DK164505B - 1-methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat og tetrazol-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat - Google Patents
1-methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat og tetrazol-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat Download PDFInfo
- Publication number
- DK164505B DK164505B DK008991A DK8991A DK164505B DK 164505 B DK164505 B DK 164505B DK 008991 A DK008991 A DK 008991A DK 8991 A DK8991 A DK 8991A DK 164505 B DK164505 B DK 164505B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- dioxopiperazin
- mmol
- carbonyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 164505B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thiolestre, som kan anvendes til fremstilling af forbindelser tilhørende den klasse af antibakterielle midler, der kaldes cephalosporiner.
Cefoperazon (T-1551), 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl- 5 carboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, er en semisyntetisk cephalosporin, som først blev rapporteret af Toyama Chem. Ind. (Japan) og beskrevet f.eks. som forbindelse nr. 69 i kolonnerne 85-86 i USA patentskrift nr. 4.087.424. Den besidder et bredere spektrum af antibakteriel akti vi - 10 tet end andre cephalosporiner, indbefattet cefamandol og cefazolin, og den er signifikant aktiv over for Ps. aeruginosa, Ser. marcescens og Ent. cloacae (reference 15).
Cefoperazon er under klinisk undersøgelse (fase III) i Japan udviklet af Toyama og i U.S.A. af Pfizer. På grund af muligheden af, at cefo- 15 perazon viser sig at være et lovende produkt, er der rapporteret forskellige fremgangsmåder til fremstilling deraf (reference 1-13). De klassificeres i fire metoder, A til D, som vist i Tabel I.
Tabel I
20
Offentliggjorte fremgangsmåder til fremstilling af cefoperazon (CPZ).
Metode A: 7-N-acylering af den 3-thiolerede 7-ACA eller dets ækvivalenter (reference 1-10).
25
HO-/7 y-CH-COOH R-—u-K
o ~p L ♦ -> CPZ
Μ I C0°H CH
Et-fl N-CO 3 \_/ 30 a) R=NH2; ref. 1 - ref. 5 b) R=NCO; ref. 6 ,__________TMSC1 PCI s Me OH ..
c) R=PhCH2C0NH,-' -* -** ref. 7 - ref. 10
Metode B: a-N-acylering af den 3-thiolerede 7-p-hydroxyphenylgly-cylcephalosporin (reference 11).
35
DK 164505 B
2 °u5 ho/Vhconh-,-^ ΓΛ + A=y | [ \ ς|Ι «I -» cpz
Et-N N-C0C1 + 'm 0^-N^CH2S<h^
N-' 2 COOH L
5 α3
Metode C: 3'-thio1ering af 3'-acetoxyderivatet (reference 12).
10 Η0-<[Λ-0Η-α0^η-γ5γ H-H
10 X=y ' Nv^-CH OAe J, II . rpz
q O NH O \ 2 + HS“k„^ -> CPZ
J-U i COOH *
Et-N^_^N-CO CH3 15 Metode D: Ringslutning til dioxopiperazinringen (reference 13).
Ho^-cn-æm^—k—n
_ ^ -> CPZ
JO i da
2° /—\f° COOH I
Et-M MH f—\ ϊ-γ^Ό·"02
O O
25 Referencer 1) I. Saikawa et al., Yakugaku Zasshi, 99, 929 (1979).
2) Japan Kokai 51-70788 (6/18/76, Toyama).
3) Japan Kokai 52-106883 (9/7/77, Toyama).
30 4) Japan Kokai 54-48784 (4/17/79, Toyama).
5) Japan Kokai 54-52090 (4/24/79, Toyama).
6) Japan Kokai 53-18595 (2/20/78, Toyama).
7) Japan Kokai 52-39694 (3/28/77, Toyama).
8) Japan Kokai 52-151187 (12/15/77, Toyama).
35 9) Japan Kokai 53-44584 (4/2/78, Toyama).
10) Japan Kokai 53-15394 (2/13/78, Toyama).
11) Japan Kokai 52-87189 (7/20/77, Toyama).
12) Japan Kokai 51-113890 (10/7/76, Toyama).
DK 164505 B
3 13) Japan Kokai 52-36684 (3/22/77, Toyama).
14) I. Saikawa et al., Yakugaku Zasshi, 97, 980 (1977).
15) N. Matzubara et al., Antiroicrob. Agents Chemother., 1J5, 731 (1979).
5
Syntesen af peptider ved aktivering af en carboxyl gruppe under anvendelse af dens thiolester er blevet gennemgået i The Peptides, bind I, Methods of Peptide Synthesis, Academic Press, N.Y. (1965) på siderne 105-108 og i Chemistry of the Amino Acids, bind 2, John Wiley and Sons, 10 Inc., N.Y. (1961) på siderne 1027-1048.
Inden for området cephalosporiner er det almindeligt, at der generelt refereres til acyleringer af primære aminogrupper under anvendelse af en syre i form af "en aktiv ester eller thiolester (f.eks. med p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, thiophenol, thioeddikesyre)", som i 15 kolonne 8 af USA patentskrift nr. 4.198.504. Dette patentskrift tilvejebringer også eksempler på andre patenter, der beskriver fremstillingen af a-aminoarylacetamidocephalosprinsyrer, og henviser til USA patentskrift nr. 4.061.748 for eri beskrivelse af acylering af sådanne forbindelser med et aktiveret derivat af syren med formlen 20
OH
^ Y^W.COOH 25
Derwent's Farmdoc sammendrag 78288B beskriver omsætningen af 7-aminocephalosporansyre med thiolesteren med formlen
N=N Q N N
30 I i>—ch2-c-s-JJ.s/L- r N=/ 35 hvori R betegner hydrogen eller methyl, til fremstilling af cefazolin (hvori R betegner methyl) og ceftezol (hvori R betegner hydrogen) med formi en
DK 164505 B
4
N=N 0 S
I V- CHo-C-MH-,-f -1 N-K
«_/ *
_ CO OH
5 (se ligeledes Farmdoc 75634 og europæisk patentansøgning nr. 4570).
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thiolestre med de i patentkravet anførte formler. Disse forbindelser kan anvendes i en enkelt omsætning ved fremstilling af en cephalosporin med en acylamido-10 gruppe på 7-sidekæden i 7-stillingen og en heterocyklyl-thiomethylgruppe i 3-stillingen ved omsætning af en opløsning af en 7-acylamidocephalo-sporansyre med en fri aminogruppe som del af denne acyl substituent, og fortrinsvis med en pH-værdi i intervallet 6 til 8, som eventuelt indeholder et vand-blandbart, inert, organisk opløsningsmiddel, såsom ace-15 tone, ved en temperatur i intervallet 20-100°C, og fortrinsvis ved ca.
55°C i løbet af den tidsperiode, der er nødvendig til at fuldføre omsætningen med ca. en ækvimolær mængde, og fortrinsvis et lille molært overskud, af en thiolester ifølge patentkravet.
En foretrukket udførelsesform af ovennævnte fremgangsmåde anvender 20 en udgangsyre, der har strukturen R1 KO-/ V CH-C-NH-t-\ n
\_U L· I_i II
25 ^2 o/-nx^LCh2OCCH5
COOH
hvori R* betegner hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy eller chlor, og 30 thi olesteren har strukturen
O o N=N
j_ ni 35 C^\_/ C S~\==/ "" og den således fremstillede cephalosporin har strukturen
DK 164505 B
5 R1
\_ n N=N
// \ S / ^y-vO-
N 0 COOH
* 1° c2h5 hvori R1 har den ovenfor anførte betydning.
Specielt foretrukne udføre!sesformer af fremgangsmåden ovenfor indebærer, at udgangssyren er p-hydroxy-cephaloglycin, og thi olesteren 15 har strukturen O o / 1 }Mj_ γλ] 20 _/ C ~\=) og den således fremstillede cephalosporin har strukturen 25
n N=N
jT\ /
H° \ /— CH-C-NH-i f K N
m J_W
30 ? ° Λ ° * \=/
-N O COOH
C,I.
C2H5 eller at udgangssyren er p-hydroxy-cephaloglycin, og thiolesteren har strukturen 35
DK 164505 B
6 0 0
$-f n N-N
/ \ i? II 1 C2H5'N\ N-C-S- , w ^ og den således fremstillede cephalosporin har strukturen 10 H0-/~"\- CH-C-lJH-j-rS^ N »
\==/ ΝΉ J_CHgSA^^W
c=o ° L
N O COOH ^ α C2H5
En af thiolestrene ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes 20 ved en fremgangsmåde til fremstilling af cefoperazon, hvori a-N- acylering og C-3'-thiolering opnås samtidigt ved omsætning af 7-[D(-)-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido3cephalosporansyre Q) med 1-methyl- 5-tetrazoly1 -4-ethyl-2,3-d i oxopi perazi nocarbonylthi olat (2).
O O h_ 25 HO-V7-CHCONH-^ ^ Il I1 Λ-/ , TI I + EtH NCOS-T ^ νπ2 q.J—h^-ch20Ac V_y «
COOH
1 2 30 ΤΛ I COOH Ig 35 txs^jcn “3
Cefoperazon (CPZ) 7- [D(-) -or-ami no-or- (p-hydroxyphenyl) acetamido] cephal osporansyre (1.)
DK 164505B
7
fik lov at reagere med N-methyltetrazolyl-4-ethyl-2,3-dioxopiperazinyl-carbonylthiol at (2) i en blanding af acetone og 0,1M phosphatpuffer (pH
7) under opvarmning ved 50-60°C i 17 timer til dannelse af cefoperazon i et 52% udbytte under samtidig omsætning ved α-N-acylering og 3'-thiole- 5 ring. Den således opnåede cefoperazon var identisk med en autentisk prøve ved sammenligning af IR-, UV-, NMR-og HPLC-data. Den ved denne fremstilling anvendte thiolester 2 er en hidtil ukendt forbindelse. Den fremstilledes ved omsætning af 4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylchlo-rid (4) og 1-methyltetrazol-5-thiol (5a) i et udbytte på 39%. Når denne 10 omsætning udførtes med tri-n-butyltinthiolatet 5b, som også er en hidtil ukendt forbindelse, forbedredes udbyttet af 2 til 69%.
N— N
4; 1 Cl OOCOCl in ~ }-χ μ-"
EtHx_—--» Etn ifcoci -J
5a: X=H ili ~ — 5b: X-in-BuJ^Sn — 3 20 Denne fremgangsmåde kan også anvendes ved fremstillingen af 7-(or-N-acylamido-arylacetamido)-3-(thiolerede methyl)cephemer, såsom BB-S679, BB-S667 og BB-S724, som har strukturerne 25 HO-/AcHCOtiH—γΝ <T o iffl cr ι)γ^α!2εγ_^ρ’' BB-S679
1 COOH
EtN^_^NCO
og 30
HO
HCM VcHCONH—j S > N_N
I i- y=a BB-S667 o 01 0^ γ 2 \__/
Μ I C00H
00 EtN NCO
^^ og
DK 164505 B
8
Cl ,0{}?“rfsl 5 n oi W~N BB-S72i| /—^ I cootj E1W MCO \_/ 10 Disse tre forbindelser besidder samme anvendelighed og anvendes på samme måde som cefaperazon.
Eksempel 1 1-methyltetrazol-5-yl-4-ethyl-2,3-di oxopiperazi η-1-yl-carbonyl thi oiat 15 (2) (A) Til en opløsning af 1-methyltetrazol-5-thiol (5a) (209 mg, 1,8 mmol) i tør THF sattes 4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl-carbonylchlorid (4)1^ (306 mg, 1,5 mmol) ved -10°C. Blandingen omrørtes ved -10°C i 30 minutter og henstod i 4 timer ved stuetemperatur. Det resulterende bund-20 fald opsamledes ved filtrering og udkrystalliseredes fra methylchlorid-ether til dannelse af 166 mg (39%) farveløse nåle (2).
Smp. 221-224°C. IR: 1715, 1680, 1670 cm"1.
NMR: 5DMppmd6 1,12 (3H, t, J=7,5 Hz), 3,42 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s).
25 Analyse beregnet for CgHjgNgOgS: C: 38,02, H: 4,25, N: 29,56, S: 11,28,
Fundet: C: 38,16, H: 4,05, N: 29,47, S: 11,18, C: 37,82, H: 4,14, N: 29,29, S: 11,09.
30 (B) Til en blanding af thiol 5a (1,16 g, 10 mmol) og triethylamin (1,6 ml, 12 mmol) i carbontetrachlorid sattes tri-n-butyltinchlorid (3,25 g, 10 mmol) dråbevis i løbet af en periode på 10 minutter ved stuetemperatur, og blandingen omrørtes natten over. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet vaskedes med 5% vandig eddikesyre (20 ml) og 35 vand (20 ml). Det organiske lag tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes til dannelse af 3,9 g af tri-n-butyltinderivatet 5b. Til en opløsning af 5b (3,9 g) i tør tetrahydrofuran (THF) sattes chloridet 4 (2,0 g, 10 mmol) ved stuetemperatur, og blandingen omrørtes ved samme 5 9
DK 164505 B
temperatur i 5 timer. Det resulterende faststof opsamledes ved filtrering og udkrystalliseredes fra methylenchlorid-ether til dannelse af 1,95 g (69% fra 5a) af thiolesteren 2.
/V „ n-BuSnCl ί^Γ=ι —» rirV^'|
kvant. n-Bu Sr-SA^N^'N
13 £ V 0 0/ lo \ ii /
Metode B \ _L EtN_^NCOCl / Metode A
Udb. 90% \ / Udb. 60%
^ -M
15 EtN^NCOS^N^N
7
Tri-n-butyltin-tetrazolofl,5-blpyridazin-6-mercaptid (6)
Til en isafkølet opløsning af thiol 13 (12,0 g, 78,3 mmol) og 13,5 20 ml (96,8 mmol) triethylamin i 300 ml methylenchlorid sattes dråbevis under omrøring en opløsning af n-butyltinchlorid (25,4 g, 78,0 mmol) i 40 ml af samme opløsningsmiddel. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over og vaskedes med 5% vandig eddikesyre (2 x 100 ml) og vand (4 x 400 ml). Efter tørring over natriumsulfat afdampedes opløsningsmidlet 25 til dannelse af 34,7 g 6 som en klar orangefarvet olie.
IR: ^max 2970> Z940’ 2880’ 1605, 1540’ 1470> 1430
Tetrazo1o[l,5-b1pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl)-carbonyl thiol at (7) 30
Metode A: Til en isafkølet opløsning af mercaptidet 6 (34,0 g, 77 mmol) i 150 ml tør methylenchlorid sattes en opløsning af 4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylchlorid (4) (15,3 g, 75 mmol) i 100 ml af det samme opløsningsmiddel under omrøring i 30 minutter. Den resulterende 35 suspension omrørtes i en time uden afkøling, og de krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering. Efter udvaskning med 200 ml acetone tørredes de lysegule krystaller over PgOg under reduceret tryk til opnåelse af 14,5 g (60%) 7.
DK 164505 B
10
Smp. 209-216°C (dek.). IR: 1705, 1685(sh), 1670(s), 1180 cm-1. NMR: 5DMSp"^6 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, q, J=7 Hz), 3,65 (2H, m), 3,95 (2H, m), 7,97 (IH, d, J=9,5 Hz), 8,82 (IH, d, J=9,5 Hz).
5 Analyse beregnet for ^H^^NyO^S: C: 41,12, H: 3,45, N: 30,51, S: 9,98,
Fundet: C: 40,91, H: 3,21, N: 30,08, S: 9,76, C: 41,04, H: 3,29, N: 29,98, S: 9,85, C: 41,00, H: 3,29, N: 30,19.
10
Metode B: Til en opløsning af thiol 13 (306 mg, 2,0 mmol) og 0,3 ml (2,2 mmol) triethylamin i 10 ml methylenchlorid sattes 512 mg (2,5 mmol) af syrechloridet 4, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Det faste materiale opsamledes ved filtrering og vaskedes med 15 methylenchlorid og tørredes over P20g under reduceret tryk til dannelse af 580 mg (90%) af thi olesteren 7.
HP-20 er en makroretikulær adsorptionsharpiks i form af uopløselige perler af porøs polymer. De er makro-porøse-nonioniske, tværbundne polystyren polymere.
20
Eksempel 2
Cefoperazon; 7-[D(-)-o:-4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl-carboxamido]-3-r(l-meth.yl-lH-tetrazol-5-ylIthiomethyl1-3-cephem-4-carboxylsyre
En blanding af 7-[D(-)-p-hydroxyphenylglycylamido]cephalosporansyre 25 Q) (209 mg, 0,5 mmol), natriumbicarbonat (84 mg, 1 mmol) og thioleste-ren 1-methyltetrazol-5-yl-4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl-carbonylthio-lat (2) (170 mg, 0,6 mmol) i 0,1M phosphatpuffer (pH 7, 5 ml) og acetone (5 ml) opvarmedes ved 50-60°C i 17 timer. Acetone fjernedes ved inddamp-ning. Den vandige remanens gjordes sur med N HCl. Det resulterende bund-30 fald opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand (5 ml) og tørredes til dannelse af 169 mg (52%) af cefoperazon.
Smp. 170-175°C (dek.) (lit 2) 169-171°C (dek.). IR: i/jj^ 1780, 1710, 1670, 1610, 1520 cm"1. UV: Aph7pu^r 226 nm (e, 21700), 263 nm (e, 12200). NMR: 1,07 (3H, t, J=7 35 Hz, N-CH2CH3), 3,0-4,4 (10H, m, 2-H, 3-CH2, piperazin-CH2, N-CH2CH3), 3,90 (3H, s, N-CH3), 4,93 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,40 (IH, s, CH-C0), 5,63 (IH, d, J=5 Hz, 7-H), 6,68 (2H, d, J=9 Hz, phenyl-H), 7,18 (2H, d, 0=9 Hz, phenyl-H).
DK 164505 B
11
Eksempel 3
Fremstilling af BB-S679
5 M
Et» »COS-^,»^» 7
«db. 22,6% HO^CHCO-ACA
nh2 ''
H0~^J^'CHC0WH~]-fS
15 o o ra 0^“n^"cii2S'^n''n-n-nI
/ \ I COOH
EtN NCO
v_y 8, BB-S679 20 Natrium-7-[D-ft-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-tt-(4- hydroxyphenyl)acetamidoi-3-(tetrazolori,5-blpyridazin-6-yl-thiomethyl)- 3-cephem-4-carbox.y1 at (8, BB-S679)
Til en omrørt opløsning af 7-[D-a-amino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]cephalosporansyre (13,9 g, 33 mmol) og natriumbicarbonat (5,9 25 g, 37,3 mmol) i 240 ml phosphatpuffer (0,2 M, pH 7,0) sattes thiolesteren 7 (12,0 g, 37,3 mmol) i portioner i løbet af 15 minutter. Blandingen opvarmedes ved 30-65°C i en time, og den resulterende klare opløsning opvarmedes yderligere ved 74-76°C i 2,5 timer. Efter afkøling behandledes opløsningen med trækul og filtreredes gennem diatoméjord 30 (Celite), og filtratet afkøledes i isvand og gjordes derpå surt til pH 2 med 20% (v/v) phosphorsyre.
De resulterende bundfald i soleredes ved filtrering og tørredes over P20g under reduceret pres til dannelse af 9,1 g gyldenbrunt pulver.
Pulveret opløstes i 70 ml dimethyl formamid og blandedes med 14 ml 35 1M natrium-2-ethylhexanoat (i vandfri ethyl acetat) til dannelse af en opløsning, som dråbevis sattes til omrørt ethylacetat (2,1 liter), og det bundfældede cephalosporin opsamledes ved filtrering. Efter tørring opløstes det rå natriumsalt i vand (ca. 50 ml), kromatograferedes på en
DK 164505 B
12 HP-20 kolonne (ca. 600 ml) og elueredes med vand (2,5 liter) og derefter 50% methanol (3 liter). Fraktionerne indeholdende 8 opsamledes, koncentreredes og lyofili seredes til dannelse af 5,26 g (22,6%) 8 som lysegult pulver.
5 Smp. 197-202°C (dek.).
IR: ^ 1763, 1710, 1675, 1600, 1515 cm'1. UV: 233,5 nm (e, 29500), 268 nm (e, 15900), 310 nm (e, 5600).
NMR: iDpp°'d6 1,1 (3H, t, 0=7,5 Hz), 3,1-3,7 (9H, br, m), 3,82 (IH, br), 4,38 (IH, br), 4,84 (IH, d, 0=4,5 Hz), 5,35-5,52 (2H, m), 10 6,6 (2H, d, 0=8 Hz), 7,11 (2H, d, 0=8 Hz), 7,60 (IH, d, J=10 Hz), 8,52 (IH, d, J=10 Hz).
Fremstilling af BB-S667 15 ΗΟτ—v H0 \ y"CHC01iH-['Λ m2 0^~Nv^lcH2OCOCH3
• COOH
TFA ^ 20 OO „ i—^ N-N [
EtN^JJC0S^_^N
7
25 'V
o o L
I COOH
EtN_^NCO
10, BB-S667 30 —* 7-rD-tt-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-carboxamido)-g-3,4-dihydrox.yphenyl-acetamido1-3-(tetrazolori,5-blpyridazin-6-ylthiomethy1)-3-cephem-4-carboxylsyre (10, BB-S667)
En blanding af 551 mg (1 mmol) 7-[D-tt-amino-a-(3,4-dihydroxy-35 phenyl)acetamido]cephalosporansyre-trifluoracetat (9), 480 mg (1,5 mmol) af thiolestere 7 og 252 mg (3 mmol) natriumbicarbonat i 10 ml 0,1M phosphatpufferopløsning (pH 7,0) omrørtes ved 52°C i 12 timer. Opløsningen ekstraheredes med ethyl acetat, og det vandige lag indstilledes til
DK 164505 B
13 pH 3 med fortyndet saltsyre. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand, tørredes i vakuum over P205 til dannelse af 325 mg (46,5%) af titel forbindelsen 10.
IR: *max 1780> 1720> 1680’ 1530’ 145°* 1390> 1190 cm’1· 5
Fremstilling af BB-S724 C17—\ s H0 \ NVCHC0NHn—f ^ oj_N^J-CH2OCOCH3
TFA C00H
11 i? S ΛΟ
)—\ N-N __ I
E tR c°s ~(/)— N
15 7 v CHCONH——w/N“N| wi LiiaJt-yi O O NH CK 'Y 2 ^ j COONa 20 EtN NCO ' v_y 12, BB-S722*
Natriumsaltet af 7-ra-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)acetamidol-3-(tetrazo1on,5-blpyridazin-6-25 ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre Q2, BB-S724)
En blanding af 7-[a-amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamidol-3-acetoxymetyl-3-cephem-4-carboxylsyre, TFA-salt (1_1, 349 mg, 0,61 mmol), tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl-4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl-carbonyl -thiolat (7, 295 mg, 0,92 mmol) og natriumbicarbonat (154 mg, 1,84 mmol) 30 i 0,1M pbosphatpuffer (pH 7, 8 ml) og acetone (8 ml) opvarmedes ved 50-55°C i 24 timer. Acetone fjernedes ved inddampning. Den vandige remanens vaskedes med ethyl acetat (5 ml) og gjordes sur med 6N HC1. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering til dannelse af 343 mg af et råt produkt, hvoraf 300 mg genopløstes i vand ved tilsætning af natrium-35 bicarbonat. Opløsningen kromatograferedes på HP-20 (30 ml), elueredes i rækkefølge med vand, 10% MeOH, 30% MeOH og 50% MeOH. Eluaterne af 10%
MeOH, 30% MeOH og 50% MeOH forenedes, koncentreredes til lille volumen og lyofiliseredes til dannelse af 203 mg (udbytte 47%) af titel forbin-
DK 164505 B
14 del sen 12).
Smp. >200°C (dek.). IR: i/J^ 1760, 1710, 1660, 1600, 1500, 1440, 1400, 1360, 1290, 1190, 1110, 1020 cm"1. UV: ApH7p^er ΙίΙαΧ 233 nm (e, 17500), 267 nm (sh), (e, 9900), 298 nm (sh) (e, 3100).
5 NMR: δ°Μρρ^6 !»08 (3H> J=7 Hz), M6 (1H> d> J=4»5 Hz), 5,3-5,6 (2H, m), 6,8-7,4 (3H, m), 7,72 (IH, d, 0=10,5 Hz), 8,55 (IH, d, J=10,5 Hz).
Denne opfindelse kan gøres til genstand for industriel anvendelse.
Claims (1)
1-Methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperaziη-1-yl)-carbonyl -5 thiolat og tetrazol-(l,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl)-carbonyl thiol at med formlerne O O ff O N-N » Vs-\ og Λ N=N O O / . i? /~\ I 25 w 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/187,273 US4316024A (en) | 1980-09-15 | 1980-09-15 | Dioxo piperazine compounds |
| US18727380 | 1980-09-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK8991D0 DK8991D0 (da) | 1991-01-18 |
| DK8991A DK8991A (da) | 1991-01-18 |
| DK164505B true DK164505B (da) | 1992-07-06 |
| DK164505C DK164505C (da) | 1992-11-23 |
Family
ID=22688303
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK404181A DK161521C (da) | 1980-09-15 | 1981-09-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner samt thiestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DK008991A DK164505C (da) | 1980-09-15 | 1991-01-18 | 1-methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat og tetrazol-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK404181A DK161521C (da) | 1980-09-15 | 1981-09-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner samt thiestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4316024A (da) |
| JP (2) | JPS5781490A (da) |
| DK (2) | DK161521C (da) |
| ES (1) | ES505465A0 (da) |
| FI (1) | FI76349C (da) |
| GR (1) | GR74670B (da) |
| HU (1) | HU184882B (da) |
| IT (1) | IT1209898B (da) |
| SE (2) | SE452619B (da) |
| YU (2) | YU44963B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0137227B1 (en) * | 1980-09-02 | 1987-12-16 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of cephalosporin derivatives using novel thioesters |
| CH648038A5 (de) * | 1981-01-19 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| YU44630B (en) * | 1987-06-11 | 1990-10-31 | Krka | Process for preparing 6-/d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido/phenicilanic acid |
| CN102372728B (zh) * | 2011-11-28 | 2013-12-11 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢菌素类化合物的合成方法 |
| CN102372729B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-09-24 | 哈药集团制药总厂 | 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法 |
| CN103641847B (zh) * | 2013-11-28 | 2016-04-20 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢哌酮酸的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087424A (en) * | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
| JPS5520711A (en) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | New 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol esters and their preparation |
| JPS6052711B2 (ja) * | 1978-03-09 | 1985-11-20 | 旭化成株式会社 | セフアロスポリン化合物の製法 |
| US4198504A (en) * | 1978-11-02 | 1980-04-15 | Bristol-Myers Company | [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives |
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,273 patent/US4316024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-28 GR GR65890A patent/GR74670B/el unknown
- 1981-09-04 YU YU2131/81A patent/YU44963B/xx unknown
- 1981-09-10 FI FI812821A patent/FI76349C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DK DK404181A patent/DK161521C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 SE SE8105452A patent/SE452619B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 ES ES505465A patent/ES505465A0/es active Granted
- 1981-09-14 HU HU812652A patent/HU184882B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-15 IT IT8149296A patent/IT1209898B/it active
- 1981-09-16 JP JP56144790A patent/JPS5781490A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 YU YU2174/83A patent/YU44754B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-12 SE SE8505891A patent/SE458607B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-24 JP JP1216008A patent/JPH0285278A/ja active Granted
-
1991
- 1991-01-18 DK DK008991A patent/DK164505C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU213181A (en) | 1984-06-30 |
| SE452619B (sv) | 1987-12-07 |
| ES8301238A1 (es) | 1982-12-01 |
| IT1209898B (it) | 1989-08-30 |
| DK161521B (da) | 1991-07-15 |
| DK8991D0 (da) | 1991-01-18 |
| JPH0285278A (ja) | 1990-03-26 |
| DK164505C (da) | 1992-11-23 |
| YU217483A (en) | 1985-10-31 |
| US4316024A (en) | 1982-02-16 |
| YU44963B (en) | 1991-06-30 |
| JPH0245636B2 (da) | 1990-10-11 |
| DK8991A (da) | 1991-01-18 |
| DK404181A (da) | 1982-03-16 |
| YU44754B (en) | 1991-02-28 |
| GR74670B (da) | 1984-07-02 |
| FI76349C (fi) | 1988-10-10 |
| SE458607B (sv) | 1989-04-17 |
| SE8105452L (sv) | 1982-03-16 |
| FI76349B (fi) | 1988-06-30 |
| HU184882B (en) | 1984-10-29 |
| DK161521C (da) | 1991-12-23 |
| SE8505891D0 (sv) | 1985-12-12 |
| IT8149296A0 (it) | 1981-09-15 |
| JPH0246587B2 (da) | 1990-10-16 |
| JPS5781490A (en) | 1982-05-21 |
| SE8505891L (sv) | 1985-12-12 |
| FI812821L (fi) | 1982-03-16 |
| ES505465A0 (es) | 1982-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| IE53177B1 (en) | Cephalosporin derivatives,their preparation and compositions containing them | |
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| DK164505B (da) | 1-methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat og tetrazol-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat | |
| DK147513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1148939A (en) | Heterocyclyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins | |
| NZ210725A (en) | Cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions; intermediates | |
| DK162388B (da) | Thioler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater | |
| US4695639A (en) | Thiazole derivatives | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CA1052770A (en) | 7-(D-.alpha.-HYDROXY-2-PHENYLACETAMIDO)-3-(THIOLATEDMETHYL)-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF | |
| US3910900A (en) | 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CA1037467A (en) | 7-(.alpha.-(2-AMINOMETHYL-1-CYCLOHEXENYL AND 1,4-CYCLOHEXADIENYL)-ACETAMIDO)-3-HETEROCYCLICTHIOMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF | |
| GB2146996A (en) | 3-azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents | |
| IE45758B1 (en) | 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| GB1604740A (en) | 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| CA1147724A (en) | Tri-py-ceph combo | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| IE48581B1 (en) | Benzolylureido-phenyl acetamido cephalosporins | |
| US3985738A (en) | 7-(D-.alpha.-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(tetrazolo-[4,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| KR0126664B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |