JPH0615549B2 - セファロスポリン中間体の製法 - Google Patents

セファロスポリン中間体の製法

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JPH0615549B2
JPH0615549B2 JP61504556A JP50455686A JPH0615549B2 JP H0615549 B2 JPH0615549 B2 JP H0615549B2 JP 61504556 A JP61504556 A JP 61504556A JP 50455686 A JP50455686 A JP 50455686A JP H0615549 B2 JPH0615549 B2 JP H0615549B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明は式 （式中、ＸはＨＩまたはHClである） を有し、Δ2異性体を実質的に含まず、またカルボキシ
ル基脱ブロッキング段階の必要なく広スペクトルセファ
ロスポリン抗生物質に転化できるセファロスポリン中間
体の温度安定性結晶性塩に関する。本発明はまた式Ｉの
塩の製法、式Ｉの塩の製造における中間体および式Ｉの
塩を広くスペクトルセファロスポリン抗生物質に転化す
る方法に関する。
従来技術の説明 アブラキ（Aburaki）ほかに対し１９８３年９月２７日
に発行された米国特許第4,406,899号には式、 （式中、Ｐｈはフェニルである） および （式中、Ｂ1は水素または普通のカルボキシル保護基で
ある） の化合物またはそのＮ−シリル誘導体が開示されてい
る。これらの化合物は該特許に例証されていないで、一
定のセファロスポリン類を製造する代替反応図式（アシ
ル化、次いで保護されたカルボキシル基の脱ブロッキン
グによる）中に中間体として単に構造式により開示され
ているにすぎない。実際に実証された反応図式はこれら
の化合物を使用しなかった（また最終段階として保護さ
れたカルボキシル基の脱ブロッキングを必要とした）。
第4,406,899号の各最終化合物は生じたΔ2およびΔ3異
性体の混合物を分離するためにクロマトグラフ精製段階
を必要とした。
アイリー(Barry E.Ayree)に対する１９７９年９月１８
日に発行された米国特許第4,168,309号には式、 （式中、Ｒはカルボキシル保護基であり、Ｒ1はそれ
が結合している窒素原子と一緒にして、適宜置換されて
いることができる飽和または部分飽和の、さらにＯ、Ｎ
およびＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含むこと
ができる４〜１０員複素環を形成し、点線はセフ−２−
エムまたはセフ−３−エム化合物を示し、Ｘ-はアニオ
ンを表す） の化合物はおよびその酸付加塩またはＮ−シリル化誘導
体が開示されている。
これらの化合物は例示ではなくて一定のセファロスポリ
ン類の別の合成（アシル化および次の保護カルボキシル
基の脱ブロッキングによる）における中間体として単に
構造式により開示されているにすぎない。実際に例示さ
れた反応図式はこれらの化合物を利用しなかった（また
最終段階として保護されたカルボキシル基の脱ブロッキ
ングを必要とした。） 上記２特許の方法における保護カルボキシル基の使用は
アシル化後に脱ブロッキングを必要とし、それによりア
シル基が脱ブロッキング段階における１００％未満の収
率のために脱ブロッキング段階で損失される不利益を有
する。
デレク．ウォーカー(Derek Walker)ほかに対して１９８
０年９月１６日発行された米国特許第4,223,135号には
式、 〔式中、Ｂはクロロ、メトキシまたは−ＣＨ2Ｅ（式
中、Ｅは水素、 または−ＳＺであり、Ｚは２〜４個のＮ原子並びにＯお
よびＳから選ばれる零または１個の原子を含み、適宜置
換されていることができる５員または６員の複素環であ
り、−ＳＺのＳ原子は複素環Ｚの炭素原子に結合してい
る）であり、Ａはトリメチルシリルまたは容易に開裂で
きるエステル保護基である。〕 の化合物が開示されている。
該化合物は、好ましくは塩化メチレンである不活性有機
溶媒中の、式 （式中、ＡおよびＢは前記のとおりである） の化合物の溶液に乾燥二酸化炭素を添加することにより
製造される。
米国特許第4,223,135 号の分割の一部継続出願である米
国特許第4,316,017号は実質的に等しい開示を有する。
ルン（William H.W. Lunn）に対して１９８２年６月２
２日に発行された米国特許第4,336,235号には式、 の化合物、および式 の化合物をシリル化剤例えばトリメチルシリルアセトア
ミド、ビストリメチルシリルアセトアミドなどと反応さ
せて式、 の化合物を生成させ、式IIIの化合物をヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させて式、 の化合物を生成させ、次いで式IVの化合物を式 の化合物と反応させて式Iの化合物を生成させることに
よる式Ｉの化合物の製法が開示されている。
化合物IIIおよびIVを生成させる反応に適する溶媒は塩
素化炭化水素および低級アルキルニトリルであると記載
されている。
ルン(William H. W.Lunn)ほかに対する米国特許第4,37
9,787号、第4,382,931号および第4,382,932号は、Ｒが
例えばアミノ置換オキサゾール、オキサジアゾールまた
はイソキサゾール環であり、３−置換基が例えば適宜置
換されていることができるピリジン、キノリンまたはイ
ソキノリンである類似の化合物および製法に関する。
１９８４年１０月２５日に発行された南アフリカ特許第
８４／３３４３号には式、 （式中、Ｒはチアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾ
リル基であり、Ｒ1は水素またはメトキシであり、Ｒ2は
セファロスポリン技術に知られた多くの置換基の１つで
あり、Ａは適宜置換されていることができるキノリニウ
ム、イソキノリニウムまたはピリジニウムである） のセファロスポリン類の製法が開示されている。式Iの
化合物は、式、 （式中、Ｒ8は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ7は
「基Ａに相当する塩基により置換できる基」である） の化合物と基Ａに相当する塩基とをトリアルキルヨード
シランの存在下に反応させて式、 の化合物を生成させ、それを（アミノ保護基の除去後）
次に式、 の酸でアシル化することにより製造される。あげられた
適当なＲ7基にはアセトキシ、プロピオニルオキシ、ク
ロロアセトキシ、アセチルアセトキシおよびカルバモイ
ルオキシが含まれる。あげられた適当な溶媒には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエ
タン、四塩化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル
およびフリガンド(frigands)が含まれる。塩化メチレン
が最も好ましい。
該特許中に一般に知られていると認められているが、し
かし発明者は化合物IIに関する求核置換反応（化合物II
Iが生ずる）を初めに過剰の基Ａに相当する塩基（２０
倍過剰まで）を添加し、次いでトリアルキルヨードシラ
ン（１０倍過剰まで）を添加することにより行なうなら
ば、収率が意外に高いことを見出したことを記載してい
る。
この南アフリカ特許出願に対する西独優先権出願（Ｐ．
３３１６ ７９8.２、１９８３年５月７日提出）中に
は、あげられた溶媒は上記と同様であるがしかし「フリ
ガンド」は「フリゲン(frigen)と称されている。メル
ク．インデックス(Merck Index)、１０版にはフリゲン
１１、フリゲン１２およびフリゲン１１４が挙げられ、
それらがフレオン１１、フレオン１２およびフレオン１
１４（これはそれぞれトリクロロフルオロメタン、ジク
ロロジフルオロメタンおよび１，２−ジクロロ−１，
１，２，２−テトラフルオロエタンである）に対する別
名として示されている。
完全な説明 式 （式中、ＸはＨＩまたはHClである） の化合物は、本明細書記載のように製造されると結晶
性、温度安定性で、相当するΔ2異性体を実質的に含ま
ない。Δ2異性体を実質的に含まないので、それらは
（アシル化により）、Δ2およびΔ3異性体のクロマトグ
ラフ分離を必要としないでΔ2異性体を実質的に含まな
い広スペクトルセファロスポリン類に転化することがで
きる。それらの温度安定性であるので、それらを分離し
て貯蔵し、望むときに最終生成物に転化することができ
る。式Iの中間体の他の利点は、それらがアシル化に先
立つカルボキシル基のブロッキング（保護）またはアシ
ル化後のカルボキシル基の脱ブロッキング（脱保護）を
必要とせず、従ってプロセス効率を与えることである。
式Iの化合物は式、 の化合物の１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフ
ルオロエタン中の溶液を（低級）アルカノールまたは水
で処理してトリメチリルシリル基を除き、次いでHClま
たはHIで処理して塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成さ
せることにより製造することができる。トリメチルシリ
ル基の除去には（低級）アルカノールの使用が好まし
く、メタノールが最も好ましい。反応は約−１０〜約２
５℃の温度、好ましくは約０〜約１０℃の温度で行なわ
れる。化合物IIの当量当り約２〜約５当量のメタノー
ル、好ましくは約３〜約４当量のメタノールが使用され
る。
式IIの化合物は式、 の化合物のフレオンＴＦまたは１，１，１−トリクロロ
フルオロエタン中の溶液とＮ−メチルピロリジン（ＮＭ
Ｐ）との反応により製造される。意外にも溶媒としてフ
レオンＴＦまたは１，１，１−トリクロロトリフルオロ
エタンの使用がΔ2異性体を実質的に含まない化合物II
を生ずるが、通常使用される溶媒例えば塩化メチレン、
四塩化炭素、クロロホルムまたはジオキサンが多量の好
ましくないΔ2異性体（例えば５０％のΔ2異性体）を含
む化合物IIを生ずることが認められた。
反応は約−１０〜約２５℃、好ましくは約０〜約１０℃
の温度で行なわれる。より多いかまたはより少い量のＮ
−メチルピロリジンの使用が可能であるけれども、化合
物IIIａの当量当り約１当量のＮＭＰを用いると最高純
度の生成物が得られる。
式IIIａの化合物は式、 の化合物のフレオンＴＦまたは塩化メチレン中の溶液と
ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）との反応により製
造することができる。意外にもこれらの溶媒Δ2異性体
を実質的に含まない化合物IIIａを生ずるが、類似の普
通の溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）がかなりの
量の好ましくないΔ2異性体（例えば２５％）を含む化
合物IIIａを生ずる。他の普通の溶媒例えばクロロベン
ゼン、ジオキサン、四塩化炭素などもまたかなりの量の
好ましくないΔ2異性体を生ずる。
反応は約５〜約４５℃の温度で行なわれるが、しかし好
ましくは便宜上室温で行なわれる。少くとも１当量のＴ
ＭＳＩが化合物IVａをすべて化合物IIIａに転化するた
めに必要であり、化合物IVａの当量当り約0.９〜約1.５
当量の量を用いることが好ましい。より好ましくは約1.
０〜約1.２当量のＴＭＳＩが使用される。
式IVａの化合物は７−アミノセファロスポラン酸（７−
ＡＣＡ）、すなわち式、 の化合物とヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）とをフ
レオンＴＦまたは塩化メチレン中で７−ＡＣＡ当量当り
約0.０１〜約0.１当量のＴＭＳＩの存在下に室温から溶
媒の沸点までの温度において反応させることにより製造
することができる。好ましくは反応は還流で行なわれ
る。ＨＭＤＳは７−ＡＣＡの当量当り約0.９５〜約1.４
当量、好ましくは７−ＡＣＡ当量当り約1.０〜約1.３当
量のＨＭＤＳの量で使用できる。最も好ましくはＨＭＤ
Ｓ1.２当量が使用される。
化合物IIの他の製法では、化合物IVａのフレオンＴＦま
たは１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中の溶
液を初めにＮ−メチルピロリジンで処理し、次いで少な
くとも１当量のＴＭＳＩを加える。反応は約５〜約４５
℃の温度で行なうことができる。便宜上約３５℃で反応
を行なうことが好ましい。Ｎ−メチルピロリジンは化合
物IVａの当量当り約1.０〜約2.０当量、好ましくは約1.
２〜約1.５当量の量で用いることができる。ＴＭＳＩは
化合物IVａの当量当り約1.０〜約3.０当量、好ましくは
約1.５〜2.０当量の量で用いることができる。
化合物IIの他の代替製法では、化合物IVａのフレオンＴ
Ｆまたは１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中
の溶液と式、 を有するＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルピロリジニ
オヨージドとを約５〜約４５℃の温度で反応させる。便
宜上３５℃で反応を行なうのが好ましい。式VIの化合物
は化合物IVａの当量当り約1.０〜約2.０当量、好ましく
は化合物IVａの当量当り約1.２〜約1.５当量の量で使用
できる。望むならば少量（例えば0.１当量）のイミダゾ
ールを反応混合物に加えて反応時間を短縮することがで
きる。化合物IVａと化合物VIとの反応により化合物IIを
製造すると単に少量の化合物IIIａが反応中、反応混合
物中に検出できる（ＮＭＲ分析による）にすぎないこと
が認められた。
式VIの化合物はＮ−メチルピロリジンと約等モル量のＴ
ＭＳＩとを溶媒としてのフレオンＴＦまたは１，１，１
−トリクロロトリフルオロエタン中で約−１０〜約２５
℃の温度で反応させることにより製造することができ
る。約０〜約５℃の温度で反応を行なうことが好まし
い。ＮＭＰとＴＭＳＩとの反応比は変えることができる
が、しかし等モル量の使用により優秀な結果が得られ
る。
好ましい反応図式において、式Iの化合物は７−ＡＣＡ
から「ワンポット」反応で、すなわち中間体の分離なく
製造される。一定の個々の段階を前記のようにフレオン
ＴＦまたは１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン
以外の溶媒中で行なうことができるけれども、他のもの
はフレオンＴＦまたは１，１，１−トリクロロトリフル
オロエタンの使用を必要とする。従って、「ワンポッ
ト」反応を行なうときに反応をフレオンＴＦ中で行なう
ことが好ましい。
ここに記載した反応図式の実施において相当する３−ク
ロロメチルまたは３−ブロモメチル類似体よりもむしろ
３−ヨードメチル化合物IIIａを経て進行させる必要が
あると認められた。意外にも化合物IVａと塩化トリメチ
ルシリルまたは臭化トリメチルシリルとの反応が期待し
た化合物IIIａの３−クロロメチルまたは３−ブロモメ
チル類似体を少量、例えば１０日間の還流後でも最大約
５〜１５％、生じたことが認められた。
Δ2異性体を実質的に含まない化合物II（およびI）を得
るために化合物IIIａをＮＭＰで第四級化して化合物II
（次に式Iの化合物）を生成させることはフレオンＴＦ
または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン中で
行なわねばならないけれども、化合物IIIａを他の求核
試薬とフレオンＴＦ、１，１，１−トリクロロトリフル
オロエタンまたは塩化メチレン溶液中で反応させて化合
物IIの類似体を生成させることができる。（低級）アル
カノールで処理し、適宜、例えばＨＣｌまたはＨＩで塩
を形成させた後式、 または （式中、Ｘは例えばＨＣｌまたはＨＩであり、−Ｎｕは であり、 は である） を有する化合物Iの類似体が得られる。
式VIIａおよびVIIｂの化合物はまた式、 の化合物を、化合物IIIａからの製造について前に記載
したと同様の手順により反応させることにより製造する
ことができる。しかし、式IIIｂの化合物はフレオンＴ
Ｆまたは１，１，１−トリクロロトリフルオロエタンに
非常に不溶性であり、従って反応は塩化メチレン中で行
なわねばならない。そのために化合物IIIｂから製造す
るときに−+ＮｕがＮ−メチルピロリジニオ部分である
式VIIｂの化合物（すなわち式Iの化合物）は主に好まし
くないΔ2異性体である。
式IIIｂの化合物は塩化メチレン中で式、 の化合物から、化合物IVａからの化合物IIIａの製造に
ついて前に記載したと同様の手順により製造することが
できる。式IVｂの化合物は、化合物IVａの塩化メチレン
またはフレオンＴＦ中の溶液に少量（例えば0.１当量）
のピリジン塩酸塩の存在下に二酸化炭素ガスを通すこと
により製造することができる。
式VIIａおよびVIIｂの化合物の製造は反応図式１に示さ
れる一般手順により説明することができる。手順は図式
１に示される段階的方法で行なうことができ、または望
むときには反応物例えばＴＭＳＩおよび所望の求核試薬
の添加順序はここに記載したように変えることができ
る。式VIIａおよびVIIｂの化合物の製造はまた、より好
ましくは「ワンポット」反応で行なうことができる。
または 式I、VIIａ及びVIIｂの化合物は適当な側鎖酸でアシル
化することにより容易に広スペクトル抗生物質に転化さ
れる。例えば式I（Ｘ＝ＨＣｌまたはＨＩ）の化合物を
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸１−ベンゾトリアゾリルエステル
でＮ−アシル化することにより７−〔α−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート
（VIII）に転化される。反応式は次に示される。
この反応はジメチルホルムアミド中、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリンの存在下に室温で１０〜２０時間にわたり；ま
たは化合物（I）を水およびジメチルホルムアミドに溶
解し、氷冷下に炭酸水素ナトリウムを加え、室温で約３
０分〜約５時間反応させることにより；あるいは化合物
（I）を水に溶解し、５〜１５℃に冷却し、NaＯＨをpH
5.５〜６まで滴加し、テトラヒドロフランを加え、水酸
化ナトリウムを加えてpHを6.７〜6.９に調整し、活性エ
ステル反応物を加え、室温で１〜５時間反応させること
により容易に行なわれる。活性エステルは公知の化合物
であり、ヘキスト(Hoechst)の日本国公開昭５４〜９５
５９３号（１９７９年７月２８日）およびドイツ国出願
第2,758,000.3号（１９７７年１２月２４日）に記載さ
れている。化合物（VIII）の有用性はアブラキ(Aburak
i)ほかの米国特許第4,406,899号に示されている。
式VIIａおよびVIIｂの化合物は類似の方法でアシル化
し、広スペクトルセファロスポリン類を生成させること
ができる。
実施例１ （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチシリル 方法Ａ オーブン乾燥したフラスコおよびフリードリッヒ冷却器
を乾燥窒素流下に室温に冷却した。次いでフラスコに７
−ＡＣＡ（純度９7.２％）５0.０ｇ（１８４ミリモル）
および乾燥１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
（フレオンＴＦ、分子ふるい上で乾燥）４００mlを装入
した。生じたスラリーに９８％１，１，１，３，３，３
−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）４6.５ml（２２
２ミリモル、1.２当量）およびヨードトリメチルシラン
（ＴＭＳＩ）0.８０ml（5.６ミリモル、0.０３当量）を
よくかくはんしながら湿気を防いで加えた。スラリーを
１６〜１８時間激しく加熱還流し、その時間後に室温に
冷却した。多少曇りのある反応混合物の部分標本の1Ｈ
ＮＭＲスペクトルは所望生成物への９５％以上の転化を
示した。ＮＭＲ(CD2Cl2,360MHz)δ0.23(s,9H,N-Si(CH3)
3,0.38(s,9H,-COOSi(CH3)3),1,51(d,1H,J＝13.6Hz,NH
-),2.09(s,3H,-COCH3),3.41(d,1H,J＝18.3Hz,-SCH2-),
3.61(d,1H,J＝18.3Hz,-SCH2),4.80(dd,1H,J＝4.5,13.6H
z,-COCH(NHSi(CH3)3),4.83(d,1H,J＝13.2Hz,-CH2OCOC
H3),4.91(d,1H,J＝4.5Hz,-COCH(NHSi(CH3)3CH-),5.11
(d,1H,J＝13.2Hz,-CH2OCOCH3)。
方法Ｂ オーブン乾燥したフラスコおよびフリードリッヒ冷却器
を乾燥窒素流下に室温に冷却した。フラスコに７−ＡＣ
Ａ（純度９7.２％）１0.０ｇ（３6.７ミリモル）および
乾燥フレオンＴＦ（分子ふるい上で乾燥）８０mlを装入
した。生じたスラリーに，９８％ＨＭＤＳ9.３ml（４4.
１ミリモル、1.２当量）およびフレオンＴＦ中のＨＩの
0.０２５Ｍ溶液（ＨＩを乾燥フレオンＴＦ中へ通し、生
じた飽和溶液をフェノールフタレイン終点まで滴定）４
４ml（1.１ミリモル、0.０３当量）を加えた。スラリー
をよかくはんしながら湿気を防いで２２時間激しく加熱
還流し、その時間後室温に冷却した。1ＨＮＭＲスペク
トル（ＣＤ2Ｃｌ2、３６０MHz）は所望の生成物への９
５％以上の転化を示した。
方法Ｃ オーブン乾燥したフラスコおよびフリードリッヒ冷却器
を乾燥窒素流下に室温に冷却した。フラスコに７−ＡＣ
Ａ（純度９7.２％）１0.０ｇ（３6.７ミリモル）および
乾燥ジクロロメタン（分子ふるいから）８０mlを装入し
た。生じたスラリーに、９８％ＨＭＤＳ9.３ml（４4.１
ミリモル、1.２当量）およびＴＭＳＩ0.１６ml（1.１ミ
リモル、0.０３当量）をよくかくはんしながら湿気を防
いで加えた。スラリーを５時間激しく加熱還流し、その
時間後多少曇りのある反応混合物を室温に冷却した。1
ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤ2Ｃｌ2、３６０MHz）は所望
生成物への９５％以上の転化を示した。
実施例２ （６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（（トリメチルシリル）オキ
シ）カルボニル〕−アミノ−３−アセトキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリル 方法Ａ フレオンＴＦ中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（トリメチルシ
リル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸トリメチルシリルの反応混合物（実施例
１の方法Ａに従い調製、装入７−ＡＣＡ１0.０ｇ）に、
新調製ピリジン塩酸塩４１０mg（3.５ミリモル、0.１０
当量）を乾燥窒素シール下に室温で加えた。次いで、乾
燥二酸化炭素ガスを穏やかに毛管ピペットを通して反応
混合物によくかくはんしながら２４時間通した。この時
間後、生じたスラリーをシュレンク漏斗を通して正窒素
圧で濾過し、捕集した固体を新乾燥フレオンＴＦ（２×
２５ml）で洗浄し、窒素の気流加圧下で吸引下に１５分
間部分乾燥した。さらに室温で0.０５mmＨｇで５時間乾
燥すると淡黄色の結晶性水分感受性の（６Ｒ，７Ｒ）−
７−〔（（トリメチルシリル）オキシ）カルボニル〕ア
ミノ−３−アセトキシメチルセフ−３エム−４−カルボ
ン酸トリメチルシリル１3.３０ｇ（８５％）が得られ
た：IR(CH2Cl2)1790,1743,1709,1511,1250,1232cm-1;NM
R(CD2Cl2,360MHz)δ0.31(s,9H,-NHCOOSi(CH3)3),0.36
(s,9H,-COOSi(CH3)3),2.08(s,3H,-COCH3),3.44(d,1H,J
＝18.6Hz,-SCH2),3.63(d,1H,J＝18.6Hz,-SCH2),4.85(d,
1H,J＝13.4Hz,-CH2OAc),5.02(d,1H,J＝5.1Hz,-CHCH(-N)
SCH2),5.11(d,1H,J＝13.4Hz,-CH2OAc),5.54(d,1H,J＝9.
7Hz,-CONHCH(CO-)CH-),5.63(dd,1H,J＝5.1,9.7Hz,-CONH
CH(CO-)CH-）。
方法Ｂ 乾燥ジクロロメタン中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（トリメ
チルシリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸トリメチルシリルの反応混合物
（実施例１の方法Ｃに従い調製、装入７−ＡＣＡ5.０
ｇ）中へよくかくはんしながら室温で１２時間、乾燥二
酸化炭素ガスを穏やかに通した。生じた溶液の部分標本
の1ＨＮＭＲスペクトルは所望の（６Ｒ、７Ｒ）−７−
〔（（トリメチルシリル）−オキシ）カルボニル〕アミ
ノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸トリメチルシリルへの９５％以上の転化を示した。
実施例３ （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメ
チルシリル 方法Ａ フレオンＴＦ中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシ
リル）アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸トリメチルシリルの反応混合物（実施
例１の方法Ａに従い調製、装入７−ＡＣＡ５0.０ｇ）に
乾燥窒素シール下に、ＴＭＳＩ合計３０ml（２１０ミリ
モル、1.１５当量）をゆっくりした流れで室温で加え
た。反応の進行は1ＨＮＭＲ（アセタート領域）により
モニターした。１時間後にスラリーをシュレンク管を通
して窒素加圧下に濾過した。捕集した固体を新フレオン
ＴＦ（１×100ml）で洗浄した。濾液の部分標本はその
中に（６Ｒ，７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ
−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリルが生成していることを支持する1ＨＮＭ
Ｒを与えた： NMR(CD2Cl2,360MHz)δ0.16(s,9H,NHSi(CH3)3),0.40(s,9
H,-COOSi(CH3)3),1.51(d,1H,J＝13.４Hz,NH),3.54(d,1
H,J＝17.９Hz,-SCH2-),3.80(d,1H,J＝17.９Hz,-SCH2),
4.37(d,1H,J＝9.２Hz,-CH2I),4.49(d,1H,J＝9.２Hz,-CH
2I),4.75(dd,1H,J＝4.6,13.4Hz,-COCH(NHSi(CH3)3),4.8
9(d,1H,J＝4.６Hz,-COCH(NHSi(CH3)3)CH-)。
方法Ｂ ジクロロメタン中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（トリメチル
シリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸トリメチルシリル〔実施例１の方法Ｃ
に従い調製；反応混合物の２０ml部分標本（１1.７ミリ
モルの出発物質含量）をこの反応に用いた〕のかくはん
溶液に窒素シール下に室温で、ヨードトリメチルシラン
（ＴＭＳＩ）1.６６ml（１1.７ミリモル、1.０当量）を
ゆっくりした流れで加えた。さらに１時間かくはんした
後、部分標本の1ＨＮＭＲスペクトル（アセタート領
域）は所望の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリ
ル）アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸トリメチルシリルへの９５％以上の転化を示し
た。
実施例４ （６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（（トリメチルシリル）オキ
シ）カルボニル〕アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸トリメチルシリル ジクロロメタン中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（（トリメ
チルシリル）オキシ）カルボニル〕アミノ−３−アセト
キシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチル
シリル（実施例２の方法Ｂにより調製；装入７−ＡＣＡ
5.０ｇ）のかくはん溶液にTMSI3.０ml（２1.１ミリモ
ル、1.１５当量）をゆっくりした流れで室温で乾燥窒素
シール下に加えた。反応の進行は1ＨＮＭＲ（アセター
ト領域）によりモニターした。合計６５分後、暗色溶液
の部分標本の1ＨＮＭＲスペクトルは所望の（６Ｒ、７
Ｒ）−７−〔（（トリメチルシリル）オキシ）カルボニ
ル〕アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸トリメチルシリルへの９５％以上の転化を示
す。
NMR(CD2Cl2)δ0.27(brs,9H-NHCOOSi(CH3)3),CH3COOSi(C
H3)3と重複，0.37(s,9H,-COOSi(CH3)3),3.57(d,1H,J＝1
8.１Hz,-SCH2),3.80(d,1H,J＝18.１Hz,-SCH2),4.34(d,1
H,J＝9.２ Hz,-CH2I),4.51(d,1H,J＝9.２ Hz,-CH2I),
5.00(d,1H,J＝4.６Hz,-COCH(N)CH(N)SCH2-)； 残りのスペクトルはプロトン性ジクロロメタンにより消
滅された。
実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルピロリジニオヨージ
ド オーブン乾燥したフラスコを加圧窒素気流下に室温に冷
却した。フラスコに乾燥フレオンＴＦ（分子ふるい上で
乾燥）２５mlおよびＴＭＳＩ1.４２ml（１0.０ミリモ
ル、1.０当量）を装入した。生じた溶液を乾燥窒素シー
ル下に０〜５℃に冷却した。乾燥９７％Ｎ−メチルピロ
リジン（分子ふるい上で乾燥）合計1.０４ml（１0.０ミ
リモル、1.０当量）を滴加し、生じたスラリーを０〜５
℃で窒素シール下に３０分間かくはんした。この時間
後、スラリーをシユレンク漏斗を通して正窒素圧下に濾
過し、捕集固体を新乾燥フレオンＴＦ（２×２５ml）で
洗浄した。濾過ケークを正窒素流下に１５分間部分乾燥
した。さらに室温で0.０５mmＨｇで１２時間乾燥すると
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルピロリジニオヨージ
ド2.５１ｇ（８９％）が無色の非常に空気感受性固体と
して得られた：C8H20INSiは４4.４９％ヨージドを必要
とする；測定値４4.４０％ヨージド（ヨージドイオンク
ロマトグラフ分析）。
別の試験において、反応は一般に上記のように行なった
が、しかし、メタノール0.４０ml（１0.０ミリモル、1.
０当量）をフレオンＴＦ中の塩のスラリーに０〜５℃で
滴加した。生じた不均一混合物を０〜５℃で窒素シール
下にさらに３０分間かくはんした。スラリーを無水条件
下にシユクレンク漏斗に通して濾過した。濾過ケークを
新フレオンＴＦ（２×２５ml）で洗浄し、室温で３時間
0.０５mmＨｇで乾燥した。分離した固体（1.９３ｇ、９
１％）はＮ−メチルピロリジニオヨウ化水素酸塩、融点
８０〜８２℃（未補正）として確認された この塩の基
準試料はＮ−メチルピロリジンのフレオンＴＦ中の溶液
にヨウ化水素のガスを通すことにより別個に調製した。
分離された固体は融点８3.５〜８5.５℃（未補正）を有
した。この物質の３６０MHz1ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ2
Ｏ）はメタノールによる反応停止から分離された塩に対
して観察されたスペクトルに一致した。
メタノールによる反応停止からの濾液の３６０MHz1ＨＮ
ＭＲスペクトルは主成分として、メトキシトリメチルシ
ランおよびヨウ化メチル（積分比１７／１）並びに少量
のヘキサメチルジシロキサンを示した。
実施例６ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート．一塩酸塩 方法Ａ （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメ
チルシリルのフレオンＴＦ中の溶液（実施例３の方法Ａ
に従い調製；装入７−ＡＣＡ５0.０ｇ）に０〜５℃で乾
燥窒素シール下に乾燥９７％Ｎ−メチルピロリジン（Ｎ
ＭＲ，分子ふるい上で乾燥）１9.０ml（１８３ミリモ
ル、1.０当量）を１０℃未満の反応温度が維持される速
さで滴加した。添加が終った後生じたスラリーを０〜５
℃で１５分間激しくかくはんした。この時間後、乾燥フ
レオンＴＦをさらに１００ml加えてかくはんを容易にし
た。次にメタノール２５ml（６１５ミリモル、3.３５当
量）を１０℃未満の反応温度が維持される速さで滴加し
た。スラリーをさらに１５分間０〜５℃で激しくかくは
んした。反応混合物を濾過し、捕集した固体を新フレオ
ンＴＦ（１×１００ml）で洗浄し、次いで吸引下に１５
分間部分乾燥した。さらに真空下に室温で１６時間乾燥
すると粗生成物７1.３ｇ（＞１００％）が得られた。
この物質に水２００mlを加えた。スラリーのpH(2.４
０）を濃ＨＣｌの滴加により0.５０に低下させた。脱色
炭合計１0.０ｇを加え、スラリーを室温で１５分間かく
はんした。脱色炭をセライトパッド（１0.０ｇ）に通す
濾過により除き、パッドを新鮮な脱イオン水（１×２５
ml）で洗浄した。生成物をアセトン５容積の滴加により
水溶液から沈殿させた。スラリーを０〜５℃に冷却し、
この温度で３０分間保持した。スラリーを真空濾過し、
冷（０〜５℃）５／１アセトン／水５０mlおよびアセト
ン（２×５０ml）で順次洗浄し、１５分間吸引下に部分
乾燥した。その後真空で乾燥すると純白の結晶性（６
Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル）−１−ピ
ロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラ
ート．一塩酸塩２3.３ｇ（３９％）が得られた：ＨＰＬ
Ｃで標準ロットに比較して９6.３％と検定された： NMR(D2O,360MHz,D2O/H2Oサプレッション）δ2.14-2.32
（エンベロープ，4H,-N(CH3)CH2CH2-),3.00(s,3H,NC
H3),3.46-3.67(m,5H,-N(CH3)CH2CH2;SCH2),3.96(d,1H,J
＝16.9Hz,-SCH2),4.09(d,1H,J＝13.9Hz,＝CCH2N-),4.73
(d,1H,J＝13.9Hz,＝CCH2N-),5.21(d,1H,J＝5.1Hz,-COCH
CHS-),5.41(d,1H,J＝5.1Hz,-COCHCHS-). 方法Ｂ オーブン乾燥フラスコを乾燥窒素気流下に室温に冷却し
た。フラスコにＴＭＳＩ１5.７ml（１１０ミリモル、1.
５当量）および乾燥フレオンＴＦ（分子ふるい上で乾
燥）１４０mlを装入した。生じた溶液を０〜５℃に冷却
し、９７％ＮＭＰ１0.７ml（１０３ミリモル、1.４当
量）を、１０℃未満の反応温度が維持されるように滴加
した。添加後スラリーを０〜５℃で３０分間窒素シール
下にかくはんした。この時間後、スラリーを室温に温め
た。
（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリルを含む反応混合物（実施例１の方法Ａに
従って調製；装入７−ＡＣＡ２0.０ｇ）を套管によりＮ
ＭＲ／ＴＭＳスラリーに室温でできるだけ速やかに加え
た。生じた不均一混合物を室温で１４日間かくはんし、
ＨＰＬＣにより反応の進行を定期的にモニターした。７
−ＡＣＡ面積％が全ピーク面積の２％未満になった時点
で、メタノール（6.０ml、１４７ミリモル、2.０当量）
を滴加し、かくはんをさらに３０分間続けた。粗生成物
を濾過し、新フレオンＴＦ（１×３００ml）で洗浄し、
１５分間吸引下に部分乾燥した。生成物をさらに真空で
１６時間室温で乾燥した。
粗生成物を脱イオン水８０ml中にスラリーにした。よく
かくはんしながら濃ＨＣｌの滴加によりpHを0.５に低下
させた。脱色炭（粗生成物の２０重量％）を加え、混合
物をさらに４５分間かくはんした。スラリーをけいそう
土に通して真空濾過し、パッドを脱イオン水で洗浄し
た。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、９００ml）を、
水相に穏やかにかくはんしながら１時間にわたり滴加し
た。生じたスラリーを２５℃で１時間かくはんし、０〜
５℃に冷却し、さらに１時間かくはんした。濾過し、冷
（０〜５℃）９／１ＩＰＡ／水（１×２００ml）および
アセトン（１×２００ml）で洗浄し、真空で１６時間２
５℃で乾燥すると結晶性（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−
３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３
−エム−４−カルボキシラート．一塩酸塩１5.５ｇ（６
３％）が得られた。
方法Ｃ 方法Ｂの手順に加えて、イミダゾール（0.５０ｇ、7.３
ミリモル、0.１０当量）をＮ−メチルピロリジン／ヨー
ドトリメチルシラン／フレオンＴＦスラリーに０〜５℃
で加えた。この変法は７−ＡＣＡ濃度が１０日後に全Ｈ
ＰＬＣピーク面積の２％未満に達したので反応速度の適
当の上昇を生じた。反応混合物を前記方法Ｂに記載した
ように処理すると結晶性（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−
３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３
−エム−４−カルボキシラート．一塩酸塩１4.７ｇ（６
０％）が得られた。
方法Ｄ フレオンＴＦ中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシ
リル）アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ルヨージド（実施例６の方法Ａに従い調製；装入７−Ａ
ＣＡ２0.０ｇ）に０〜５℃で乾燥窒素シール下にメタノ
ール１０ml（２４６ミリモル、3.３５当量）を５分間に
わたり滴加した（温度＜９℃）。添加後生じたスラリー
を０〜５℃で１５分間かくはんした。次に３Ｎ−ＨＣｌ
（濃ＨＣｌ２５０mlを脱イオン水７５６mlに添加するこ
とにより調製）５０mlを１０分間にわたって滴加した。
添加後冷却浴を除き、混合物を１５分間かくはんした。
相を分離し、水相（１００mlの容積にした）を脱色炭4.
０ｇ（装入７−ＡＣＡの重量の２０％）とともに室温で
３０分間かくはんした。スラリーをけいそう土4.０ｇに
通して濾過し、パッドを脱イオン水（１×１０ml）で洗
浄した。水溶液体積を１００mlにした。
結晶化法１：濃厚水溶液５０mlにアセトン２５０ml（５
容積）を滴加すると生成物が沈殿した。生じたスラリー
を氷水冷却下に１時間かくはんし、その時間後、それを
吸引下に濾過し、冷（０〜５℃）５／１アセトン／水
（２×４０ml）およびアセトン（１×４０ml）で洗浄
し、吸引下に１５分間部分乾燥した。生成物をさらに室
温で１５分間真空で乾燥すると無色の結晶性（６Ｒ，７
Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラート．一
塩酸塩4.４８ｇ（装入７−ＡＣＡ２０ｇに対する５０％
の理論収量を基にして３７％）が得られた。
結晶化法２：濃厚水溶液５０mlにイソプロピルアルコー
ル（ＩＰＡ）１５０ml（３容積）を滴加して生成物を沈
殿させた。生じたスラリーを氷水冷却下に１時間かくは
んし、その時間後それを吸引下に濾過し、冷（０〜５
℃）９／１ＩＰＡ／水（２×４０ml）およびアセトン
（１×４０ml）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥し
た。生成物をさらに真空で１５時間室温で乾燥すると多
少灰色の結晶性（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１
−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−
４−カルボキシラート．一塩酸塩5.４６ｇ（装入７−Ａ
ＣＡ２0.０ｇに対する５０％の理論収量を基にして４５
％）が得られた。
方法Ｅ ジクロロメタン中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチル
シリル）アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸トリメチルシリルの溶液（実施例３の方法
Ｂに従い調製）に０〜５℃で乾燥窒素シール下に乾燥９
７％Ｎ−メチルピロリジン（分子ふるい上で乾燥）1.２
１ml（１1.７ミリモル、1.０当量）を、温度が１０℃未
満であるように滴加した。添加後、スラリーを０〜５℃
で１５分間かくはんした。次にメタノール0.９５ml（2
3.5ミリモル、2.０当量）を滴加し（＜１０℃）、０〜
５℃で１５分間かくはんを続けた。固体を吸引濾過によ
り分離し、メタノール（１×５０ml）、ジクロロメタン
（１×５０ml）で洗浄し、真空で室温で乾燥すると粗
（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート（ヨージド塩として）2.６５ｇ（７６％）が淡褐
色固体として得られた。この物質の３６０MHz1ＨＮＭＲ
スペクトルでΔ2およびΔ3異性体のそれぞれ６５／３５
の比の混合物であると示された。
方法Ｆ ジクロロメタン中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（（トリメ
チルシリル）オキシ）カルボニル〕アミノ−３−ヨード
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ルの溶液（実施例４に従い調製；装入７−ＡＣＡ１0.０
ｇ）に乾燥窒素シール下に０〜５℃で乾燥９７％Ｎ−メ
チルピロリジン（分子ふるい上で乾燥）3.７ml（３5.７
ミリモル、1.０当量）を、温度が１０℃未満に保持され
るように滴加した。添加後暗色溶液を０〜５℃でさらに
１５分間かくはんした。この時間後にメタノール2.９ml
（71.4ミリモル、2.０当量）を滴加し（ＣＯ2の発生が
認められた）、生じたスラリーを５分間かくはんした。
新ジクロロメタン合計５０mlを加え、反応混合物を吸引
下に濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（３×５０
ml）で洗浄し、２０分間吸引下に部分乾燥した。さらに
室温で１７時間真空で乾燥すると６／１Δ2／Δ3混合物
（ＨＰＬＣ面積％比）の（６Ｒ、７Ｒ）７−アミノ−３
−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸トリメチルシリル１2.６１ｇ（８
３％、ヨウ化水素酸塩として）が得られた。
実施例７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（１Ｈ−メチルテ
トラゾール−５−イル）チオ〕メチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸 方法Ａ フレオンＴＦ中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（トリメチルシ
リル）アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸トリメチルシリル（実施例３の方法Ａにより
調製；装入７−ＡＣＡ2.５０ｇ）のかくはん溶液に０〜
５℃で乾燥窒素シール下に１Ｈ−１−メチル−５−メル
カプトテトラゾール1.０７ｇ（9.２ミリモル、1.０当
量）および乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥）0.７４ml
（9.２ミリモル、1.０当量）の乾燥ジクロロメタン（分
子ふるいから）２０ml中の溶液を１０分間にわたって滴
加した。添加後生じた混合物をさらに０〜５℃で３０分
間かくはんした。この時間後、メタノール1.５ml（３７
ミリモル、4.０当量）を１０分間にわたって滴加し、０
〜５℃でさらに１０分間かくはんを続けた。固体を吸引
濾過により捕集し、新フレオンＴＦ（２×１０ml）で洗
浄し、真空で恒量に乾燥すると粗生成物3.４ｇ（＞１０
０％）が得られた。
この物質を水１０ml中にスラリーになし、０〜５℃に冷
却し、４Ｎ−ＨＣｌ溶液の滴加によりpHを0.５０に低下
させた。生じた曇りのある溶液に脱色炭0.５０ｇを加え
てかくはんを１５分間続けた。スラリーをけいそう土に
通して濾過し、パッドを水（１×５ml）で洗浄した。濾
液を０〜５℃に冷却し、６Ｎ−NaOH溶液の滴加によりpH
を4.０に上げた。生じたスラリーを０〜５℃で１時間か
くはんした。固体を吸引濾過により捕集し、冷（０〜５
℃）水（２×５ml）で洗浄し、真空で恒量に乾燥すると
７−アミノ−３−〔（１Ｈ−１−メチルテトラゾール−
５−イル）チオ〕メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸1.３ｇ（４３％）が得られた。この物質の３６０MHz1
ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムは別
個に製造した基準試料のそれに一致した。
方法Ｂ ジクロロメタン中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（（トリメ
チルシリル）オキシ）カルボニル〕アミノ−３−ヨード
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ルのかくはん溶液（実施例４に従い調製；装入７−ＡＣ
Ａ5.０ｇ）に０〜５℃で乾燥窒素シール下に、ジクロロ
メタン２０ml中の１Ｈ−１−メチル−５−メルカプトテ
トラゾール2.１３ｇ（１8.４ミリモル、1.０当量）およ
び乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥）1.４９ml）１8.４ミ
リモル、1.０当量）からなる懸濁液を５分間にわたって
滴加した。
添加後混合物を０〜５℃にさらに９０分間かくはんし
た。この時間後、メタノール2.５０ml（６1.５ミリモ
ル、3.３５当量）を２分間にわたって滴加した。（ＣＯ
2の発生が認められた）。生じたスラリーを０〜５℃で
さらに１５分間かくはんし、その時間後、吸引下に濾過
した。捕集した固体を新ジクロロメタン（２×２０ml）
で洗浄し、室温で２３時間真空で乾燥すると粗生成物8.
58ｇ（＞１００％）が得られた。
この物質を脱イオン水４０ml中にスラリーになし、４Ｎ
−ＨＣｌ溶液の添加によりpHを0.５０に低下させた。脱
色炭（0.８６ｇ、粗物質の１０重量％）を加え、生じた
スラリーを室温で１５分間かくはんした。脱色炭をけい
そう土（2.０ｇ）に通す濾過により除き、パッドを水
（１×５ml）で洗浄した。濾液を０〜５℃に冷却し、６
Ｎ−ＮａＯＨ溶液の滴加により水溶液のpHを4.０に上げ
た。生じたスラリーを０〜５℃で９０分間かくはんした
後固体を濾過し、冷（０〜５℃）水（１×１０ml）で洗
浄し、室温で真空で６６時間乾燥した。（６Ｒ、７Ｒ）
−７−アミノ−３〔（１Ｈ−１−メチルテトラゾール−
５−イル）チオ〕メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸合計3.８１ｇ（６３％）が灰色固体として分離され
た。３６０MHz１ＨＮＭＲおよび１Ｒスペクトル、並び
にＨＰＬＣクロマトグラム（標準ロットに比較し８6.０
％活性）は別個に製造したこの物質の基準試料のそれに
一致した。
実施例８ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸 方法Ａ ２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール1.２２ｇ（9.２ミリモル、1.０当量）および乾燥ピ
リジン（KOH上で乾燥）0.７４ml（9.２ミリモル、1.０
当量）の乾燥ジクロロメタン（分子ふるい上で乾燥）２
０ml中のスラリーに０〜５℃で乾燥窒素シール下に（６
Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３−ヨ
ードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチル
シリル（実施例３の方法Ａに従って調製、装入７−ＡＣ
Ａ2.５０ｇ）のフレオンＴＦ中の溶液をよくかくはんし
ながら１０分間にわたって加えた。添加後生じた混合物
を０〜５℃で９０分間かくはんした。次にメタノール1.
５ml（３7.０ミリモル、4.０当量）を滴加し、生じたス
ラリーを０〜５℃でさらに１０分間かくはんした。固体
を吸引濾過により捕集し、新フレオンＴＦ（２×１０m
l）で洗浄し、真空で恒量に乾燥すると粗生成物4.０ｇ
（＞１００％）が得られた。
この物質を水１０ml中に懸濁させ、０〜５℃に冷却し
た。濃ＨＣｌの滴加によりpHを0.３０に低下させた。生
じた曇りのある溶液に脱色炭0.４０（粗物質の１０重量
％）を加え、０〜５℃で１５分間かくはんを除けた。濾
過により脱色炭を除き、透明黄色濾液のpHを０〜５℃で
６Ｎ−ＮａＯＨ溶液の滴加により3.０に上げた。生じた
スラリーを０〜５℃で３０分間かくはんした。固体を吸
引濾過し、次いで冷（０〜５℃）水（２×５ml）で洗浄
し、真空で恒量に乾燥すると（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミ
ノ−３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオ〕メチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸1.６ｇ（５０％）が得られた。この物質の３６０Ｍ
Ｈｚ1ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラ
ムは別個に製造した基準試料のそれに一致した。
方法Ｂ ジクロロメタン中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（（トリメ
チルシリル）オキシ）カルボニル〕アミノ−３−ヨード
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ルのかくはん溶液（実施例４に従い調製；装入７−ＡＣ
Ａ5.０ｇ）に０〜５℃で乾燥窒素シール下に、乾燥ジク
ロロメタン（分子ふるい上で乾燥）２０ml中の２−メル
カプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール2.４
３ｇ（１8.４ミリモル、1.０当量）および乾燥ピリジン
（ＫＯＨ上で乾燥）1.４９ml（１8.４ミリモル、1.０当
量）からなる懸濁液を５分間にわたって加えた。０〜５
℃でさらに3.５時間かくはんした後、メタノールを合計
2.５ml（６1.５ミリモル、3.３５当量）加え（ＣＯ２の
発生が認められた）、０〜５℃でさらに１５分間かくは
んを続けた。固体を吸引濾過により捕集し、新ジクロロ
メタン（２×２０ml）で洗浄し、真空で室温で１９時間
乾燥すると粗生成物9.３０ｇ（＞１００％）が得られ
た。この粗物質を実施例７の方法Ｂの粗物質について前
に記載したように処理すると（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミ
ノ−３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオ〕メチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸3.８１ｇ（６０％）が得られた。３６０ＭＨｚ１Ｈ
ＮＭＲおよびＩＲスペクトル並びにＨＰＬＣクロマトグ
ラム（標準ロットに比較し８0.８％活性）は別個に製造
したこの物質の基準試料のそれに一致した。
実施例９ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）チオ〕メチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸 方法Ａ この物質は厳密に実施例８の方法Ａに記載したように製
造したが、しかし、(a)１Ｈ−４−メルカプト−１，
２，３−トリアゾール・ーナトリウム塩1.１３ｇ（9.２
ミリモル、1.０当量）を２−メルカプト−５−メチル−
１，３，４−チアジアゾールの代りに用い、(b)ジクロ
ロメタン中のトリアゾールおよびピリジンのスラリーを
フレオンＴＦ中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシ
リル）−アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸トリメチルシリルの溶液に加えた。得られ
た粗生成物（3.５ｇ、＞１００％）を、前に実施例７の
方法Ａに記載したように精製すると（６Ｒ、７Ｒ）−７
−アミノ−３−〔（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）チオ〕メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸1.４ｇ（４９％）が得られた。３６０ＭＨｚ１ＨＮＭ
ＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムは別個に製
造した基準試料のそれに一致した。
方法Ｂ この物質を厳密に実施例７の方法Ｂに記載したように製
造したが、しかし−４−メルカプト−１，２，３−トリ
アゾール・一ナトリウム塩2.２６ｇ（１8.４ミリモル、
1.０当量）を１Ｈ−５−メルカプト−１−メチルテトラ
ゾールの代りに用いた。得られた粗生成物（8.４０ｇ、
＞１００％）を、前に実施例７の方法Ｂに記載したよう
に精製すると（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオ〕メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸3.２５ｇ（５６％）
が得られた。３６０ＭＨｚ１ＨＮＭＲおよびＩＲスペク
トル、並びにＨＰＬＣクロマトグラム（標準ロットに比
し７9.０％活性）は別個に製造した基準試料のそれに一
致した。
実施例１０ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（１Ｈ−１−カル
ボキシメチルテトラゾール−５−イル）チオ〕メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸 方法Ａ この物質は厳密に前に実施例８の方法Ａに記載したよう
に製造したが、しかし１Ｈ−１−カルボキシメチル−５
−メルカプトテトラゾール2.４７ｇ（9.２ミリモル、1.
０当量）を２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−
チアジアゾールの代りに用いた。得られた粗生成物（4.
６ｇ、＞１００％）の試料（3.２５ｇ）を、前に実施例
８の方法Ａに記載したように精製すると（６Ｒ、７Ｒ）
−７−アミノ−３−〔（１Ｈ−１−カルボキシメチルテ
トラゾール−５−イル）チオ〕メチルセフ−３−エン−
４−カルボン酸0.９０ｇ（３７％）が得られた。３６０
ＭＨｚ１ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグ
ラムは別個に製造したこの物質の基準試料のそれと一致
した。
方法Ｂ この物質は厳密に実施例７の方法Ｂに記載したように製
造したが、しかし(a)１Ｈ−１−カルボキシメチル−５
−メルカプトテトラゾール2.９４ｇ（１8.４ミリモル、
1.０当量）を１Ｈ−１−メチル−５−メルカプトテトラ
ゾールの代りに用い、また(b)反応混合物をメタノール
2.５ml（６1.５ミリモル、3.３５当量）で反応を停止さ
せる前に０〜５℃で4.５時間かくはんした。得られた粗
生成物（１1.０３ｇ、＞１００％）を、前に実施例７の
方法Ｂに記載したように精製すると（６Ｒ、７Ｒ）−７
−アミノ−３−〔（１Ｈ−１−カルボキシメチルテトラ
ゾール−５−イル）チオ〕メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸3.６９ｇ（５４％）が得られた。３６０ＭＨ
ｚ１ＨＮＭＲおよびＩＲスペクトル、並びにＨＰＬＣク
ロマトグラム（７9.６面積％純度；照合標準は入手でき
なかった）は別個に製造したこの物質の基準試料のそれ
に一致した。
実施例１１ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（ピリジニオ）メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸・二塩酸塩 方法Ａ （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−ヨードメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメ
チルシリルのフレオンＴＦ中のかくはん溶液（実施例３
の方法Ａに従い調製；装入７−ＡＣＡ2.５０ｇ）に０〜
５℃で乾燥窒素シール下に乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾
燥）1.６ml（２0.０ミリモル、2.２当量）の乾燥フレオ
ンＴＦ（分子ふるい上で乾燥）５ml中の溶液を１０分間
にわたって滴加した。添加後反応混合物をさらに１５分
間かくはんした。この時間後、メタノール1.５ml（３7.
０ミリモル、4.０当量）を滴加し、スラリーを０〜５℃
で１５分間かくはんした。固体を吸引濾過により捕集
し、新フレオンＴＦで洗浄し、真空で恒量に乾燥すると
粗生成物3.０ｇが得られた。この粗物質中の所望の（６
Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（ピリジニオ）メチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシラート（ヨウ化水素酸塩
として）の存在は３６０ＭＨｚ１ＨＮＭＲスペクトルお
よびHPLCクロマトグラム（３４面積％純度）を別個に製
造したこの物質の基準試料のそれと比較することにより
確認された：またスミス（Smith、G.C.D.）、ＥＰ７０
７０６号、１９８３年１月２６日；２１頁参照。
方法Ｂ （６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（（トリメチルシリル）オキ
シ）カルボニル〕アミノ−３−ヨードメチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸トリメチルシリルのジクロロメタ
ン中のかくはん溶液（実施例４に従い調製；装入７−Ａ
ＣＡ5.０ｇ）に０〜５℃で乾燥窒素シール下に乾燥ピリ
ジン（ＫＯＨ上で乾燥）3.０ml（３7.０ミリモル、2.０
当量）の乾燥ジクロロメタン（分子ふるい上で乾燥）２
０ml中の溶液を５分間にわたって滴加した。生じた溶液
を０〜５℃でさらに９０分間かくはんし、その時間後、
メタノール2.５ml（６1.５ミリモル、3.３５当量）を、
温度が１０℃未満に保持されるように５分間滴加した
（ＣＯ２の発生が認められた）。混合物を０〜５℃でさ
らに１５分間かくはんした。固体を吸引下に濾過し、新
ジクロロメタン（２×２０ml）で洗浄し、吸引下に１５
分間部分乾燥した。固体をさらに室温で真空で１７時間
乾燥すると粗生成物7.４１ｇ（９６％、ヨージド塩とし
て）が得られた。
この物質を脱イオン水２５ml中にスラリーになし、濃Ｈ
Ｃｌ溶液の滴加によりpHを0.５０に低下させた。脱色炭
合計0.７２ｇを加え、生じたスラリーを室温で２５分間
かくはんした。この時間後、脱色炭をけいそう土（1.０
ｇ）に通す濾過により除き、パッドを水（１×５ml）で
洗浄した。生じた透明濾液にイソプロピルアルコール１
２０ml（４容積）を、同時に０〜５℃に冷却しながら滴
加した。さらにイソプロピルアルコール１８０ml（合計
１０容積）を、滴加し、生じたスラリーを０〜５℃で１
時間かくはんした。固体を吸引濾過により捕集し、イソ
プロピルアルコール（２×２０ml）およびアセトン（１
×２０ml）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した。
さらに室温で真空で１６時間乾燥すると（６Ｒ、７Ｒ）
−７−アミノ−３−（ピリジニオ）メチルセフ−３−エ
ム−４−カルボキシラート・二塩酸塩3.００ｇ（４５
％）が得られた。３６０ＭＨｚ１ＨＮＭＲスペクトルお
よびＨＰＬＣクロマトグラム（８８面積％純度）は別個
に製造したこの物質の基準試料のそれに一致した；また
スミス（Smith、G.C.D.）、ＥＰ７０７０６号、１９８
３年１月２６日；２１頁参照。
実施例１２ フレオンＴＦ中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシ
リル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸トリメチルシリルとブロモトリメチルシ
ラン、Ｎ−メチルピロリジンおよびＨＣｌ水溶液との逐
次反応による（（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１
−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−
４−カルボキシラート・一塩酸塩の試行製造 （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリル（実施例１の方法Ａに従い調製；装入７
−ＡＣＡ１0.０ｇ）のフレオンＴＦ中のかくはんした多
少曇りのある反応混合物に室温で乾燥窒素シール下に９
８％ブロモトリメチルシラン〔アルドリッチ（Aldric
h）製〕4.５ml（４2.２ミリモル、1.１５当量）をゆっ
くりした流れで１分間にわたって加えた。反応の進行は
１ＨＮＭＲ分光法によりモニターした。室温で９０分間
かくはんした後微量の反応生成物（３−ブロモメチルセ
ファロスポリンおよび酢酸トリメチルシリル）が検出さ
れたにすぎない。窒素シール下に反応を穏やかに加熱還
流し、反応の進行を再び１ＨＮＭＲ分光法によりモニタ
ーした。１０日後に反応混合物中の主物質は出発物質で
あった。３６０ＭＨｚ１ＮＭＲ分光法による反応混合物
の分析により、最良でも単に１５％（積分面積）の所望
の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−
３−ブロモメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリ
メチルシリルへの転化が認められた。
実施例１３ フレオンＴＦ中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシ
リル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸トリメチルシリルとクロロトリメチルシ
ラン、Ｎ−メチルピロリジンおよびHCl水溶液との逐次
反応による（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−
カルボキシラート・一塩酸塩の試行製造 この実施例に対する手順は実施例１２に記載されたとお
りであったが、しかしクロロトリメチルシラン5.４ml
（４2.２ミリモル、1.１５当量）をブロモトリメチルシ
ランの代りに用いた。反応物を窒素シール下に１０日間
加熱還流した後、３６０MHz１ＨＮＭＲ分光法による混
合物の分析で主にクロロトリメチルシランおよび（６
Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３−ア
セトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメ
チルシリルが示された。最良でも単に５％（積分面積）
の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−
３−クロロメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリ
メチルシリルへの転化が認められた。
実施例１４ 「ワンポット」反応計画による（６Ｒ、７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルセ
フ−３−エム−カルボキシラート・一塩酸塩またはヨウ
化水素酸塩 以下は同一の反応物量および温度などを用いた試験およ
び若干の反復反応から得られた観察の要約である。
手順 1.７−ＡＣＡ（５0.０ｇ、0.１８４モル）を窒素雰囲気
下にCCl2FCClF2（フレオンＴＦ）（３５０ml）中へ加え
た（注１）。
2.ＨＭＤＳ（４6.５ml、0.２２モル、1.２当量）をこの
かくはん懸液に一度に加えた。
3.ＴＭＳＩ（0.７８ml、6.０ミリモル、0.０３当量）を
シリンジにより一度に加えた（注２）。
4. 生じた混合物を７〜１０時間加熱還流した（注３、
４）。反応はＮＭＲによりモニターした（注５）。
5.シリル化混合物を室温に冷却し、さらにフレオンＴＦ
（150ml）で希釈し、窒素シール下に５℃に冷却した。
6.よくかくはんしながらＮ−メチルピロリジン（２6.８
３ml、0.２５モル、1.４当量）を、反応温度を１０℃未
満に維持しながら１０分間にわたって加えた（注６）。
7.段階６からのよくかくはんした混合物に５℃で、ＴＭ
ＳＩ（４7.１ml、0.３３ミリモル、1.８当量）をシリン
ジにより１０〜１５分間にわたってゆっくりした速度で
加えた。小発熱温度上昇がＴＭＳＩ添加中に認められ
た。反応スラリー５℃で３０分間乾燥窒素シール下にか
くはんした。
8.生じスラリーを注意深く加熱し、３５〜３６℃で４５
〜５５時間かくはんした。置換反応の経過はＨＰＬＣに
よりモニターした（注７）。
9.反応混合物の容積およびかくはん速度はともに定期的
に調べた。さらに１００mlのフレオンＴＦを必要に応じ
て加えた（注８）。
10.反応が終ると（７−ＡＣＡはＨＰＬＣにより２面積
％未満）、スラリーを窒素保護下に５℃に冷却し、メタ
ノール（２５ml、0.６１５モル）を５℃で８分間にわた
って滴加した（注９）。
11.メタノールの添加後、スラリーは著しく薄くなり、
さらに１５分間５〜１０℃でかくはんした。
12.次いで冷却浴を除き、１２５mlの３Ｎ−HCl（濃HCl
溶液２５０mlを水７５６mlに加えることにより調製）を
よくかくはんしながら２分間にわたって加えた。反応温
度は１２〜１５℃に上昇した。
13.加水分解混合物をできるだけ速やかに（２５℃を越
えることなく）２０〜２５℃に加熱し、さらに１５分間
２０〜２５℃でかくはんした。
14.相を分離し、有機相（底相）を水（１×５０ml）で
逆抽出した。この水相は濃水溶液のポリッシュ濾過中に
洗液として用いた。
15.段階１４からの濃水相にけいそう土（2.５）を加
え、それをプリコートけいそう土フィルター（7.５ｇ）
に通して濾過した。けいそう土ケークを段階１４（逆抽
出）からの水溶液、次いて脱イオンH2O２５mlで洗浄し
た。
16.富水溶液および洗液を合わせ（容積約２７０ml、赤
褐色）を３０分間脱色炭（１０ｇ）とともに２１〜２３
℃で３０分間かくはんした。けいそう土（2.５ｇ）を混
合物に加え、５分間かくはんを続けた。
17.プリコートけいそう土フィルター（7.５ｇ）に通す
濾過により脱色炭を除去した。脱色炭ケークを水（１×
７５ml）で洗浄し、さらに５分間吸引下に乾燥した）。
18.必要であれば濃水溶液中の底部に認められるフレオ
ンＴＦを水相から分離した。
19.透明橙色水溶液（容積約３５０ml；pH0.９〜1.１
５）に曇り点までイソプロピルアルコールを滴加した
（注１０）。
20.イソプロピルアルコールの添加を中止し、２１〜２
３℃で１５分間結晶化を進行させた。
21.この時間後、さらにイソプロピルアルコールを４５
〜６０分間にわたってスラリーに加え（イソプロピルア
ルコール合計1.２が添加された）、次いでスラリーを
０〜５℃で６０分間かくはんし冷却した。
22.生成物を濾過により捕集し、ケークを冷（０〜５
℃）９／１イソプロピルアルコール／水（２×１００m
l、注１１）およびアセトン（１×１００ml）で洗浄し
た。生成物（注１２）をさらに１５分間吸引下に乾燥し
た。次いで生成物を真空で恒量に乾燥すると表題の生成
物（化合物Ｉ）の粗HCl／HI塩混合物４６〜５１ｇ（７
５〜８３％）が多少灰色ないし白色の結晶性固体として
得られた。活性収率は６０〜６3.４％であった。
23.生成物純度はＮＭＲ分析に基いて９５％以上であっ
た。HPLC力価はΔ３形態の化合物Ｉ・HClの分析試料に
対し７５０〜８００mcg／mgであった。面積％純度は９
５％以上であった。
注１ ７−ＡＣＡは非常に飛散性の固体である。それは
フードまたは他の適当な換気装置を有する領域中で計量
すべきである。粉塵マスクおよび使い捨て外衣を７−Ａ
ＣＡ粉塵からの保護として着用すべきである。
注２ＴＭＳＩの全操作はできるだけ無水条件下に行なう
べきである。
注３反応時間は変動できると証明され、おそらくＴＭＳ
Ｉ（またはその反応性等価物）触媒の存在に依存する。
反応が鈍いと思われれば、ＴＭＳＩを追加すると反応が
早 注４反応の主駆動力が生ずるアンモニアの除去であるの
で激しい還流を維持することが重要である。
注５反応混合物から試料をとるときに無水条件を維持す
ることが重要である。これはこの系列中の全反応に真実
であると思われる。
注６ＮＭＰの添加中１０℃を越える温度の上昇は１／２
６の望ましくないΔ２異性体の増大量を生ずる。
注７試料はＨＰＬＣにより４〜６時間毎に分析すべきで
ある。反応温度、時間および濃度、並びにＴＭＳＩの当
量数および媒質塩基性度はこの反応に臨界的である。
注８スラリーは非常に濃厚になり、CCl2FCClF2の若干の
希釈がかくはんの促進に必要であろう。
注９CH3OHの添加前にスラリーは濃厚で、物質のかなり
の量が反応容器の側面に粘着し、CH3OHとの完全な混合
を困難にする。良好で完全な混合が反応容器全体に生ず
ることを視覚観察により確認すべきである。
注10これは通常0.５〜1.０容積のイソプロパノールを必
要とする。
注11この洗液はイソプロパノール９０mlと水１０mlとを
混合し、氷水浴中で０〜５℃に冷却することにより調製
した。
注12別の試験において、段階１１からのスラリーを３Ｎ
−HCl１２５mlの代りに（段階１２として）３Ｎ−HI１
２５mlで処理することにより生成物を純HI塩として分離
した。記載したように（段階１３〜２４参照）水相を処
理すると白色の結晶性HI塩４4.３が得られた。補正済Ｈ
ＰＬＣ力価は分析標準HCl塩を対象として１０５％であ
った。７−ＡＣＡからの活性収率は５6.７％であった。
実施例１５ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート・一塩酸塩（化合物Ｉ・HCl）の再結晶 手順 1.粗化合物Ｉ・HCl（１5.０ｇ、0.０４５モル）を１Ｎ
−HCl（１２５ml、3.５モル、3.５０当量）によくかく
はんしながら一度に加えた。
2.生じた混合物を室温で５分間かくはんした。
3.続けてよくかくはんしながら脱色炭合計8.０ｇを一度
に加えた。スラリーをさらに４５分間かくはんした。
4.脱色炭スラリーをけいそう土のパッド（8.０ｇ）に通
して吸引濾過した。パッドを水（１×３５ml）で洗浄
し、吸引下に５分間乾燥した。
5.多少曇りのある濾液をμｍミリポアフィルターに通し
てポリッシュ濾過するときらきらした透明な無色の水性
濾液が得られた（容積＝１７０ml）。
6.よくかくはんしながらイソプロピルアルコール（１２
５ml）を２５分間にわたって曇り点まで滴加した。この
時点でイソプロパノールの添加を中止した。スラリーを
室温で１５分間かくはんするとその時間中に良好な種晶
床が達成された。
7.さらによくかくはんしながらイソプロピルアルコール
（475ml、注３）を２５分間にわたって滴加した。
8.生じたスラリーを氷水浴冷却して１時間かくはんし
た。
9.スラリーを濾過し、冷（０〜５℃）９／１イソプロパ
ノール／水（２×１２０ml、注４）およびアセトン（１
×１２０ml）で順次洗浄した。
10.濾過ケークを吸引下に１５分間部分乾燥した。さら
に真空（スチームインゼクター吸引）で４０℃で１５時
間乾燥すると純白静電性の結晶性Ｉ・HCl（注５）7.８
７ｇ（５２％）が得られた。
注1. 装入化合物Ｉ・HClのモル数は１００％純度基準
である。
注2.１Ｎ塩酸溶液は濃塩酸８３mlを蒸留水９２０mlに加
えることにより調製した。
注3.結晶化に用いたイソプロピルアルコールの全容積は
６００mlであり、それは段階５からのポリッシュした水
性濾液の容積の3.５倍であった。
注4.イソプロパノール１０８mlおよび蒸留水１２mlから
なるイソプロパノール／水洗液は氷浴中で０〜５℃に冷
却した。
注5.再結晶した化合物Ｉ・HClに対応する分析データは
次に示される： この物質はＨＰＬＣ標準ロットの化合物Ｉ・HClに比較
して９9.５％力価に検定された。クレット（Klett）数
は３であった（メスフラスコ中で１０0.０mg試料をミリ
−キュウ（Milli-Q）水で１０mlに希釈し、ミレックス
（Milex）ＨＰＬＣ試料調整フィルターに通して濾過し
た；青色光；行路長約1.２cm）。
一般に、最終混合物に対するHClの添加により形成され
た「粗」化合物Ｉ・HClは若干の化合物Ｉ・HI（前駆物
質中間体II中に存在するヨージドから形成された）を含
む。従って、それは高い抗菌純度を有するけれども、通
常上記のように再結晶して化合物Ｉ・HIを除去しなけれ
ばならない。
一方、最終反応混合物に対するHIの添加により形成され
た初期結晶化化合物Ｉ・HIは化合物Ｉ・HClを含まな
い。従って化合物Ｉ・HIは通常高純度であり、再結晶す
る必要がない。
実施例１６ 化合物Ｉ（Ｘ＝HCl）の化合物VIIIへの転化 化合物Ｉ（Ｘ＝HCl）の試料（２1.７２ｇ、0.０６１２
モル）を水（１９０ml）に２５℃でかくはんしながら溶
解した。次いで混合物を８〜１０℃に冷却し、水酸化ナ
トリウム溶液（２Ｎ、３0.５ml、0.０６１モル、1.０当
量）の滴加によりpHを2.５から5.８（範囲5.７〜5.９）
に調整した。全容積２１４mlであった。
次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５５５ml）を３部
分で加えた。各添加後の混合物の温度は１２〜１３℃に
上昇し、次の部分の添加前に８〜１０℃に戻らせた。全
添加時間は１０分であった。混合物のpHは5.８〜6.１で
あった。
次いで水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、2.０ml、0.００４
モル）の滴加により混合物のpHを6.８（範囲6.７〜6.
９）に調整した。
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸１−ベンゾトリアゾール活性エス
テル（２9.５ｇ、0.０９２７モル）の試料を５等部分で
４５分間にわたって反応混合物に加えた。活性エステル
の第１部分を加えた後冷却浴を除いた。反応混合物のpH
は、活性エステルの各添加後に５〜１０分間水酸化ナト
リウム溶液（２Ｎ）の滴加により6.５（範囲6.５〜6.
７）に再調整した。
透明な淡橙色反応混合物を２〜３時間２５℃でかくはん
した。初めの３０分間中２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の滴
加により５〜１０分毎にpHを6.５（範囲6.５〜6.７）に
再調整した。残りの反応時間中、１５分毎にpHを6.５に
再調整した（全２Ｎ−NaOH：２9.５ml、0.０５９モル、
0.９７当量）。反応の終了はHPLC分析により判断した。
次いで反応混合物中に存在する固体を濾過により除去
し、水（２×５ml）で洗浄した。濾液をメチルイソブチ
ルケトン（ＭＩＢＫ、７９０ml）で抽出し、水層を分離
した。有機相を水（６４ml）で洗浄し、水相を合わせて
ダイカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）（5.１ｇ）とともに
１０分間かくはんした。固体を吸引濾過により除き、水
（２×５ml）で洗浄した。
生じた透明橙色溶液（容積３１４ml）をよくかくはんし
ながら硫酸（４Ｎ、１4.５ml）の滴加によりpH3.７（範
囲3.５〜4.０）に酸性化した。この時点で混合物は曇っ
た状態になり、化合物（VIII）の硫酸付加塩の結晶化が
始まった。
結晶化を１０〜１５分間進行させ、次いで硫酸（４Ｎ、
7.５ml）の滴加によりpHを3.０（範囲2.９〜3.１）に調
整した。混合物を０〜５℃に冷却し、残りの硫酸（４
Ｎ、６3.５ml）を２０〜３０分間にわたって加えた（生
ずるpH：1.３〜1.５）。硫酸の添加が終った後、スラリ
ーを０〜５℃で１時間かくはんした。
白色結晶生成物を吸引濾過により除いて硫酸（0.５Ｎ、
６3.５ml）で洗浄した。固体を吸引下に１５分間部分乾
燥し、次いでアセトン（２×１００ml）で洗浄した。固
体を再び吸引下に１０分間部分乾燥し、次いで１時間よ
くかくはんしながらアセトン（４００ml）中でスラリー
状にした。固体を吸引濾過により除き、アセトン（２×
１００ml）で洗浄し、真空（１０〜１５mmHg）で３５〜
４０℃で恒量に乾燥した（３〜６時間）。
生成物、化合物（VIII）の硫酸付加塩が多少静電性の白
色結晶性固体として回収された（２8.７９ｇ、８1.４
％）。
実施例１７ 化合物Ｉ（Ｘ＝HI）の化合物VIIIへの転化 実施例１６の一般手順を、しかし化合物Ｉ（Ｘ＝HCl）
出発物質を化合物Ｉ（Ｘ＝HI）当モル量により置換して
繰返すと、それにより表題の化合物が生成される。
発明の一層の詳細な説明 実施例１８ （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリル オーブン乾燥フラスコおよびフリードリッヒ冷却器を乾
燥窒素の流れ下に室温に冷却した。次いでフラスコに７
−ＡＣＡ（97.2％純度）１0.０ｇ（３6.７ミリモル）お
よび乾燥１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
（フレオンＴＦ、分子ふるい上で乾燥）を装入した。生
じたスラリーによくかくはんしながら湿気を防いで９８
％１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
（ＨＭＤＳ）9.３ml（４4.１ミリモル、1.２当量）およ
びヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）0.１６ml（1.１
ミリモル、0.０３当量）をシリンジにより加えた。装置
に軽く窒素を流しながら７〜１０時間激しく加熱還流し
た。次いで反応物を乾燥窒素シール下に室温に冷却し、
新フレオンＴＦ３０mlで希釈した。多少曇りのある反応
混合物の部分標本の１ＨＮＭＲスペクトルは実施例１の
生成物に一致する所望生成物への９５％以上の転化を示
し、１ＨＮＭＲデータは実施例１、方法Ａに示したもの
と同様である。
実施例１９ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート・一ヨウ化水素酸塩 （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリルのフレオンＴＦ中の多少曇りのある溶液
（実施例１８によって調製）に０〜５℃で乾燥窒素シー
ル下に乾燥９７％Ｎ−メチルピロリジン（分子ふるい上
で乾燥）5.３５ml（５1.４ミリモル、1.４当量）をよく
かくはんしながら１〜２分間にわたって滴加した。次に
続けてよくかくはんしながらＴＭＳＩ9.４０ml（６6.１
ミリモル、1.８当量）をシリンジにより約５分間にわた
って加えた。添加中反応温度を１０℃未満に保った。生
じたスラリーをさらに３０分間０〜５℃でかくはんし
た。この時間後、スラリーを３５〜３６℃に注意深く維
持した油浴中に置いた。反応の進行はHPLCによりモニタ
ーした。４５〜４８時間後に反応を終え（７−ACA２面
積％未満）、それを乾燥窒素シール下に０〜５℃に冷却
した。よくかくはんしながらメタノール合計5.０ml（１
２３ミリモル、3.３５当量）を滴加した。添加中反応温
度を１０℃未満に維持した。生じたスラリーを０〜５℃
でさらに１５分間かくはんした。次に３Ｎ−HI水溶液２
５ml（７５ミリモル、2.０当量）を一度に加えた。添加
後冷却浴を除き、２相混合物を速やかに２０〜２５℃に
温めた。激しいかくはんを１５分間続けた。相を分離
し、有機相を水（１×１０ml）逆抽出した。この逆洗液
は後で使用するために貯えた。
主水相をけいそう土0.５ｇとともに２０〜２５℃で１０
分間かくはんした。スラリーをけいそう土（水５０mlで
前洗浄した）1.５ｇに通して濾過した。パッドを上記の
水性逆洗液で、次に水（１×５ml）で洗浄した。ケーク
を吸引下に５分間部分乾燥した。脱色炭合計2.０ｇを加
え、スラリーを２０〜２５℃で３０分間かくはんした。
その時間後にけいそう土0.５ｇを加えてさらに５分間か
くはんを続けた。スラリーをけいそう土（水５０mlで前
洗浄した）1.５ｇに通して濾過し、パッドを水（１×５
ml）で洗浄した。けいそう土パッドを吸引下に５分間部
分乾燥した。濾液を５μｍミリポアフィルターに通して
ポリッシュ濾過した。
透明こはく色水相に２０〜２５℃でイソプロパノール3.
５容積を滴加することにより生成物を沈殿させた。生じ
たスラリーを０〜５℃に冷却して１時間放置した。スラ
リーを濾過し、冷（０〜５℃）イソプロパノール／水
（４／１；Ｖ／Ｖ）（２×２０ml）およびアセトン（２
×２０ml）で洗浄した。ケークを吸引下に５分間部分乾
燥した。さらに真空で２０〜２５℃で恒量に乾燥すると
白色の結晶性（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−
メチル−１−ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４
−カルボキシラート・一ヨウ化水素酸塩8.９４ｇ（５７
％）が得られた。HPLCでこの塩が９７面積％純度である
ことが示され、一ヨウ化水素酸塩としての表題化合物に
対して認められた３６０MHz１ＨＮＭＲスペクトルは実
施例６、方法Ａにおける同じ生成物のHCl塩に対して示
した1HNMRデータと同様である。
実施例２０ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（４−メチル−４−
モルホリニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート・一ヨウ化水素酸塩 （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリル（装入７−ＡＣＡ５0.０ｇから）のフレ
オンＴＦ溶液から実施例１９に記載したように、しかし
Ｎ−メチルピロリジンの代りに乾燥Ｎ−メチルモルホリ
ン（分子ふるい上で乾燥）２8.３ml（２５７ミリモル、
1.４当量）を用いて表題の化合物を製造した。反応の進
行はＨＰＬＣによりモニターして３５〜３６℃で７〜８
時間後に終ったと認められた。反応物を実施例１９に記
載したように（物質の量はバッチサイズを大きくしたの
で５×に増加）処理し、多少灰色の結晶性（６Ｒ、７
Ｒ）−７−アミノ−３−（４−メチルモルホリニオ）メ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシラート・一ヨウ化
水素酸塩３6.０ｇ（４１％）が得られた。HPLC面積％純
度は９５％以上であった；1 HNMR(360MHz,D2O）δ3.３０（ｓ，３Ｈ， 3.60(m,4H 3.68(d,1H,J=10Hz,-SCH2-),4.04(d,1H,J=10Hz,-SCH2-),
4.2(m,4H, 4.25(d,1H,J=14Hz, 4.93(d,1H,J=14Hz, 5.30(d,1H,J=5Hz,C-6β−ラクタム），5.53(d,1H,J=5H
z,C-7β−ラクタム）；IR(KBr)3460,1795および1600cm
-1. 元素分析：計算値 (C13H19N3O4S・HI):C,35.40;H,4.34;N,9.53 測定値：C,34.99;H,4.38;N,9.35 実施例２１ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニオ）
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラート・一ヨウ
化水素酸塩 フレオンＴＦ中の（６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシ
リル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸トリメチルシリルの溶液（装入７−ＡＣ
Ａ１0.０ｇ）から実施例１９に記載したように、しかし
Ｎ−メチルピロリジンの代りに乾燥ピリジン（ＫＯＨ上
で乾燥）4.２ml（５1.４ミリモル、1.４当量）を用いて
表題の化合物を製造した。反応の進行はＨＰＬＣにより
モニターして３５〜３６℃で５１時間後に終ったと認め
られた。スラリを乾燥窒素シール下に２０〜２５℃に冷
却した。固体を窒素加圧下に漏斗による濾過により除い
た。捕集した固体を新フレオンＴＦ（２×１００ml）で
洗浄した。氷水浴中で０〜５℃に予冷した乾燥ジクロロ
メタン５０mlに濾過ケークを速やかに加えた。生じた暗
色溶液にメタノール5.０ml（１２３ミリモル、3.３５当
量）をよくかくはんしながら１０℃未満の反応温度で滴
加した。生じたスラリーを０〜５℃でさらに１５分間か
くはんした。固体を濾過により捕集し、新CH2Cl2（２×
５０ml）で洗浄した。濾過ケークを再びCH2Cl2１５０ml
中に１時間スラリーにした。固体を濾過し、CH2Cl2（２
×５０ml）で洗浄し、真空で２０〜２５℃で恒量に乾燥
すると粗（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリ
ジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラート
・一ヨウ化水素酸塩１4.７ｇ（９５％）が得られた。こ
の物質の３６０MHz１ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬ
Ｃクロマトグラム（６５面積％純度；主汚染物はピリジ
ンヨウ化水素酸塩、１３面積％、であった）は別個に製
造した基準試料のそれに一致した（またスミス（Smith,
G.C.D,)、ＥＰ−７０７０６号、１９８３年１月２６
日、２１頁参照）。
実施例２２ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（２，３−シ
クロペンテノ）ピロリジニオ〔メチルセフ−３−エム−
４−カルボキシラート・一ヨウ化水素酸塩 （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリルのフレオンＴＦ中の溶液（装入７−ＡＣ
Ａ１0.０ｇ）から実施例１９に記載したように、しかし
Ｎ−メチルピロリジンの代りに２，３−シクロペンテノ
ピリジン（分子ふるい上で乾燥）6.０２ml（５1.４ミリ
モル、1.４当量）を用いて表題の化合物を製造した。反
応の進行はＨＰＬＣによりモニターして３５〜３６℃で
５２時間後に終ったと認められた。前に実施例２１に記
載したように反応混合物を処理すると、粗（６Ｒ、７
Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（２，３−シクロペンテ
ノ）ピリジニオ〔メチルセフ−３−エム−４−カルボキ
シラート・一ヨウ化水素酸塩１3.２ｇ（７８％）が得ら
れた。この物質の３６０MHz１ＨＮＭＲスペクトルおよ
びＨＰＬＣクロマトグラム（９２面積％純度）は別個に
製造したこの物質の基準試料のそれに一致した。
実施例２３ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−アセトキシ）
エチル−１−ピロリジニオ〕メチルセフ−３−エム−４
−カルボキシラート・一ヨウ化水素酸塩 （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリルのフレオンＴＦ中の溶液（装入７−ＡＣ
Ａ１0.０ｇ）からの実施例１９に記載したように、しか
しＮ−メチルピロリジンの代りにＮ−（２−アセトキ
シ）エチルピロリジン8.０８ｇ（５1.４ミリモル、1.４
当量）を用いて表題の化合物を製造した。反応の進行は
ＨＰＬＣによりモニターした。３５〜３６℃で初めの２
２時間中に反応混合物が油状になった。３５〜３６℃で
合計４８時間後に出発物質のそれ以上の消費は明らかで
なかった。反応混合物を乾燥窒素シール下に０〜５℃に
冷却した。メタノール合計7.４５ml（１８４ミリモル、
5.０当量）をフレオンＴＦ５０ml中の溶液として滴加し
た。添加中１０℃未満の反応温度を維持した。添加後生
じたスラリーを０〜５℃で3.５時間かくはんした。スラ
リーを吸引下に濾過し、濾過ケークをフレオンＴＦ（２
×５００ml）で洗浄した。さらに真空で２０〜２５℃で
恒量に乾燥すると粗生成物２7.９ｇ（＞１００％）が得
られた。この粗物質中の所望の（６Ｒ、７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−〔１−（２−アセトキシ）エチル−１−ピロ
リジニオ〕メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラー
ト・一ヨウ化水素酸塩の存在はこの物質の３６０MHz１
ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムを別
途の手順により製造したこの物質のスペクトルに比較す
ることにより実証された。３６０MHz１ＨＮＭＲスペク
トルは１／1.７のΔ３／Δ２生成物比並びにかなりの量
の出発アミンを示した。ＨＰＬＣクロマトグラムは所望
のΔ３異性体２４面積％およびΔ２異性体３４面積％が
粗固体中に存在したことを示した。
実施例２４ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−２（トリメチ
ルシロキシ）エチル−１−ピロリジニオ〕メチルセフ−
３−エム−４−カルボキシラート・一ヨウ化水素酸塩 （６Ｒ、７Ｒ）−７−（トリメチルシリル）アミノ−３
−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リメチルシリルのフレオンＴＦ中の溶液（装入７−ＡＣ
Ａ１0.０ｇ）からの実施例１９に記載したように、しか
しＮ−メチルピロリジンの代りにＮ−（２−トリメチル
シロキシ）エチル−ピロリジン9.６３ｇ（５1.４ミリモ
ル、1.４当量）を用いて表題の化合物を製造した。反応
の進行はＨＰＬＣによりモニターした。生じた表題の化
合物のΔ３／Δ２混合物が検出され、クロマトグラフ分
析中のＴＭＳエーテルの加水分解のために遊離ＯＨ化合
物であった。３５〜３６℃で初めの２３時間中に反応混
合物は油状になった。３５〜３６℃で合計３０時間後に
それ以上の出発物質の消費が明らかでなかった。反応物
を厳密に実施例２３記載のように処理すると粗生成物２
9.７７ｇ（＞１００％）が得られた。この粗物質中の所
望の（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（２−ト
リメチルシロキシ）エチル−１−ピロリジニオ〕メチル
セフ−３−エム−４−カルボキシラート・一ヨウ化水素
酸塩の存在は、この物質の３６０ＭＨｚ１ＨＮＭＲスペ
クトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムを別個の手順によ
り製造したこの物質のスペクトルと比較することにより
実証された。３６０ＭＨｚ１ＨＮＭＲスペクトルは１／
3.３のΔ３／Δ２生成物比並びにかなりの量の出発アミ
ンを示した。ＨＰＬＣクロマトグラムは所望のΔ３異性
体１６面積％およびΔ２異性体６０面積％が粗固体中に
存在したことを示した。
実施例２５ ７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシラート （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート・一ヨウ化水素酸塩（実施例１９において製造）
合計１2.７６ｇ（３０ミリモル）を水８７ml中によくか
くはんしながら２０〜２５℃で懸濁させた。スラリーを
８〜１０℃に冷却し、７℃で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
１3.０ml（２６ミリモル、0.８７当量）を３５分間にわ
たって滴加することによりpHを5.８０に上げた。次にテ
トラヒドロフラン５５５mlを加え、生じた溶液のpHを１
０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液1.９ml（3.８ミリモ
ル、0.１３当量）の滴加により6.８にあげた。冷却浴を
除き、syn−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸のHOBT活性エステル１4.７５
ｇ（９2.７ミリモル、1.５当量）を7.３８ｇの２等部分
で各３０分にわたって加えた。各添加の後に５〜１０分
毎に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の滴加によりpHを6.５に
再調整した。残余反応時間中、１５分毎に２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液の滴加によりpHを6.５に再調整した〔使用
した全２Ｎ水酸化ナトリウムは２8.６ml（５7.２ミリモ
ル、1.９当量）であった〕。反応の終結はＨＰＬＣ分析
により決定した。
1.７５時間後、暗色溶液をメチルイソブチルケトン３６
５mlに注加し、下方水相を分離した。有機相を水（１×
３０ml）で逆抽出した。水相を合せてけいそう土2.３５
ｇとともに２０〜２５℃で１０分間かくはんした。不溶
性物質を吸引濾過により除き、濾過ケークを水（１×５
ml）で洗浄した。こはく色水相を５ｍミリポアフィルタ
ーに通してポリッシュ濾過した。溶液のpHは１７℃で6.
４０であった。
４Ｎ硫酸合計6.７mlをよくかくはんしながら滴加すると
１８℃でpH3.８２の混濁溶液が得られた。よくかくはん
しながら生成物の結晶化を５分間進行させた。さらに４
Ｎ硫酸3.５mlを加えて２０℃でpH3.０９のスラリーを得
た。スラリーを０〜５℃に冷却し、４Ｎ硫酸合計３０ml
を２０分間にわたって滴加した。生じたスラリーを０〜
５℃で１時間かくはんした。沈殿を濾過し、0.５Ｎ硫酸
（１×３０ml）で洗浄した。濾過ケークを吸引下に１５
分間部分乾燥した。この時間後にケークをアセトン（２
×５０ml）で洗浄し、再び吸引下に１５分間部分乾燥し
た。ケークを再びアセトン２００ml中に２０〜２５℃で
１時間スラリーにした。塩を濾過し、アセトン（２×５
０ml）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した。さら
に真空で４０℃で恒量に乾燥すると結晶性の多少灰色の
表題の化合物１2.４１ｇ（７２％）がその硫酸塩として
得られた：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、溶媒サ
プレッション）δ2.１６〜2.３３（エンベロープ、4H， 3.01(s,3H, 3.45-3.64(m,5H, -SCH2-),3.95(d,1H,J=17Hz,-SCH2-),4.04,(d,1H,J=14H
z, 4.08(s,3H,-OCH3),4.75(d,1H,J=14Hz, 5.37(d,1H,J=5Hz,C-6 β-ラクタム），5.86(d,1H,J-5H
z,C-7 β-ラクタム），7.16(s,1H,C-5チアゾール）。
元素分析：計算値(C19H24N6O5S2・H2SO4)： C,39.43;H,4.53; N,14.53;S,16.63 測定値：C,39.40;H,4.47; N,14.39;S,16.60 実施例２６ ７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（４−
メチル−４−モルホリニオ）メチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシラート （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（４−メチル−４−
モルホリニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート・一ヨウ化水素酸塩（実施例２０において製造）
５4.０ｇ（１２２ミリモル）およびsyn−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
ＨＯＢＴ活性エステル５9.０ｇ（１８４ミリモル、1.５
当量）から実施例２５に記載した手順により表題の化合
物を製造した。この手順により結晶性、白色の表題の化
合物合計６0.１ｇ（８４％）がその硫酸塩として製造さ
れた：1 HNMR(360MHz,D2O/NaDCO3)δ3.30(s,3H, 3.55(m,5H, 4.05(d,1H,J=16Hz,-SCH2-),4.10(s,3H,-OCH3),4.1(m,4
H, 4.21(d,1H,J=14Hz, 4.95(d,1H,J=14Hz, 5.47(d,1H,J=5Hz,C-6β−ラクタム），5.96(d,1H,J=5H
z,C-7−ラクタム），7.10(s,1H,C-5チアゾール）。
元素分析：計算値(C19H24N6O6S2・H2SO4): C,38.37;H,4.41; N,14.13;S,16.18 測定値：C,38.16;H,4.32; N,14.08;S,16.14 実施例２７ 次表に若干の本発明の実施例に対する結果の概要が示さ
れる。実施例１９および２０の化合物を除いて、示した
データはメタノール失活から得られたスラリーの濾過に
より分離した粗ＨＩ塩に対するものである。実施例１９
および２０の化合物は水性３Ｎ−ＨＩでメタノールスラ
リーを失活した後分離した。
実施例２８ （６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート・一ヨウ化水素酸塩 オーブン乾燥フラスコおよびフリードリッヒ冷却器を正
窒素流下に室温に冷却した。フラスコに７−ＡＣＡ１0.
０ｇ（３6.７ミリモル）および１，１，１−トリクロロ
トリフルオロエタン（分子ふるい上で乾燥）８０mlを装
入した。よくかくはんしながらＨＭＤＳ合計9.３ml（４
4.１ミリモル、1.２当量）をシリンジにより一度に加え
た。その後直ちにＴＭＳＩ0.16ml(1.1ミリモル、０．０
３当量）をシリンジにより一度に加えた。生じたスラリ
ーをよんかくはんしながら湿気を防いで6.0時間激しく
加熱還流した。ＮＭＲ(CD2Cl2)による部分標本の試験で
所望の７−（トリメチルシリル）アミノ−３−アセトキ
シメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシ
リルへの９５％以上の転化が示された。
上記のシリル化混合物を室温に冷却した。次にＴＭＳＩ
6.０ml（４2.２ミリモル、1.１５当量）をシリンジによ
り２〜３分間にわたりゆっくりした流れで加えた。生じ
たスラリーを室温で1.０時間かくはんした。この時間
後、ＮＭＲによる部分標本の試験で所望の３−ヨードメ
チルセフエムへの９５％以上の転化が示された。1.２５
時間後にスラリーを０〜５℃に冷却し、この温度で１５
分間保持した。スラリーを正窒素圧下にシュレンク漏斗
に通して氷水冷却受器フラスコ中へ濾過した。捕集した
固体を新１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン
（１×１７ml）で洗浄した。
７−（トリメチルシリル）アミノ−３−ヨードメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸トリメチルシリルを含む
濾液に０〜５℃で乾燥窒素の不活性雰囲気下に９７％Ｎ
−メチルピロリジン（分子ふるい上で乾燥）3.８２ml
（３6.７ミリモル、1.０当量）をシリンジにより１０℃
未満の反応温度が維持されるような速さで滴加した。生
じたスラリーを０〜５℃でさらに１５分間かくはんし
た。この時間後、メタノール5.０ml（１２３ミリモル、
3.35当量）を１０℃未満の反応温度を維持しながら滴加
した。生じた薄いスラリーを０〜５℃でさらに１５分間
かくはんした。固体を吸引濾過し、フレオンＴＦ（１×
１００ml）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾燥した。
さらに真空で室温で恒量に乾燥すると（６Ｒ、７Ｒ）−
７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシラート・一ヨウ化
水素酸塩１0.２７ｇ（６６％）が得られた。この粗物質
の３６０ＭＨｚ１ＨＮＭＲスペクトル(D2O)は5.４／１
のΔ３／Δ２異性体比を示し；塩のＨＰＬＣクロマトグ
ラムは8.１／１のΔ３／Δ２面積％比を示した。７−Ａ
ＣＡの７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチルセフ−３−エム−４−カルボキシラートへの
転化に対する活性収率は４3.５％であった。（所望のΔ
３異性体の参照標準に対する塩のＨＰＬＣ定量により決
定した）。
他の変形は当業者に明らかであろう。従って、本発明の
範囲は請求の範囲により規定されるべきである。
フロントページの続き (72)発明者 サピノ チエツト ジユニア アメリカ合衆国 ニユ−ヨ−ク州 13057 イースト シラキユース フエザント ロード 6451 (72)発明者 シン クン マオ アメリカ合衆国 ニユ−ヨ−ク州 13057 イースト シラキユース サウス コヴ エントリー ロード 5811 (72)発明者 ウオーカー ドナルド ジー アメリカ合衆国 ニユ−ヨ−ク州 13088 リヴアプール レイス バーク レーン 8423

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 （式中、ＸはHCl又はHIである） を有するΔ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化
    合物を製造する方法であって、 式、 の化合物を１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
    （フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフ
    ルオロエタン中で、（低級）アルカノールで処理してシ
    リル基を除き、次いでHClまたはHIで酸性化して式Ｉの
    化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成させること
    を含む方法。
  2. 【請求項２】（低級）アルカノールがメタノールである
    請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】式、 （式中、ＸはHCl又はHIである） を有するΔ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化
    合物を製造する方法であって、 (a)式IIIａ、 の化合物を１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
    （フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフ
    ルオロエタン中で、式、 の化合物と反応させて式II、 の化合物を生成させる工程、および (b)式IIの化合物を１，１，２−トリクロロトリフルオ
    ロエタン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロ
    ロトリフルオロエタン中で、（低級）アルカノールで処
    理してシリル基を除き、次いでHClまたはHIで酸性化し
    て式Ｉの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成さ
    せる工程、 を含む方法。
  4. 【請求項４】式、 （式中、ＸはHCl又はHIである） のΔ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物を
    製造する方法であって、 (a)式、 の化合物を１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
    （フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフ
    ルオロエタン中で、化合物IVａの当量当り少なくとも１
    当量のヨードトリメチルシランで処理して式IIIａ、 の化合物を生成させる工程、 (b)式IIIａの化合物を１，１，２−トリクロロトリフル
    オロエタン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリク
    ロロトリフルオロエタン中で、式、 の化合物と反応させて式、 の化合物を生成させる工程、及び (c)式IIの化合物を１，１，２−トリクロロトリフルオ
    ロエタン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロ
    ロトリフルオロエタン中で、（低級）アルカノールで処
    理してシリル基を除き、次いでHClまたはHIで酸性化し
    て式Ｉの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成さ
    せる工程を含む方法。
  5. 【請求項５】式Ｉ、 （式中、ＸはHCl又はHIである） のΔ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物を
    製造する方法であって、 (a)式Ｖ、 の化合物を１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
    （フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフ
    ルオロエタン中で、化合物Ｖの当量当り少くとも１当量
    のヘキサメチルジシラザンと触媒量のヨードトリメチル
    シランで処理して式IVａ、 の化合物を生成させる工程、 (b)式IVａの化合物を１，１，２−トリクロロトリフル
    オロエタン（フレオンＴＦ）又は１，１，１−トリクロ
    ロトリフルオロエタン中で、化合物IVａの当量当り少な
    くとも１当量のヨードトリメチルシランで処理して、式
    IIIａ、 の化合物を生成させる工程、 (c)式IIIａの化合物を１，１，２−トリクロロトリフル
    オロエタン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリク
    ロロトリフルオロエタン中で、式、 の化合物と反応させて式、 の化合物を生成させる工程、及び (d)式IIの化合物を１，１，２−トリクロロトリフルオ
    ロエタン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロ
    ロトリフルオロエタン中で、（低級）アルカノールで処
    理してシリル基を除き、次いでHClまたはHIで酸性化し
    て式Ｉの化合物の塩素酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成
    させる工程を含む方法。
  6. 【請求項６】式Ｉ、 （式中、ＸはHCl又はHIである） のΔ２異性体を実質的に含まない安定で結晶性化合物を
    製造する方法であって、 式IVａ、 の化合物の１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
    （フレオンＴＦ）又は１，１，１−トリクロロトリフル
    オロエタン中の溶液を少くとも１当量の式、 の化合物、次いで化合物IVａの当量当り少くとも１当量
    のヨードトリメチルシランで処理し、次いで（低級）ア
    ルカノールで処理してシリル基を除き、HClまたはHIで
    酸性化して式Ｉの化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩
    を形成させることを含む方法。
  7. 【請求項７】式Ｉ、 （式中、ＸはHCl又はHIである） のΔ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物を
    製造する方法であって、１，１，２−トリクロロトリフ
    ルオロエタン（フレオンＴＦ）又は１，１，１−トリク
    ロロトリフルオロエタン中で、式IVａ、 の化合物を、または１，１，２−トリクロロトリフルオ
    ロエタン（フレオンＴＦ）又は１，１，１− トリクロロトリフルオロエタン中で式、 の化合物で処理し、次いで（低級）アルカノールで処理
    してシリル基を除き、HClまたはHIで酸性化して式Ｉの
    化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成させること
    を含む方法。
  8. 【請求項８】式Ｉ、 （式中、ＸはHClまたはHIである） の、Δ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性化合物
    を製造する方法であって、１，１，２−トリクロロトリ
    フルオロエタン（フレオンTF）又は１，１，１−トリク
    ロロトリフルオロエタン中で、式V、 の化合物を、化合物Vの当量当り少くとも１当量のヘキ
    サメチルジシラザンと触媒量のヨードトリメチルシラン
    で、次いで１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン
    （フレオンＴＦ）又は１，１，１−トリクロロトリフル
    オロエタン中で、式、 の化合物で処理し、次いで（低級）アルカノールで処理
    してシリル基を除き、HClまたはHIで酸性化して式Ｉの
    化合物の塩酸塩またはヨウ化水素酸塩を形成させること
    を含む方法。
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