KR910000419B1 - 세파로스포린 중간체를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
세파로스포린 중간체를 제조하는 방법
[발명의 상세한 설명]
[관련 출원과의 상호관계]
본 출원은 1985년 8월 20일 출원한 공동 계류중에 있는 출원번호 767,561의 부분연속 출원인 1986년 7월11일 출원한 공동 계류중인 출원번호 882,107의 부분 연속 출원이다.
[발명의 요약]
본 발명은 △2이성체가 거의 없으며, 카르복시 그룹의 탈보호 단계가 필요없이 광역 스팩트럼 세파로스포린 항생물질로 전환될 수 있는 다음의 일반식(Ⅰ)을 갖는 세파로스포린 중간체의 온도에 안정한 결정성염에 관한 것이다.
상기식에서 X는 HI이거나 HCl이다. 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 염을 제조하는 방법, 일반식(Ⅰ)염 제조의 중간체 및 일반식(Ⅰ)의 염을 광역 스팩트럼 세파로스포린 항생물질로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
[선행기술의 설명]
1983년 9월 27일 아브라키(Aburaki) 등에서 특허된 미합중국 특허제 4,406,899호에는 다음 일반식의 화합물 또는 이의 N-실릴 유도체가 기재되어 있다:
상기식에서 Ph는 페닐이고, B1은 수소이거나, 통상적인 카르복실-보호그룹이다. 이들 화합물들은 특허에서 예시되지는 않았으나, 어떤 세파로스포린을 제조(아실화한 다음, 보호된 카르복실그룹을 탈보호시킴으로써)하기 위한 다른 반응 도식에서 중간체로서 구조식만이 밝혀진 것들이다. 실제로 예시된 반응도식이 이들 화합물을 이용하지는 않는다(또한, 최종단계로서 보호된 카르복실 그룹의 탈보호가 요구된다). 생성되는 △2와 △3이성체들의 화합물을 분리하기 위해서 특허제 4,406,899호의 각각의 최종 생성물들을 크로마토그라피 정제할 필요가 있다.
1979년 9월 18일 베리 이.아이레스에서 특허된 미합중국 특허제 4,168,309호에는 다음 일반식의 화합물 및 이의 산부가염 또는 N-실릴화 유도체가 기재되어 있다:
상기식에서 R"'는 카르복실-보호그룹이고; R'는 자신이 부착된 탄소원자와 함께 여겨지는 O,N과 S로 부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 이종원자를 함유할 수 있는 임의로 치환되어 포화되거나 부분적으로 포화된 4-10원의 헤테로사이클릭환을 형성하고; 점선은 세프-2-엠이나 세프-3-엠 화합물을 나타내는 것이고; X-는 음이온을 나타낸다.
이들 화합물은 예시되어 있지는 않지만, 어떤 세파로스포린에 대한 합성법(아실화 한 다음 보호된 카르복실 그룹을 탈보호시킴에 의해)에 있어서 중간체로서 단지 구조식만이 밝혀졌다. 실제로 예시된 반응도식은 이들 화합물들을 이용하지는 않는다(또한 최종 단계로서 보호되는 카르복실 그룹의 탈차단을 필요로 한다.)
상기 두 특허의 방법에서 차단된 카르복실 그룹의 사용은 탈보호단계에서 100% 미만의 수율때문에 아실화 후에 아실 그룹이 손실되는 탈차단 단계를 실시해야하는 단점이 있다.
1980년 9월 16일 데랙 워커(Derek Walker) 등에게 허여된 미합중국 특허제4,223,135호에는 다음 일반식의 화합물이 기재되어 있다;
상기식에서 B는 클로로, 메톡시 또는-CH2E이고, E는 수소,
,
또는 -SZ이며 여기에서 Z는 2-4개의 N원자와 O와 S로부터 선택된 원자없이나 하나의 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6-원의 헤테로사이클릭환이며, -SZ의 S원자는 헤테로사이클릭환 Z의 탄소원자에 연결되어 있고, A는 트리메틸실릴이거나 쉽게 분해될 수 있는 에스테르-보호 그룹이다.
화합물들은 다음 일반식의 화합물을 불활성 유기용매중에 용해시킨 용액에 무수 이산화탄소를 가하여 제조하며, 불활성 유기용매로서는 메틸렌클로라이드인 것이 바람직하다.
상기식에서 A와 B는 전술한 바와 같다.
미합중국 특허제 4,223,135의 부분 연속 계속 출원인 미합중국 특허제 4,316,017호는 사실상 동일한 발명이다.
1982년 6월 22일 윌리암 에이취, 더불유, 룬에게 허여된 미합중국 특허제4,336,253호에는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물이 기재되어 있고,
다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 트리메틸실릴아세트아마이드나 비스트리메틸실릴아세트아마이드 또는 이와 유사한 것과 같은 실릴화제와 반응시켜
다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하고,
일반식(Ⅲ)의 화합물을 트리메틸실릴요오드화물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성한 다음
일반식(Ⅳ)의 화합물을 다음 일반식의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
화합물(Ⅲ)과 (Ⅳ)를 생성하는 반응에 적합한 용매는 염소화된 탄화수소와 저알킬니트릴이라고 서술되어 있다.
윌리암 에이취. 더불유. 룬(William H. W. Lunn)등에게 허여된 미합중국 특허제4,379,787호, 제4,382,931호와 제4,382,932호는 유사한 화합물 및 방법에 관한 것이며, 여기에서 예를 들면 R은 아미노-치환된 옥사졸, 옥사디아졸 또는 이소옥사졸환이며, 3-치환체는 예를 들면 임의로 치환된 피리딘, 퀴놀린이나 이소퀴놀린이다.
1984년 10월 25일에 허여된 남아프리카 특허제 84/3343호에는 다음 일반식(Ⅰ)의 세파로스포린을 제조하는 방법이 기재되어 있다:
상기식에서 R은 티아졸이나 1,2,4-티아디아졸릴기이며, R1은 소수이거나 메톡시이고, R2는 세파로스포린 분야에 알려진 많은 치환체중의 하나이고, A는 임의로 치환된 퀴놀리늄, 이소퀴놀리늄 또는 피리디늄이다. 일반식(1)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 트리알킬요오도 실란의 존재하에서 래디칼 A에 상응하는 염기와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물에 생성시키고, 이어서 이를 (아미노-보호그룹을 제거한 후) 일반식(Ⅳ)의 산으로 아실화시킴으로써 제조한다.
상기식에서 R8은 수소 또는 아미노-보호그룹이고, R7은 래디칼 A에 상응하는 염기에 의해 치환될 수 있는 그룹이다. 언급된 적합한 R7그룹에는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 클로로아세톡시, 아세틸아세톡시와 카르바모일옥시가 포함된다. 언급된 적합한 용매들에는 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 4염화탄소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 프리간드가 포함된다. 염화메틸렌이 가장 바람직하다.
특허에서 일반적인 방법이 공지되어 있다고 인정되지만, 발명자들은 화합물(Ⅱ)에 대한 친핵 치환반응[화합물(Ⅲ)을 형성하기 위한]이 먼저 래디칼 A에 상응하는 염기를 과량(20배 이하의 과량)으로 가한 후, 트리알킬요오도실란(10배 이하의 과량으로)을 가함으로써 실시된다면, 뜻밖의 높은 수율을 얻데된다는 것을 발견했다.
이 남아프리카 출원에 대한(1983년 5월 7일 출원한 p3316798.2) 서독 우선권 출원에서, 열거된 용매들은 "프리간드"를 "프리겐"이라고 칭한 것 외에는 상기한 바와 동일하다. 머크인덱스(10판)에는 프리겐 11, 프리겐 12, 프리겐 114가 열거되어 있으며, 이들은 각각 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄과 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄인프레온 11, 프레온 12와 프레온 114에 대한 다른 명칭으로 표시된다.
[발명의 상세한 설명]
본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물은 결정성이며, 온도에 안정하고, 상응하는 △2이성체가 거의 존재하지 않는다.
상기식에서 X는 HI이거나 HCl이다. △2이성체가 거의없는 결과로, 이들 일반식(Ⅰ)의 화합물은 △2와 △3이성체를 크로마토그라피로 분리할 필요없이, 그들 자체가 △2이성체가 거의 없는 광역 스팩트럼의 세파로스포린으로(아실화에 의해서) 전환될 수 있다. 온도 안정으로 인해서, 이들을 분리하고 저장할 수있고, 원할때는 최종 생성물로 전환시킬 수 있다. 일반식(Ⅰ) 중간체의 부가적인 잇점은 아실화하기 이전에 카르복실그룹을 차단(보호)할 필요가 없거나, 아실화한 후에 카르복실그룹을 탈차단(탈보호)할 필요가 없으므로, 공정 효율성이 나타나게 된다는 점이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF)이나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에 용해시킨 용액을 (저급)-알칸올이나 물로 처리해서 트리메틸실릴 그룹을 제거한 다음 HCl이나 HI로 처리하여 하이드로클로라이드나 하이드로요오드화물 염을 형성시켜 제조할 수 있다.
트리메틸실릴 그룹을 제거하는데는 (저급)알칸올을 사용하는 것이 바람직하며 메탄올이 가장 바람직하다. 이 반응은 약 -10℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행한다. 화합물(Ⅱ)의 당량당 약 2 내지 5당량의 메탄올이 사용되며, 약 3 내지 4당량의 메탄올이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅲa)의 화합물을 Freon TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에 용해시킨 용액을 N-메틸피롤리딘(NMP)과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반적으로 메틸렌클로라이드 4염화탄소, 클로로포름이나 다이옥산과 같은 용매를 사용하면 불필요한 △2이성체가 많은 양(예:약 50%의 △2이성체) 포함된 화합물(Ⅱ)가 생성되는 반면에, 프레온(Freon) TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄을 용매로서 사용하면 △2이성체가 거의 없는 화합물(Ⅱ)가 생성된다는 것은 의외로 밝혀졌다.
반응은 약 -10℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃에서 행해진다. n-메틸피롤리딘의 양을 많게나 적게 사용할 수도 있으나, 화합물(Ⅲa)의 당량당 약 1당량의 NMP를 사용할때 가장 높은 순도의 생성물을 얻을 수 있다.
일반식(Ⅲa)의 화합물은 일반식(Ⅳa)의 화합물을 Freon TF나 메틸렌클로라이드중에 용해시킨 용액을 트리메틸실릴요오드화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
의외로, 유사한 일반 용매들(예, 1,2-디클로로에탄)에서는 불필요한 △2이성체를 상당히 많은 양(약 25%) 포함하는 화합물(Ⅲa)이 생성되는 반면, 이들 용매는 △2이성체가 거의 없는 화합물(Ⅲa)을 생성한다. 클로로벤젠, 디옥산, 4염화탄소 등과 같은 다른 일반 용매들도 현저한 양의 불필요한 △2이성체를 생성한다.
반응은 약 5℃ 내지 약 45℃의 온도에서 행해지나, 편의상 주위온도에서 행하는 것이 바람직하다. 화합물(Ⅳa) 모두를 화합물(Ⅲa)로 전환하기 위해서는 적어도 1당량의 TMSI가 필요하며, 화합물(Ⅳa) 당량당 약 0.9에서 약 1.5당량의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 약 1.0에서 1.2당량의 TMSI를 사용한다.
일반식(Ⅳa)의 화합물은 7-아미노 세파로스포란산(7-ACA), 즉 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 프레온 TF나 메틸렌 클로라이드중에서 7-ACA 당량당 약 0.01 내지 약 0.1당량의 TMSI 존재하에서 헥사메틸디실라잔(HMDS)과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 환류시키면서 행하는 것이 바람직하다.
HMDS는 7-ACA 당량당 약 0.95 내지 1.4당량의 양으로 사용하고, 바람직하게는 7-ACA 당량당 약 1.0에서 1.3당량의 HMDS를 사용할 수 있다. 1.2당량 HMDS를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
화합물(Ⅱ)을 제조하는 또다른 방법에서는, 프레온 TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에 화합물(Ⅳa)을 용해시킨 용액을 N-메틸피롤리딘으로 처리한 다음 최소한 1당량의 TMSI를 첨가한다. 반응은 약 5℃에서 약 45℃의 온도에서 행할 수 있다. 편의상, 약 35℃에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. N-메틸피롤리딘은 화합물(Ⅳa)의 당량당 약 1.0에서 약 2.0당량의 양으로 바람직하게는, 약 1.2 내지 약 1.5당량의 양으로 사용될 수 있다. TMSI는 화합물(Ⅳ)의 당량당 약 1.0 내지 약 3.0당량, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2.0당량의 양으로 사용될 수 있다.
화합물(Ⅱ)를 제조하는 또다른 방법에서는, 화합물(Ⅳa)을 프레온 TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에 용해시킨 용액을 약 5℃ 내지 약 45℃의 온도에서 다음 일반식(Ⅵ)을 갖는 N-메틸-N-트리메틸실릴-피롤리디니오 요오드 화합물과 반응시킨다. 편의상, 35℃에서 반응시키는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 화합물(Ⅳa)의 당량당 약 1.0 내지 2.0당량의 양을 사용하며, 바람직하게는 화합물(Ⅳa)의 당량당 약 1.2 내지 1.5당량의 화합물(Ⅳ)를 사용할 수 있다. 필요한 경우, 반응시간을 단축하기 위해서 반응 혼합물에 적은 양의 이미다졸(예:약 0.1당량)을 가할 수 있다. 화합물(Ⅳa)을 화합물(Ⅵ)와 반응시켜 화합물(Ⅱ)을 제조할 때, 반응하는 동안 반응 혼합물중에서 소량의 화합물(Ⅲ)만이 소량의 화합물(Ⅲ)만이 검출(NMR분석으로)될 수 있다는 것을 발견했다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 N-메틸피롤리딘을 프레온 TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 용매중에서 약 -10℃에서 약 25℃의 온도하에 약 동몰량의 TMSI와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 행하는 것이 바람직하다. NMP와 TMSI의 반응 비율은 다양하지만, 동몰량을 사용함으로써 훌륭한 결과를 얻는다.
바람직한 반응 도식에서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 "원 폿(one pot)"반응, 어떤 중간체도 분리하지 않고 7-ACA로부터 제조한다. 비록 각 반응 단계중 특정단계가 위에서 언급한 바와 같이, 프레온 TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 이외의 용매중에서 행해질 수 있을지라도, 다른 단계들은 피레온 TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄의 사용을 필요로 한다. 따라서 "원 폿(one pot)" 반응을 행할 때는 그 반응을 프레온 TF중에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 서술된 반응 서열을 실시하는데 있어서, 3-요오드메틸 화합물(Ⅲa)에 상응하는 3-클로로메틸 또는 3-브로모메틸 유사체보다는 3-요오도메틸 화합물(Ⅲa)를 거쳐 진행할 필요가 있다는 것을 알았다. 놀랍게도 화합물(Ⅳa)를 트리메틸실릴클로라이드나 트리메틸실릴브로마이드와 반응시키면 예상하던 화합물(Ⅲa)의 3-클로로메틸 또는 3-브로모 유사체가 거의 생성되지 않는 것, 예를 들면 10일동안 환류시킨 후에도 최고 약 5-10% 정도밖에 생성되지 않는다는 것이 발견되었다.
화합물(Ⅲa)를 NMP로 4급화하여 화합물(Ⅱ)를 제조(이어서 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조)하는 반응을 △2이성체가 거의 없는 화합물(Ⅱ)(그리고 화합물(Ⅰ))를 얻기 위해서 프레온 TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에서 실시해야만 하지만, 화합물(Ⅲa)을 프레온 TF, 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄이나 염하메틸렌 용액중에서 다른 친핵제와 반응시켜 화합물(Ⅱ)의 유사화합물을 생성시킬 수 있다. (저급)알칸올로 처리하고, HCl이나 HI와 같은 것과의 임의의 염 형성후에 다음 일반식(Ⅶa) 또는 (Ⅶb)로 표시되는 화합물(Ⅰ)의 유사체가 수득된다:
상기식에서, X는 예를 들면, HCl이나 HI이고, -Nu는
일반식(Ⅶa)와 (Ⅶb)의 화합물은 또한 일반식(Ⅲb)의 화합물을 일반식(Ⅲa)로부터 이들을 제조하기 위해 전술한 바와 같은 절차에 의해 반응시켜 제조할 수 있다.
그러나, 구조식(Ⅲb)의 화합물은 프레온 TF나 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에 대단히 불용성이므로, 이 반응은 염화메틸렌중에서 행해야만 한다. 그러나 이유때문에,
가 N-메틸피롤리디니오 잔기(즉, 일반식(Ⅰ)의 화합물)인 일반식(Ⅶb)의 화합물은 화합물(Ⅲb)로부터 제조될때, 대부분이 바람직하지 않은 △2이성체이다.
구조식(Ⅲb)의 화합물은 화합물(Ⅳa)로부터 화합물(Ⅲa)를 제조하기 위해서 전술한 바와 동일한 과정으로 염화메틸렌중에서 다음 구조식(Ⅳa)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
구조식(Ⅳb)의 화합물은 염화메틸렌 또는 프레온 TF중에 화합물(Ⅳa)를 용해시킨 소량(예:0.1당량)의 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에서 이산화탄소 기체를 기포 생성하면서 통과시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅶa)와 (Ⅶb) 화합물의 제조는 아래의 반응 도식 1에서 나타낸 일반적인 절차에 의해 설명할 수 있다. 반응절차는 반응 도식 1에서 나타낸 단계적인 방법으로 수행되거나, 필요한 경우, TMSI와 서술된 것이 변경될 수 있다. 일반식(Ⅶa)와 (Ⅶb) 화합물의 제조방법 또는 "원 폿" 반응으로 행하는 것이 더욱 바람직하다.
일반식(Ⅰ),(Ⅶa)와 (Ⅶb)의 화합물들은 적절한 측쇄산으로 아실화하면 광역 스펙트럼 항생물질로 쉽게 전환된다. 예로써, 일반식(Ⅰ)의 화합물(X=HCl 또는 HI)은 1-벤조트리아졸릴(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트 에스테르로 N-아실화되어 7-[α-(2-아미노티아졸-4-일)-α-(Z)-메톡시이미노아세트아미노]-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트(Ⅷ)로 전환된다. 그 반응도식은 다음에 나타나 있다.
이 반응은 디메틸포름아미드중에서 N,N-디메틸아닐린의 존재하에 10-20시간에 걸쳐 실온에서 쉽게 행하거나; 물과 디메틸포름아미드 중에 (Ⅰ)을 용해시키고, 빙냉시키면서 중탄산나트륨을 가하고, 실온에서 약 30분 내지 약 5시간동안 반응시키거나; 물중에 (Ⅰ)을 용해시키고 5-15℃로 냉각시킨 다음, NaOH를 적가하여 pH가 5.5-6이 되게하고 테트라하이드로퓨란을 가하고, 수산화나트륨을 가하여 pH를 6.7-6.9로 조정한 다음, 활성있는 에스테르 반응 물질을 가하고 실온에서 1 내지 5시간동안 반응시켜서 행한다. 활성에스테르는 공지된 화합물이며, 훽스트의 일본국 공개 특허공보 제54-95593호(7/28/79)과 독일연방공화국 특허원 제2758003호(12/24/77)에 기재되어 있다. 화합물(Ⅷ)의 유연성은 아브라키 등의 미합중국 특허출원 제4,406,899호에 나타나 있다.
일반식(Ⅷa)와 (Ⅷb)의 화합물들을 유사한 방법으로 아실화시키면 광역 스팩트럼 세파로스포린이 생성될 수 있다.
[실시예 1]
[(6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트]
[방법 A]
오븐에서 건조된 플라스크와 프리드리히 콘덴서를 건조 질소류하에서 주위 온도로 냉각시킨다. 그다음, 플라스크에 7-ACA(97.2% 순도) 50.0g(184밀리몰)와 400ml의 건조 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF, 분자체위에서 건조됨)을 충전시킨다. 생성된 슬러리(Slurry)에 98%의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸 디실라잔(HMDS) 46.5ml(222밀리몰, 1.2당량)과 요오도트리메틸실란(TMSI) 0.80ml(5.6밀리몰, 0.03당량)을 잘 교반시키고, 습기로부터 보호하여 주면서 가한다. 그 슬러리를 16-18시간동안 환류시키면서 격렬히 가열한 후 이것을 주위온도로 냉각시킨다. 약간 탁한 반응 혼합물의 부분 표본에 대한 A1H NMR 스팩트럼에서 원하던 생성물로 95% 이상이 전환 되었음이 나타났다.
NMR(CD2Cl2, 360MHz), δ 0.23(S,9H,N-Si(CH3)3, 0.38(S,9H,-COOSi,(CH3)3), 1.51(d,1H,J=13.6Hz,NH), 2.09(S,3H,-COCH3), 3.41(d,1H,J=18.3Hz,-SCH2-), 3.61(d,1H,J=18.3Hz,-SCH2), 4.80(dd,1H,J=4.5,13.6Hz,-COCH(NHS-CH3)3), 4.83(d,1H,J=13.2Hz,-CH2OCOCH3, 4.91(d,1H,J=4.5Hz,-COCH(NHSi(CH3)3CH-), 5.11(d,1H,J=13.2Hz,-CH2OCOCH3).
[방법 B]
오븐에서 건조된 플라스크와 프리드리히의 콘덴서를 건조 질소류하에서 주위온도로 냉각시킨다. 플라스크에 7-ACA(97.2% 순도) 10.0g(36.7밀리몰)과 건조 프레온(Freon) TF(분자체에서 건조된 것) 80ml을 충전시킨다. 생성된 슬러리 98% HMDS 9.3ml(44.1밀리몰, 1.2당량)과 프레온 TF중에 HI를 용해시킨 0.025M 용액(HI를 건조 프레온 TF속으로 통과시켜 기포를 일으키고, 그 결과 포화된 용액을 페놀프탈레인 단점까지 적정시켜 제조된) 44ml(1.1밀리몰, 0.03당량)를 가한다. 그 슬러리를 22시간동안 잘 섞고 환류시키면서 격렬히 가열하고, 습기로부터 보호한 후, 주위 온도로 냉각한다. A1H NMR 스펙트럼(CD2Cl2, 360MHz)은 95% 이상이 목적하는 생성물로 전환되었음을 나타낸다.
[방법 C]
오븐에서 건조된 플라스크와 프리드리히의 콘덴서를 건조 질소류하에서 주위 온도로 냉각시킨다. 플라스크에 7-ACA(97.2% 순소) 10.0g(36.7밀리몰)과 건조한 디클로로메탄(체로부터 수득) 80ml을 충전시킨다. 생성된 슬러리에 98% HMDS 9.3ml(44.1밀리몰, 1.2당량)와 TMSI 0.16ml(1.1밀리몰, 0.03당량)을 잘 교반시키고, 습기로부터 보호해 주면서 가한다. 슬러리를 5시간 동안 환류시키면서 격렬히 가열한 후, 약간 탁한 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. A1H NMR 스펙트럼(CD2Cl2,360MHz)은 목적하는 생성물로 95% 이상 전환되었음을 나타낸다.
[실시예 2]
[(6R,7R)-트리메틸실릴 7-[((트리메틸실릴)옥시)카보닐]-아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트]
[방법 A]
프레온 TF중의 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 반응 혼합물(실시예 1의 방법 A에 따라 제조됨; 10.0g의 7-ACA를 투입)에 새로 제조된 피리딘 하이드로클로라이드 410mg(3.5밀리몰, 0.10당량)을 주위 온도에서 건조 질소의 블랭킷(blanket)하에서 가한다. 그다음, 건조이산화탄소 기체를 24시간 동안 잘 교반시키면서 모세관 피펫을 통해 반응 혼합물 속에 통과시켜 온화하게 기포를 발생시킨다. 그런후, 생성된 슬러리를 양성 질소압으로 스키레넉(shlenk) 깔때로 여과시키고, 그 결과 수거된 고형물을 신선하고, 건조된 프레온 TF(2×25ml)로 씻은 다음, 15분동안 양성 질소류로 부분적으로 흡입 건조시킨다. 0.05mmHg의 주위 온도에서 5시간 동안 추가 건조시키면 연황색의 결정성이고 수분에 민감한 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-[((트리메티실릴)옥시)카르보닐]아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 13.30g(85%)이 생성된다.
IR(CH2Cl2) 1970,1743,1709,1511,1250,1232㎝-1;
NMR(CD2Cl2, 360MHz), δ 0.31(S,9H,-NHCOOSi(CH3)3), 0.36(S,9H,-COOSi,(CH3)3), 2.08(S,3H,-COCH3), 3.44(d,1H,J=18.6Hz,-SCH2-), 3.63(d,1H,J=18.6Hz,-SCH2), 4.85(d,1H,J=13.4Hz,-CH2OAc), 5.02(d,1H,J=5.1Hz,-CHCH(-N)SCH2), 5.11(d,1H,J=13.4Hz,-CH2OAc), 5.54(d,1H,J=9.7Hz,-CONHCH(CO-)CH-), 5.63(dd,1H,J=5.1,9.7Hz,-CONHCH(CO-)CH-).
[방법 B]
건조 이산화탄소 기체를 건조 디클로로메탄중의 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 반응 혼합물(실시예 1의 방법(C)에 따라 제조됨; 5.0g의 7-ACA 첨가)속으로 주위 온도에서 12시간동안 잘 교반시켜 주면서 통과시켜 온화하게 기포를 발생시킨다. 생성된 용액의 부분 표본에 대한 A1H NMR 스펙트럼은 목적하는 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-[((트리메틸실릴)-옥시)카르보닐]아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카복실레이트로 95% 이상 전환되었음을 나타낸다.
[실시예 3]
[(6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-요오도메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트]
[방법 A]
총 30ml(210밀리몰, 1.15당량)의 TMSI를 주위 온도에서 건조 질소의 블랭킷하에서 프레온 TF중의 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 반응 혼합물(실시예 1의 방법 A에 의해 제조됨; 50.0g의 7-ACA를 첨가)에 가한다. 반응 공정을1H MNR(초산염영역)으로 모니터한다. 1시간 후, 그 슬러리 양성 질소압하에서 스케레넥 튜브로 여과시킨다. 수거된 고형분을 신선한 프레온 TF(1×100ml)로 세척한다. 여액의 부분 표본은 동일 반응계내에서 생성된 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-요오도메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 도움으로 다음의1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
NMR(CD2Cl2, 360MHz) δ 0.16(s,9H,NHSi,(CH3)3), 0.40(s,9H-COOSi(CH3)3), 1.51(d,1H,J=13.4Hz,NH), 3.54(d,1H,J=17.9Hz,-SCH2-), 3.80(d,1H,J=17.9Hz,-SCH2-), 4.37(d,1H,J=9.2Hz,-CH2I), 4.49(d,1H,J=9Hz,-CH2I), 4.75(dd,1H,J=4.6, 13.4Hz,-COCH(NHSi(CH3)3), 4.89(d,1H,J=4.6Hz,-COCH(NHSi(CH3)3)CH-).
[방법 B]
디클로로메탄중에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 교반용액(실시예 1의 방법 C에 의해 제조됨; 반응혼합물의 20ml부분 표본; 이 반응을 위해서 출발물질 함량 11.7밀리몰이 사용된다)에 주위온도에서 질소로 덮힌 상태하에서 요오드 트리메틸실란(TMSI) 1.66ml(11.7밀리몰, 1.0당량)을 느린 스트림으로 가한다. 1시간 동안 추가 교반 후에, 부분 표본의1H NMR 스펙트럼(아세테이트 영역)은 목적하는 95% 이상 전환 되었음을 나타낸다.
[실시예 4]
[(6R,7R)-트리메틸실릴 7-[((트리메틸실릴)옥시)카르보닐]-아미노-3-요오도메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트]
디클로로메탄중에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-[((트리메틸실릴)옥시)카르보닐]아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 교반 용액(실시예 2의 방법 B에 따라 제조됨; 5.0g의 7-ACA를 첨가)에 주위 온도에서 건조 질소의 블랭킷하에서 TMSI 3.0ml(21.1밀리몰, 1.15당량)을 느린 스트림으로 가한다. 반응 공정은1H NMR(아세테이트 영역)으로 모니터한다. 총 65분 후에, 탁한 용액 표본액의1H NMR 스펙트럼은 목적하는 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-[((트리메틸실릴)옥시)카르보닐]아미노-3-요오드메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트로 95% 이상 전환되었음을 나타낸다.
NMR(CD2Cl2) δ 0.27(brs,9H,-NHCOOSi(CH3)3), CH3COOSi(CH3)3)와 중복됨, -0.37(s,9H,-COOSi(CH3)3), 3.57(d,1H,J=18.1Hz,-SCH2), 3.80(d,1H,J=18.1Hz,-SCH2), 4.34(d1H,J=9.2Hz,-CH2I), 4.51(d,1H,J=9.2Hz,-CH2I), 5.00(d,1H,J=4.6Hz),-COCH(N)CH(N)SCH2-);스팩트럼의 나머지는 양성자성 디클로로메탄에 의해 소멸됨.
[실시예 5]
[N-메틸-N-트리메틸실릴피롤리디니오 요오드 화합물]
오븐 건조된 플라스크를 양성 질소류하의 주위 온도로 냉각시킨다. 플라스크를 건조 프레온 TF(분자체에서 건조된 것) 25ml와 TMSI 1.42ml(10.0밀리몰, 1.0당량)으로 충전시킨다. 그 결과 얻어진 용액을 건조질소의 블랭킷하에서 0-5℃로 냉각시킨다. 총 1.04ml(10.0밀리몰, 1.0당량)의 건조된 97% N-메틸피롤리딘(분자체에서 건조된 것)을 적가하고, 생성된 슬러리를 질소 블랭킷하에 0-5℃에서 30분동안 교반시킨다. 그 다음에 슬러리를 양성 질소압하에서 스케레넥 깔때기로 여과하고, 수거된 고형물을 신선하고 건조된 프레인 TF(2×25ml)로 세척한다. 여과 케이크를 양성 질소류하에서 15분동안 부분적으로 건조시킨다. 0.05mmHg에서 12시간 동안 주위 온도에서 추가 건조시키면 2.51g(89%)의 N-메틸-N-트리메틸실릴피롤리디니오 요오드 화합물이 무색이며, 공기에 극히 민감한 고형물로서 수득된다. C8H20INSi는 44.49% 요오드 화합물을 필요로 하고; 실측치, 44.40% 요오드 화합물(요오드 이온 크로마토그라피 분석).
분리 실험에서, 반응은 0.40ml(10.0밀리몰, 1.0당량)의 메탄올을 0-5℃에서 프레온 TF중에서 염의 슬러리에 적가하는 것을 제외하고는 위에서처럼 일반적으로 행한다. 생성되는 이종 혼합물을 질소 블랭킷하에 0-5℃에서 추가로 3O분동안 교반시킨다. 그 슬러리를 무수 상태에서 스케레넥 깔때기로 여과한다. 여과 케이크를 신선한 프레온 TF(2×25ml)로 세척하고, 0.5mmHg의 주위 온도에서 3시간 동안 건조시킨다. 분리된 고형물(1.93g,91%)은 융점이 80-82℃(부정확함)인 N-메틸피롤리디니오 하이드리요오드 화합물임이 확인된다. 이 염의 믿을만한 샘플은 프레온 TF중에 N-메틸피롤리딘을 용해시킨 용액을 요오드화 수소에 의해 가스 발생시켜서 독립적으로 제조한다. 분리된 고형물의 융점은 83.5-85.5℃(정확하지 않음)이다. 이 물질의 360MHz1NHR 스펙트럼(D2O)은 메탄올 냉각반응으로부터 분리된 염에서 관찰된 스펙트럼과 일치한다.
메탄올 냉각 반응으로부터 얻은 여액의 360MHz1NMR 스펙트럼은 주 성분으로써 메톡시트리메틸실란과 메틸요오드화물(통합비율 17/1)뿐 아니라 소량의 헥산틸디실옥산도 나타낸다.
[실시예 6]
(6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드
[방법 A]
프레온 TF내의 (6R,7R)-트리메틸실릴-7-(트리메틸실릴)아미노-3-요오드메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 용액(실시예 3의 방법 A에 따라 제조됨; 50.0g의 7-ACA 투입)에 건조 질소의 블랭킷하에 0-5℃에서 건조된 97%의 N-메틸피롤리딘(NMP, 분자체상에서 건조시킴) 19.0ml(183밀리몰, 1.0당량)를 10℃미만의 반응온도를 유지하기에 충분한 속도로 적가한다. 첨가 완료후, 생성된 슬러리를 0-5℃에서 15분 동안 격렬히 교반시킨다. 그 다음에 교반을 촉진하기 위해 무수 프레온 TF 100ml를 추가한다. 이 슬러리를 0-5℃에서 15분 동안 추가로 격렬히 교반시킨다. 그 다음에 교반을 촉진하기 위해 무수 프레온 TF 100ml를 추가한다. 그후 메탄올 25ml(615밀리몰, 3.35당량)을 10℃미만의 반응 온도가 유지되기에 충분한 속도로 적가한다. 이 슬러리를 0-5℃에서 15분 동안 추가로 격렬히 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 수거된 고형물을 신선한 프레온 TF(1×00ml)로 세척시키고, 이어서 15분 동안 부분적으로 흡입 건조시킨다. 상온의 진공하에서 16시간동안 추가 건조시키면 71.3g의 조생성물(100% 이상)이 수득된다.
이 물질에 200ml의 물을 가한다. 진한 HCl을 적가함으로써 슬러리의 pH(2.40)를 0.50으로 낮춘다. 총 10g의 활성탄을 가하고 그 슬러리를 15분동안 상온에서 교반시킨다. 활성탄을 셀라이트 패드(10.0g)로 여과시켜 제거하고 패드(pad)를 탈이온화된 신선한 물(1×25ml)로 세척한다. 그 생성물을 아세톤 5부피를 적가하여 수용액으로 침전시킨다. 그 슬러리를 0-5℃로 냉각시키고 30분간 이 온도를 유지시켜 준다. 슬러리를 진공 여과시키고, 계속해서 차가운(0-5℃) 5/1 아세톤/물과 아세톤(2×50ml)으로 세척하고, 흡인하에 15분동안 부분적으로 건조시킨다. 진공하에서 더 건조시키면, 백색의 결정성(6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드가 수득된다. 표준랏(lot)에 대하여 96.3%로 HPLC분석한다.
NMR(D2O, 360MHz, D2O/H2O 억압반응) δ 2.14-2.32(인벨로프(envelop),4H,-N(CH3)CH2CH2-), 3.00(s,3H,NCH3), 3.46-3.67(m,5H,-N(CH3)CH2CH2;SCH2), 3.96(d,1H,J=16.9Hz,-SCH2), 4.09(d,1H,J=13.9Hz=CCH2N-), 4.73(d,1H,J=13.9Hz,=CCH2N), 5.21(d,1H,J=5.1HZ,-COCHCHS-), 5.41(d,1H,J=5.1Hz,-COCHCHS-).
[방법 B]
오븐 건조된 플라스크를 건조 질소류하에서 상온으로 냉각시킨다. 플라스크에 TMSI 15.7ml(110밀리몰, 1.5당량)가 무수 프레온 TF(분자체상에서 건조시킴) 140ml를 충전한다. 생성된 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 97% NMP 10.7ml(103밀리몰, 1.4당량)을 적가해서 반응 온도를 10℃미만으로 유지시킨다. 첨가한 다음, 슬러리를 질소 블랭킷하에서 30분동안 0-5℃에서 교반시킨다. 그다음에 슬러리를 실온으로 가온 시킨다.
(6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 함유하는 반응 혼합물(실시예 1의 방법 A에 따라 제조됨:20.0g의 7-ACA 첨가)을 상온에서 가능한한 빠르게 캐뉼러(cannula)로 NMP/TMSI 슬러리에 가한다. 생성된 불균질한 혼합물을 실온에서 HPLC로 반응 공정을 주기적으로 감시하면서 14일동안 교반시킨다. 7-ACA 면적 %가 총피크(peak) 면적의 2% 미만이 되는 시점에서, 메탄올(6.0ml, 147밀리몰, 2.0당량)을 적가하고 추가로 30분동안 계속해서 교반시킨다. 조생성물을 여과시키고, 신선한 프레온 TF(1×300ml)로 세척한 다음 15분동안 부분적으로 흡입 건조시킨다. 생성물을 상온하에 진공중에서 16시간 동안 추가 건조시킨다.
조 생성물을 탈이온수 80ml중에 슬러리화 시킨다. 잘 교반시키면서 진한 HCl을 적가하여 pH를 0.50로 낮춘다. 활성탄(조생성물의 20중량%)를 가하고, 그 혼합물을 45분 동안 추가 교반시킨다. 이 슬러리를 규조토를 통해 진공 여과시키고, 패드를 탈이온수로 세척한다. 이소프로필알코올(IPA,900ml)을 수성상에 적당히 교반시키면서 1시간에 걸쳐 적가한다. 생성된 슬러리를 25℃에서 1시간 동안 교반시키고 0-5℃로 냉각시킨다음, 추가로 1시간동안 교반시킨다. 여과하고, 차가운(0-5℃) 9/1 IPA/물(1×200ml)와 아세톤(1×200ml)로 세척하고, 진공하에 25℃에서 16시간 동안 건조시키면 15.5g(63%)의 결정형(6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드가 수득된다.
[방법 C]
방법 B절차의 보조로써, 이미다졸(0.50g, 7.3밀리몰, 0.01당량)을 0-5℃에서 N-메틸피롤리딘/요오도트리메틸실란/프레온 TF 슬러리에 가한다. 이러한 조절에 의하여 10일 후에 7-ACA 농도가 총 HPLC 피크 면적의 2% 미만에 도달 할 때 반응 속도가 적절히 증가된다. 위의 방법 B에 서술된 반응 혼합물의 공정으로 14.7g(60%)의 결정형 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드가 수득된다.
[방법 D]
프레온 TF중의 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 요오드화물의 슬러리(실시예 6의 방법 A에 따라 제조됨; 20.0g의 7-ACA 첨가)에 건조 질소의 블랭킷하에 0 내지 5℃에서 메탄올 10ml(246밀리몰, 3.35당량)를 5분간에 걸쳐 적가한다(9℃미만의 온도에서). 첨가후, 생성된 슬러리를 0-5℃에서 15분동안 교반시킨 다음, 50ml의 3N HCl(250ml의 진한 HCl을 탈이온수 756ml에 첨가해서 제조됨)를 10분간에 걸쳐 적가한다. 첨가후, 냉욕을 제거하고, 혼합물을 15분동안 교반시킨다. 상을 분리시키고, 수성상(100ml체적으로 만듬)을 4.0g의 탈색용 탄소(7-ACA 첨가 무게의 20%)와 함께 상온에서 30분동안 교반시킨다. 이 슬러리를 규조토 4.0g으로 여과시키고 그 패드를 탈이온수(1×10ml)로 세척한다. 수성 부피는 100ml로 된다.
결정화 방법 1:풍부한 수용액 50ml에 아세톤 250ml(5부피)를 첨가하여 생성물을 침전시킨다. 생성된 슬러리를 얼음물로 냉각시키면서 1시간 동안 교반시킨 후, 흡입시키고, 차가운(0-5℃) 5/1 아세톤/물(2×40ml)과 아세톤(1×40ml)으로 세척하고, 15분동안 부분적으로 건조시킨다.
생성물을 추가로 15시간동안 상온하에서 진공 건조시키면 무색의 결정성(6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-필로리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드 4.48g(7-ACA 20.0g 첨가시 이론수율 50%를 기준하여 37%에 해당함)이 수득된다.
결정화 방법 2 : 풍부한 수용액 50ml에 이소프로필알코올(IPA) 150ml(3부피)를 적가하면 생성물이 침전된다. 생성된 슬러리를 얼음물로 냉각시키면서 1시간동안 교반시킨 후, 흡입 여과시킨 다음 차가운(0-5℃) 9/1 IPA물(2×40ml)과 아세톤(1×40ml)으로 세척하고, 15분동안 부분적으로 흡입건조시킨다. 이 생성물을 상온하에 15분동안 추가 진공 건조시키면 약간 회백색의 결정성 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드 5.46g(투입 7-ACA 200g에 대한 이론 수율 50%를 기준하여, 45%에 해당함)가 수득된다.
[방법 E]
디클로로메탄중의 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-요오드 메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 용액(실시예 3의 방법 B에 따라 제조됨)에 건조 질소의 블랭킷하에 0-5℃에서 건조된 97% N-메틸피롤리딘(분자체상에서 건조된 것) 1.21ml(11.7밀리몰, 1.0당량)를 적가하여 온도가 10℃미만으로 유지되도록 한다. 첨가 후, 그 슬러리를 0-5℃에서 15분동안 교반시킨 다음, 메탄올 0.95ml(23.5밀리몰, 2.0당량)을 적가하고(10℃ 미만의온도에서), 0-5℃에서 15분동안 계속해서 교반시킨다. 고형물을 흡인 여과법으로 분리하여 메탄올(1×50ml)과 디클로로메탄(1×50ml)으로 세척하고 상온하에 진공중에서 건조시키면 조(6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트(요오드 염으로써) 2.65g(76%)가 연황갈색 고체로서 수득된다. 이 물질의 360MHz1H NMR 스펙트럼은 △2와 △3이성체가 각각 65/35의 비율로 섞여 있음을 나타낸다.
[방법 F]
디클로로메탄중의 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-[(트리메틸실릴)옥시카르보닐]아미노-3-요오드메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 용액(실시예 4에 따라 제조, 10.0g의 7-ACA 첨가)에 건조질소의 블랭킷 하에 0-5℃에서 건조된 97% N-메틸피롤리딘(분자체상에서 건조됨) 3.7ml(35.7밀리몰, 1.0당량)를 적가하여 온도를 10℃미만으로 유지시킨다. 그다음, 탁한 용액을 0-5℃에서 15분동안 추가로 교반시킨다. 그후, 메탄올 2.9ml(71.4밀리몰, 2.0당량)를 적가하고(CO2의 방출이 나타남), 생성된 슬러리를 5분동안 교반시킨다. 총 50ml의 신선한 디클로로메탄을 가하고, 이 반응 혼합물을 흡입 여과시킨다. 여과케이크를 디클로로메탄(3×50ml)으로 세척하고 20분동안 부분 흡입 건조시킨다. 상온하에 17시간동안 추가 진공 건조시키면 (6R,7R)-트리케틸실릴 7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 6/1 △2/△3혼합물 12.61g(하이드로요오드 화물로써, 83%)가 수득된다.
[실시예 7]
[(6R,7R)-7-아미노-3-[(1H-1-메틸테트라졸-5-일)티오]메틸세프-3-엠-4-카르복실산]
[방법 A]
프레온 TF중에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-요오드메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 용해시킨 교반용액(실시예 3의 방법 A에 따라 제조됨; 2.50g의 투입 7-ACA)에 건조 질소의 블랭킷하에 0-5℃에서 무수 디클로로메탄 20ml(분자체로부터 건조)중의 무수 피리딘(KOH상에서 건조) 0.74ml(9.2밀리몰, 1.0당량)과 1H-1-메틸-5-머캅토테트라졸 1.07g(9.2밀리몰, 1.0당량)의 용액을 10분간에 적가한다. 첨가호, 생성된 혼합물을 0-5℃에서 30분동안 추가 교반시킨다. 그 다음에, 메탄올 1.5ml(37밀리몰, 4.0당량)을 10분간에 걸쳐 적가하고 0-5℃에서 10분동안 계속해서 교반시킨다. 흡인 여과법으로 고형물을 수거하고 신선한 프레온 TF(2×10ml)로 세척한 다음 진공 상태에서 일정한 무게로 건조시키면 3.4g(＞100%)이 조 생성물이 수득된다.
이 물질을 100ml의 물중에 슬러리화시키고 0-5℃로 냉각시킨 다음 4N HCl 용액을 적가하여 pH를 0.5로 낮춘다. 생성된 흐릿한 용액에 활성탄 0.50g을 첨가하고, 15분동안 계속해서 교반시킨다. 이 슬러리를 규조토로 여과한 다음 패드를 물(1×5ml)로 세척한다. 여액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 6N NaOH 용액을 적가하여 pH를 4.0으로 상승시킨다. 생성된 슬러리를 0-5℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 흡인 여과하여 고형물을 수거하고 찬(0-5℃)물로 세척한 다음 진공 상태에서 일정한 무게로 건조시키면 7-아미노-3-[(1H-1-메틸테트라졸-5-일)티오]메틸세프-3-엠-4-카르복실산 1.3g(43%)이 수득된다. 이 물질의 360MHz1H NMR 스펙트럼과 HPLC 크로마토그램은 독립적으로 제조된 정확한 샘플과 일치한다.
[방법 B]
디클로로메탄속에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-[((트리메틸실릴)옥시)카르보닐]아미노-3-요오도메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 교반 용액(실시예 4에 따라 제조; 7-ACA 5.0g 첨가)에 건조 질소의 블랭킷하에 0-5℃에서 200ml의 디클로로메탄 중의 무수 피리딘(KOH에서 건조) 1.49ml(18.4밀리몰),1.0당량)으로 이루어진 현탁액을 5분간에 걸쳐 적가한다. 그 다음에 이 혼합물을 0-5℃에서 90분간 추가 교반시킨다. 그 후, 메탄올 2.50ml(61.5몰,3.35당량)를 2분간에 걸쳐 적가한다(CO2방출이 나타남). 생성된 슬러리를 0-5℃에서 15분 동안 추가 교반시킨 후, 흡입 여과시킨다. 수거된 고형물을 신선한 디클로로메탈(2×200ml)으로 세척하고 상온의 진공상태에서 23시간 동안 건조시키면 조생성물 8.58g(＞100%)이 수득된다.
이 물질을 탈이온수 40ml중에 슬러리화시키고, 4N의 HCl 용액을 첨가하여 pH를 0.50으로 낮춘다. 활성탄(0.86g, 조물질 무게의 10%)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 상온에서 15분 동안 교반시킨다. 규조토(2.0g)로 여과시켜 활성탄을 제거하고 패트를 물(1×5ml)로 세척한다. 여액을 0-5℃로 냉각시키고 6N NaOH 용액을 적하여 수용액의 pH를 4.0으로 상승시킨다.
생성된 슬러리를 0-5℃에서 90분 동안 교반한 후, 고형물을 여과시키고, 차가운(0-5℃) 물(1×10ml)로 세척하고 상온의 진공 상태에서 66시간 동안 건조시킨다. 총 3.81g의 (6R,7R)-7-아미노-3-[(1H-1-메틸테트라졸-5-일)티오)메틸세프-3-엠-4-카르복실산이 회백색 고체로서 분리된다. 360MHz1H NMR과 IR 스펙트라 및 HPLC 크로마토그램(표준로그(log)에 비해서 86.0% 활성도이다)이 독립적으로 제조된 이 물질의 진정한 샘플과 일치한다.
[실시예 8]
[(6R,7R)-7-아미노-3-[5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오]-메틸세프-3-엠-카르복실산
[방법 A]
무수 디클로로메탄(분자체에서 건조) 200ml중의 무수피리딘(KOH에서 건조) 0.74ml(9.2밀리몰, 1.0당량)과 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 1.22g(9.2밀리몰, 1.0당량)의 슬러리에 건조 질소의 블랭킷하에 0-5℃에서 프레온중의(6R-7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-요오도 메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 용액(실시예 3의 방법 A에 따라 제조됨; 7-ACA 2.50g 첨가)을 잘 교반하면서 10분간에 걸쳐 가한다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 0-5℃에서 90분 동안 교반시킨다. 그 다음, 메탄올 1.5ml(37.0몰, 4.0당량)을 적가하고 생성된 슬러리를 0-5에서 10분 동안 추가 교반시킨다. 흡입여과로 고형물을 수거하고, 신선한 프레온 TF(2×10ml)로 세척하고 일정한 무게로 진공건조시키면 조생성물 4.0g(＞100%)이 수득된다.
이 물질을 물 10ml중에 현탁시키고, 0-5℃로 냉각시킨다. 진한 HCL 용액을 적가하여 pH를 0.30으로 낮춘다. 생성된 탁한 용액에 활성탄 0.40g(조생성물 무게의 10%)을 가하고 0-5℃에서 15분 동안 계속 교반시킨다. 여과시켜 활성탄을 제거한 후 0-5℃에서 맑고 노란 여과액에 6N NaOH 용액을 적가하여 이 여과액의 pH를 3.0으로 높인다. 생성된 슬러리르 0-5℃에서 30분간 교반시킨다. 고체를 흡인여과시키고, 이어서 차가운(0-5℃) 물(2×5ml)로 세척하고 진공중에서 일정 무게로 건조시키면(6R,7R)-7-아미노-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오]메틸세프-3-엠-4-카르복실산 1.6g(50%)이 수득된다. 이 물질의 360MHz1H NMR 스펙트럼과 HPLC 크로마토그램은 독립적으로 제조된 진정한 샘플의 값과 일치한다.
[방법 B]
디클로로메탄 속에(6R,7R)-트리메틸실릴 7-[((트리메틸실릴)옥시)카르보닐]-아미노-3-요오도메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 교반용액9실시예 4에 따라 제조됨; 7-ACA 5.0g 첨가0에 건조 질소의 블랭킷하에 0-5℃에서 무수 디클로로메탄(분자체상에서 건조) 20ml중의 무수 피리딘(KOH 상에서 건조) 1.49ml(18.4밀리몰, 1.0당량)과 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 2.43g(18.4밀리몰, 1.0당량)으로 이루어진 현탁액을 5분간에 걸쳐 가한다. 0-5℃에서 3.5시간 동안 더 교반시킨 다음 총 2.5ml(61.5밀리몰, 3.35당량)의 메탄올을 가하고, 0-5℃에서 15분 동안 계속해서 교반시킨다. 흡인 여과하여 고형물을 수거하고 신선한 디클로로메탄(2×20ml)으로 세척한 후 상온의 진공 상태에서 19시간 동안 건조시키면 조생성물 9.30g(＞100%)이 수득된다.
실시예 7의 방법 B의 조생성물에 대해 앞에서 서술한 것과 같이 이 조생성물을 처리하면 (6R,7R-7-아미노-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오]메틸세프-3-엠-4-카르복실산이 수득된다. 360MHz1H NMR과 IR 스펙트라와 HPLC 크로마토그램(표준 랏에 대해서 80.8% 활성도이다)은 독립적으로 제조된 이 물질의 진정한 샘플과 일치한다.
[실시예 9]
[(6R,7R)-7-아미노-3-[(1H,1,2,3-트리아졸-4-일)티오]메틸세프-3-엠-4-카르복실산]
[방법 A]
이 물질은 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 대신에 1H-4-머캅토-1,2,3-티리아졸일나트륨염 1.13g(9.2밀리몰, 1당량)을 사용하고, (b) 2염화메탄에 가한 트리아졸과 피리딘의 슬러리를 프레온 TF에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)-아미노-3-요오드메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 용액에 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 8의 방법 A와 같이 정확하게 제조된다. 얻어진 조생성물(3.5g, ＞100%)은 앞서 실시예 7의 방법 A로 정제해서 1.4g(49%)의 (6R,7R)-7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티오]-메틸세프-3-엠-4-카르복실산을 얻는다. 360MHz1H NMR 스펙트럼과 HPLC크로마토그램이 독립적으로 제조된 이 물질의 정확한 샘플과 일치한다.
[방법 B]
이 물질은 1H-5-머캅토-1-메틸-테트라졸을 사용한 것 대신에 1H-4-머캅토-,2,3-트리아졸일나트륨염 2.26g918.4밀리몰, 1당량)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 방법 B으로 동일하게 제조된다. 얻어진 생성물(8.40g, ＞100%)을 앞서 실시예 7의 방법 B과 같이 정제해서 3.25g(56%)의 (6R,7R)-7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티오]메틸세프-3-엠-4-카르복실산을 얻는다. 360MHz1H NMR과 IR 스펙트럼과 HPLC 크로마토그램(표준 랏(lot)에 대해서 79.0% 활성도임)은 독립적으로 제조된 본 물질의 정확한 샘플과 일치한다.
[실시예 10]
[(6R,7R)-7-아미노-3-[(1H-1-카르복실메틸테트라졸-5-일)티오-메틸세프-3-엠-4-카르복실산]
[방법 A]
이 물질은 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 대신에 1H-1-카르복시메틸-5-머캅토테트라졸 2.47g(9.2밀리몰,1당량)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8의 방법 A와 같이 제조된다.
얻어진 조생성물(4.6g,＞100%)의 샘플(3.25g)을 실시예 8의 방법 B와 같이 정제해서 0.90g(37%)의 (6R,7R)-7-아미노-3-[(1H-1-카르복시메틸테트라졸-5-일)티오]-메틸세프-3-엠-4-카르복실산을 얻었다. 360MHz1H NMR 스펙트럼과 HPLC 크로마토그램은 독립적으로 제조된 이 물질의 정확한 샘풀과 일치한다.
[방법 B]
이 물질은 (a) 1H-1-메틸-5-머캅토테트라졸 대신에 1H-1-카르복시메틸-5-머캅토-테트라졸 2.94g(18.4밀리몰, 1.0당량)을 사용하고, (b) 메탄올 2.5ml(61.5밀리몰, 3.35당량)으로 냉각시키기 전에 0-5℃에서 4.5시간 동안 이 반응 혼합물을 교반시키는 것을 제외하고는 실시예 7의 방법 B과 같이 제조된다. 얻어진 조생성물(11.03g,＞100%)을 실시예 7의 방법 B으로 정제해서 3.69g(54%)의 (6R,7R)-7-아미노-3-[(1H-1-카르복시메틸테트라졸-5-일)티오]-메틸세프-3-엠-4-카르복실산을 얻는다. 360MHz1H NMR과 IR 스펙트럼과 HPLC 크로마토그램(79.6 면적% 순수도, 표준참조를 이용할 수 없음)은 독립적으로 제조된 이 물질의 정확한 샘플과 일치했다.
[실시예 11]
[(6R,7R)-7-아미노-3-(피리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실산 디하이드로 클로라이드]
[방법 A]
건조 질소의 블랭킷하에 0-5℃에서 프레온 TF(실시예 3의 방법 A에 따라 제조된 것; 7-ACA 2.50g 첨가)속에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-요오드메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트가 섞여 있는 용액에 5ml의 건조된 프레온 TF(분자체에서 건조)에 건조피리딘(KOH에서 건조)을 가한 용액 1.6ml(20.0밀리몰,2.2당량)을 10분에 걸쳐 적가한다. 첨가후 반응 혼합물을 15분 동안 더 교반시킨다. 그 다음에, 메탄올 1.5ml(37.0밀리몰,4.0당량)을 적가하고 그 슬러리를 0-5℃에서 15분 동안 교반시킨다. 흡입 여과하여 고체를 수거하고 신선한 프레온 TF로 세척한 다음 일정한 무게로 진공 건조시켜서 3.0g의 조생성물을 얻는다. 이 조생성물에서 원하는 (6R,7R)-7-아미노-3-(피리디니오)-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트(하이드로요오드 염으로)의 존재는 독립적으로 제조된 이 물질의 정확한 샘플로 360 MHz1H NMR 스펙트럼과 HPLC 크로마토그램(34면적% 순수도)과 비교하여 입증된다(참조:스미드 G.C.D., EP 70706, 1983년 1월 26일, 21페이지).
[방법 B]
건조 질소의 블랭킷하의 0-5℃에서 디클로로메탄(실시예 4에 따라 제조됨; 7-ACA 5.0g 첨가)에 (6R,7R)-트리메틸실릴-7-[(트리메틸실릴)옥시)카르보닐]아미노-3-요오도메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 용액에 건조 디클로로메탄(분자체에서 건조한 것) 20ml에 건조된 피리딘(KOH에서 건조된 것) 3.0ml(37.0밀리몰,2.0당량)을 가한 용액을 교반하면서 5분간에 걸쳐 적가한다. 생성 용액을 0-5℃에서 90분간 더 교반시킨 후, 메탄올 2.5ml(61.5밀리몰,3.35당량)을 5분간에 걸쳐 적가하고 이때 온도는 10℃ 이하로 유지시킨다(명시된 C02방출).
혼합물을 0-5℃에서 15분 동안 더 교반시킨다. 고형물을 흡입 여과하고, 신선한 디클로로메탄(2×20ml)으로 세척한 다음 15분 동안 부분적으로 흡입 건조시킨다. 고체를 상온에서 17시간 동안 더 진공시켜서 7.41g(96%,요오드염)의 조생성물을 얻넣는다.
이 물질을 탈이온화된 물 25ml에서 슬러리시키고 진한 HCl 용액을 적가해서 pH를 0.50으로 낮춘다. 총 0.72g의 활성탄을 가하고, 생성된 슬러리를 주위온도에서 25분 동안 교반시킨다. 그 다음에, 활성탄을 규조토(1.0g)로 제거하고 패드는 물(1×5ml)로 세척한다. 생성된 맑은 여액에 이소프로필알코올 120ml(4부피)을 0-5℃로 유지시키면서 적가한다. 이소프로필알코올 180ml(총=10부피)를 더 적가하고, 생성슬러리를 0-5℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 흡입여과하여 고체를 수거하고, 이소프로필알코올(2×20ml)가 아세톤(1×20ml)으로 세척한 다음, 15분 동안 부분적으로 흡입 건조시킨다. 상온에서 16시간 동안 더 진공건조시켜 3.00g(6R,7R)-7-아미노-3-(피리디니오) 메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로 클로라이드(45%)를 얻는다. 360MHz1NMR 스펙트럼과 HPLC(크로마토그램(88% 순도면적))에 의하면 독립적으로 제조된 이 물질의 정확한 샘픔과 일치한다[참조.스미드, G.C.D., EP 70706 1983년 1월 26일, 21 페이지].
[실시예 12]
프레온 TF에 가한 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 브로모트리메틸실란, N-메틸피롤리딘 및 염산 수용액과 연속반응하여 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드를 제조하는 방법
건조 질소 블랭킷하의 상온에서 프레온 TF에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트(실시예 1의 방법 A에 따라 제조; 7-ACA 10.0g 첨가)를 가하여 연탁한 혼합물에 98% 브로모트리메틸실란(알드리히) 4.5ml(42.2밀리몰,1.15당량)을 1분에 걸쳐 천천히 가한다. 반응공정은1H NMR 스펙트로스코피로 감지된다. 주위 온도에서 90분간 교반 후, 오직 반응생성물 (3-므로모 메틸세파로스포린과 트리메틸실릴 아세테이트)의 흔적만 감지된다.
질소블랭킷하에서 반응물을 서서히 가열 환류시키고 반응과정에 따라1H NMR로 다시 감지한다. 10일 후에, 반응혼합물에서 현저한 종류가 출발물질이었다. 360MHz1NMR 스펙트로스코피로 반응혼합물을 분석한 결과 기껏해야 (통합 면적에 의해) 15% 만이 원하는 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-브로모메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트로 전환되었음이 발견되었다.
[실시에 13]
프레온 TF에 가한 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸시릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 클로로트리메틸실란, N-메틸피롤리딘 및 염산 수용액과 연속 반응하여 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
브로모메틸실란 대신에 클로로트리메틸실란 5.4ml(42.2밀리몰,1.15당량)을 사용하는 것을 제외하고는, 본 실시예에 대한 공정은 실시예 12에 서술된 것과 동일하다. 질소 블랭킷 하에서 10일 동안 가열 환류시킨 후, 360 MHz1H NMR 스펙트로스코피로 혼합물을 분석하면 클로로트리메틸실란과 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트가 주로 나타난다. 기껏해야, 단지 5%만(통합면적에 의해)이 원하던 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-클로로메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트로 전환된 것이 관찰된다.
[실시예 14]
"원 폿(one pot)" 반응 도식에 의한 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드 또는 하이드로요오드화물. 다음은 동일한 양의 반응물질, 온도 등을 사용하는 여러 반복 실험으로부터 추론된 경험과 관찰의 개요이다.
[공정]
1. 질소 분위기하에서 7-ACA(50.0g,0.184밀리몰)를 CCl2FCClF2(Freon TF)(350ml)에 가한다(주 1).
2. 현탁액을 교반하면서 HMDS(46.5ml,0.22밀리몰,1.2당량)을 적가한다.
3. TMSI(0.78ml,6.0밀리몰,0.03당량)을 주사기로 적가한다(주 2).
4. 생성 혼합물을 7-10시간 동안 가열환류시킨다(주 3,4). 반응은 NMR로 감지된다(주 5).
5. 실릴레이션(silylation) 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 프레온 TF(150ml)로 희석하고 질소 불랭킷하에서 5℃로 냉각시킨다.
6. 잘 교반시키면서, N-메틸피롤리딘(26.83ml,0.25밀리몰,1.4당량)을 10분 이상 가하고 반응 온도는 10℃ 이하로 유지시킨다(주 6).
7. 5에서 6번 단계로부터 잘 교반된 혼합물에 TMSI(47.1ml,0.33밀리몰,1.8당량)를 주사기로 10-15분 이상 느린 속도로 가한다. TMSI를 가하는 동안 약간의 발열온도가 발생하는 것이 관찰된다. 반응 슬러리를 건조 질소 블랭킷 상태의 5℃에서 30분 동안 교반시킨다.
8. 생성 슬러리를 조심스럽게 가열하고 45-55시간 동안 35℃ 내지 36℃에서 교반시킨다. 치환 반응의 과정은 HPLC로 감지된다(주 7).
9. 반응 혼합물의 부피와 교반속도로 모두 규칙적으로 점검한다. 필요에 따라 프레온 TF 100ml 더 가한다(주 8).
10. (HPLC에 의해 2% 이하 면적) 반응(7-ACA)이 종료되면, 그 슬러리를 질소 보호하에서 5℃로 냉각시키고 5℃에서 8분 이상 동안 메탄올(25ml,0.615밀리몰)을 적가한다(주 9).
11. 슬러리가 상당히 묽어지고, 이 슬러리에 메탄올을 가한 후 5-10℃에서 15분 동안 교반시킨다.
12. 그 다음 냉각 장치를 제거하고 3N HCl 125ml(물 756ml에 진한 HCl 용액 250ml를 가해서 제조함)를 잘 교반하면서 2분 이상 첨가한다. 반응 온도는 12-15℃로 상승한다.
13. 가수분해 혼합물을 가능한한 빨리 20-25℃(25℃가 넘지 않게)로 데우고 20-25℃에서 15분 동안 더 교반시킨다.
14. 층이 분리되고 유기층(바닥면)을 물(1×50ml)로 역추출한다. 이 수층은 풍부한 수용액을 마무리 여과(polish Filteration)시키는 동안 세척제로써 사용된다.
15. 규조토를 14번 단계의 풍부한 수층에 가하고 이것을 예비 피복된 규조토 여과기로 여과한다. 규조토 고체를 14번 단계의 수용액으로 세척(역추출)한 다음 탈이온화된 H2O 25ml로 세척한다.
16. 풍부한 수용성 용액과 세척제를 합한 것(부피가 약 270ml, 색깔은 붉은 빛을 띄는 갈색)을 무색탄소로 21-23℃에서 30분간 교반시키고 활성탄(10g) 처리한다. 규조토를 혼합물에 가하고 5분간 더 교반한다.
17. 예비 피복된 규조토 여과(7.5g)로 활성탄을 제거한다. 활성탄 고체를 물(1×75ml)로 세척하고 5분간 흡입 건조시킨다.
18. 필요한 경우, 과량의 수용액의 바닥에서 발견된 프레온 TF의 추가량을 수층에서 분리한다.
19. 맑고, 오렌지색을 띈 수용액(부피는 약 350ml; pH 0.9-1.15)에 이소프로필 알코올을 묵점이 될때까지 적가한다(주 10).
20. 이소프로필 알코올 첨가를 멈추고, 21-23℃에서 15분 동안 결정화를 진행시킨다.
21. 그 다음에, 이소프로필 알코올을 슬러리에 45-60분에 걸쳐 더 가하고(총 12리터의 이소프로필 알코올을 가한다) 그 슬러리를 교반시키고 0-5℃에서 60분간 냉각시킨다.
22. 생성물을 여과하여 수거하고, 그 케이크를 차가운(0-5℃) 9/1 이소프로필 알코올/물(2×100ml,주11)과 아세톤(1×100ml)로 세척한다. 생성물(주 12)을 15분 동안 흡입 건조시킨다. 생성물을 일정한 무게로 진공 건조시켜서 표제 생성물(화합물 Ⅰ)의 조 HCl/HI 염 혼합물 46-51g(75-83%)을 거의 백색 결정고체로 얻는다. 활성도 수율은 60-63%이다.
23. 생성물의 순도는 NMR 분석에 의하면 95% 이상이다. HPLC 효력은 화합물 I·HCl의 △3형태의 분석 샘플에 비해서 750-800mcg/mg이다. 순도의 %면적은 95% 이상이다.
주 1. 7-ACA는 아주 부스러지기 쉬운 고체이다. 후드(hood) 속에서나 적당한 통풍장치가 있는 다른 지역에서 무게를 달아야 한다. 7-ACA 분말로부터 보호하기 위해서 마스크와 일회용 겉의복을 착용해야 한다.
주 2. TMSI를 이용하는 모든 조작은 가능한한 빨리 무수상태에서 행해야 한다.
주3. 반응시간은 변경할 수 있으며 대개는 TMSI(또는 이것의 반응성이 있는 등가물) 촉매의 존재에 의존한다는 것이 증명되었다. 만일 반응이 느리게 나타나면, TMSI를 더 첨가해서 반응이 완결을 촉진한다.
주 4. 반응의 주요한 추진력으로써 격렬한 환류를 유지시켜서 생성되는 암모니아를 제거하는 것이 중요하다.
주 5. 샘플을 반응 혼합물로부터 제거할 때 무수 상태를 유지하는 것이 중요하다. 이것은 본 과정의 모든 반응에 있어 유효하다.
주 6. NMP를 첨가하는 동안 온도가 10℃ 이상으로 상승하면 원하지 않는 △2이성체의 양이 1/26 보다 더 증가하게 된다.
주 7. 샘플을 매 4-6 시간마다 HPLC로 분석해야 한다. 반응 온도 및 시간과 TMSI의 농도 및 당량수와 매개체 염기도는 본 반응에 있어서 중요하다.
주 8. 슬러리가 매우 진하며 교반이 잘 되게 하기 위해서 CCl2FCClF2희석제가 약간 필요하다.
주 9. CH3OH를 첨가하기 전에는, 슬러리가 대단히 진해서 반응 용기의 벽면에 물질이 엉겨 붙어서 CH3OH로 완전히 혼합하기를 어렵게 한다. 반응 용기 전부분에서 혼합이 잘 그리고 완전하게 일어나는 가를 눈으로 관찰해야 한다.
주10. 대개 0.5-1.0 부피의 이소프로판올이 필요하다.
주11. 이 세척제는 90ml에 이소프로판올과 10ml의 물을 혼합해서 수조에서 0-5℃로 냉각시켜 제조했다.
주12. 분리 실험에서, 11번 단계의 슬러리를 (12번 단계에서처럼) 3N HCl 125ml 대신에 3N HI 125ml로 처리해서 순수한 HI 염으로써 생성물을 분리했다. 서술되어진 (13-24단계) 수용액상의 공정으로 흰색의 결정성 HI염을 얻었다. 수정된 HPLC 효능은 표준 HCl 염의 분석에 비해 105%였다. 7-ACA로부터 얻은 활성도는 56.7%였다.
[실시예 15]
(6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-2-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로 클로라이드(화합물(I) HCl)의 재결정화.
[공정]
1. 조 I HCl(15.0g,0.045몰)을 1N HCl(125ml,3.5몰,3.50당량)에 잘 교반하면서 적가한다.
2. 생성 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반시킨다.
3. 총 8.0g의 활성탄을 계속해서 잘 교반하면서 적가한다. 그 슬러리를 45분 동안 더 교반시킨다.
4. 탄소 슬러리를 규조토(8.0g)의 패드를 사용하여 여과한다. 그 패드를 물(1×35ml)로 세척하고, 5분동안 흡입 건조시킨다.
5. 약간 탁한 여액을 백만분의 5um 세공 여과기로 마무리(polish) 여과시켜서 맑은 소다수-흰 수용성 여과액(부피=170ml)을 얻는다.
6. 이소프로필 알코올(125ml)을 잘 교반시키면서 25분에 걸쳐 적가해서 흐려지게 (cloudy point) 한다. 이 점에서, 이소프로판올의 첨가를 중지한다. 슬러리를 주위 온도에서 15분 동안 교반시키고, 이 동안에 좋은 시드베드(seed bed)를 넣는다.
7. 잘 교반하면서 25분에 걸쳐 이소프로필 알코올(475ml,주3)을 더 적가한다.
8. 생성 슬러리를 1시간 동안 얼음 수조에서 냉각하면서 교반시킨다.
9. 슬러리를 여과하고, 차가운 (0-5℃) 9/1 이소프로판올/물(2×120ml,주4)와 아세톤(1×20ml)으로 계속해서 세척한다.
10. 여과 고형물을 15분 동안 부분적으로 흡입 건조시킨다. 40℃에서 15시간 동안 더 진공(증기 주입기 흡입) 건조시켜서 눈같이 희고 정전기를 띠는 결정성 I HCl을 얻는다(주 5).
주1. 첨가하는 I HCl의 몰수는 100% 순도를 기준으로 한다.
주2. 진한 염산 83ml를 증류수 920ml에 첨가해서 1N 염산을 제조한다.
주3. 결정화를 위해서 사용된 총 이소프로필 알코올의 부피는 600ml이며, 이것은 5번 단계로부터 정제된 수용성 여과액의 부피의 5배이다.
주4. 이소프로판올 108ml과 증류수 12ml로 구성되는 이소프로판올/물 세척제를 얼음조에서 0-5℃로 냉각시킨다.
주5. 정화된 I HCl에 대한 분석자료는 아래와 같다.
이 물질은 I HCl의 HPLC 표준 로트(lot)에 비하여 99.5% 효능에서 분석되었다. 클릿(klett) 수는 3이었다(100.0mg의 샘플을 정량 플라스크에서 밀리-Q(Milli-Q) 물로 10ml로 희석함; 밀렉스(Miles) HPLC 샘플 제조 필터를 통해서 여과함; 푸른빛; 통로 길이는 약 1.2㎝임).
일반적으로, HCl을 최종 혼합물에 첨가해서 합성된 "조" 화합물 I HCl은 약간의(중간체Ⅱ 전구물질에 존재하는 요오드 화합물로부터 형성된 것) I HI를 포함한다는 것이 발견되었다. 따라서, 비록 이것이 높은 항균성 순도를 갖는다 할지라도, 화합물 I HI를 제거하기 위해서 위와 같이 보통 재결정화시켜야만 한다.
한편으로, HI를 최종 반응 혼합물에 첨가해서 형성한 초기 결정화된 화합물 I HI는 화합물 I HCl이 없다. 따라서, I HI는 보통 높은 순도이며, 재결정화가 필요하지 않다.
[실시예 16]
화합물(I)(X-HCl)를 화합물(Ⅷ)로 전환
화합물(I)(X=HCl)의 샘플(21.72g,0.0162몰)을 교반시키면서 25℃에서 물(19ml)에 용해시킨다. 이 혼합물을 8-10℃로 냉각시킨 후에, 수산화나트륨용액(2N,30.5ml,0.061몰,1.0당량)을 적가해서 pH를 2.5에서 5.8(5.7-5.9의 범위)로 조정한다. 총 부피는 214ml이다.
그 다음 테트라하이드로푸란을 3회로 나누어 가한다. 각각 첨가하면 혼합물의 온도가 12-13℃로 상승하고 8-10℃로 다시 유지시켜 그 다음 일부를 첨가한다. 총 첨가한 시간은 10분이다. 혼합물의 pH는 5.8-6.1이다.
그 다음 수산화나트륨 용액(2N,2.0ml,0.004몰)을 적가해서 혼합물의 pH를 6.8(6.7-6.9 범위)로 조정한다.
1-벤조트리아졸(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트 활성 에스테르의 샘플(29.5g,0.0927몰)을 45분에 걸쳐 5회 같은 양으로 나누어 반응 혼합물에 가한다. 활성 에스테르의 한 부분을 첨가한 후에 냉각조를 제거한다. 활성 에스테르를 각각 첨가한 후에 수산화나트륨 용액(2N)을 5-10분간 적가해서 반응 혼합물의 pH를 6.5(6.5-6.7범위)로 재조정한다.
맑고 엷은 오렌지색의 반응 혼합물을 25℃에서 2-3시간동안 교반시킨다. 초기 30분 동안에는 2N 수산화나트륨 용액을 매 5-10분마다 적가해서 pH를 6.5로 재조정한다. 그 나머지 시간에는 매 15분마다 pH를 6.5로 재조정한다.(총 2N NaOH:29.5ml,0.059몰,0.97당량). 반응의 완료는 HPLCQ분석으로 결정한다.
그다음 반응 혼합물에 존재하는 고체를 여과하여 제거하고 물(2×5ml)로 세척한다. 여액을 메틸이소부틸케톤(MIBK,790ml)으로 추출하고 수충을 분리한다. 유기층을 물(64ml)로 세척하고 수층을 모아서 10분동안 디칼리트(Dicalite 5.1g)로 교반시킨다. 고체는 흡입 여과로 제거하고 물(2×5ml)로 세척한다.
생성된 맑은 오렌지색 용액(부피는 314ml)에 황산(4N,14.5ml)을 적가하면서 교반시켜 pH를 3.7(3.5-4.0범위)로 산성화시킨다. 이점에서 혼합물은 탁하게 되고 Ⅷ의 황산 부가염의 결정화가 시작된다.
결정화를 10-15분동안 진행한 다음 황산(4N,7.5ml)을 적가해서 pH를 3.0(2.9-3.1범위)으로 조정한다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 잔류 황산(4N,63.5ml)을 20-30분 이상 첨가한다(그 결과 pH:1.3-1.5로 됨). 황산 첨가를 끝낸후에, 슬러리를 0-5℃에서 1시간동안 교반시킨다.
흰 결정성 생성물을 흡입 여과하고 술폰산(0.5n,63.5ml)으로 세척한다. 고체를 15분동안 부분적으로 흡입 건조시킨 다음 아세톤(2×100ml)으로 세척한다. 고체를 다시 10분동안 부분적으로 흡입 건조시킨 다음 1시간 동안 잘 교반시키면서 아세톤(400ml)에서 슬러리화 한다. 고체를 흡입 여과하여 제거하고 아세톤(2×100ml)으로 세척한 다음 35-40℃ 진공상태(10-15mmHg)에서 동일한 무게로 건조시킨다(3-6시간).
생성물인 Ⅷ의 황산 부가염은 약간의 정전기를 띠는 흰결정성 고체(28.79g,81.4%)로써 회수된다.
[실시예 17]
화합물(I)(X=HI)를 화합물(Ⅷ)로 전환
출발물질(I)(X=HCl)을 동몰량의 (I)(=HI)로 대체하는 것 이외에는 실시예 16의 일반적 공정을 반복해서 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 18]
[(6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트]
오븐 건조된 플라스크와 프리디리히 콘덴서를 건조 질소류 상태의 온도에서 냉각시킨다. 그다음 플라스크를 7-ACA(97.2% 순도) 10.0g(36.7밀리몰)과 건조된 1,1,2-트리클로로-트리플루오로에탄(프레온 TF, 분자체에서 건조된 것) 70ml으로 채운다. 생성 슬러리에 98%의 1,1,1,3,3,3 헥사-메틸디실라존(HMDS) 9.3ml(44.1밀리몰,1.2당량)과 요오드 트리메틸실란(TMSI) 0.16ml(1.1밀리몰,0.03당량)을 잘 교반시키고 습기로부터 보호하면서 주사기로 가한다. 계를 통해서 약간의 질소를 보내면서 7-10시간동안 슬러리를 가열환류시킨다. 그다음 반응물을 건조 질소 블랭킷 상태에서 상온으로 냉각시키고, 신선한 프레온 TF 30ml로 희석시킨다. 약간 흐릿한 반응 혼합물의1H NMR스펙트럼에 의하면 원하던 생성물로 95% 이상 전환되었음이 나타나고, 이 생성물은 실시예 1의 생성물과 동일하며,1H NMR자료는 실시예 1의 방법 A에서 보고된 것과 동일하다.
[실시예 19]
[(6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로 요오드 화합물]
프레온 TF(실시예 18에 따라 제조됨)에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)-아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 약간 흐릿한 용액에 건조 질소 블랭킷 상태의 0-5℃에서 건조된 97%의 N-메틸피롤리딘(분자체에서 건조된 것) 5.35ml(51.4밀리몰,1.4당량)을 잘 교반하면서 1-2분에 걸쳐 적가한다. 그다음 TMSI 9.40ml(66.1밀리몰,1.8당량)을 잘 교반시키면서 약 5분에 걸쳐 주사기로 가한다. 첨가하는 동안의 반응 온도는 10℃ 이하로 유지한다. 생성 슬러리 0-5℃에서 30분동안 더 교반시킨다. 그 다음에, 슬러리를 35-36℃로 유지된 오일조에 조심스럽게 넣는다. 반응 공정은 HPLC로 감지한다. 45-48시간 후에, 반응이 완결되고(7-ACA용적은 2% 이하), 이것을 건조 질소 블랭킷 상태에서 0-5℃로 냉각시킨다. 총 5.0ml(128밀리몰,3.35당량)의 메탄올을 잘 교반시키고 적가한다. 첨가하는 동안 반응 온도는 10℃이하로 유지시킨다. 결과의 슬러리를 0-5℃에서 부가적으로 15분동안 더 교반시킨다. 그다음 3N HI수용액 25ml(75밀리몰,2.0당량)을 적가한다. 첨가한 다음, 냉각조를 제거하고, 2층 혼합물을 20-25℃로 급히 가온시킨다. 15분동안 계속해서 격렬하게 교반시킨다. 층이 분리되었으며, 유기층을 물(1×10ml)로 역추출한다. 이 역세제는 나중에 사용하기 위해서 남겨둔다.
주된 수층을 0.5g의 규조토로 20-25℃에서 10분동안 교반시킨다. 슬러리를(50ml 물로 예비 세척됨) 1.5g의 규조토로 여과시킨다. 패드는 위의 수용성 역세제로 세척한 다음, 물(1×5ml)로 세척한다. 고형물을 5분동안 부분적으로 흡입 건조시켰다. 총 2.0g의 활성탄을 가하고 슬러리를 20-25℃에서 30분간 교반시킨다. 그 다음에, 0.5g의 규조토를 가하고 5분동안 계속해서 더 교반시킨다. 슬러리는(50ml로 예비 세척됨) 1.5g의 규조토로 여과시키고, 패드를 물(1×5ml)로 세척한다. 규조토 패드를 5분동안 부분적으로 흡입 건조시켰다. 여액은 백만분의 5㎛의 세공 필터를 통해서 마무리 여과시킨다.
20-25℃에서 맑고, 황갈색을 띤 수용액상에 3.5부피의 이소프로판올을 적가해서 생성물의 침전물을 얻는다. 생성 슬러리를 0-5℃로 냉각시키고 1시간동안 방치시킨다. 슬러리를 여과하고 차가운(0-5℃) 이소프로판올/물(4/1; V/V)(2×20ml)와 아세톤(2×20ml)으로 세척한다. 20-25℃에서 일정한 무게로 계속 진공 건조시켜서 8.94g(57%)의 희고 결정성인 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물을 얻는다. HPLC에 의하면 97% 용적 순도인 염을 나타내고, 그리고 표제 화합물인 모노하이드로요오드 화합물로 관찰된 360MHz1H NMR 스펙트럼에 의하면 실시예 6의 방법 A에 나타난 동일한 생성물의 HCl염에 대해서 보고된1H NMR분석과 동일하다.
[실시예 20]
[(6R,7R)-7-아미노-3-(4-메틸-4-모르폴리니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로 요오드 화합물]
표제 화합물은 N메틸피롤리딘 대신에 28.3ml(257밀리몰,1.4당량)의 건조된 N-메틸모르폴린(분자체에서 건조됨)이 사용된다는 것을 제외하고는 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)-아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 프레온 TF용액(50.0g의 7-ACA첨가)으로부터 실시예 19와 같이 제조된다. 반응 공정은 HPLC로 감지되고, 35-36에서 7-8시간후에 완결되어지는 것을 알 수 있다. 반응을 실시예 19와 같이 실시하면(용기의 크기가 증가하므로 물질의 양도 5배 증가시킨다) 36.0g(41%)의 다소 흰빛을 띠는 결정성인 (6R,7R)-7-아미노-3-(4-메틸모르폴리니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노요오드 화합물을 얻는다. HPLC 용적%는 95%이상이다.
1H NMR(360MHz,D2O) δ3.30(s,3H,N-CH3), 3.60(m,4H,
), 3.68(d1H,J=10Hz,-SCH2-), 4.04(d,1H,J=10Hz,-SCH2-), 4.2(m,4H,
), 4.25(d,1H,J=14Hz,
, 4.93(d,1H,J=14Hz,
, 5.30(d,1H-J=5Hz,C-6,β-락탐), 5.53(d,1H,J=5Hz,C-7,β-락탐):
IR(KBr)3460,1795 and 1600㎝-1
분석 C13H19N3O4S HI에 대한
계산치 : C;35.40, H;4.34, N;9.53
실측치 : C;34.99, H;4.38, N;9.35
[실시예 21]
[(6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물]
표제 화합물은 N-메틸-피롤리딘 대신에 4.2ml(51.4밀리몰, 1.4당량)의 건조 피리딘(KOH에서 건조됨)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 19와 같이 프레온 TF(10.0g의 7-AC첨가)에 있는 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트로부터 제조된다. 반응의 공정은 HPLC로 감지했으며, 35-36℃에서 51시간후에 완결됨이 발견된다. 건조 질소 블랭킷 상태에서 슬러리를 20-25℃로 냉각시킨다. 양성 질소압하에서 깔대기를 통해 여과하여 고체를 제거한다. 수거된 고체를 신선한 프레온 TF(2×100ml)로 세척한다. 여과 고형물을 얼음-수조에서 0-5℃로 예비 냉각된 건조 디클로로메탄 50ml에 급히 가한다. 생성된 탁한 용액에 5.0ml(123밀리몰,3.35당량)의 메탄올을 10℃ 이하의 반응 온도를 유지하며 잘 교반시키면서 적가한다. 생성 슬러리를 0-5℃에서 15분동안 더 교반시킨다. 고형물을 여과하여 수거하고 신선한 CH2Cl2(2×50ml)로 세척한다. 여과 고형물을 150ml CH2Cl2에서 한시간동안 재슬러리시킨다. 고체를 여과하고, CH2Cl2(2×50ml)로 세척한 다음 20-25℃에서 일정한 무게로 진공 건조시켜 14.7g(95%)의 조(6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물을 얻는다. 이 물질은 360MHz1H NMR스펙트럼과 HPLC 크로마토그램(65% 순도 용적; 주된 오염 물질은 피리딘 하이드로요오드 화합물, 13% 용적)에 의하여 분석하면 독립적으로 제조된 정확한 샘플과 일치한다[참조, 스미드, G.C.D, EP-70706,1983년 1월 26일; 21페이지].
[실시예 22]
(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(2,3-사이클로펜테노)피리디니오]메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물.
표제 화합물은 N-메틸피롤리딘 대신에 6.02ml(51.4밀리몰, 1.4당량)의 2,3-사이클로펜테노피리딘(분자체에서 건조된 것)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예와 같은 프레온 TF(10.0g의 7-ACA첨가)에 있는 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트의 용액으로부터 제조된다. 반응의 공정은 HPLC로 감지되고 35-62℃에서 52시간 후에 완결됨이 반견된다. 실시예 21과 같은 반응 혼합물을 반응시켜서 13.2g(78%)의 조(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(2,3-사이클로펜테오)피리디니오]메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물을 얻는다. 이 물질을 360MHz1H NMR스펙트럼과 HPLC크로마토그램(92% 순도 용적)로 분석하면 독립적으로 제조된 이 물질의 정확한 샘플과 일치한다.
[실시예 23]
[(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(2-아세톡시)에틸-1-피롤리디니오]메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물]
표제 화합물은 N-메틸피롤리딘 대신에 8.08g(51.4밀리몰,1.4당량)의 N-(2-아세톡시)에틸피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19와 같이 프레온 TF(10.0g의 7-ACA첨가)에 가한 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트로부터 제조된다. 반응의 공정은 HPLC로 감지된다. 35-36℃에서 처음 22시간동안에는 반응 혼합물이 오일로 되고 35-36℃에서 총 48시간후에는 출발물질이 더이상 소모되는 것이 뚜렷하지 않는다. 건조 질소 블랭킷 상태의 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨다. 총 7.45ml(184밀리몰, 5.0당량)의 메탄올을 50ml의 프레온 TF에 가한 용액으로 적가한다. 첨가하는 동안 반응 온도를 10℃ 이하로 유지시킨다. 생성슬러리를 0-5℃에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 슬러리를 흡입 여과하고, 여과 고형물을 프레온 TF(2×50ml)로 세척한다. 20-25℃에서 일정한 무게로 계속 진공 건조시켜 27.9g(＞100%)의 조생성물을 얻는다. 이 조생성물에 있는 원하는 (6R,7R)-7-아미노-3-[1-(2-아세톡시)에틸-1-피롤리디니오]메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로 요오드 화합물의 존재는 독립적인 공정으로 제조된 이 물질의 스펙트럼과 이 물질의 360MHz1H NMR스팩트럼과 HPLC크로마토그램을 비교해서 입증된다. 360MHz1H NMR스펙트럼에서 1/1.7의 △3/△2생성물 비율뿐 아니라 중요한 출발 물질의 양도 나타난다. HPLC 크로마토그램에서는 조 고체속에 원하던 △3-이성체가 24면적 %이며, △2-이성체가 34면적 %가 있는 것으로 나타난다.
[실시예 24]
[(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(2-트리메틸실록시)에틸-1-피롤리디니오]메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물]
이 표제화합물은 N-메틸피롤리딘 대신에 9.63g(51.4밀리몰,1.4당량)의 N-(2-트리메틸실록시)메틸 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19와 같이 프레온 TF(10.0g의 7-ACA첨가)에 (6R,7R)-트리메틸실릴 7-(트리메틸실리)아미노-3-아세톡시-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 가한 용액으로부터 제조된다. 생성된 표제화합물의 △3/△2혼합물은 크로마토그라피 분석동안 TMS가 가수분해되므로 미반응 하이드록시기 화합물이 없는 것이 발견된다. 35-36℃에서 처음 23시간 동안은, 반응혼합물은 기름이 생겨난다. 35-36℃에서 총 30시간 후에는 더 이상 출발물질의 소모가 뚜렷하지 않는다. 반응을 실시예 23에서와 같이 정확히 행해서 29.77g(＞100%)의 조생성물을 얻는다. 이 조물질에 있는 원하던 (6R,7R)-7-아미노-3-[(1-(2-프리메틸실옥시)에틸-1-피롤리디니오]메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물의 존재는 독립적인 공정으로 제조된 이 물질의 스펙트럼과 이 물질의 HPLC크로마토그램과 360MHz1H NMR스펙트럼을 비교해서 입증된다. 360MHz1H NMR 스펙트럼에서 △3/△2생성비가 1/3.3인 것뿐 아니라 중요한 출발물질의 양도 나타난다. HPLC크로마토그램에서는 조고체속에 원하던 △3-이성체가 24면적%이며 △2-이성체가 34면적%가 존재함이 나타난다.
[실시예 25]
[7-[α-(2-아미노티아졸-4-일)-α(z)-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트]
총 12.76(30몰)의 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물(실시예 19에서 제조된 것)을 20-25℃에서 잘 교반하면서 물 87ml에 현탁시킨다. 슬러리를 8-10℃로 냉각시킨고,
수산화나트륨 용액 13.0ml(26밀리몰, 0.87당량)을 35분 이상 적가해서 결과 용액의 pH를 5.8로 높인다.
다음 테트라하이드로퓨란 555ml를 가하고
가성소다 용액 1.9ml(3.8몰,0.13당량)을 적가하여 생성용액의 pH를 10에서 6.8로 증가시킨다. 냉각조를 제거하고,
-2-(2-아미노-티아졸-4-일) 2-메톡시 이미노 아세트산의 HOBT 활성 에스테르 14.75g을 30분 이상동안 7.38g씩 두번 가한다. 첨가한 다음, 2N 수산화나트륨 용액을 적가해서 매 5-10분 마다 pH를 6.5로 재조정한다. 나머지 반응시간에는, 매 15분 마다 2N 수산화나트륨 용액을 적가해서 pH를 6.5로 재조정한다(총 사용된
수산화나트륨은 28.6ml(57.2밀리몰,1.91당량)이다). 반응의 완결은 PHLC분석으로 결정된다.
1.75시간 후에 탁한 용액을 메틸 이소부틸케톤 365ml에 붓고, 아래쪽의 수층을 분리한다. 유층은 물(1×30ml)로 역추출한다. 회수된 수층을 20-25℃에서 규조토 2.35g으로 교반시킨다. 불용성 물질을 흡입 여과하여 제거하고, 여과 고형물을 물(1×5ml)로 세척한다. 황갈색을 띠는 수용액상을 백만분의 5㎛의 세공필터로 마무리 여과한다. 17℃에서 용액의 pH는 6.40이다.
총 6.7ml의 4N 황산을 잘 교반하면서 적가해서 18에서 pH 3.82인 탁한 용액을 얻는다. 잘 교반시키면서 5분동안 생성물을 결정화시킨다. 20℃에서 4N의 황산 3.5ml을 더 가해서 pH 3.09의 슬러리를 얻는다. 슬러리를 0-5℃로 냉각시키고 총 30ml의 4N의 황산을 20분이상 동안 적가한다. 생성 슬러리를 0-5℃에서 1시간동안 교반시킨다. 침전물을 여과하고 0.5N 황산(1×30ml)으로 세척한다. 여과 케이크를 15분동안 흡입 건조시킨다. 그 다음에, 고형물을 아세톤(2×50ml)으로 세척하고 다시 15분동안 부분적으로 흡입 건조시킨다. 고형물을 20-25℃에서 1시간동안 200ml의 아세톤에서 재슬러리시킨다. 염을 여과하고, 아세톤(2×50ml)으로 세척한 후 15분동안 부분적으로 흡입 건조시킨다. 40℃에서 동일한 무게로 계속 더 진공 건조시켜 황산염으로써 결정성이며 다시 흰빛을 띠는 표제 화합물을 12.41g(72%) 얻는다;
1H NMR(360MHz 용매로 D2O억압) δ2.16-2.33(인벨로프,4H,
), 3.01(s,3H,N-CH3), 3.45-3.64(m,5H,
-SCH2-), 3.95(d,1H,J=17Hz,-SCH2-), 4.04(d,1H,J=14Hz,
, 4.08(s,3H,-OCH3), 4.75(d,1H,J=14Hz,
), 5.37(D,1H,J=5Hz,C-6 β-락탐), 5.86(d,1H,J=5Hz,C-7 β-락탐), 7.16(s,1H,C-5 티아졸).
분석 C19H24N6O5S2H2SO4에 대한
계산치 : C;39.43, H;4.53, N;14.53, S;16.63
실측치 : C;39.40, H;4.47, N;14.39, S;16.60
[실시예 26]
[7-[α-(2-아미노티아졸-4-일)-α(z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(4-메틸-4-모르폴리니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트]
표제 화합물은 실시예 25에서 서술된 공정에 의해서 54.0g(122밀리몰)의 (6R,7R)-7-아미노-3-(4-메틸-4-모르폴리니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물(실시예 20에서 제조된 것)과 syn-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 HOBT 활성 에스테르 59.0g(184몰,1.5당량)으로부터 제조된다. 다음 공정에 의해서 총 60.1g(84%)의 결정성이고 흰색을 띤 표제 화합물이 그것의 황산염으로써 제조된다.
분석 C19H24N6O6H2SO4에 대한
계산치 : C;38.37, H;4.41, N;14.13, S;16.18
실측치 : C;38.16, H;4.32, N;14.08, S;16.14
[실시예 27]
다음의 표는 본 발명의 몇가지 실시예에 대한 결과를 요약해서 나타낸 것이다. 실시예 19와 20의 혼합물을 제외하고, 나타낸 자료들은 메탄올 냉각 반응으로부터 얻어진 슬러리를 여과시켜 분리한 조 HI염에 대한 것이다. 실시예 19와 20의 화합물은 수용성의 3N HI로 슬러리를 메탄올 냉각시킨 후에 분리한다.
a. 보고된 자료는 분리된 HI염의 HPLC 크로마토그램에서 각 이성체에 대한 용적 %를 나타낸다.
b. 보고된 자료는 각 이성체에 대한 피크를 분해한 기준선의 비교 면적에 의해 얻어진 이성체 비율이다.
c. 주된 오염물은 피리딘의 HI염이다(24용적%).
d. 조 HI염의 360MHz 스펙트럼은 주된 오염물이 미반응 출발아민임을 나타내었다.
[실시예 28]
[(6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물]
오븐 건조된 플라스크와 프리드리히 콘덴서를 양성 질소류 상태에서 주위 온도로 냉각시킨다. 플라스크를 7-ACA 10.0g(36.7밀리몰)과 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄(분자체에서 건조된 것)80ml로 채운다. 잘 교반하면서, 총 9.3ml(44.1밀리몰,1.2당량)의 HMDS를 주사기로 적가한다. 그다음 즉시, TMSI 0.16ml(1.1밀리몰, 0.03당량)를 주사기로 적가한다. 생성 슬러리를 6.0시간동안 습기로부터 보호하면서 잘 교반시키며 가열 환류시킨다. MNR에 의한 정제수(CD2Cl2)의 조사에서 원하던 트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-아세톡시-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트로 95% 이상 전환되었음이 나타난다.
위의 실릴화 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 그다음, TMSI 6.0ml(42.2밀리몰,1.15당량)을 2-3분이상 주사기로 적가한다. 생성 슬러리를 1.0시간동안 주위 온도에서 교반시킨다. 그 다음에, NMR에 의한 정제수의 조사에서 원하던 3-요오드메틸세펨으로 95%이상 전환되었음이 나타난다. 1.25시간후에 슬러리를 0-5℃로 냉각시키고 15분동안 유지시킨다. 양성 질소압하에서 얼음-물 냉각된 수용 플라스크속에 담긴 쉘렌크 깔대기를 통해서 슬러리를 여과시킨다. 수거된 고체를 신선한 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄(1×17ml)으로 세척한다.
건조 질소의 불활성 분위기하의 0-5℃에서 트리메틸실릴 7-(트리메틸실릴)아미노-3-요오드 메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 포함하는 여액에 3.82ml(36.7밀리몰,1.0당량)의 97% N-메틸-피롤리딘(분자체에서 건조된 것)을 10℃이하의 반응 온도를 유지할 수 있을 정도의 속도로 주사기로 적가한다. 생성 슬러리를 0-5℃에서 15분동안 더 교반시킨다. 그다음, 반응 온도가 10℃이하로 유지되는 동안에 메탄올 5.0ml(123밀리몰,3.35당량)를 적가한다. 생성된 묽은 슬러리를 0-5℃에서 15분동안 더 교반시킨다. 고체를 흡입 여과시키고, 프레온 TF(1×100ml)로 세척한 후에 15분동안 부분적으로 흡입 건조시킨다. 주위 온도에서 일정한 무게로 더 진공 건조시켜서 10.27g(66%)의 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드로요오드 화합물을 얻는다. 이 조물질(D2O)의 360 MHz1H NMR스펙트럼에서 △3/△2이성체 비율이 5.4/1로 나타나며; 그 염의 HPLC크로마토그램에서는 △3/△2면적% 비율이 8.1/1로 나타난다. 7-ACA가 7-아미노-3-(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트로 전환하는 것에 대한 활성도 수율은 43.5%이다(원하는 △3이성체의 참고 기준에 대한 염이 HPLC정량화에 의해 결정됨).
본 기술에 숙련된 자에게는 다른 변화가 뚜렷하게 될 것이다. 따라서, 발명의 범위를 특허청구의 범위로 규정하고자 한다.
Claims (8)
- 구조식(Ⅱ)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트플루오로에탄 중에서 저급알칸올로 처리하여 실릴그룹을 제거하고, 이어서 HCl 또는 HI로 산성화시켜 일반식(Ⅰ) 화합물의 염산염 또는 요오드화수소산염을 생성시킴을 특징으로 하여, △2이성체가 없는 일반식 (Ⅰ)의 안정한 결정성 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 X는 HCl 또는 HI이다. - 제1항에 있어서, 저급알칸올이 메탄올인 방법.
- (a) 구조식(Ⅲa)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에서 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고, (b) 구조식(Ⅱ)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플로오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 중에서 저급 알칸올로 처리하여 실릴그룹을 제거하고, 이어서 HCl 또는 HI로 산성화시켜 일반식(Ⅰ) 화합물의 염산염 또는 요오드화수소산 염을 생성시킴을 특징으로 하여, △2이성체가 없는 일반식(Ⅰ)의 안정한 결정성 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 X는 HCl 또는 HI이다. - (a) 구조식(Ⅵa)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로 트리플루오로에탄중에서 화합물(Ⅵa) 당량당 1당량 이상의 요오도트리메틸실란으로 처리하여 구조식(Ⅲa)의 화합물을 제조하고, (b) 구조식(Ⅲa)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에서 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고, (c) 구조식(Ⅱ)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 중에서 저급알칸올로 처리하여 실릴그룹을 제거하고, 이어서 HCl 또는 HI로 산성화시켜 일반식(Ⅰ)의 염산염 또는 요오드화 수소산염을 생성시킴을 특징으로 하여, △2이성체가 없는 일반식(Ⅰ)의 안정한 결정성 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 X는 HCl 또는 HI이다. - 구조식(Ⅳa)화합물의 용액을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에서 1당량 이상의 구조식(Ⅶ)의 화합물로 처리한 후, 화합물(Ⅵa) 당량당 1당량 이상의 요오도트리메틸실란으로 처리하고, 이어서 저급알칸올로 처리하여 실릴그룹을 제거하고, HCl 또는 HI로 산성화시켜 일반식(Ⅰ) 화합물의 염산염 또는 요오드화 수소산염을 생성시킴을 특징으로 하여, △2이성체가 없는 일반식(Ⅰ)의 안정한 결정성 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 X는 HCl 또는 HI이다. - 구조식(Ⅳa)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 중에서 구조식(Ⅵ)의 화합물로 처리하고, 이어서 저급알칸올로 처리하여 실릴그룹을 제거하고, HCl 또는 HI로 산성화시켜 일반식(Ⅰ) 화합물의 염산염 또는 요오드화 수소산염을 생성시킴을 특징으로 하여, △2이성체가 없는 일반식(Ⅰ)의 안정한 결정성 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, X는 HCl 또는 HI이다. - (a) 구조식(Ⅴ)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 중에서 화합물(Ⅴ) 당량당 1당량 이상의 헥사메틸디실라잔 및 촉매량의 요오도트리메틸실란으로 처리하여 구조식(Ⅳa)의 화합물을 제조하고, (b) 구조식(Ⅳa)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 중에서 화합물(Ⅳa)당량당 1당량 이상의 요오도트리메틸실란으로 처리하여 구조식(Ⅲa)의 화합물을 제조하고, (c) 구조식(Ⅲa)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄중에서 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고, (d) 구조식(Ⅱ)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 중에서 저급알칸올로 처리하여 실릴그룹을 제거하고, 이어서 HCl 또는 HI로 산성화시켜 일반식(Ⅰ) 화합물의 염산염 또는 요오드화수소산염을 생성시킴을 특징으로 하여, △2이성체가 없는 일반식(Ⅰ)의 안정한 결정성 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 X는 HCl 또는 HI이다. - 구조식(Ⅴ)의 화합물을 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 중에서 화합물(Ⅴ) 당량당 1당량 이상의 헥사메틸디실라잔 및 촉매량의 요오도메틸실란으로 처리한후, 1,1,2-트리클로로트리플로오로에탄(Freon TF) 또는 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 중에서 구조식(Ⅵ)의 화합물로 처리하고, 이어서 저급알칸올로 처리하여 실릴그룹을 제거하고, HCl 또는 HI로 산성화시켜 일반식(Ⅰ) 화합물의 염산염 또는 요오드화수소산염을 생성시킴을 특징으로 하여, △2이성체가 없는 일반식(Ⅰ)의 안정한 결정성 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 X는 HCl 또는 HI이다.
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