JPH0285278A - 活性アシル化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンと呼ばれる抗菌剤のクラスの
ある種のものを製造する化学的方法に用いられるアシル
化剤に関する。

セホペラゾン（Ｔ−１５５１）すなわち、７−　［Ｄ　
（−）−ａ−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニルカルボキサミド）−Ｇ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−アセトアミド：）−３−［（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール５−イル）チオメチルクー３−セフェ
ム−４−カルボン酸、は富山化学工業によってはじめて
報告されそしてたとえば米国特許第４０８７．４２４号
の第８５〜８６欄中に化合物Ｎ１６９として開示されて
いる半合成セファロスポリンである。このものはセファ
マンドールおよびセファゾリンを含む他のセファロスポ
リンよりも広範囲の抗菌活性をもっており、ｐｓアエル
ジノサ、Ｓｅｔ、マルセスセンスおよびＥｎｔ、クロア
カニに対して著るしく活性である（文献１５参照）。

セホペラゾンは日本においては富山化学によって開発さ
れて臨床検討の段階（相ＩＩＩ）にあり、米国において
は７アイザーによって開発されている。有望な製品とな
る可能性があるため、セホペラゾンの製造について種々
の方法が報告された（文献１〜１３参照）。これらは下
記の第１表に示すようにＡ−Ｄの４つの方法に分類され
る。

第　１　表　　セホペラゾン（ｃｐｚ）の公表された製
法方法人：３−チオール化７−ＡＣＡまたはその均等物
の７−Ｎ−アシル化（文献１〜１０） ａ）　　Ｒ＝　ＮＨ２；文献１〜５ ｂ）Ｒ＝ＮＣＯ；文献６ ＴＭＳＣＩ　　ＰＣｌ５　　ＭｅＯＨ；ｃ）　　Ｒ＝　
Ｐ　ｈｃＨｚ　ＣＯＮＨ，−一→文献７〜ｌＯ 方法Ｂ　：　３−チオール化７−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシルセファロスポリンのＱ−Ｎ−アシル化（文献
方法Ｄニジオキソピペラジン環への環化（文献１３）方
法Ｃ：３′−アセトキシ誘導体の３′−チオール化（文
献Ｈ３ ｃｐｚ 文献 １）１．サイカワら；薬学雑誌、９９，９２９頁（１９
７９年） ２）特開昭５１−７０７８８号公報（１９７６年６月１
８日；富山化学） ３）特開昭５２−１０６８８３号公報（１９７７年９月
７日；富山化学） ４）特開昭５４−４８７８４号公報（１’９７９年４月
１７日；富山化学） ５）特開昭５４−５２０９０号公報（１９７９年４月２
４日；富山化学） ６）特開昭５３−１８５９５号公報（１９７８年２月２
０日；富山化学） ７）特開昭５２−３９６９４号公報（１９７７年３月２
８日；富山化学） δ）！特開昭５２−１５１１８７号公報（１９７７年１
２月１５日；富山化学） ９）特開昭５３−４４５８４号公報（１９７８年４月２
日；富山化学） １０）特開昭５３−１５３９４号公報（１９７８年２月
１３日；富山化学） ■）特開昭５２−８７１８９号公報（１９７７年７月２
０日；富山化学） （２）特開昭５１−１１３８９０号公報（１９７６年１
０月７日；富山化学） Ｌ３）特開昭５２−３６６８４号公報（１９７７年３月
２２日；富山化学） １４）　Ｔ、サイ力’７ら；薬学雑誌、９７，９８０頁
（１９７７年） １５）Ｎ、マツバラら：　Ａｎ　ｔ　ｉｍｉ　ｃｒａＩ
）、　Ａｇｅｎ　ｔ　ｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　１６
．７３１　（１９７９）。

チオールエステルを使用してカルボン酸基を活性化する
ことによるペプチドの合成はＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
、　Ｖｏｌ、　１゜Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ　５ｙｎｔｂｃｓｉｓ、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅ
ｓｓ、　Ｎ、Ｙ−（１９６５）の第１０５〜１０８頁お
よびＣｈｅｒｎｉｓｔｒｙ　ｏｆ　　ｔｈｅ　Ａｒｎ１
ｎｏ　Ａｃ１ｄｅｓ、　Ｖｏｌ、　２゜Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　Ｎ、Ｙ、　（
１９６１）の第１０２７〜１０４８頁に回顧されている
。

セファロスポリンの分野においては、米国特許第４１９
８．５０４号の第８欄に記載の如き“活性エステルまた
はチオールエステル（たとえばｐ−ニトロフェノール、
４４−ジニトロフェノール、チオフェノール、チオ酢酸
による）゛の形体の酸を使用する第１級アミン基のアシ
ル化を一般に参照するのが普通である。この米国特許は
またａ−アミノアリールアセトアミドセファロスポラン
酸の製造を開示する他の特許の実施例をも紹介し、この
ような化合物を式 をもつ酸の活性化誘導体によりアシル化することを開示
するものとして米国特許第４，０６１，７４８号に言及
している。

ダーウエントのＦａｒｍｄｏｃ　ａｂｓｔｒａｃｔ　７
８２８８　Ｂは７−アミツセフアロスボラン酸と式 （式中のＲは水素またはメチルである）と反応させて式
をもつセファゾリン（Ｒがメチルである場合）およびセ
ファゾリン（Ｒが水素である場合）を製造することを報
告している。

（Ｆａｒｍｄｏｃ　　７５６３４およびヨーロッパ特許
出願第４５７０号も参照のこと。） 本発明の化合物によれば、７−位の７−側鎖にアシルア
ミド基をもち３−位に複素環−チオメチル基をもつセフ
ァロスポリンを単一の反応で製造する方法が提供される
。この方法は該アシル置換基の一部分として遊離アミノ
基をもつ７−アシルアミドセファロスポラン酸の溶液（
好ましくは６〜８の範囲のｐＨなもち、任意に水混和性
の不活性有機溶媒たとえばアセトンを含む）をほぼ等モ
ル量の、好ましくはややモル過剰のチオールエステル　
Ｒ−Ｃ−８−Ｈｅｔ（−８−Ｈｅｔは出発原料の酸の３
−アセ）−？シ基と置換する所望の通常の複素環チオ基
であり、Ｒ−Ｃ−は出発原料の７−アシルアミドセファ
ロスポラン酸のアシル置換基の一部分である該遊離アミ
ン基の水素と置換する通常のアシル基である）と、２０
〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは約５５℃で、該
反応が完了するに必要な時間反応させることからなる。

上記の方法の好ましい具体例は出発原料の酸が構造式（
式中のＲ１は水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシまた
はクロロである）をもち、チオールエステルＲ−Ｃ−８
−Ｈｅｔが構造式 そして製造されるセファロスポリンが構造式２Ｈｓ （式中のＲ１は前記定義のとおりである）をもつ場合の
上記の方法； チオールエステル Ｃ−８−Ｈｅｔ が構造式 出発原料の酸がｐ−ヒドロキシーセファログリシンテあ
す、チオールエステルＲ−Ｃ−Ｓ−Ｈｅｔが構造式をも
ち、そして製造されるセファロスポリンが構造式をもち
、 そして製造されるセファロスポリンが構造式をもつ場合
の上記の方法； ２Ｈ５ をもつ場合の上記の方法： 出発原料の醒がｐ−ヒドロキシ−セファログリシンであ
す、チオールエステル　Ｒ−Ｃ−８−Ｈｅｔ　　が嘴造
式出発原料のンがｐ−ヒドロキシ−セファログリシンで
あをもち、そして製造されるセファロスポリンが構造式
をもつ場合の上記の方法；ならびに 出発原料の酸がｐ−ヒドロキシ−セファログリシンであ
す、チオールエステルＲ−Ｃ−８−Ｈｅｔ　　が構造式
をもつ場合の上記の方法である。

また、本発明の化合物によれば、７−ＣＤ（−）−Ｑ−
アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
〕セファロスポラン酸（１）と１−メチル−５−テトラ
ゾリル　４−エチル−４３−ジオキソピペラジノーカル
ボニルチオレ−）（２＞どの反応によりα−Ｎ−アシル
化とＣ−３′−チオール化とを同時に達成するセホペラ
ゾンの新規製造法が提供される。

をもち、そして製造さｎるセファロスポリンが構造式％
式％ ェニル）アセトアミドシーセファロスポラン＋１（１）
とＮ−メチル−テトラゾリル　４−エチル−２，３−ジ
オキソピペラジニル力ルポニルチオレート（２）とを、
アセトンおよヒｏ、１ＭＩＪン酸塩緩衝液（ｐＨ７）の
混合物中で５０〜６０℃において１７時間加熱して反応
させ、Ｑ−Ｎ−アシル化と３′−チオール化との同時反
応によってセホペラゾンを５２％の収率で得た。このよ
うＫしてえたセホペラゾンは赤外、紫外、核磁気共鳴お
よびＨＰＬＣのデータの比較において、前記第１表の方
法Ｂで製造した確証されたサンプルと同一であった。こ
の製造法で使用した本発明のチオールエステル（２）は
新規化合物である。このものは４−エチル−２，３−ジ
オキソピペラジニル力ルポニルクロライド（４）と１−
メチルテトラゾール−５−チオール（５ａ）との反応に
より３９％の収率で製造された。トリーｎ−ブチル錫チ
オレー）（５ｂ）、これも新規化合物である、を用いて
この反応を行なったところ、（２）の収率は６９％に改
良された。

Ｈｏ ５ｂ：Ｘ＝（ｎ−Ｂｕ）３ｓｎ　　　　　　　　　２　
　　ＣＨｓこの方法は下記構造式をもつＢ５−８６７９
、ＢＢ−８６６７およびＢＢ−３７２４などの７−（Ｑ
−Ｎ−７−フルアミノ−アリールアセトアミド）−３−
（チオール化−メチル）セフェム類の製造にも適用でき
る。

これらの３種の化合物は本発明の一部分を構成するもの
ではなく、１９８０年３月２４日出願の米国特許出頭継
続番号筒１３３１７６号において我々の同僚および我々
のうちの若干によって開示され且つ特許請求されている
ものである。これら３種の化合物はセホペラゾンと同じ
用途をもちこれと同様に使用される。

実施例１ （出発原料の製造） （Ａ）　　乾燥ＴＨＦ’中の１−メチルテトラゾール−
５−チオール（５ａ）（２０９■、１８ミリモル）の溶
液に４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イ
ルカルボニルクロライド（雇“）（３０６＋ｖ、１．５
ミリモル）を−１０℃で加えた。この混合物を一１０℃
で３０分間かくはんし、室温で放置した。生成した沈殿
を濾過により集めてメチレンクロライドから結晶させ、
無色針状結晶（２）　１６６■（３９％）をえた。

融点：２２１〜２２４℃ 赤外：　ｙＫＢｒｌ　７１５．１６８０．　１６７０ｃ
ｍ−’ａｘ ＮＭＲ：δＤＭＳＯ＝’　　１．１２（３Ｈ，ｔ、Ｊ　
＝７．５Ｈｚ）、０９ｍ ３．４２　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）、３．
５＝４．０（４Ｈ，ｍ　　。

４．０（３Ｈ，Ｓ）。

分析：　Ｃ３Ｈ，□Ｎ６０３Ｓ　： 計算値：Ｃ，３８，０２；Ｈ，４，２５；Ｎ、２９．５
６；Ｓ、１１．２８ 実測値：Ｃ，３８，１６、３７，８２；Ｈ，４，０５，
４，１４；Ｎ、２９．４７，２９．２９：Ｓ、１１．１
８゜１１．０９ ω）チオール５ａ（１，１６ｒ、ｌＯミリモル）とトリ
エチルアミン（１，６ｍｅｚ　　１２　ミ’）モル）と
の四塩化炭素中の混合物にトリーローブチり錫クロライ
ド（３，２５ｆ、１０ミリモル）を室温で１０分間にわ
たって滴下状に加え、混合物を一夜かくはんした。反応
混合物を？過してＦ液を５多酢酸水溶液（２０ｍｅ）お
よび水（２０ｄ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させてトリーｎ−ブチル錫誘導体５
ｂをえた。５ｂ（３，９Ｆ）の乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）Ｉ：Ｐの溶液にクロライド４（２，ｏｙ、ｌ
ｏミ＋ｊモル）を室温で加え、混合物を同じ温度で５時
間か（はんした。えられた固体を濾過により集めてメチ
レンクロライド−エーテルから結晶させ、チオールエス
テル２０１．９５）（５ａから６９％）をえγこ。

トリーローブチル錫テトラシロ［１，５−ｂ）ピリダジ
ン−６−メルカプタイド（６） チオール１３（１２，（１，７８，３ミリモル）および
トリエチルアミン１３．５ｍ／（９５，８ミリモル）の
メチレンクロライド３００ｍ１中の水冷溶液に、同じ溶
媒４０　ｍｌ中のｎ−ブチル錫クロライド（２５，４Ｆ
、７８．０ミリモル）溶液をかきまぜながら滴下状に加
えた。混合物を室温で一夜かくはんし、５％酢酸水溶液
（２×１００ｍｇ）：ｔ６よび水（４ｘ４００ｍｌ）で
洗った。硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥後、溶媒を蒸発さ
せて透明な橙色前として３４．７ｙの６をえた。

ｉ１ｍ 赤外ニジ　　　２９７０．２９４０．２８８０゜ｎａＸ １６０５．１５４０．１４７０、 １４３０Ｃｒｎ 実施例２ テトラシロ（Ｌ５−ｂ）ピリダジン−６−イル（４−エ
チル−２，３−ジオキンピペラジ／−１−イル）カルボ
ニルチオレート（７） 方法Ａ： 乾燥メチレンクロライド１５Ｍ中のメルカプタイド６（
３４，（１，７７ミリモル）の水冷溶液に、同じ溶媒１
００−中の４−エチル−４３−ジオキンピペラジニル力
ルポニルクロライド（４）（１５，３Ｆ、　　７５ミリ
モル）を３０分間か（はんしながら加えた。えもれた懸
濁液を冷却なしに１時間か（はんして、結晶沈でん物を
濾過により集めた。アセトン２００＃＋７！で洗った後
、淡黄色結晶を減圧下でＰ２Ｏ５上で乾燥して１４．５
Ｆ（６０％）の７をえた。

融点：２０９〜２１６℃（分解） 赤外：Ｉ／ＫＢｒ１７０５．１６８５　（ｓｈ）、１６
７０（Ｓ）、ａｘ １１８０　ｃｍ−” ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ６１．１３　（３Ｈ、ｔ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ　）、３．４３ｐｍ （２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、３．６５　（２Ｈ、
ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、７．９７　（ＩＨ、ｄ　
、　Ｊ＝９．５Ｈｚ　）、８．８２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、
　Ｊ＝９．５Ｈｚ）分析：　ＣＩＩＨ１ＩＮ７０３Ｓ　
： 計算値：Ｃ，４１，１２：Ｈ，３，４５；Ｎ、３０．５
１：Ｓ、９．９８実測値：Ｃ，４０，９１，４１，０４
，４１，００；Ｈ，３，２１，３，２９，３，２９： Ｎ、３０．０８，２９．９８，３０．１９；Ｓ、９．７
６９゜８５（％）。

方法Ｂ： メチレンクロライド１０ｍ／中のチオール１３（３０６
■、２．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０，３
＋／、２．２ミリモル）の溶液に、酸クロライド４（５
１２■、２５ミリモル）を加え、混合物を室温で１．５
時間かくはんした。固体物質を濾過により集め、メチレ
ンクロライドで洗って減圧下にＰ２Ｏ５上で乾燥し、チ
オールエステル７０５８０ｍ９（９０チ）をえた。

１−メチルテトラゾール−５−チオールを等モル量の別
のメルカプタンに置き換え、上記方法のいづれかにより
他のチオールエステル出発原料を製造する。

ＨＰ−２０は多孔性ポリマーの不溶性ビーズの形体のマ
クロ網状吸着剤樹脂である。これらはマクロポーラス非
イオン性交差結合ポリスチレンポリマーである。

参考例１ セホペラゾン；７−Ｃｏ−（−）−ａ−（４−ｃチル−
４３−ジオキン−１−ヒペラジニルカルポキザミド）−
（１−（４−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド）−
３−［（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチルクー３−セフェム−４−カルボン酸 ７−　ＣＤ　−（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ルアミド〕−セファロスポラ／酸（υ（２０９ＷＩＩ、
０．５ミリモル）、重炭酸ナトリウム（８４■、１ミリ
モル）およびチオールエステルすなわち１−メチル−テ
トラゾール−５−イル　４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニルチオレート（２）（１
７０■、０．６ミリモル）の、０，１Ｍリン酸塩緩衝液
（ｐＨ７，５ｍｌ　）およびアセトン（５ｍｌ）中の混
合物を５０〜６０℃に１７時間加熱した。アセトンを蒸
発により除去した。水性残渣をｌＮ−ＨＣｌで酸性にし
た。生成した沈殿をい過により集め、水（５−）で洗い
、乾燥して１６９■（５２％）のセホペラゾンをえた。

融点：１７０〜１７５℃（分解）（文献’　）１６９〜
１７１℃（分解） 赤外＝νＫ”１７８０．１７１０．１６７０．１６１０
、ａｘ １５２０ｃｒ＋＋１ 紫外：λｐＨ７Ｂｕｆｆｅｒ　２２６ｎｍ（ε、２１７
００）、２６３ａｘ ｎｍ（ε、１２２００）。

ＮＭＲ：δＤＭＳＯ””０１．０７　（３Ｈ、ｔ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ　。

０９ｍ Ｎ　−ＣＨ２ＣＨ３）、３．０〜４．４　（１０Ｈ、ｍ
、　２−Ｈ、３−ＣＨ２、ピペラジ７−ＣＨ２、Ｎ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、３．９０（３Ｈ，ｓ　、Ｎ−ＣＨ５）、
４．９３（ＩＨ５ｄ、Ｊ＝５Ｈ２，６−■Ｉ）、５４０
（ＩＨ９Ｓ、ＣＨ−ＣＯ）、５．６３　（ＩＨ、ｄ　、
　Ｊ＝５Ｈｚ　、　７−Ｈ）、６．６８（２Ｈ。

ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、フェニル−Ｈ）、７．１８　（２
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　。

フェニル−Ｈ）。

参考例２ ７−〔Ｄ−α−（４−エチル−４３−ジオキン−１−ピ
ペラジノ力ルポキザミド）−Ｇ−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミド）−３−（テトラシロ［，５−ｂ）
ピリダシ７−６−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム（８，ＢＢ−８６７９） ７−〔Ｄ−α−アミノ−ａ−（４−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド〕セファロスポラ／酸（１２，９Ｆ、３
３ミリモル）およびＭ（炭酸ナトリウム（５，９ｆ、３
７．３ミリモル）のリン酸塩緩衝液（０，２Ｍ、　　ｐ
Ｈ７，０）　２４０ｍ１中のかくはん浴液に、チオール
エステル７（１２，０ｙ、３７．３ミリモル）を少しづ
つ１５分かけて加えた。この混合物を３０〜６５℃で１
時間加熱し、えられた透明溶液を更に７４〜７６℃で２
．５時間加熱した。冷却後、この溶液を木炭で処理し、
ケイソウ±（セライト）ヲとおして濾過し、Ｆ液を氷水
中で冷却してから２０％（Ｖ／Ｖ）ＩＪン酸でｐＨ２に
ｍ性化した。

えられた沈殿を濾過により分離して減圧下でＰ２Ｏ５上
で乾燥し、９１２の黄褐色粉末をえた。

この粉末をジメチルホルムアミド７０ｍ１中にＭ解し、
ＩＭのナトリウム２−エチルヘキサノエート（無水エチ
ルアセテート中）１４ｍｌと混合してｆｆＩ　Ｄとなし
、この溶液をかくはん下のエチルアセテート（２，ｌｔ
）に滴下状に加え、沈殿したセファロスポリンを０５Ａ
により集めた。乾燥後、粗ナトリウム塩を水（約５０ゴ
）にとかし、ＨＰ−２０カラム（約６００ｍ１）上でク
ロマトグラフ処理して水（２，５ｔ）および５０％メタ
ノール（３ｔ）で溶出し、濃縮して凍結乾燥し、淡黄色
粉末として５．２６９（２ｔ６％）の８をえた。

融点：１９７〜２０２℃（分解） 赤外：　νＫＢ’　１６７３．１７１０．１６７５．１
６００、ａｘ ＝１ １５１５個 １ニｉ　外二　λ　　　　　２３３．５　ｎｍ　（ε　
、２９５００）　、　　　２６８ａＸ ｎｍ（ε、１５９００＞、３１０ｎｍ（εＮＭＲ：δり
ＭＳＯ”　１．１　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　
）、３．１〜ｐｍ ３．７（９Ｈ，ｂｒ、ｍ）、３．８２（ＩＨ，ｂｒ）、
４．３８（ｉｆ−Ｉ。

ｂｒ）、４．８４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝４．５Ｈｚ
　）、５．３５〜５．５２　（２Ｈ。

ｍ）、６．６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝８Ｈｚ　）、７
．１１　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．５２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ）。

ＢＢ−８６６７の製造 ７−［Ｄ−ａ−（４−エチル−２３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−Ｑ−（３，４−ジヒドロキ
シフエピラダジン−６−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸　（１０、ＢＢ−８６６７）７−［
Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ−（３４−ジヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕セファロスポラン酸−トリフロロアセテ
ート（９）（５５１η、１ミリモル）、チオールエステ
ル７　（４８０■、１．５ミリモル）および重炭酸ナト
リウム（２５２■、３ミリモル）のα１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７，０）１０ｍｌ中の混合物を５２℃で１２時間
かくはんした。この溶液をエチルアセテートで抽出し、
水層を希塩酸でｐＨ３に調整した。えられた沈殿を濾過
により集め、水で洗い、真空中でＰ２Ｏ５上で乾燥して
３２５■（４６，５％）の表記化合物１０をえた。

赤外ニジＫＢｒ１７８０．１７２０．１６８０．１５３
０、ａｘ １４５０．１３９０．１１９０（？＋？１ニル）−アセ
トアミド）−３−（テトラシロ［Ｌ５−ｂ〕ＢＢ−８７
２４の製造 一ヒリダジン−６−イルチオメチル）−３−セフェム−
４７−ＣＱ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）
−ａ−（４−エチル−４３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）アセトアミド］−３−（テトラシロ［
：Ｌ５−ｂ］７−〔α−アミノ−ａ−（３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ＴＦＡ塩（１
１，３４９■、０．６１ミリモル）、テトラシロ［：Ｌ
５−ｂ］−ピリダジン−６−イル４−エチル−３３−ジ
オキソピペラジン−１−イル−カルボニル−チオレート
（７，２９５■、０．９２ミリモル）および重炭酸ナト
リウム（１５４！Ｗ、１．８４ミリモル）の、０．１Ｍ
リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，１３ｍｌ　）およびアセトン
（８ｄ）中の混合物を５０〜５５℃で２４時間加熱した
。アセトンを蒸発により除いた。水性残渣をエチルアセ
テート（５ｄ）で洗い、６Ｎ−ＨＣＩで酸性化した。

えられた沈殿な濾過により集め、３４３〜の粗生成物を
えたが、そのうちの３００■を重炭酸ナトリウムを加え
ることによって水中に再溶解させた。このｆＪｉをＨＰ
−２０（３０ｍｌ　）上でクロマトグラフ処理し、水、
１０％ＭｅＯＨ。

３０％Ｍｅ　ＯＨおよび５０％ＭｃＯＨで次々に溶出し
た。１０％　ＭｅＯＨ％　　３０　ｃ！ｏＭｅＯＨおよ
び５０％Ｍｅ　ＯＨの溶出物を一諸にして小容量に濃縮
して凍結乾燥し、２０３η（収率４７係）の表記化合物
１２をえた。

融点：＞２００℃（分解）。

Ｂｒ 赤外ニジｎ１ａｘ１７６０．１７１０Ｘ　１６６０％　
　１６００゜１５００．１４４０．１４００．１３６０
，１２９０゜１１９０．１１１０．１０２０ｃｍ−’紫
外：λｒ）Ｈ７Ｂｕｆｆｅｒ　２３３ｎｍ（ε、１７５
ｏｏ）、２６７１１＋ａＸ ｎｍ（ｓｈ）、（ｇ、９９００）、２９８ｎｍ（ｓｈ）
、（ε。

３１００）。

ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−”　１．０８　（３Ｈ、ｔ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ　）、４８６ｐｒｎ （ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝４５Ｈｚ　）、５．３〜５．６　
（２］（、ｍ）、６．８〜７．４（３Ｈ，ｍ）、７．７
２（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、ｄ　、　Ｊ＝１
０．５Ｈｚ　）。

本発明は工業的に利用し５るものである。

８．５５（ＩＨ。

特許出を人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の構造式を持つ化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾２は低級アルキル基で、Ｈｅｔは、低級
   アルキル置換されたテトラゾリル基又はテトラゾロピリ
   ダジニル基である。） ２、該化合物が次式の構造式を持つ化合物である請求項
   １に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３、該化合物が次式の構造式を持つ化合物である請求項
   １に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼