FI76349C - Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. - Google Patents

Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. Download PDF

Info

Publication number
FI76349C
FI76349C FI812821A FI812821A FI76349C FI 76349 C FI76349 C FI 76349C FI 812821 A FI812821 A FI 812821A FI 812821 A FI812821 A FI 812821A FI 76349 C FI76349 C FI 76349C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
following structure
cooh
het
cephalosporin
Prior art date
Application number
FI812821A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI812821L (fi
FI76349B (fi
Inventor
Jun Okumura
Takayuki Naito
Seiji Imura
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI812821L publication Critical patent/FI812821L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76349B publication Critical patent/FI76349B/fi
Publication of FI76349C publication Critical patent/FI76349C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 76349
Yksivaiheinen menetelmä kefalosporiinien valmistamiseksi, joissa on asyyliamidoryhmä 7-sivuketjun asemassa 7 ja he-terosyklinen tiometyyliryhmä asemassa 3 5 Keksinnön mukaisella yksivaiheisella menetelmällä valmistetaan tiettyjä bakteerinvastaisiin aineisiin kuuluvia kefalosporiineja.
Kefoperatsoni (Cefoperazone) (T-1551) 7-/ρ(-)-χ,-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarboksamido)-χ-(4-10 hydroksifenyyli)-asetamido7-3-/j["l-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)-tiometyyli7-3-kefem-4-karboksyylihappo on puolisynteettinen kefalosporiini, jonka Toyama Chem. Ind. (Japani) ensimmäiseksi kuvasi ja julkaisi esim. yhdisteenä nro 69 US-patentin 4 087 424 palstoilla 85-86. Sillä on 15 laajempispektrinen bakteerinvastainen aktiivisuus kuin muilla kefalosporiineilla, kuten esim. kefamandolilla (ce-famandole) ja kefatsoliinilla (cefazolin), ja se on erittäin aktiivinen Ps. aeruginosa-, Ser. marcescens ja Ent. cloacae-bakteereita kohtaan (viite 15).
20 Kefoperatsoni on kliinisen tutkimuksen alaisena (vaihe III) Japanissa, ja sitä ovat kehittäneet Toyama sekä USArssa Pfizer. Koska kefoperatsonilla on mahdollisuuksia tulla lupaavaksi tuotteeksi, sille on kuvattu erilaisia valmistusmenetelmiä (viite 1 - viite 13). Ne on luo-25 kiteltu neljäksi menetelmäksi A-D, kuten on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Kefoperatsonia koskevat, julkaistut menetelmät (CPZ)
Menetelmä A; 30 3-tioloidun 7-ACA:n tai vastaavien yhdisteiden 7-N- asyloiminen (viite 1 - viite 10) HO -Ö ^)-CH-COOH R'~n/S'1 d il
W [H + 0^V^H2S-Vi -> CPZ
/p COOH ch3 35 Et-N'n-CO a) R=NH2? viite 1 - viite 5 '—'' b) R=NCO; viite 6 c) R=PhCH->CONH, TMS CL _PCLc Me OH; viite T - viite 107 1 2 76349
Menetelmä B: 3-tioloidun 7-p-hydroksifenyyliglysyylikefalospo-riinin c<, -N-asyloiminen 5
V /9 HO-^VcHCONH—N N
Et-/V«Cl * W
^ m* 0 too» > CPZ
α3 10
Menetelmä C: 3'-asetoksi-johdannaisen 3 1-tioloiminen (viite 12) 15 HO-^ ^Y- CH-COIfH—:-
^ J—N-^^CH^OAc m H
9 /9 0 I 2 + HS-^ Λ -> CFZ
}—\ I COOH
Et-N^_- CO CH^ 20
Menetelmä D:
Dioksopiperatsiini-renkaan syklisoiminen (viite 13) 25
HO-^ ^-CH-CONH—j-j^SN N-N
NH oJ_N^-CH2S-ilN^i —> CPZ
/"Λ?0 COOH >
Et-N Vh λ-λ L 3 30 C-C-OCH^ _/~NQ2 o o 3 76349
Kirjallisuusviitteet: 1) I. Saikava et ai., Yakugaku Zasshi, 99, 929 (1979) 2) Japan Kokai 51-70788 (6/18/76, Toyama) 3) Japan Kokai 52-106883 (9/7/79, Toyama) 5 4) Japan Kokai 54-48784 (4/17/79, Toyama) 5) Japan Kokai 54-52090 (4/24/79, Toyama) 6) Japan Kokai 53-18595 (2/20/78, Toyama) 7) Japan Kokai 52-39694 (3/28/77, Toyama) 8) Japan Kokai 52-151187 (12/15/77, Toyama) 10 9) Japan Kokai 53-44584 (4/2/78, Toyama) 10) Japan Kokai 53-15394 (2/13/78, Toyama) 11) Japan Kokai 52-87189 (7/20/77, Toyama) 12) Japan Kokai 51-113890 (10/7/76, Toyama) 13) Japan Kokai 52-36684 (3/22/77, Toyama) 15 14) I. Saikawa et ai., Yakugaku Zasshi, J97, 980 (1977) 15) N. Matsubara et ai., Antimicrob. Agents Chemother., 16, 731 (1979) .
Peptidien synteesi karboksyyli-ryhmän aktivoinnin avulla, käyttäen hyväksi sen tioliesteriä, on esitetty 20 teoksessa The Peptides, osa I, Methods of Peptide Synthesis; Academic Press., N.Y. (1965) sivuilla 105-108, ja teoksessa Chemistry of the Amino Acids, osa 3, John Wiley and Sons, Inc., N.Y. (1961) sivuilla 1027-1048.
Kefalosporiinien alalla on tavallista viitata ylei-25 sesti primääristen aminoryhmisen asyloimiseen, joka suoritetaan käyttämällä happoa "aktiivisen esterin tai tioli-esterin muodossa (esim. p-nitrofenolilla, 2,4-dinitrofe-nolilla, tiofenolilla, tioetikkahapolla)" kuten US-paten-tin 4 198 504 palstalla 8 on kuvattu. Tämä patentti tar-30 joaa esimerkkejä myös muista patenteista, joissa on kuvattu oi -aminoaryyliasetamidokefalosporaanihapon valmistus ja niissä on viitattu US-patenttiin 4 061 748, jossa on kuvattu tällaisten yhdisteiden asylointi seuraavan kaavan mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen avulla;
35 OH
'I'] — cooh , 76349 4
Derwentin Farmdoc-viitteessä 78288 B on kuvattu 7-aminokefalosporaanihapon reaktio tioliesterin kanssa, jolla on seuraava kaava:
N-^N 0 N -N
5 I \-CH-C-S-1! J)—R
jossa R on vety tai metyyli, jolloin saadaan kefalotsii-nia (jossa R on metyyli) ja keftetsolia (jossa R on vety), 10 joilla on seuraava kaava: N—N 0
I \ il S
I N-CH -C-NH-1-f N N -N
0 J-k CH2S4- S i— R
15 I
COOH
(ja katso myös Farmdoc 75634 ja EP-patenttihakemus 4570).
Keksintö koskee yksivaiheisen reaktion avulla tapahtuvaa valmistusmenetelmää kefalosporiinille, jossa on 20 7-sivuketjussa asemassa 7 asyyliamido-ryhmä ja 3-asemassa heterosyklinen tiometyyli-ryhmä, jolloin kyseisessä reaktiossa 7-asyyliamidokefalosporaanihappo, jossa vapaa ami-noryhmä on osa mainitusta asyylisubstituentista ja jolla on kaava: R°-CH-C-NH Π Γ ^ ° nh2 ^L— —ch2occh3
COOH
jossa R° on tavanomainen asyyliamidoryhmän substituentti, 30 liuoksena, jonka pH on edullisesti alueella 6-8 ja joka valinnaisesti sisältää veteen sekoittuvaa, inerttiä orgaanista liuotinta, kuten esim. asetonia, saatetaan reagoimaan 20-100°C:n lämpötila-alueella, edullisesti noin 55°C:ssa niin pitkän ajan, että reaktio on täydellinen, 35 noin ekvrmolaarisen määrän, ja edullisesti pienen molaarisen yli- 0
II
määrän kanssa tioliesteriä R-C-S-Het, jossa -S-Het on ha- c 76349 luttu tavanomainen heterosyklinen tioryhmä, joka syrjäyttää lähtöaineena toimivan hapon 3-asetoksiryhmän, ja 0 rt R-C- on tavanomainen asyyliryhmä, joka syrjäyttää vedyn 5 vapaasta aminoryhmästä, joka on osa lähtöaineena toimivan 7-asyyliamidokefalosporaanihapon asyylisubstituenttia.
Menetelmän edullisissa suoritusmuodoissa lähtöaineella on seuraava rakenne: R1
10 \_k O
/=\ ? S
HO / ,YcH-C-NH / \ \\ // i " i il o V-f NH I · 1 — ch2occh3 Γ.ΟΟΗ 15 jossa R1 on vety, hydroksi tai halogeeni ja tiolieste- 0
II
rillä R-C-S-Het on seuraava rakenne: O. O N t—f ~ ° /-<
20 C^Hj.-N N-c —S-(/ V—r-N
ja näin saadulla kefalosporiinilla on seuraava rakenne: 25 R1 »-/> fΗ_<="ΝΗ-η—^ 30 In' cix C2H5 35 jossa R^:llä on sama merkitys kuin edellä; tai lähtöaineena on p-hydroksi-kefalogysiini sekä tioliesterillä 76349 o
II
R-C-S-Het on seuraava rakenne:
o / -K
5 / \ m n—I
°2Η5-·^_»-C-S.
ja näin saadulla kefalosporiinilla on seuraava rakenne: 10 /—Λ o
HO-r 'V- CH-C-NH—. _ ^ \ / '=N
V^i/ Jjh i y,—\
| — N . —CH-S -J \ N
f=° 0< i Vw'
15 N ^sO COOH
έ2Η5 20 tai lähtöaineena on p-hydroksi-kefaloglysiini sekä tioli- 0
II
esterillä R-C-S-Het, jolla on seuraava rakenne:
Vf ° JT1
25 C2H5"Nv P-C-sJ^ J
\_/ CH3 ja näin valmistetulla kefalosporiinilla on seuraava rakenne : 30 /-\ ° HO-// V-QH-C-NH -N-f
Vzz/ NH I_N \-CH S -l^ li \N '^o t2H5 C=° 0 T | L O COOH CH-.
35 Γ^γ 7 76349 tai lähtöaineena on p-hydroksikefaloglysiini sekä tioli- 0
M
esterillä R-C-S-Het on seuraava rakenne: 5 'U-A j / ^ N ^ " ]\ ch3 Η3°^>Λ
OH
10 ja näin valmistetulla kefalosporiinilla on seuraava rakenne :
O
1 c // _CH-C-NH---S "S N
\ / I I I II II
fH ch2s
c=0 ό I
^ / COOH CH3 N ^
20 H3C'\A
OH
tai lähtöaineena on p-hydroksikefaloglysiini sekä tiolies- 0
M
25 terillä R-C-S-Het on seuraava rakennekaava:
OH
| O N - - f -s A ji äo kl T r CH3 ja näin valmistetulla kefalosporiinilla on seuraava rakenne : 8 76349 if Λ O s
H0 —(? - CH-C-NH : 'v, N N
V-rry Jjh [ I i j| H
5 I L N -CH,S ~k /
D OH C=0 O V 2 N
Nv / I ί (?- " COOH CH.
10
Keksinnön mukaisessa kefoperatsonin uudessa valmistusmenetelmässä -N-asyloiminen sekä C-3'-tioloiminen suori tetaan samanaikaisesti 7-/D (-)-o< -amino-o< - (p-hydroksife-nyyli)asetamidö7kefalosporaanihapon (I) reaktiolla 1-me-15 tyyli-5-tetratsolyyli-4-etyyli-2,3-dioksopiperatsinokarbo-nyylitiolaatin (2) kanssa.
OS \__f/ N-------N
-CHCONH------X / \ il ||
' I + EtN NCOS Jl· N
2 Jj- L^J-CH2OAc \_/ / 0' I CH.
COOH
1 2 25
V
HO-H^ ^)—CHCONH -r-Π ^
30 |lH J— CH2S "k N
V /1 I i f—COOH CH.
EtN VlCO
v_-/ 35 Kefoperatsoni (CPZ) 76349 9 Ί-{Ό (-) - X -amino- X - (p-hydroksifenyyli) asetamidp7kefalo-sporaanihapon (I) annetaan reagoida N-metyylitetratsolyy-li-4-etyyli-2,3-dioksapiperatsinyylikarbonyylitiolaatin (2) kanssa asetonin ja 0,1 M fosfaattipuskurin (pH 7) seok-5 sena kuumentamalla 50-60°C:ssa 17 tunnin ajan, jolloin saadaan 52-%:inen saanto kefoperatsonia samanaikaisen *i-N-asyloimis- ja 3'-tioloimis-reaktion avulla. Täten saatu kefoperatsoni oli yhtäläinen taulukon 1 menetelmän B mukaisen autenttisen näytteen kanssa, kun verrattiin ir-, 10 uv-, nmr- sekä HLPC-tietoja. Tässä valmistuksessa käytetty tioliesteri 2 on uusi yhdiste. Se valmistettiin 4-etyyli- 2,3-dioksopiperatsinyylikarbonyylikloridin (4) ja 1 metyy-litetratsoli-5-tiolin (5a) välisellä raktiolla saannon ollessa 29 %. Kun tämä reaktio suoritettiin tri-n-butyyli-15 tinatiolaatin 5b kanssa, joka on myös uusi yhdiste, yhdisteen 2 saanto parani 69 %. ^ n
Il u
W \_J xs.....V I
/ \ C1..COCOC1 / \ cfe·
EtN ha---v EtN NCOC]-_v
20 \_/ ' \_y 5a: X=H
3 4 5b: X=(n-Bu)3Sn W N-----η CH3 2 30 Tämä reaktio soveltuu myös 7-(oX-N-asyyliamino-aryyli-asetamido)-3-(tioloitu-metyyli)kefeemien, kuten esim. BB-S679:n ja BB-S667:n ja BB-S724:n valmistukseen, joilla on seuraavat rakenteet: 1° 76349 HO-C ^-CHCONH....._ ./ S\ /”=*
\ (I I N—N
5 - o .U /LCH, /' \-K
0 ?NH ^ CH2S \ / /—ll j I v—s
/ \ COOH
EtN ^CO BB-S679 10 HQ\ · ku 0·«.*»,, Ί/χ η NH /,-—N^ /;> CH2S—0 V=N*
0 a cr V \-_J
is ^—f I v—'
/ \ COOH
EtN NCO
Y / BB-S667
Cl \ HO —ft —^HCONH—_ / S y ^ NH J . I_ 1/ \— κ w]
Eti/ NCO tOOH
25 \_/ BB-S724 Nämä kolme yhdistettä on kuvattu US-patenttihakemuksessa 133 176, jätetty 24 päivänä marraskuuta 1980. Nämä kolme 30 yhdistettä ovat samalla tavalla käyttökelpoisia kuin kefa-peratsoni.
11 7 6349 Lähtöaineiden valmistus l-metvylitetratsol-5-vvli-4-etvvli-2.3-dioksa- piperatsin-l-yylikarbonyylitiolaatti (2) A) l-metyylitetratsoli-5-tiolin (5a) (209 mg, 1,8 mmoo- 5 lia) liuokseen kuivassa THF:ssa lisättiin 4-etyyli-2,3- 14) dioksopiperatsin-l-yylikarbonyylikloridia (4) (306 mg, 1,5 mmoolia) -10°C:ssa. Seosta sekoitettiin -10°C:ssa 30 minuutin ajan, ja sen annettiin seisoa 4 tunnin ajan huoneenlämmössä. Syntyvä sakka koottiin suodattamalla, 10 ja se kiteytettiin metyleenikloridieetteristä, jolloin saatiin 166 mg (39 %) värittömiä neulamaisia kiteitä (2).
Sp. 221-224°C
ir:i)KBr 1715, 1680, 1670 cm'1 max ' 15 nmr; ^ DMSO-dg 1,12 (3H, t, J = 7,5 Hz), miljoonasosaa 3,42 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s). Analyysi laskettu yhdisteelle C9Hi2N6°3S: C, 38,02; H, 4,25; N, 29,56; S, 11,28. Määritetty: C, 38,16; 37,82; H, 4,05, 4,14; N, 29,47, 29,29; S, 11,18, 11,09.
20 B) Tiolin 5a (1,16 g, 10 mmoolia) sekä trietyyliamiinin (1,6 ml, 12 mmoolia) seokseen hiilitetrakloridissa lisättiin tri-n-butyylitinakloridia (3,25 g, 10 mmoolia) pisaroit-tain, 10 minuutin kuluessa, huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos-25 ta pestiin 5-% etikkahapon vesiliuoksella (20 ml) sekä vedellä (20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,9 g tri-n-butyylitinä-johdannaista 5b. 5b:n liuokseen (3,9 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) lisättiin klo-30 ridia 4 (2,0 g, 10 mmoolia) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 5 tunnin ajan. Syntyvä kiinteä aine koottiin suodattamalla ja kiteytettiin mety-leenikloridi-eetteristä, jolloin saatiin 1,95 g (69 % yhdisteestä 5a) tioliesteriä 2.
12 7 6 3 4 9 m n-BuSnCl ..
Γ τ= I -2-»
HS^WN kvantitat n-Bv^Sn-S-l^X^J
13 6 .. \ 0 0/
telmä B \ iL EtN NC0C1 / Manetelma A
y. 90 * \ ^ /y. 6o % 10 \ “ / \ o o ^ m /Ύ-Ί ^COS^V'» 7 15
Triwi-butyylitinatetratsolo/X, 5-£7pyridatsiini- 6-merkaptidi (6) Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli tiolia 13 (12,0 g, 78,3 nunoolia) ja 13,5 ml trietyyliamiinia 300 ml: 20 ssa metyleenikloridia, lisättiin pisaroittain sekoittaen liuos, jossa oli n-butyylitinakloridia (25,4 g, 78,0 mmoo-lia) 40 ml:ssa samaa liuotinta. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli, ja se pestiin 5-% etikkahapon vesiliuoksella (2 x 100 ml) sekä vedellä (4 x 400 ml).
25 Natriumsulfaatin päällä suoritetun kuivauksen jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 34,7 g yhdistettä 6 kirkkaana, oranssinvärisenä öljynä.
ir:J£ilmi 2970, 2940, 2880, 1605, 1540, 1470, maksimi 1430 cn,-l 30 Tetratsolo/Τ, 5-b7pyridatsin-6-yyli(4-etyyli-2,3-di- oksopiperatsin-l-yyli)karbonyylitiolaatti (7) Menetelmä A: Jäiden avulla jäähdytettyyn merkaptidin 6 (34,0 g, 77 mmoolia) liuokseen 150 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia 35 lisättiin liuos, jossa oli 4-etyyli-2,3-dioksopiperatsinyy- 13 76349 likarbonyylikloridia (4) (15,3 g, 75 mmoolia) 100 ml:ssa samaa liuotinta, samalla sekoittaen 30 minuutin ajan. Syntyvää suspensiota sekoitettiin tunnin ajan jäähdyttämättä, ja kiteiset saostumat koottiin suodattamalla. 200 ml :11a 5 asetonia suoritetun pesun jälkeen vaaleankeltaisia kiteitä kuivattiin Ρ2θ^:η päällä vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin 14,5 g (60 %) yhdistettä 7.
Sp. 209-216°C (haj.).
KBr 10 ir: 0 1705, 1685 (sh), 1670 (s), 1180 cm"1.
maksimi c- DMSO-d, nmr: o ... b 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, g, milj.osaa ^ J = 7 Hz), 3,65 (2H, m), 3,95 (2H, m), 7,97 (lH,d , J = 9,5 Hz), 8,82 (1H, d, J - 9,5 Hz).
15 Analyysi yhdisteelle ci^hhN7°3S:
Laskettu: C, 41,12, H, 3,45, N, 30,51, S, 9,98 Löydetty: C, 40,91, 41,04, 41,00; H, 3,21, 3,29, 3,29; N, 30,08, 29,98, 30,19; S, 9,76, 9,85 (%).
20 Menetelmä B:
Liuokseen, jossa oli tiolia 13 (306 mg, 2,0 mmoo lia) ja 0,3 ml (2,2 mmoolia) trietyyliamiinia 10 mltssa metyleenikloridia, lisättiin 512 mg (2,5 mmoolia) happo-kloridia 4, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 25 1,5 tuntia. Kiinteä aine koottiin suodattamalla, ja se pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin ?20^:n päällä vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin 580 mg (90 %) tioliesteriä 7.
Muut tioliesteri-lähtöaineet valmistetaan korvaamalla 30 missä tahansa edellä esityissä menetelmissä 1-metyylitetrat-soli-5-tioli ekvimolaarisella määrällä muuta merkaptaania.
HP-20 on suuriverkkoinen adsorbenssihartsi, joka on huokoisen polymeerin liukenemattomien pallosten muodossa.
Ne ovat suurihuokoisia ei-ionisia, silloitettuja polysty-35 reenipolymeereja.
14 763 4 9
Esimerkki 1
Kefoperatsoni; 7-/D~(-) -- (4-etvvli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarboksamido) -oi.- (4-hydroksifenyyli) -asetamid^7-3-Q.-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tio-5 metyyli/-3-kefem-4-karboksyylihappo 7-/D(-)-p-hydroksifenyyliglysyyliamid57-kefalo- sporaanihapon (1) (209 mg, 0,5 mmoolia), natriumbikarbo
naatin (84 mg, 1 mmoolia) sekä tioliesterin 1-metyylitet-ratsol-5-yyli-4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yylikarbo-10 nyylitiolaatin (2) (170 mg, 0,6 mmoolia) seosta 0,1 M
fosfaattipuskurissa (pH 7, 5 ml) sekä asetonissa (5 ml) kuumennettiin 50-60°C:ssa 17 tunnin ajan. Asetoni poistettiin haihduttamalla. Vettä sisältävä jäännös tehtiin happameksi 1-N HClrlla. Syntyvä saostuma koottiin suodatta-15 maila, pestiin vedellä (5 ml) ja kuivattiin, jolloin saanto oli 169 mg (52 %) kefoperatsonia.
Sp. 170-175°C (haj.) (kirjallisuusviite ^) 169-171°C (hajoaa) .
ir:^maks 1780' 1710 / 1670, 1610, 1520 cm-1 UV:*maks PUSkUrl 226 nm (f,21700), 263 nm (C,12200), ÄS?öoSas8sa ^07 ,3H- t, J = 7 Ha, N-CH2CH3), 3,0-4,4 (10H, m, 2-H, 3-CH2, piperatsiini-CH2, N-Q^CH^)» 3,90 (3H, S, N-CH3), 4,93 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,40 25 (1H, S, CH-CO), 5,63 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 6,68 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz, fenyyli-H).
is ^6349
Esimerkki 2 BB-S679;n valmistus 5 EtN NCOS -L— .N - i5 \ f ^SN' ΝΊ·' 1_ /ΓΛ
Y. 22,6 % HO -C y-pCO-ACA
10 J/ 2
HO M \\—CHCONH ^ j_________N
Q /j*NH Ns^ CH2S
15 EtN NCO COOH
JJ, BB-S679
Natrium-7-/J- oC,- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsino-karboksamido) - o(- (4-hydroksifenyyli) asetamidd7-3-20 tetratsoloZj,5-h7pvridatsin-6-yylitiometyyli)-3- kefem-4-karboksylaatti (8, BB-S679) l-{O-o{ -amino-o^- (4-hydroksifenyyli) asetamido7-ke-falosporaanihapon (13,9 g, 33 mmoolia) ja natriumbikarbonaatin (5,9 g, 37,3 mmoolia) sekoitettuun liuokseen, joka 25 oli 240 ml:ssa fosfaattipuskuria (0,2 M, pH 7,0), lisättiin tioliesteriä 7 (12,0 g, 37,3 mmoolia) jaettuina erinä, 15 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin 30-65°C:ssa tunnin ajan, ja syntyvää kirkasta liuosta kuumennettiin edelleen 74-76°C:ssa 2,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jäl-30 keen liuosta käsiteltiin hiilellä ja se suodatettiin piimään (Celite) lävitse, ja suodos jäähdytettiin jäävedessä ja tehtiin sitten happameksi pH 2:een 20-%:isella (tilav./ tilav.) fosforihapolla.
Syntyvät saostumat eristettiin suodattamalla ja 35 kuivattiin P20^:n päällä vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin 9,1 g nahanruskeaa jauhetta.
76349 16
Jauhe liuotettiin 70 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 14 ml:n kanssa 1 M 2-etyyliheksanoaattinat riumi a (vedettömässä etyyliasetaatissa), jolloin saatiin liuos, joka lisättiin pisaroittain sekoitettuun etyy- 5 liasetaattiin (2,1 1), ja saostunut kefalosporiini koottiin suodattamalla. Kuivauksen jälkeen raaka natriumsuo-la liuotettiin veteen (noin 50 ml), kromatografoitiin HP-20 pylväässä (noin 600 ml) ja eluoitiin perättäin vedellä (2,5 1) ja 50 %:isella metanolilla (31). Koottiin 10 jakeet, jotka sisälsivät yhdistettä 8, väkevöitiin ja lyo-filisoitiin, jolloin saatiin 5,26 g (22,6 %) yhdistettä 8 vaaleankeltaisena jauheena.
Sp. 197-202 C (hajoaa).
ir: 0 KB.r 1763 , 1710, 1675, 1600 , 1515 cm"1 maks.
15 uv: (\H2° 233,5 nm (£ , 29500), 268 nm (£, 15900), maks 310 nm (i , 5600).
nmr: δ DMS0-d6 1,1 (3H, t, J = 7,5 Hz), 3,1-3,7 _n milj.osa υ (9H, br, m), 3,82 (1H, br), 4,38 (1H, br), 4,84 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,35-5,52 (2H, m), 6,6 (2H, d, J = 8 Hz),7,11 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 10 Hz), 8,52 (1H, d, J = 10 Hz).
BB-S667:n valmistus 25 ho7—\ H0 \ / fHcowH_rs NH? J-i ^^J-CH^COCH^
• COOH
TFA £ 30 0 0
N-N I
EtNN_^C0S-^__^-=-N io, BB-S66 7 7
V
Η0-Τ-v 35 HO-// \VcH00NH /O.
\z/ | 1 I /5 \ -»
0 0 NH
?—\ I COOH '-^
EtN^_^NCO
76349 17 7-/D- °( - (4-etyyli-2,3-diokso-l-karboksamido)-o( - 3,4-dihydroksifenyyliasetamido/-3- (tetratsolo/2r,5-h7-pyridatsin-6-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyyli-happo (10, BB-S667) 5 Seosta, jossa oli 551 mg (1 mmoolia) 7-/D-o(-amino- o(- (3,4-dihydroksifenyyli) asetamidc>7-kefalosporaanihapon trifluoriasetaattia (9), 480 mg (1,5 mmoolia) tioliesteriä 7 ja 252 mg (3 mmoolia) natriumbikarbonaattia 10 ml:ssa 0,1 M fosfaattipuskuriliuosta (pH 7,0), sekoitettiin 10 52°C:ssa 12 tunnin ajan. Liuosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja vesikerroksen pH säädettiin 3:ksi laimealla suolahapolla. Syntyvä saostuma koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä P20,-:n päällä,jolloin saatiin 325 mg (46,5 %) otsikon mukaista yhdistettä 10.
15 ir:^maks. 1780' 172C' 1680' 1530' 1453' 1390' 1190 c™”1· BB-S724:n valmistus 20 Cly—V g
HO-// \VCHC0NH-|-S
J NH? 0J-N CH^OCOCH ^
TFA C00H
11 9 ft ,ΝΓΝ 25 J—l N-M _ |
Ett^_^NCOS-A V— N
7 y
—f'5'! M
30 W ' s/ Vl J
o O 1 Y 2 Λ _ / /—^ | COONa
EtN NCO
\_v 12, BB-S724 35 is 76349 7-37- (3-kloori-4-hydroksifenyyli) - χ" - (4-etyyli) - 2,3-diokso-l-piperatsinokarboksamido)asetamido7-3-(tetratsoloZj , 5-h7pyridatsin-6-yylitiometyvli)-3-kefem-4-karboksyylihapon natriumsuola (12, BB-S724) 5 Seosta, jossa oli 7-/_p(-amino- ( 3-kloori-4-hydr- oksifenyyli)asetamido7-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karb-oksyylihapon TFA-suolaa (11, 349 mg, 0,61 mmoolia), tet-ratsoloZT, 5-b?pyridatsin-6-yyli-4-etyyli-2,3-dioksopipe-ratsin-l-yyli-karbonyylitiolaattia (7, 295 mg, 0,92 mmoo-10 lia) ja natriumbikarbonaattia (154 mg, 1,84 mmoolia) 0,1 M fosfaattipuskurissa (pH 7, 8 ml) sekä asetonissa (8 ml), kuumennettiin 50-55°C:ssa 24 tunnin ajan. Asetoni poistettiin haihduttamalla. Vettä sisältävä jäännös pestiin etyyliasetaatilla (5 ml) ja tehtiin happameksi 6 N HCl:lla.
15 Syntyvä saostuma koottiin suodattamalla, jolloin saatiin 343 mg raakaa tuotetta, josta 300 mg liuotettiin uudelleen veteen lisäämällä natriumbikarbonaattia. Liuos kroma-tografoitiin HP-20:llä (30 ml), eluoitiin peräkkäin vedellä, 10-% MeOH:11a, 30-% MeOH:lla ja 50-% MeOHrlla. 10-% MeOH:n, 30-% MeOH:n ja 50-% MeOH:n eluaatit yhdistettiin, 20 väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 203 mg (saanto 47 %) otsikon mukaista yhdistettä 12.
Sp. >200°C (hajoaa) ir: V' KBr 1760, 1710, 1660, 1600, 1500, 1440, maks. i 25 1400, 1360, 1290, 1190, 1110, 1020 cm" .
uv: Λ pH. 7 Puskuri 233 nm (<f, 17500), 267 nm (sh), (£, 9900), 298 nm (sh) (f, 3100).
nmr: 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 4,86 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,3-5,6 (2H, m), 6,8-7,4 (3H, m), 7,72 30 (1H, d, J = 10,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 10,5 Hz).
Tämä keksintö soveltuu teolliseen käyttöön.

Claims (7)

19 76349
1. Menetelmä kefalosporiinin, jossa on asyyliamido-ryhmä 7-sivuketjussa asemassa 7 ja heterosyklinen tiome- 5 tyyliryhmä asemassa 3, valmistamiseksi yksivaiheisen reaktion avulla, tunnettu siitä, että 7-asyyliamidoke-falosporaanihappo, jossa on vapaa aminoryhmä mainitun asyy-lisubstituentin osana ja jolla on kaava: 10 0 o " ς R -CH-C-NH__y \ NH 1 I I_ " 2 n -ch2occh3 O I COOH 15 jossa R° on tavanomainen asyyliamidoryhmän substituentti, saatetaan liuosmuodossa reagoimaan 20-100°C:n lämpötilassa ajan, joka tarvitaan saattamaan reaktio loppuun, noin ekvimolaarisen määrän kanssa tioliesteriä 20. ff R-C-S-Het, jolloin -S-Het on haluttu tavanomainen hete-rosyklitioryhmä, joka syrjäyttää lähtöainehapon 3-aset-oksiryhmän ja O II
25 R-C- on tavanomainen asyyliryhmä, joka syrjäyttää vedyn vapaassa aminoryhmässä, joka on osa lähtöaineena toimivan 7-asyyliamidokefalosporaanihapon asyylisubstituenttia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineella on seuraava 30 rakenne: R1·^ 0 ?H'C_NH 1 f Ί ? V—/ NH, ^ /j_CH2OCCH3 COOH 20 76349 jossa R1 on vety, hydroksi tai halogeeni ja tioliesteril-lä O II R-C-S-Het on seuraava rakenne: 5 N—N 0 0 ' /~\-f 2 5 \_y X=/ 10 ja näin saadulla kefalosporiinilla on seuraava rakenne: ? S N —N HO (f 'S—CH-C-ΝΗη-S N N - l/ I
15 N„ i-CH2S_// \J C=0 O T \=7-/ N _ ^ ° COOH
20 N 62h5 jossa R^:llä on sama merkitys kuin edellä on esitetty.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on p-hydroksi- kefaloglysiini ja tioliesterillä 0 II R-C-S-Het on seuraava rakenne: 30 O O /*=1 \^ O N—N C-H--N N - C - S—f 2. v_v \=/ 35 2X 76349 ja näin saadulla kefalosporiinilla on seuraava rakenne: f.-Λ o N _N HO-(f y-CH-C-NH -f' N — / | 5 w ?h >=n c=o T '—' ^ N o COOH 10. u C2H5
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on p-hydroksi-15 kefaloglysiini ja tioliesterillä O II R-C-S-Het on seuraava rakenne: 0V^° O N— N 20 / \ « Il II C2H5-N N-C-S-^N ch3 ja näin saadulla kefalosporiinilla on seuraava rakenne: 25 Γ\ - ho—V y—ch-c-nh —r^SNl N—N
30. CH-. N 1 3 / O COOH C2H5 35 76349 22
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vesiliuoksessa, jonka pH on alueella 6-8, noin 55°C:ssa.
6. Yhdiste, jolla on seuraava rakenne: 5 O O N-N W ? J n C2H5-NWN - C - S~\ tK ct3 10
7. Yhdiste, jolla on seuraava rakenne: 0 0 / =** ° J~\-J , * C~Hc-N N - C - S—(/ ν=^ 15 2 5 W \=/ 23 76349
FI812821A 1980-09-15 1981-09-10 Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. FI76349C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/187,273 US4316024A (en) 1980-09-15 1980-09-15 Dioxo piperazine compounds
US18727380 1980-09-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812821L FI812821L (fi) 1982-03-16
FI76349B FI76349B (fi) 1988-06-30
FI76349C true FI76349C (fi) 1988-10-10

Family

ID=22688303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812821A FI76349C (fi) 1980-09-15 1981-09-10 Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4316024A (fi)
JP (2) JPS5781490A (fi)
DK (2) DK161521C (fi)
ES (1) ES8301238A1 (fi)
FI (1) FI76349C (fi)
GR (1) GR74670B (fi)
HU (1) HU184882B (fi)
IT (1) IT1209898B (fi)
SE (2) SE452619B (fi)
YU (2) YU44963B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0047014B1 (en) * 1980-09-02 1986-01-15 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel thioesters and process for the preparation of the same
CH648038A5 (de) * 1981-01-19 1985-02-28 Sandoz Ag 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung.
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
YU44630B (en) * 1987-06-11 1990-10-31 Krka Process for preparing 6-/d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido/phenicilanic acid
CN102372728B (zh) * 2011-11-28 2013-12-11 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢菌素类化合物的合成方法
CN102372729B (zh) * 2011-12-14 2014-09-24 哈药集团制药总厂 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法
CN103641847B (zh) * 2013-11-28 2016-04-20 山东鑫泉医药有限公司 头孢哌酮酸的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087424A (en) * 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
JPS51115491A (en) * 1975-04-03 1976-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins
JPS6052711B2 (ja) * 1978-03-09 1985-11-20 旭化成株式会社 セフアロスポリン化合物の製法
JPS5520711A (en) * 1978-08-01 1980-02-14 Asahi Chem Ind Co Ltd New 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol esters and their preparation
US4198504A (en) * 1978-11-02 1980-04-15 Bristol-Myers Company [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI812821L (fi) 1982-03-16
DK164505C (da) 1992-11-23
DK404181A (da) 1982-03-16
JPH0285278A (ja) 1990-03-26
SE452619B (sv) 1987-12-07
YU44754B (en) 1991-02-28
DK8991D0 (da) 1991-01-18
SE8105452L (sv) 1982-03-16
YU213181A (en) 1984-06-30
IT1209898B (it) 1989-08-30
SE8505891L (sv) 1985-12-12
JPH0245636B2 (fi) 1990-10-11
US4316024A (en) 1982-02-16
ES505465A0 (es) 1982-12-01
GR74670B (fi) 1984-07-02
DK164505B (da) 1992-07-06
DK161521C (da) 1991-12-23
IT8149296A0 (it) 1981-09-15
DK8991A (da) 1991-01-18
DK161521B (da) 1991-07-15
ES8301238A1 (es) 1982-12-01
FI76349B (fi) 1988-06-30
YU217483A (en) 1985-10-31
YU44963B (en) 1991-06-30
SE8505891D0 (sv) 1985-12-12
JPH0246587B2 (fi) 1990-10-16
JPS5781490A (en) 1982-05-21
HU184882B (en) 1984-10-29
SE458607B (sv) 1989-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR800001569B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조법
SU1303029A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
JPS59172493A (ja) 化合物
EP0175610A2 (en) New cephalosporin compounds and the production thereof
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
FI76349C (fi) Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen.
RU2056425C1 (ru) Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения
EP0408034B1 (en) 3-Substituted vinyl cephalosporin derivatives
CS232735B2 (en) Method of making cephalosporine derivatives
EP0293771A2 (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
JPH0615549B2 (ja) セファロスポリン中間体の製法
EP0376724A2 (en) Cephalosporin compounds
CS247080B2 (en) Production method of cefemderivatives
US3813388A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
HU198726B (en) Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same
FI56843C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner
EP0329785A1 (en) Cephalosporin derivatives
EP0304036A2 (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4956462A (en) &#34;Triazolo-pyrimidine intermediates&#34;
KR870000528B1 (ko) 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법
JP2000514832A (ja) 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体
US3968226A (en) 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins as antibacterial agents
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
CA2054958A1 (en) Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
JPS638387A (ja) セフエム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO