HU184882B - Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184882B
HU184882B HU812652A HU265281A HU184882B HU 184882 B HU184882 B HU 184882B HU 812652 A HU812652 A HU 812652A HU 265281 A HU265281 A HU 265281A HU 184882 B HU184882 B HU 184882B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mmol
acid
ethyl
Prior art date
Application number
HU812652A
Other languages
English (en)
Inventor
Seiji Iimura
Jun Okomura
Takayuki Naito
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HU184882B publication Critical patent/HU184882B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás néhány, baktériumelleni aktivitással rendelkező 7-[a-fenil-a-(dioxo-piperazinil-karboxamido)-acetamido]-3-(heterociklusos tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-származék előállítására.
A Cefoperazont (T—1551), 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karboxamido)-a-(4-hidroxi-feniI)-acetamido]-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat, mely egy szintetikus cefalosporin, először a Toyama Chem. Ind., (Japán) írta le és részletesen például a 4 087 424. számú amerikai szabadalmi leírás (85—86. hasáb), mint 69. számú vegyületet ismertette. Ez a vegyület szélesebb spektrumú antibakteriális aktivitással rendelkezik, mint más cefalosporinok, például a cefamandol vagy a cefazolin, továbbá nagymértékű aktivitást mutat a Ps. aeruginosa, Ser. marcescens és az Ént. cloacae ellen [lásd N. Matsubara és munkatársai, Antimicrob. Agents Chemother., 16, 731 (1971)].
Mivel a cefoperazon jónak ígérkező termék, így előállítására már számos eljárást ismertetett I. Sakiyama és munkatársai, Yakugaku Zasshi, 99, 929 (1979), valamint az 51—70788, 52—106283, 54—48748, 54—52090, 53—18595, 52—39694, 52—151187, 53—44584, 53— —15394, 52—87189, 51—113890 és 52—36684 számú japán nyilvánosságrahozatali irat, melyek az alábbi Aj—D) eljárások közé sorolhatók.
A) Eljárás: a 3-(tetrazoliI-tiometil)-cefalosporin 7-H-acilezése; az eljárást az A-reakcióvázlat szemlélteti, ahol R jelentése —NH2, —NCO vagy fenil-acetamidocsoport.
B) eljárás: a 7-p-hidroxi-fenil-glicil-3-tetrazol-tiometil-cefalosporin α-Ν-acilezése; az eljárást a B) reakcióvázlat szemlélteti.
C) eljárás: a 3'-acetoxi-származék 3'-tiolálása; az eljárást a C) reakcióvázlat szemlélteti.
D) eljárás: ciklizálás dioxopiperazin gyűrűvé; lásd a
D) reakcióvázlatot.
A The Peptides Volume I, Methods of Peptide Synthe. sis, Academic Press, Ν. Y., (1965) 105—108, és a Che mistry of the Amino Acids, Volume 2, John Wiley and Sons, Inc., Ν. Y. (1961), 1027—1048, olyan peptidszintézist ismertet, melynek során karboxilcsoportot tiolészterré átalakítva aktiválnak.
Cefalosporin vegyületek előállításánál gyakran alkalmazzák a primer aminocsoportok acilezését aktív észter vagy tiolészter (például p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, tioecetsav) formájú sav felhasználásával, mint például a 4 198 504. számú amerikai szabadalmi leírás szerint. Ez a szabadalmi leírás más szabadalmi leírások példáira is hivatkozik, melyek az a-aminoaril-acetamido-cefalosporánsavak előállítására vonatkoznak, továbbá a 4 061 748. számú amerikai szabadalmi leírást is ismerteti, mely az ilyen típusú vegyületeknek a képletű sav egy aktivált származékával történő acilezésére vonatkozik.
Derwent's Farmdoc abstract 78288B ismerteti a 7-amino-cefalosporánsav és a b általános képletű tíolészter, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, reakcióját, mellyel a c képletű cefazolin (ahol R jelentése metilcsoport) és ceftezol (ahol R jelentése hidrogénatom) állítható elő. (Továbbá lásd még a Farmdoc 75634 referátumát és 4570. számú, közzétett európai szabadalmi leírást.)
A találmány tárgya egy műveletből álló eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
R1 hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-csoport, R2 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét l-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy tetrazolo(l,5-b)-piridazin-6-il-csoport.
Az eljárás során egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 a fenti, és mely a 7-acil-csoport részeként szabad aminocsoportot tartalmaz, oldat formájában, melynek pH-ja előnyösen 6—8 és amely adott esetben egy vízzel elegyedő inért szerves oldószert, például acetont tartalmaz, 20—100 °C hőmérsékleten és előnyösen körülbelül 55 °C hőmérsékleten, körülbelül mólnyi mennyiségű és előnyösen kis moláris feleslegben levő (III) általános képletű tiolészterrel, ahol R2 és Hét a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat sójává alakítunk.
A találmány tárgya előnyösen új eljárás a cefoperazon előállítása, melynek során a 7-[D(—)-a-amino-«-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsav (1) és 1-metil-5-tefrazoliI-4-etil-2,3-dioxopiperazino-karbonil-tiolát (2) reakciójával egyidejűleg a-N-acilezést és C—3' tiolálást végzünk (1. reakcióvázlat).
7-[D(—)-a-amino-a-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsavat (1) N-metil-tetrazoliI-4-etil-2,3-dioxo-piperazínil-karbonil-tioláttal (2) reagáltatunk acetont és 0,1 mól foszfát-puffért (pH=7) tartalmazó elegyben, 50—60 °C hőmérsékleten, 17 órán át, és ily módon α-Ν-acilezési és 3 '-tiolálási reakcióval egyidejűleg, 52%-os kitermelésben cefoperazont nyerünk. Az így előállított cefoperazon az IR, UV, NMR és HPLC (nagyteljesítményű folyadékkromatográfia) vizsgálatok szerint azonos az 1. táblázat B eljárásával előállítható termékkel. Az eljárás során felhasznált (2) tiolészter új vegyület, mely a 4-etiI-2,3-dioxopiperazinil-karbonil-klorid (4) és az l-metiItetrazol-5-tiol (5a) reakciójával 39%-os kitermeléssel nyerhető. Ha ezt a reakciót a tri-n-butil-ón-tioláttal (5b) végezzük, mely szintén új vegyület, akkor a (2) vegyület kitermelése 69%-ra javítható : lásd 2. reakcióvázlatot, ahol 5a: X=H és 5b: X=(n-Bu)3Sn.
Ez az eljárás a 7-(a-N-acilamino-arilacetamido)-3-(tio-metil)-cefem-származékok, így a BB—S679, BB— —S667 és BB—S724 előállítására is felhasználható, mely vegyületek képlete az ábráknál megtalálható.
Kiindulási anyagok előállítása
-(metil-tetrazol-5-il)-4-etil-2,3-dioxopiperazin -1 -il-karbonil-tiolát (2)
A) 209 mg (1,8 mmol) l-metil-tetrazol-5-tiol (5a), vízmentes tetrahidro-furánnal (THF) készített oldatához — 10 °C hőmérsékleten 306 mg (1,5 mmol) 4-etil-2,3-di-oxo-piperazin-l-il-karbonil-kloridot (4) adunk. Az elegyet — 10 °C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot
-2184882 szűréssel elválasztjuk, metilénklorid-éter-elegyből kikristályosítjuk és ily módon 166 mg (39%) színtelen tűkristályos anyagot (2) nyerünk. Op.: 221—224 °C.
IR-spektrum, nü^ : 1715, 1680, 1670 cm-1.
NMR-spektrum, delta™s0'd6.: 1,12 (3H, t, J= =7,5 Hz), 3,42 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s).
Elemanalízis a C9H12N6O3S képlet alapján: számított: C: 38,02% ; H: 4,25%; N: 29,56%;
S: 11,28%;
mért: C: 38,16%, 37,82%; H: 4,05%, 4,14%;
N: 29,47%, 29,29%; S: 11,18%, 11,09%.
B) 1,16 g (10 mmol) (5a) tiol és 1,6 ml (12 mmol) trietilamin széntetrakloriddal készített elegyéhez szobahőmérsékleten, 10 perc alatt 3,25 g (10 mmol) tri-n-butil-ón-kloridot csepegtetünk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrlctet 20 ml 5%-os, vizes ecetsavval és 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így 3,9 g (5b) tri-n-butíl-ón-származék marad vissza. Az (5b)-nek (3,9 g) vízmentes tetrahidro-furánnal (THF) készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk a (4) kloridot (2,0 g, 10 mmol) és az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, metilénklorid-éter-elegyből kikristályosítjuk, és ily módon 1,95 g [69%-os kitermelés az (5a)-ra vonatkoztatva]
2-tiolésztert nyerünk (lásd a 3. reakcióvázlatot).
Trí-n-butil-ón-tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-merkaptid (6)
12,0 g (78,3 mmol) (13) tiol és 13,5 ml (96,8 mmol) trietil-amin 300 ml metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához keverés közben 25,4 g (78,0 mmol) n-butil-ón -klorid 40 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 2x100 ml 5%-os, vizes ecetsavval és 4x400 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után az oldószert lepároljuk, és így tiszta narancssárga olajként 34,7 g (6) vegyületet nyerünk.
IR-spektrum, nü™™: 2970, 2940, 2880, 1605, 1540, 1470, 1430 cm'1.
Tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1 -il)-karbonil-tiolát (7)
A) lépés: 34,0 g (77 mmol) (6) merkaptid 150 ml vízmentes metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk 15,3 g (75 mmol) 4-etil-2,3-dioxopiperazinil-karbonil-klorid (4) 100 ml metilén-kloridos oldatát. Az így nyert szuszpenziót hűtés nélkül egy órán át keverjük, majd a kivált kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk. 200 ml acetonnal történő mosás után a világossárga, kristályos anyagot P2O5 felett csökkentett nyomáson szárítjuk, és így 14,5 g (60%) (7) vegyületet nyerünk. Op.: 209— 216 °C (bomlás közben).
IR-spektrum, nü^[: 1705, 1685 (sh), 1670 (s), 1180 cm-'.
NMR-spektrum, delta™50'11»: 1,13 (3H, t, J= =7 Hz), 3,43 (2H, q, J=7 Hz), 3,65 (2H, m), 3,92 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,82 (1H, d, J=9,5 Hz).
Elemanalízis a CI1H11N7O3S képlet alapján: számított: C: 41,12%; H: 3,45%; H: 30,50%;
S: 9,98%;
mért: C: 40,91%, 41,04%, 41,00%; H: 3,21%,
3,29%, 3,29% ; N: 30,08%, 29,98%,
30,19% ; S: 9,76%, 9,85%.
B) lépés: 306 mg (2,0 mmol) (13) tiol és 0,3 ml (2,2 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 512 mg (2,5 mmol) (4) sav-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, metilén-kloriddal mossuk, P2O5 felett csökkentett nyomáson szárítjuk, és ily módon 580 mg (90%) (7) tiolésztert nyerünk.
Más tiolészter kiindulási anyagot úgy állítunk elő, hogy bármely fenti eljárásnál az l-metiltetrazol-5-tiolt egyenértéknyi mennyiségű megfelelő más merkaptánnal helyettesítjük.
HP—20 egy makroretikuláris adszorbens gyanta, mely porózus polimer oldhatatlan szemcsés formában van. Ezek makroporózus-nem-ionos, keresztkötéses polisztirol polimerek.
Az előnyös végtermékek előállításának ismertetése
1. példa
Cefoperazon; 7-[D(—)-a-(4-etiI-2,3-díoxo-l-piperazinil-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
209 mg (0,5 mmol) 7-[D(p-hidroxi-fenil)-gIicil-amido]-cefalosporánsav (1), 84 mg (1 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 170 mg (0,6 mmol) l-metiltetrazol-5-il-4-etiI-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karbonil-tiolát (2) 5 ml 0,1 m foszfát-pufferrel (pH=7,0) és 5 ml acetonnal készített elegyét 17 órán át 50—60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az acetont lepároljuk, és a vizes maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és ily módon 169 mg (52%) cefoperazont nyerünk. Op.: 170—175 °C (bomlás közben) [irodalom: 169—171 °C (bomlás közben)].
IR-spektrum, nüE£: 1780, 1710, 1670, 1520
1610 cm-1.
UV-spektrum, lambda^;6pu,íef: 226 nm (epszilon,
700), 264 nm (epszilon, 12 200).
NMR-spektrum, delta™s°'d»+I>20: 1,07 (3H, t,
J=7 Hz, N—CH2Cj73), 3,0-5,5 (10 H, m, 2—H,
3—CH2, piperazin-CH2, N—CH2CH3), 3,90 (3H, s, N—CH3), 4,93 (1H, d, J=5 Hz, 6—H), 5,40 (1H, s, CH— CO), 5,63 (1H, d, J=5 Hz, 7—H), 6,68 (2H, d, J=9 Hz, fenil-H), 7,18 (2H, d, J=9 Hz, fenil-H).
-3184882
2. példa
4. reakcióvázlat
7-[D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-tio-metiI)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó (8, BB-S769)
13,9 g (33 mmol) 7-[D-ac-amino-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsavnak és 5,9 g (37,3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 240 ml foszfát-pufferral (0,2 m, pH=7,0) készített, kevert oldatához 12,0 g (37,3 mmol) (7) tiolésztert adunk részletenként, 15 perc alatt. Az elegyet 30—65 °C-ra melegítjük, és egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az így nyert tiszta oldatot 74—76 °C-ra melegítjük és 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az oldatot aktívszénnel kezeljük, kovaföldön (Celite) szűrjük, a szűrletet jeges vízzel lehűtjük, majd 20%-os foszforsavval pH=2 értékre savanyítjuk.
A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, P2O5 felett csökkentett nyomáson szárítjuk, és így 9,1 g cserszínű port kapunk.
A port 70 ml dimetil-formamidban oldjuk, 14 ml 1 m etilacetátos nátrium-2-etil-hexanoát-oldatot (vízmentes etilacetátban) adunk hozzá, az így kapott oldatot 2,1 1 kevert etil-acetáthoz (2,11) csepegtetjük, és a kicsapódott cefalosporint szűréssel egyesítjük. Szárítás után a nyers nátriumsót kb. 50 ml vízben oldjuk, HP—20 oszlopon (körülbelül 600 ml) kromatografáljuk, majd először 2,51 vízzel, azután 3 1 30%-os metil-alkohollal (3 1) eluáljuk, A (8) vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, liofilizáljuk, és így világossárga porként 5,26 g (22,6%) (8) vegyületet nyerünk. Op.: 197—202 °C (bomlás közben).
TR-spektrum, nü^: i763í i7jo, ]675; ]600j
1515 cm-1.
UV-spektrum, lambdaJJ-O; 233,5 nm (epszilon, 29 500), 268 nm (epszilon, 15 900), 310 nm (epszilon, 5600).
NMR-spektrum, delta™so'd«: 1,1 (3H, t, J= =7,5 Hz), 3,1—3,7 (9H, széles, m), 3,82 (1H, széles), 4,38 (1H, széles), 4,84 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,35—5,52 (2H, m), 6,6 (2H, d, J=8 Hz), 7,11 (2H, d, J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=10 Hz), 8,52 (1H, d, J=10 Hz).
(A HP—20 makroporózus adszorbens gyanta, mely porózus oldhatatlan polimer. Anyaga nem-ionos, térhálósított polisztirol.)
5. reakcióvázlat
7-[D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-karboxamido)-a-3,4-dihidroxi-feniI-acetamido]-3-(tetrazoIo[l,5-b]piridazin-6-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav (10, BB—S667)
551 mg (1 mmol) 7-[D-a-amino-a-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsav~trifluor-acetát (9), 480 mg (1,5 mmol) (7) tiolészter és 252 mg (3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml 0,1 m foszfát-pufferral (pH=7,0) kész! tett elegyét 52 °C-on 12 órán át keverjük. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját híg sósavval 3-ra állítjuk. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, P2O5 felett vákuumban szárítjuk, és így 325 mg (46,5%) (10) cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR-spektrum, ηϋ££: 1780, 1720, 1680, 1530, 1450, 1390, 1190 cm-’.
4. példa
6. reakcióvázlat
7-[D-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karboxamido)-acetamido]-3-(tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-tio-metiI)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó (12, BB—S724)
349 mg (0,61 mmol) 7-[3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-acetát-só (11), 295 mg (0,92 mmol) tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)-4-etiI-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karboniI-tio!át (7) és 154 mg (1,84 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 8 ml, 0,1 m foszfát-pufferral (pH=7) és 8 ml acetonnal készített elegyét 50—55 °C-ra melegítjük, és 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az acetont lepároljuk, a vizes maradékot 5 ml etil-acetáttal mossuk és 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és így 343 mg nyers terméket kapunk. Ebből 300 mg-ot nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával vízben feloldunk, az oldatot HP—20 (30 ml) oszlopon kromatografáljuk oly módon, hogy először vízzel, azután 10%-os metanollal, 30%-os metanollal, végül 50%-os metanollal eluáljuk. A 10%-os, 30%-os és 50%-os metanolos eluátumokat egyesítjük, kis térfogatra koncentráljuk, liofilizáljuk, és így 203 mg (kitermelés : 47%) (12) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 200 °C (bomlás közben).
IR-spektrum, nü£®{: 1760, 1710, 1660, 1600, 1500, 1440, 1400, 1360, 1290, 1190, 1110, 1020 cm-'.
UV-spektrum, lambda^7 puffer.. ; 233 nm (epszilon, 17 500), 267 nm (váll), (epszilon, 9900), 298 nm (váll), (epszilon, 3100).
NMR-spektrum, de1ta™s<M6: 1,08 (3H, t, J=7 Hz,) 4,86 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,3-5,6 (2H, m), 6,8-7,4 (3H, m), 7,72 (1H, d, J=10 Hz), 8,55 (1H, d, J= 10,5 Hz).

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű 3-cefem-4-karbonsavszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 hidrogén-vagy halogénatom, vagy hidroxilcsoport, R2 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét l-metil-lH-tetrazol-5-iI- vagy tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület, ahol R1 a fenti oldatát, 20—100 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, körülbelül egy egyenértéknyi mennyiségű (III) általános képletű tiolészterrel, ahol R2 és Hét jelentése a fenti, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 hidrogén- vagy klóratom, vagy hidroxilcsoport,
R2 etilcsoport, és
Hét tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-csoport,
-4184882 azzaljellemezve, hogy olyan (II) és (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1, R2 és Hét a fenti.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 hidrogénatom, R2 etilcsoport, és Hét tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) képletű vegyület előállítására, azzaljellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) képletű vegyületből és olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki,
5 ahol R1 hidrogénatom és Hét l-metil-tetrazol-5-il-csoport.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 6—8 pH-értékű és 55 °C körüli hőmérsékletű vizes oldatban végezzük.
HU812652A 1980-09-15 1981-09-14 Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives HU184882B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/187,273 US4316024A (en) 1980-09-15 1980-09-15 Dioxo piperazine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184882B true HU184882B (en) 1984-10-29

Family

ID=22688303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812652A HU184882B (en) 1980-09-15 1981-09-14 Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4316024A (hu)
JP (2) JPS5781490A (hu)
DK (2) DK161521C (hu)
ES (1) ES8301238A1 (hu)
FI (1) FI76349C (hu)
GR (1) GR74670B (hu)
HU (1) HU184882B (hu)
IT (1) IT1209898B (hu)
SE (2) SE452619B (hu)
YU (2) YU44963B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3173499D1 (en) * 1980-09-02 1986-02-27 Asahi Chemical Ind Novel thioesters and process for the preparation of the same
CH648038A5 (de) * 1981-01-19 1985-02-28 Sandoz Ag 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung.
DE3485860T2 (de) * 1983-12-29 1993-01-14 Mochida Pharm Co Ltd Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
YU44630B (en) * 1987-06-11 1990-10-31 Krka Process for preparing 6-/d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido/phenicilanic acid
CN102372728B (zh) * 2011-11-28 2013-12-11 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢菌素类化合物的合成方法
CN102372729B (zh) * 2011-12-14 2014-09-24 哈药集团制药总厂 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法
CN103641847B (zh) * 2013-11-28 2016-04-20 山东鑫泉医药有限公司 头孢哌酮酸的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087424A (en) * 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
JPS51115491A (en) * 1975-04-03 1976-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins
JPS5520711A (en) * 1978-08-01 1980-02-14 Asahi Chem Ind Co Ltd New 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol esters and their preparation
JPS6052711B2 (ja) * 1978-03-09 1985-11-20 旭化成株式会社 セフアロスポリン化合物の製法
US4198504A (en) * 1978-11-02 1980-04-15 Bristol-Myers Company [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI76349C (fi) 1988-10-10
DK161521C (da) 1991-12-23
DK161521B (da) 1991-07-15
YU44963B (en) 1991-06-30
ES505465A0 (es) 1982-12-01
SE8505891D0 (sv) 1985-12-12
FI76349B (fi) 1988-06-30
SE8105452L (sv) 1982-03-16
JPH0245636B2 (hu) 1990-10-11
US4316024A (en) 1982-02-16
IT8149296A0 (it) 1981-09-15
DK8991D0 (da) 1991-01-18
DK164505C (da) 1992-11-23
SE8505891L (sv) 1985-12-12
ES8301238A1 (es) 1982-12-01
DK404181A (da) 1982-03-16
DK8991A (da) 1991-01-18
IT1209898B (it) 1989-08-30
YU213181A (en) 1984-06-30
GR74670B (hu) 1984-07-02
JPH0246587B2 (hu) 1990-10-16
JPS5781490A (en) 1982-05-21
YU217483A (en) 1985-10-31
DK164505B (da) 1992-07-06
JPH0285278A (ja) 1990-03-26
YU44754B (en) 1991-02-28
FI812821L (fi) 1982-03-16
SE452619B (sv) 1987-12-07
SE458607B (sv) 1989-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007105253A2 (en) PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES
HU184882B (en) Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives
NZ193317A (en) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1,1-dialkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem sulphoxide derivatives and pharmaceutical compositions
EP0333154A2 (en) Process for the preparation of cephem derivatives and intermediates therefor
FI63586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
JP3713282B2 (ja) ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的製造方法
JPH0653739B2 (ja) ３位置換カルバセフエム化合物
EP0392796A3 (en) Cephalosporin derivatives
JPH02790A (ja) ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法
NO302417B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-acyl-3-(substituerte carbamoyloxy)cefem-forbindelser
KR880001775B1 (ko) 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법
EP1028118B1 (en) Process for producing 3-cephem compounds
US4297279A (en) Imidazoledicarboxylic acid derivative
EP0117872B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
US3868369A (en) 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins
US4118563A (en) Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
KR0126665B1 (ko) 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법
EP0136177A2 (en) 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents
KR100243540B1 (ko) 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법
KR100213443B1 (ko) 세펨 유도체의 새로운 제조방법
KR0126664B1 (ko) 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법
KR890002229B1 (ko) 1-옥사데티아 세팔로스포린 화합물의 제조 방법
KR100213442B1 (ko) 세펨 유도체의 새로운 제조방법
Arimoto et al. SEMISYNTHETIC β-LACTAM ANTIBIOTICS IV. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 7β-[2-(HETERO AROMATIC METHOXYIMINO)-2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL) ACETAMIDO] CEPHALOSPORINS
EP0252473A2 (en) 7 Beta-(substituted) amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee