JPH0686461B2 - セファロスポリン化合物及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌活性を有する
新規セファロスポリン化合物及びその合成中間体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、数多くのセファロスポリン系抗生
物質が抗菌剤として得られており、例えば（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（２−カルボキシプロップ−２−イ
ル）オキシイミノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート（一
般名：セフタジジム）が強い抗菌活性を有することが報
告されている（特公昭６２−５９１６号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた抗菌活
性を有する新規セファロスポリン化合物を提供するもの
である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は次の一般式
〔Ｉ〕で示される新規セファロスポリン化合物、その薬
理的に許容しうる塩及びその合成中間体に関する。

【０００５】

【化１３】

【０００６】（但し、Ｒ^１はアミノ基又は保護されたア
ミノ基、Ｒ^２は水酸基、保護された水酸基又は低級アル
コキシ基、Ｒ^３はカルボキシル基又は保護されたカルボ
キシル基、Ｒ^４は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基又は式−ＣＨ_２Ｒ^４１で表される基、Ｒ^４１は
求核性化合物残基、Ｒ^５はカルボキシル基、保護された
カルボキシル基又は−ＣＯＯ⁻で示される基、Ｒ^６は水
素原子又は低級アルキル基、点線は二重結合の存在又は
不存在を表す。）

【０００７】本発明の新規セファロスポリン化合物
〔Ｉ〕もしくはその塩は、グラム陽性菌及びグラム陰性
菌を含む広範囲の各種微生物、とりわけグラム陽性菌に
対し優れた抗菌活性を有し、また、種々のβ−ラクタマ
ーゼ産生菌に対しても高い安定性を示すとともに、生体
組織での吸収が良く、更にはその治療効果が長時間持続
する利点がある。このため、抗菌剤として、例えばこれ
らの微生物により惹起される各種感染症に対し、人間を
含む哺乳動物の化学療法剤として、あるいは動物飼料の
添加剤として用いることができる。

【０００８】本発明の目的化合物の具体例としては、一
般式〔Ｉ〕において、Ｒ^４が水素原子、メチル基の如き
低級アルキル基、ビニル基の如き低級アルケニル基又は
式−ＣＨ_２Ｒ^４１で表される基、Ｒ^４１がこの分野で常
用されている求核性化合物残基、例えばアセトキシ基の
如き低級アルカノイルオキシ基；ピリジニオ基、キノリ
ニオ基、イソキノリニオ基、２，３−プロパノピリジニ
オ基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニオ基又は
２，３−ペンタノピリジニオ基の如き含窒素複素環式基
〔該複素環式基は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子の
如きハロゲン原子、メチル基の如き低級アルキル基、メ
トキシ基の如き低級アルコキシ基、メトキシカルボニル
基の如き低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、カル
バモイル基、シアノ基、ホルミルアミノ基及びヒドロキ
シメチル基の如きヒドロキシ低級アルキル基から選ばれ
る１〜２個の置換基を有していてもよい。〕；又はチア
ジアゾリルチオ基、テトラゾリルチオ基又はピリジニオ
チオ基の如き含窒素複素環式基置換チオ基〔該含窒素複
素環式基は、メチル基の如き低級アルキル基又はビニル
基、アリル基の如き低級アルケニル基で置換されていて
もよい〕である化合物などがあげられる。

【０００９】また、他の具体例としては、一般式〔Ｉ〕
において、Ｒ^１がアミノ基であり、Ｒ^３がカルボキシル
基であり、Ｒ^５がカルボキシル基又は−ＣＯＯ⁻で示さ
れる基であり、Ｒ^６が水素原子又はメチル基である化合
物があげられる。

【００１０】更に、他の具体例としては、一般式〔Ｉ〕
において、Ｒ^２が２−オキソ−１Ｈ−キノリン環又は２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環の
８位に置換した水酸基又はメトキシ基である化合物があ
げられる。

【００１１】治療上特に好ましい化合物は、Ｒ^４が式−
ＣＨ_２Ｒ^４１で表される基であり、Ｒ^４１がアセトキシ
基、ピリジニオ基、３−クロロピリジニオ基、３−アミ
ノ−２−メチルピリジニオ基又はキノリニオ基である化
合物である。

【００１２】本発明の化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１が保
護されたアミノ基である場合、このアミノ基の保護基と
しては、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる種々
の保護基が含まれる。このような保護基としては、例え
ば低級アルカノイル基；モノ−、ジ−又はトリハロゲノ
−低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−低級アルコキシベン
ジルオキシカルボニル基の如き置換もしくは非置換フェ
ニル低級アルコキシカルボニル基；ベンジル基、ｐ−低
級アルコキシベンジル基、３，４−ジ低級アルコキシベ
ンジル基の如き置換もしくは非置換フェニル低級アルキ
ル基；ジ−又はトリフェニル低級アルキル基などがあげ
られる。また、Ｒ^２が保護された水酸基である場合、こ
の水酸基の保護基としては、例えばベンジル基、ジフェ
ニルメチル基の如き置換又は非置換フェニル低級アルキ
ル基、アセチル基の如き低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル基などが含まれ、一方、Ｒ^３及びＲ^５が保護されたカ
ルボキシル基である場合、このカルボキシル基の保護基
としては加水分解、酸処理、還元の如き通常の処理によ
り除去しうる保護基が好ましい。このような保護基とし
ては、例えば低級アルキル基；ベンジル基、ｐ−低級ア
ルコキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニ
ルメチル基の如き置換もしくは非置換フェニル低級アル
キル基；トリ低級アルキルシリル基などが含まれる。

【００１３】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕又はそ
の薬理的に許容しうる塩は、一般式〔ＩＩ〕

【００１４】

【化１４】

【００１５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるオキシイミノ酢酸化合物、その塩もし
くはその反応性誘導体と一般式〔ＩＩＩ〕

【００１６】

【化１５】

【００１７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される７−アミノセファロスポリン化合物も
しくはその塩とを縮合させて製造することができる。或
いはまた、目的化合物〔Ｉ〕は一般式〔ＩＶ〕

【００１８】

【化１６】

【００１９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるオキシイミノセファロスポリン化合物
又はその塩と一般式〔Ｖ〕

【００２０】

【化１７】

【００２１】（但し、Ｚは反応性残基、Ｒ^２，Ｒ^３及び
Ｒ^６は前記と同一意味を有する。）で示されるカルボス
チリル化合物又はその塩と反応させて製造することもで
きる。また、目的化合物〔Ｉ〕のうち、Ｒ^４が式−ＣＨ
_２Ｒ^４１で表される基である場合は、一般式〔ＶＩ〕

【００２２】

【化１８】

【００２３】（但し、Ｘ^１は反応性残基、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は前記と同一意味を有する。）で示
されるセファロスポリン化合物、もしくはその塩と求核
性化合物〔ＶＩＩ〕もしくはその塩とを反応させて製造
することもできる。

【００２４】さらに、かくして得た目的化合物〔Ｉ〕に
おいてＲ^１が保護されたアミノ基、Ｒ^２が保護された水
酸基並びに／或いはＲ^３（及び／又は）Ｒ^５が保護され
たカルボキシル基である場合は、所望により該保護基を
除去してもよく、また目的化合物〔Ｉ〕は、所望によ
り、更にその薬理的に許容しうる塩とすることもでき
る。本発明の原料化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔Ｉ
Ｖ〕、〔Ｖ〕及び〔ＶＩ〕の塩としては、慣用の無機塩
及び有機アミン塩をいずれも好適に用いることができ
る。

【００２５】原料化合物である求核性化合物〔ＶＩＩ〕
としては、この分野で常用されている化合物をいずれも
使用でき、例えば酢酸の如き低級アルカン酸、ピリジ
ン、キノリン、イソキノリン、２，３−プロパノピリジ
ン、テトラヒドロキノリン及び２，３−ペンタノピリジ
ンの如き含窒素複素環式化合物（これらの複素環式化合
物は例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、カ
ルバモイル基、シアノ基、ホルミルアミノ基及びヒドロ
キシ低級アルキル基から選ばれる置換基を有していても
よい）、及びメルカプトチアジアゾール、メルカプトテ
トラゾール又はチオピリドンの如きメルカプト基又はチ
オ基置換含窒素複素環式化合物（これらの複素環式化合
物は低級アルキル基又は低級アルケニル基でさらに置換
されていてもよい）などがあげられる。これら求核性化
合物〔ＶＩＩ〕はその塩（例えば、鉱酸塩、アルカリ金
属塩）として反応に使用してもよい。

【００２６】遊離のオキシイミノ酢酸化合物〔ＩＩ〕と
７−アミノセファロスポリン化合物〔ＩＩＩ〕との縮合
反応は、脱水剤の存在下に実施することができる。脱水
剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、オキシ塩化リン、塩化チオニル、シュウ酸クロリ
ド、或いはジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン、シ
ュウ酸クロリド、ホスゲン又は塩化チオニルとから調製
されるヴィルスマイヤ試薬など慣用の脱水剤をいずれも
用いることができる。本反応は冷却下〜室温で好適に進
行する。

【００２７】また、オキシイミノ酢酸化合物〔ＩＩ〕の
反応性誘導体（例えば酸無水物、混酸無水物、活性エス
テル等）と７−アミノセファロスポリン化合物〔ＩＩ
Ｉ〕もしくはその塩との縮合反応は脱酸剤の存在又は非
存在下に実施することができる。脱酸剤としては、水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ
金属、ビス（トリメチルシリル）アセタミド、トリアル
キルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジンな
どを好適に用いることができる。本反応は冷却下〜室温
で好適に進行する。

【００２８】オキシイミノセファロスポリン化合物〔Ｉ
Ｖ〕とカルボスチリル化合物〔Ｖ〕との反応は、脱水剤
又は脱酸剤の存在下に実施することができる。カルボス
チリル化合物〔Ｖ〕の反応性残基Ｚとしては、水酸基、
ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基等があ
げられる。脱水剤としてはリン化合物（例えば、トリフ
ェニルフォスフィン、ジフェニルメチルフォスフィン、
ジフェニルエチルフォスフィン等）及びアゾジカルボン
酸ジ低級アルキルエステルの混合物を用いることができ
る。また、脱酸剤としては、水酸化アルカリ金属、トリ
アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジ
ン等を好適に用いることができる。本反応は冷却〜加温
下で実施するのが好ましい。

【００２９】セファロスポリン化合物〔ＶＩ〕と求核性
化合物〔ＶＩＩ〕との反応は適当な溶媒中で実施するこ
とができる。本反応において、セファロスポリン化合物
〔ＶＩ〕としては、その反応性残基Ｘ^１が例えばカルバ
モイルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン
原子などである化合物を使用することが出来る。本反応
は室温〜加熱下で好適に実施することができる。また本
反応はｐＨ２〜８、とりわけｐＨ５〜８で実施するのが
好ましい。また所望により、反応性を向上させるため、
ハロゲン化アルカリ金属、トリ低級アルキルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート、チオシアン酸アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、界面活性作用を有する第４
級アンモニウム塩（例えば、トリ低級アルキルベンジル
アンモニウム・ハライド）、或いはリン酸緩衝溶液等を
添加してもよい。

【００３０】上記各反応は、所望とあれば溶媒として例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジオキサン、アセトン、アルコール、アセトニトリル、
塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、ジメチルスル
ホキサイド、トルエン、テトラヒドロフラン、水又はこ
れらの混合溶液から適当な反応溶媒を適宜選択し、実施
することができる。

【００３１】また、上記各反応において、原料化合物
〔ＩＩ〕、〔Ｖ〕又は〔ＶＩ〕として、光学活性体を使
用すれば、対応する光学活性の目的化合物〔Ｉ〕を製造
することが出来る。

【００３２】かくして得られる目的化合物〔Ｉ〕におい
てＲ^１が保護されたアミノ基、Ｒ^２が保護された水酸基
並びに／或いはＲ^３（及び／又は）Ｒ^５が保護されたカ
ルボキシル基である場合は、所望により該保護基を除去
してもよい。これらの保護基の除去は常法に従って実施
することができ、例えば、保護基の種類に応じて加水分
解、加溶媒分解、酸処理、還元等により、またこれらを
適宜組み合わせて実施することができる。

【００３３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕もしくはその塩
は、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属
（例えば、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅ．ｆａ
ｅｃａｌｉｓ））、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ）属（例えば、スタフィロコッカス・
アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス
・エピデルミディス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉ
ｓ））、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属（例え
ば、モルガネラ・モルガニー（Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉ
ｉ））及びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）
属（例えば、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐ．ａ
ｅｒｕｇｉｎｏｓａ））などに属する広範囲の種々グラ
ム陽性菌及びグラム陰性菌に対し優れた抗菌活性を示
す。また、前記公知化合物と異なり、とりわけグラム陽
性菌（例えばスタフィロコッカス属に属する細菌等）に
対し強い抗菌活性を有するという特徴がある。

【００３４】例えば、本発明の７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（１−キノリニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸はスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）２０９Ｐ ＪＣ−
１に対し前記セフタジジムに較べて約３２倍以上優れた
抗菌作用を示す。また、本発明の７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸のスタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）
Ｋａｗａｍｕｒａに対する抗菌作用はセフタジジムに較
べて約１６倍以上優れている。

【００３５】更に、目的化合物〔Ｉ〕もしくはその塩は
種々のβ−ラクタマーゼ産生細菌に対し高い安定性を示
すという特徴をも有する。例えば、本発明の７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸の３−（１−
キノリニオメチル）誘導体及び３−（１−ピリジニオメ
チル）誘導体のβ−ラクタマーゼ産生菌であるシトロバ
クター・フロインディー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆ
ｒｅｕｎｄｉｉ）ＧＮ３４６に対する抗菌作用はセフタ
ジジムに較べて約４倍以上優れている。

【００３６】また、目的化合物〔Ｉ〕もしくはその塩
は、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属（例えば、プロテ
ウス・モルガニー（Ｐ．ｍｏｒｇａｎｉｉ））、シトロ
バクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属（例えば、シト
ロバクター・フロンデー（Ｃ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ））、
エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属（例えば、
エシェリキア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））、クレブシエラ
（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属（例えば、クレブシエラ・
ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））などに属
する細菌に対しても、あるいはエンテロバクター（Ｅｎ
ｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、セレイシア（Ｓｅｒｒａｔ
ｉａ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、サルモネラ
（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属に属する細菌に対しても優
れた抗菌活性を示す。

【００３７】さらにまた、目的化合物〔Ｉ〕もしくはそ
の塩は生体組織での吸収が良く、また治療効果が長時間
持続するため、スタフィロコッカス・アウレウスやシュ
ードモナス・アエルギノーザを含む種々の細菌の感染症
に対して優れた防禦効果を示す。加えて、目的化合物
〔Ｉ〕もしくはその塩は低毒性であり、医薬として高い
安全性を示す。

【００３８】本発明のセファロスポリン化合物〔Ｉ〕
は、遊離の形でも、また薬理的に許容しうる塩の形でも
医薬用途に使用することができる。かかる薬理的に許容
しうる塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩の如き
非毒性金属塩：トリアルキルアミン（例えば、トリエチ
ルアミン）、ピリジン、エタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、ジシクロヘキシルアミンの如き非毒性アミ
ンとの塩；塩酸、硫酸、臭化水素酸の如き無機酸との
塩；シュウ酸、酒石酸の如き有機酸との塩；グリシン、
リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸の
如きアミノ酸との付加塩等があげられる。

【００３９】また目的化合物〔Ｉ〕の塩は例えばアミノ
基、四級アミノ基又はスルホン酸基を含むポリスチレン
樹脂又はカルボキシ基を含む樹脂例えばポリアクリル酸
樹脂などで形成される樹脂との塩の形であってもよい。
更にまた、鉄、銅などの金属あるいは塩化アンモニウム
などのアンモニウム塩との錯体であってもよい。従っ
て、本発明の目的化合物〔Ｉ〕及びその塩は、その分子
内塩、付加物、錯体、溶媒和物あるいは水和物などをい
ずれも含むものと解釈されるべきである。

【００４０】本発明のセファロスポリン化合物〔Ｉ〕も
しくはその塩は経口的にも非経口的（例えば、静脈内、
筋肉内、皮下）にも投与することができ、また常法によ
り例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤の
ような適宜に医薬製剤として用いることができる。本発
明のセファロスポリン化合物〔Ｉ〕又はその塩の投与量
は、投与方法、患者の年令、体重、状態及び治療すべき
疾患の種類によっても異なるが、通常、１日当り約２〜
２００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約５〜４０ｍｇ／ｋｇ程度
とするのが好ましい。本発明における式

【００４１】

【化１９】

【００４２】で示される部分構造は、別に定めない限
り、式

【００４３】

【化２０】

【００４４】で示される幾何異性体、あるいはそれらの
混合物を意味するものとする。しかしながら、医薬とし
て使用する場合、本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、オキシ
イミノ基が（Ｚ）−配置である化合物がとりわけ優れた
生物学的性質を有する。また上記本発明の目的化合物
〔Ｉ〕、原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＶＩ〕は、式

【００４５】

【化２１】

【００４６】（但し、＊は当該炭素原子が不斉炭素原子
であることを表し、Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^６は前記と同一意
味を有する。）で示される部分構造にもとづく光学異性
体及びラセミ体のいずれをも含むものである。

【００４７】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規
化合物であり、例えば、カルボスチリル化合物〔Ｖ〕と
一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００４８】

【化２２】

【００４９】（但し、−ＣＯ_２Ｙはカルボキシル基又は
保護されたカルボキシル基、Ｒ^１は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物とを脱酸剤の存在下冷却〜加
熱下で反応させて一般式〔ＩＩ−ａ〕

【００５０】

【化２３】

【００５１】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を得た後、所望により保護基を除去し
て製造することができる。基−ＣＯ_２Ｙが保護されたカ
ルボキシル基である場合、当該保護基としては、基Ｒ^３
及びＲ^５で例示したと同じものをいずれも用いることが
できる。また、化合物〔ＩＩ〕は、カルボスチリル化合
物〔Ｖ〕とＮ−ヒドロキシフタルイミド又はそのアルカ
リ金属塩とを反応させた後、低級アルキルヒドラジンで
冷却下処理して、一般式〔ＩＸ〕

【００５２】

【化２４】

【００５３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、該化合物〔ＩＸ〕と一般
式〔Ｘ〕

【００５４】

【化２５】

【００５５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるグリオキシル酸化合物とを塩基の存在
下又は非存在下冷却〜加熱下で反応させ、所望により保
護基を除去して製造することもできる。なお、本明細書
において、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基及び低級アルカノイル基は、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜
６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルカノイル基を
それぞれ表す。

【００５６】

【実施例】実施例１ （１）−（ａ）２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２
−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸ジフェニルメチルエステル４７．７ｇ、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド４１．２ｇ、トリフェニルホスフィ
ン５５．２ｇ及びテトラヒドロフラン２０００ｍｌの溶
液にアルゴン気流下、５〜１０℃でアゾジカルボン酸ジ
エチルエステル３６．６ｇを滴下する。同温で１時間、
さらに室温で７０時間撹拌し、濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸
エチル及びクロロホルム）で精製し、クロロホルム−エ
ーテルから再結晶することにより、２−（８−ジフェニ
ルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニルメチ
ルエステル４４．５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２０６〜２０７℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１７０，３１３０，３０６５，
３０３０，１７９０，１７６０，１７３０，１６６０，
１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３（ＭＨ^＋）

【００５７】（１）−（ｂ）２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル０．５７
ｇ、炭酸カルシウム０．２ｇ及びテトラヒドロフラン１
０ｍｌの懸濁液を−５〜０℃に冷却し、アルゴン気流下
撹拌し、三臭化リン０．３８ｇを滴下し、１時間撹拌す
る。この混合物を２℃以下で酢酸エチル１０ｍｌ及び２
Ｎ水酸化ナトリウム水３ｍｌの冷却撹拌溶液に加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性として分液する。
水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層と合わせて、
食塩水で洗浄し、乾燥後、炭酸カルシウム５ｍｇを加え
て溶媒を留去することにより、２−ブロモ−２−（８−
ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド・カリウム塩０．２５ｇのジ
メチルホルムアミド２ｍｌ懸濁液をアルゴン気流下、−
１０℃に冷却し、上記化合物のジメチルホルムアミド３
ｍｌ溶液を滴下して０〜２℃で１時間撹拌する。これを
氷水２０ｍｌ−酢酸エチル３０ｍｌの混液に加え、有機
層を分取し、炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾
燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、２−（８−ジフェニ
ルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニルメチ
ルエステル０．３０ｇを得る。本品の物理恒数は上記
（ａ）で得た標品に一致した。

【００５８】（２）本品３６．５ｇの塩化メチレン５０
０ｍｌ溶液をアルゴン気流下−６０℃に冷却し、この溶
液にメチルヒドラジン３．０ｍｌを滴下し、−６０〜０
℃で１．５時間、さらに０℃で３０分間撹拌する。析出
晶をろ去し、塩化メチレンで洗浄後、ろ洗液の溶媒を合
わせて留去し、エーテルで結晶化し、析出晶をろ取して
エーテルで洗浄後乾燥することにより、２−アミノオキ
シ−２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸ジフェニルメチルエス
テル２９．８ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１７８〜１８０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２３０，３１６０，１７５０，
１７３０，１６５０，１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（ＭＨ^＋） 本品はメタノールより再結晶を行うとＩＲの異なる結晶
を得る。 ｍ．ｐ．：１７０〜１７１℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３６５０，３５５０，３３００，
３２４０，１７６０，１７４０，１６６０，１６１０ｃ
ｍ^−１

【００５９】（３）本品２８ｇ及び２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル−グリオキシル酸１８．６５ｇを
テトラヒドロフラン８００ml、アセトニトリル２８０ml
及び水２８０mlの混液に溶解し、室温で５時間撹拌後、
溶媒を留去する。エーテルで結晶化し、析出晶をろ取し
てエーテルで洗浄後、乾燥することにより、２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−
ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メ
チルオキシイミノ〕酢酸41.6ｇを無色結晶として得る。 m.p.：154 〜156 ℃（分解） IR(Nujol): 3400,3200,3060,3030,2800-2400,1740,172
0,1660,1610 cm ^-1MS(m/z): 979 (MH⁺ )

【００６０】（４）ジメチルホルムアミド２．２３ｇに
オキシ塩化リン２．８５ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌを
アルゴン気流下、氷冷下に順次加え、室温で１時間撹拌
後−５５〜−５０℃に冷却する。この混合物に２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリ
ン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）
メチルオキシイミノ〕酢酸１３ｇの塩化メチレン３００
ｍｌ溶液を滴下し、−６０〜−５０℃で２時間攪拌する
（得られる溶液を”反応液Ａ”と称する）。一方、ビス
（トリメチルシリル）アセタミド１４．８ｍｌを７−ア
ミノセファロスポラン酸５．４３ｇの塩化メチレン４８
ｍｌ懸濁液にアルゴン気流下及び氷冷下加え、同温度で
１．５時間撹拌する（得られる溶液を”反応液Ｂ”と称
する）。反応液Ａに反応液Ｂを−６０〜−５５℃で滴下
後−６０〜−３０℃で１時間、さらに−３０℃で１．５
時間撹拌する。反応後、混合物を氷水に注加し、分液す
る。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層と合わせ、食
塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去することにより、７β
−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−
オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタミ
ド｝セファロスポラン酸１６．４８ｇを淡黄色粉末とし
て得る。 ｍ．ｐ．： １６０〜１６２℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２３０，２８００−
２４００，１７９０，１７４０，１６７０，１６１０ｃ
ｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３３（ＭＨ^＋）

【００６１】実施例２ ７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸１２．４８ｇをギ酸１６０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下に水４０ｍｌを加え、室温で８．５
時間撹拌する。析出物をろ去し、８０％ギ酸水溶液で洗
浄する。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去する。残渣に
エタノールを加え、析出する粉末をろ取し、エタノール
及びエーテルで洗浄後乾燥し、炭酸水素ナトリウム水に
溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水で約ｐＨ８とし、非イ
オン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０、三
菱化成社製、以下、ＨＰ−２０と称する）を充填したカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：水及び５％メタノー
ル水）で精製する。目的物を含有するフラクションを集
め濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝セファロスポラン酸・ジナトリウム塩４．２ｇ
を淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：２３０〜２４０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３２０，３２００，１７７０，
１７３０，１６５０，１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３（ＭＨ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．１１及び２．１２（３Ｈ，ｓ
×２），２．８８及び２．９２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３６及び３．３９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ），４．８９及び４．９２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ）， ５．５６及び５．６６
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），
５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７５及び６．７６（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．９９〜
７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１及び７．２３（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び７．８Ｈｚ），８．２８及
び８．３５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８
Ｈｚ）

【００６２】実施例３ （１）アルゴン気流下、キノリン９００ｍｇの塩化メチ
レン９ｍｌ溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルフォネート１．１ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌
し、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキ
シ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕ア
セタミド｝セファロスポラン酸１ｇを加え、室温で４５
分間、さらに還流下で１．５時間撹拌する。溶媒を留去
し、残渣をギ酸１２ｍｌに溶解し、水を加え、混合物を
室温で６．５時間攪拌する。析出物をろ別し、８０％ギ
酸水溶液で洗浄し、ろ液と洗液を合わせて、溶媒を留去
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水及びアセトニトリ
ルに溶解して約ｐＨ８とし、アセトニトリルを留去後、
水層をクロロホルムで洗浄する。水層をＨＰ−２０のカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：水及び５〜３０％メ
タノール）で精製する。目的物を含有するフラクション
を集め濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝−３−（１−キノリニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩１６０ｍｇを
微黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：２０５〜２１０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０，ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．５８及び２．６５（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１９Ｈｚ及び１９Ｈｚ），３．１２及び３．
１５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１９Ｈｚ及び１９Ｈｚ），
４．９１及び４．９４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ
及び４．９Ｈｚ），５．６２及び５．６８（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．７０及び
５．８５（２Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｄ），５．９３（１
Ｈ，ｓ），６．６０及び６．６４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．７１及び６．８６
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
６．９２及び６．９４（１Ｈ，ｓ×２），７．１２及び
７．１８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈ
ｚ），７．８０〜８．３４（６Ｈ，ｍ），８．９８〜
９．１０（２Ｈ，ｍ）

【００６３】（２）本品１００ｍｇを高速液体クロマト
グラフィーを用いて異性体のそれぞれを分取後、ＨＰ−
２０で精製し、α−異性体、β−異性体を得る。 α−異性体のＲｔ（保持時間）：２５分 β−異性体のＲｔ（保持時間）：４０分 〔条件〕 固定相：Ｃ_１８−シリカゲル（商品名：ＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ Ｓ−３４３） 移動相：アセトニトリル−３０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＨ
７．０）＝８．５：９１．５ 流量速度：５ｍｌ／分 α−異性体 収量：３０ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１７５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．６２，３．１７（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），５．７５，５．９１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
６Ｈｚ及び１６Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０〜８．４０
（６Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｍ）

【００６４】β−異性体 収量：２７ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１７５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．５７，３．１３（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），５．７３，５．８８（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
６Ｈｚ及び１６Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０〜８．３８
（６Ｈ，ｍ），９．１２（２Ｈ，ｍ）

【００６５】実施例４ ７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キ
ノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸・ジナトリウム塩
０．５９ｇ、ピリジン０．３４ｍｌ及びヨウ化ナトリウ
ム１．２５ｇの水６ｍｌ溶液の混合物に酢酸を加えｐＨ
６．６とする。アルゴン気流下、７０℃で３０分撹拌
し、冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水でｐＨ７．９と
してＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出液：
水及び５％メタノール）で精製する。目的物を含有する
フラクションの最先部、中部及び最後部をそれぞれ濃縮
後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ナトリウム塩のα−異性体、α及び
β−異性体の混合物及びβ−異性体を得る。 α−異性体 収量：２４ｍｇ ｍ．ｐ．：＞２００℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）： ３３５０，３２００，１７７
０，１６６０−１６２０，１６００ｃｍ^{−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ＋} ），７００（Ｍ
Ｈ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ５．２８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．９
６（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，
ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．６
０（１Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｍ）

【００６６】β−異性体 収率：１６ｍｇ ｍ．ｐ．：＞２００℃ （分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０−１６２０，１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ^＋）７００（ＭＨ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９
６（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，
ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．６
０（１Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｍ）

【００６７】α及びβ−異性体の混合物 収量：９１ｍｇ ｍ．ｐ．：＞２００℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０−１６２０，１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ^＋）７００（ＭＨ^＋）
ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．６１及び２．６４（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９６及び４．９７（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．２８（１
Ｈ，ｂｒ ｄ），５．４９及び５．５１（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１４Ｈｚ及び１５Ｈｚ），５．６１及び５．７
０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），
５．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６６及び６．９０
（２Ｈ，ｍ及びｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（１
Ｈ，ｓ），７．０６及び７．１９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｍ），
８．２２及び８．３２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ
及び９．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｍ），８．９０
（２Ｈ，ｍ）

【００６８】実施例５〜２６ ７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸及び含窒素複素環式化合物を
実施例３と同様に処理することにより、下記第１表記載
の化合物を得る。 第 １ 表

【００６９】

【化２６】

【００７０】

【表１】

【００７１】

【表２】

【００７２】

【表３】

【００７３】

【表４】

【００７４】

【表５】

【００７５】

【表６】

【００７６】

【表７】

【００７７】

【表８】

【００７８】

【表９】

【００７９】

【表１０】

【００８０】

【表１１】

【００８１】

【表１２】

【００８２】

【表１３】

【００８３】実施例２７ （１）ジメチルホルムアミド０．３８ｇにオキシ塩化リ
ン０．４８ｇ及び塩化メチレン２．２ｍｌをアルゴン気
流下及び氷冷下滴下し、室温で１．５時間撹拌後−５５
〜−５０℃に冷却する。この混合物に２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオ
キシイミノ〕酢酸２．２ｇの塩化メチレン５４ｍｌ溶液
を滴下し、−６５〜−５５℃で１．５時間攪拌、更に−
５５〜−５０℃で３０分間撹拌する（得られる溶液を”
反応液Ａ”と称する）。一方、ビス（トリメチルシリ
ル）アセタミド３．０８ｇを７β−アミノ−３−（３−
アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１．５７ｇの塩化メチレ
ン３２ｍｌ懸濁液にアルゴン気流下及び氷冷下加え、同
温度で２時間攪拌する（得られる溶液を”反応液Ｂ”と
称する）。反応液Ａに反応液Ｂを滴下し、−５５〜−３
０℃で４０分間、更に−３０℃で１．５時間攪拌する。
反応後、混合物を水に注加する。この混合物より塩化メ
チレンを留去し、析出物をろ取し、水洗、乾燥して得ら
れる物質をアニソール１０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１
０ｍｌの混合溶液に１５〜２０℃で加え、室温で２時間
攪拌する。氷冷下、イソプロピルエーテル１８０ｍ１を
加え、１５分間攪拌後、析出物をろ取し、イソプロピル
エーテルで洗浄、乾燥後、水に懸濁し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水でｐＨ７．７としてＨＰ−２０のカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：水及び２０％メタノール）で
精製する。目的物を含有するフラクションを集め濃縮
後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩０．７５ｇを淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３６０，３２００，１７７０，
１６５０，１６１０，ｃｍ^{−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１（ＭＮａ＋} ），７２９（Ｍ
Ｈ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．５０及び２．５２（３Ｈ，ｓ
×２），２．５４及び２．５７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
７Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．０６及び３．０９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１７Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９２及び
４．９５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．４Ｈ
ｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．５０
及び５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ及び１５Ｈ
ｚ），５．６０及び５．６８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．
７１及び６．７４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び
９．８Ｈｚ），６．９１及び７．０１（１Ｈ，ｄ×２，
Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．１８及び７．２２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．５２〜７．６２（１Ｈ，
ｍ），７．６９及び７．７１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），８．２４及び８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ）

【００８４】（２）本品７０ｍｇを高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて異性体のそれぞれを分取後、ＨＰ−２
０で精製し、α−異性体、β−異性体を得る。 α−異性体のＲｔ（保持時間）：４５分 β−異性体のＲｔ（保持時間）：７５分 〔条件〕 固定相：Ｃ_１８−シリカゲル（商品名：ＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ Ｄ−ＯＤＳ−１０） 移動相：アセトニトリル−３０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＨ
７．０）＝６：９４ 流量速度：５ｍｌ／分 α−異性体 収量：２０ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３６０，３２００，１７７０，
１６５０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１（ＭＮａ^＋），７２９（Ｍ
Ｈ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５
７，３．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２２，５．５１
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）

【００８５】β−異性体 収量：２０ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３６０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１（ＭＮａ^＋），７２９（Ｍ
Ｈ^＋）ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），
２．５４，３．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２２，
５．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，
ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ），７．
６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
８Ｈｚ）

【００８６】実施例２８〜３３ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ
−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカル
ボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸及び対応原料化合物
を実施例２７と同様に処理して、下記第２表記載の化合
物を得る。但し、実施例２９〜３３における保護基の除
去は、８０％ギ酸水溶液を用いた。 第 ２ 表

【００８７】

【化２７】

【００８８】（下記表に於いて、実施例２８〜３１はＲ
^５＝ＣＯＯ⁻、実施例３２〜３３はＲ^５＝ＣＯＯＮａで
ある。）

【００８９】

【表１４】

【００９０】

【表１５】

【００９１】

【表１６】

【００９２】

【表１７】

【００９３】

【表１８】

【００９４】実施例３４ ４−（７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシメチル）アニソール５０２ｍｇ、２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジ
フェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチ
ルオキシイミノ〕酢酸９７９ｍｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド２２７ｍｇ、ブチルアルコール１４９ｍｇ
及びテトラヒドロフラン１５ｍｌを室温で１８時間攪拌
する。析出物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン：酢酸
エステル＝１：１）で精製して得られる泡状物質をアニ
ソール５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸５ｍ
ｌを滴下し、室温で２時間撹拌する。反応混合物にイソ
プロピルエーテル１００ｍｌ−ヘキサン３０ｍｌを加
え、析出物をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄、乾
燥後、水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で約ｐＨ
８としてＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出
液：水及び２０％メタノール）で精製する。目的物を含
有するフラクションを集め濃縮後、残渣を凍結乾燥する
ことにより、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチル
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩４００ｍｇ
を淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：１８５〜２１０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３２０，３２００，１７５５，
１６５０，１６００ ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（ＭＨ^＋） ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．８７及び１．８８（３Ｈ，ｓ
×２），２．７４及び２．７６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．８７及び４．８８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），５．４９及び５．５８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），５．９８及び５．９９（１Ｈ，ｓ×２），
６．７６及び６．７７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），７．０２及び７．０３（１Ｈ，ｓ×２），７．０
４及び７．０５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８Ｈｚ），７２２
及び７．２４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２９
及び８．３７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９，８Ｈｚ）

【００９５】実施例３５〜３６ 対応原料化合物と２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を
実施例３４と同様に処理することにより、下記第３表記
載の化合物を得る。 第 ３ 表

【００９６】

【化２８】

【００９７】

【表１９】

【００９８】実施例３７ （１）５−オキサロ−８−ベンジルオキシカルボスチリ
ル３．２３ｇ、湿潤１０％パラジウム−炭素４ｇ（水分
５０％）及びテトラヒドロフラン１００ｍｌ−水５０ｍ
１−酢酸５０ｍ１の混合物を水素４気圧下、４５℃で４
０時間振とう後、触媒をろ去する。触媒を含水テトラヒ
ドロフランで洗浄し、ろ液と洗液を合わせて溶媒を留去
する。残査を５０％含水テトラヒドロフラン２００ｍｌ
に溶かし、ジフェニルジアゾメタン２．９ｇを加え、室
温で２０時間撹拌する。溶媒を留去し、残査にエーテル
を加え、固体を粉砕後ろ取しエーテルで洗浄する。減圧
乾燥して得られる固体をジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に溶解し、炭酸カリウム２．６ｇを加えた後、ベンズヒ
ドリルブロミド４．６４ｇのジメチルホルムアミド５ｍ
ｌ溶液を滴下し、室温で５時間攪拌する。反応液を氷水
１００ｍｌ中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗後、飽和食塩水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、無色結晶として
２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−２−
ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル２．８５ｇ
（５０％）を得る。 ｍ．ｐ．：１６５〜１６６℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０，１７５０，１６７０，
１６１０，１５９０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０（ＭＨ^＋）

【００９９】（２）本品を実施例１の（１）−（ａ）と
同様に処理して、２−（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
５−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニ
ルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：１８０〜１８３℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２４０，１７９０，１７６０，
１７４０，１６７０，１６１０，１５９０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５（ＭＨ^＋）

【０１００】（３）本品を実施例１−（２）と同様に処
理して、２−アミノオキシ−２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−５−イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを
得る。 ｍ．ｐ．：１６６〜１６８℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４１０，３３２０，３２４０，
１７５０，１６８０，１６１０，１５９０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５（ＭＨ^＋）

【０１０１】（４）本品を実施例１−（３）と同様に処
理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イ
ル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキ
シイミノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．：１４２〜１４４℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４００，３２２０，１７４０，
１７００（ｓｈ），１６８０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：９８１（ＭＨ^＋）

【０１０２】（５）本品を実施例１−（４）と同様に処
理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチル
オキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラ
ン酸を得る。 ｍ．ｐ．：１３８〜１４２℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４００，３２５０，１７９０，
１７４０，１６９０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３５（ＭＨ^＋）

【０１０３】実施例３８ 対応化合物を実施例２と同様に処理して、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−５−イル）（カルボキシ）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７８０，１７３０，１６７０（ｂｒ）ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１（ＭＨ^＋） 本品のジナトリウム塩： ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３４０（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７６０，１６６０，１６００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．１３及び２．１５（３Ｈ，ｓ
×２），２．６１〜２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０１〜
３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９６，３．４６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６８及び４．７１（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ ａｎｄ １２Ｈｚ），４．７７
及び４．８９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１２Ｈ
ｚ），５．０１及び５．０３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．６４及び５．６８（１
Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．６
９及び５．７０（１Ｈ，ｓ），６．８２及び６．８３
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
６．９６及び６．９９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ
及び８．３Ｈｚ）），７．０２（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７（ＭＮａ^＋），７０５（Ｍ
Ｈ^＋）

【０１０４】実施例３９ （１）２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノ
リン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸１１．８ｇの１
７％含水テトラヒドロフラン４８０ｍｌ懸濁液に、ジフ
ェニルジアゾメタン１５．６ｇを加え、室温で３日間攪
拌する。溶媒を留去し、残査にジエチルエーテル２５０
ｍｌを加え、固体を粉砕後ろ取し、ジエチルエーテル３
００ｍｌで洗浄、減圧乾燥することにより、２−（８−
ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル１７．
１６ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１８．５〜２１９．５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３６５，３２４０，２７２０〜
２５８０，１７３０，１６４５，１６３０，１５９０ｃ
ｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（ＭＨ^＋）

【０１０５】（２）本品１６．１５ｇのジメチルホルム
アミド８１ｍｌ溶液炭酸カリウム４．２ｇ、ヨウ化メチ
ル７．８ｍｌを順次加え、室温で７時間攪拌する。氷冷
下、氷水４８０ｍｌを加え、攪拌後析出物をろ取し、水
洗後、減圧乾燥することにより、２−（８−メトキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸ジフェニルメチルエステル化合物１６．０５ｇ
を得る。 ｍ．ｐ．：１７７〜１８２℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３３０，３１６０，１７４０，
１６５０，１６３０，１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（ＭＨ^＋）

【０１０６】（３）本品を実施例１の（１）−（ａ）と
同様に処理して、２−（８−メトキシ−２−オキソ−１
Ｈ−キノリン−５−イル）−２−（フタルイミドオキ
シ）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：２０６〜２０９℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１７０，１７９０，１７４０，
１６６０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（ＭＨ^＋）

【０１０７】（４）対応化合物を実施例１−（２）と同
様に処理して、２−アミノオキシ−２−（８−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸ジフェ
ニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：１６６〜１６８℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２８０，３２３０，３１５０，
１７５０，１６６０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（ＭＨ^＋）

【０１０８】（５）対応化合物を実施例１−（３）と同
様に処理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ
−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカル
ボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．：１５７〜１５８．５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２２０（ｂｒ），１
７４０，１６７０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２７（ＭＨ^＋）

【０１０９】（６）対応化合物を実施例１−（４）と同
様に処理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−メトキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸を得る。 ｍ．ｐ．：１５４〜１５６℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２２０（ｂｒ），１７９０，１
７４０，１６６０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０８１（ＭＨ^＋）

【０１１０】実施例４０ 対応原料化合物を実施例２と同様に処理して、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸を得る。 ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００（ｂｒ），３２００（ｂ
ｒ），１７８０，１７３０，１６６０（ｂｒ），１６１
０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３（ＭＨ^＋）

【０１１１】本品のジナトリウム塩： ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７７０，１７３０（ｓｈ），１６６０，１６１
０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．１２及び２．１３（３Ｈ，ｓ
×２），２．８７及び２．９３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３８及び３．４１（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．０１及び
４．０２（３Ｈ，ｓ×２），４．６８及び４．６９（１
Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈｚ），４．８５及
び４．８７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ ａｎｄ １
３Ｈｚ），４．９３及び４．９５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．６０及び５．６８
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），
５．９９（１Ｈ，ｓ），６．７７及び６．７９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），７．０２及
び７．０３（１Ｈ，ｓ×２），７．１８及び７．２０
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
７．３４及び７．３６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ
及び８．３Ｈｚ），８．２９及び８．３７（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７（ＭＨ^＋）

【０１１２】実施例４１ （１）アルゴン気流下、水素化ナトリウム７５０ｍｇの
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ懸濁液に２−（８−ジフ
ェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５
−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニル
メチルエステル１０．６ｇのジメチルホルムアミド６０
ｍｌ溶液を２５分間かけ滴下し、室温で１．５時間攪拌
する。本反応液を０℃とし、ヨウ化メチル８．４４ｇを
滴下し、同温で１．５時間攪拌する。これを０．０５Ｎ
塩酸３３０ｍｌ中に注ぎ込み、析出物を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶媒を留去し、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン−酢酸エチル）で精製し、２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニ
ルメチルエステル５．２８ｇを得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７９０，１７６０，１７４０，
１６６０，１６１０，１５９０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８９（３Ｈ，Ｓ），６．
２１（１Ｈ，Ｓ），６．４１（１Ｈ，Ｓ），６．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８２−７．４０
（２３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８０（４Ｈ，ｍ），
８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： ７２７（ＭＨ^＋）

【０１１３】（２）本品を実施例１の（１）−（ａ）と
同様に処理して、２−アミノオキシ−２−（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キ
ノリン−５−イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを得
る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３１０，３２４０，１７５０，
１６６０，１６１０，１５９０，１５６０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８８（３Ｈ，Ｓ），
５．５５（１Ｈ，Ｓ），５．９１（２Ｈ，ｂｒｓ）６．
２０（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈ
ｚ），６．７９−７．４３（２３Ｈ，ｍ），８．００
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５９７（ＭＨ^＋）

【０１１４】（３）本品を実施例１−（２）と同様処理
に処理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−１−
メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジ
フェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミ
ノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．：１４０〜１４５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２２０（ｂｒ），１７４０，１
６６０，１６１０（ｓｈ），１５９０ｃｍ^−１ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８３（３Ｈ，Ｓ），６．１６
（１Ｈ，Ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，Ｓ），
６．７９−７．３６（３８Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，
ｂｒ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： ９９３（ＭＨ^＋）

【０１１５】（４）本品を実施例１−（３）と同様処理
に処理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメ
チルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：１３９−１４１℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２４０（ｂｒ），１７９０，１
７４０，１６８０，１６６０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．００及び２．０３
（３Ｈ，Ｓ×２），３．００−３．６０（２Ｈ．ｍ），
３．８６（３Ｈ，ｓ），４．６５及び４．６８（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈｚ），４．９０及び
４．９８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈ
ｚ），４．９４及び５．０８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｍ），６．
１８（１Ｈ，ｓ），６．５０及び６．５１（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．６７，６．
７５，６．７８，６．８０，及び６．８２（３Ｈ，ｅａ
ｃｈ），７．０３−７．５７（３７Ｈ，ｍ），８．０８
及び８．１０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．
８Ｈｚ），８．８７及び８．９０（１Ｈ，Ｓ×２），
９．５９及び９．６３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝７．８Ｈｚ
及び７．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４７（ＭＨ^＋）

【０１１６】実施例４２ 実施例４１で得られた化合物を実施例２と同様に処理し
て、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００−３２００，１７８０，
１７４０，１６５０，１５９０ｃｍ^−１

【０１１７】 本品のジナトリウム塩 m.p.：＞145 ℃（分解） IR(Nujol) ：3340(br),3200,1770,1650,1590ｃｍ^-1 NMR(D₂O)δ：2.13及び 2.14(3H,S×2),2.87 及び2.94(1
H,d ×2,J=18Hz及び18Hz),3.37及び3.40(1H, d×2, J=1
8Hz 及び18Hz),3.96及び 3.99(3H,S×2),4.69(1H,brd,J
=11Hz),4.79-4.93(1H,m),4.87 及び4.91(1H, d×2,J=4.
9Hz 及び4.9Hz),5.56 及び5.66(1H, d×2,J=4.9Hz 及び
4.9Hz),5.99(1H,s),6.76及び 6.78(1H,d×2,J=9.8Hz 及
び9.8Hz),7.02 及び7.03(1H,S ×2),7.14 及び7.15(1H,
d×2,J=8.3Hz 及び8.3Hz),7.25 及び7.28(1H, d×2,J=
8.3Hz 及び8.3Hz),8.16 及び8.25(1H, d×2,J=9.8Hz 及
び9.8Hz)

【０１１８】 実施例４３〜４８ 対応化合物を実施例３と同様に処理（但し、ギ酸処理を
行わない。）して下記第４表記載の化合物を得る。 第４表

【０１１９】

【化２９】

【０１２０】

【表２０】

【０１２１】

【表２１】

【０１２２】

【表２２】

【０１２３】

【表２３】

【０１２４】実施例４９ 実施例３９で得られた化合物（ジナトリウム塩）及び１
−アリル−４−チオピリドンを実施例４と同様に処理
（但し、溶媒は、５０％含水アセトニトリルを使用）し
て、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド｝−３−（１−アリル−４−ピリジニオ
チオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩を得る。

【０１２５】ｍ．ｐ．＞１７５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３７０（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７７０，１６６０，１６３０，１６１０ｃｍ
^−１ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．９４及び２．９６（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．２８及び３．
３４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），
４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．２３及び
４．３４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１４Ｈｚ及び１４Ｈ
ｚ），４．９１−４．９８（３Ｈ，ｍ），５．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），５．５６及び５．６１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．９２−６．１２（１
Ｈ，ｍ），５．９６及び５．９７（１Ｈ，ｓ×２），
６．７１及び６．７４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ
及び９．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０８及
び７．１３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３
Ｈｚ），７．２９及び７．３６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），８．２４−８．３９（３Ｈ，ｍ）．Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：８０８（ＭＮａ^＋），７８６（Ｍ
Ｈ^＋）．

【０１２６】実施例５０〜５２ ７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト及び対応原料化合物を実施例２７と同様に処理して、
下記第５表記載の化合物を得る。 第５表

【０１２７】

【化３０】

【０１２８】

【表２４】

【０１２９】

【表２５】

【０１３０】

【表２６】

【０１３１】実施例５３ （１）２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ
−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ジ
フェニルメチルエステル５．０３ｇを１７％含水テトラ
ヒドロフラン９６ｍｌに溶解し、該溶液に氷冷撹拌下
２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．８ｍｌを滴下し、
室温で２時間撹拌する。氷冷下２．４Ｎ塩酸７．４ｍｌ
を滴下し、含水テトラヒドロフラン適量を加え均一層と
した後、テトラヒドロフランを留去する。析出物をろ取
して、水洗後ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で減圧
乾燥することにより、無色固体として２−（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）−２−ヒドロキシ酢酸３．４２ｇを得る。 ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３６０，３１６０，１７１０，１
６４０，１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ^＋）

【０１３２】（２）本品１４５．８ｇ及び（Ｒ）−２−
アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−
オール９２．８ｇより得られる塩をメタノールから２回
再結晶することにより、光学活性２−（８−ジフェニル
メチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸・（Ｒ）−２−アミノ−３−
メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−オール塩４
７．７ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．２０８．５〜２０９．５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４４０，３４００，３３６０，３
２６０，１６６０，１６３０，１６００，１５９０ｃｍ
^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７（ＭＨ^＋） 〔α〕_Ｄ２０ −５３．６°（Ｃ＝１．００，メタノー
ル）

【０１３３】（３）本品１１１ｇのテトラヒドロフラン
３．３リットル懸濁液にジフェニルジアゾメタン４９．
２ｇを加え室温で２日間撹拌する。生じた暗赤紫色溶液
からテトラヒドロフランを留去し、ジエチルエーテル５
００ｍｌを加え共沸留去を２回行ない結晶化させる。ジ
イソプロピルエーテル１リットルを加え結晶を粉砕後ろ
取し、ジエチルエーテル１リットルで洗浄し、４５℃で
減圧乾燥することにより、光学活性２−（８−ジフェニ
ルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル９
４．６ｇを得る。ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３２０，１７４０，１６４０，１
６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８（ＭＨ^＋） 〔α〕_Ｄ２０ −６．２°（Ｃ＝１．００，クロロホル
ム） 光学純度：＞９８％ｅｅ〔高速液体クロマトグラフィー
（固定相：セルロース誘導体被覆型シリカ充填剤；商品
名：Ｏｐｔｉ−Ｐａｋ ＸＣ、移動相：ヘキサン−エタ
ノール＝３：２）により決定した。〕

【０１３４】（４）本品を実施例１の（１）−（ａ）と
同様に処理して光学活性２−（８−ジフェニルメチルオ
キシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−
（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニルメチルエステル
を得る。 ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１８０，３０６０，３０２０，１
７９０，１７６０，１７４０，１６５０，１６１０ｃｍ
^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３ （ＭＨ^＋）

【０１３５】（５）本品を実施例１−（２）と同様に処
理して、光学活性２−アミノオキシ−２−（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３２０，３３００，３２２０，３
１６０，１７５０，１７３０，１６５０，１６００ｃｍ
^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３ （ＭＨ^＋）

【０１３６】（６）本品を実施例１−（３）と同様に処
理して、光学活性２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を
得る。 ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，３２００（ｂｒ），１７
４０，１６７０，１６１０ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：９７９（ＭＨ^＋）

【０１３７】（７）本品を実施例１−（４）と同様に処
理して、光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニ
ルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキ
シイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を得る。

【０１３８】ｍ．ｐ．１４２〜１４５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，３２５０（ｂｒ），１７
９０，１７４０，１６７０，１６００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），
３．０９，３．３５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．６２，４．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），６．１３（１
Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），
６．７７−７．３８，７．７２−７．７６（４０Ｈ，
ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．９
０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３３（ＭＨ^＋）

【０１３９】実施例５４〜５５ 実施例５３−（７）で得られた光学活性セファロスポラ
ン酸化合物と対応原料化合物とを実施例３−（１）と同
様に処理して、下記化合物を得る。

【０１４０】（５４）光学活性７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（１−キノリニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩 本品の物理恒数は、実施例３−（２）で得られたβ−異
性体のそれに一致した。

【０１４１】（５５）光学活性７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（３−クロロ−１−ピリジニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩 本品の物理恒数は、実施例２６で得られたβ−異性体の
それに一致した。

【０１４２】実施例５６ 実施例５３−（６）で得られた光学活性オキシイミノ酢
酸化合物と対応原料化合物とを実施例２７−（１）と同
様に処理して、光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ
−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキ
シ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３−（３−ア
ミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩を得る。本
品の物理恒数は、実施例２７−（２）で得られたβ−異
性体のそれに一致した。

【０１４３】 実施例５７ （１）アルゴン気流下、実施例５３−（６）で得られた
化合物2.45ｇのテトラヒドロフラン20ml溶液に氷冷下１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール405 mg及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド567 mgを加え、室温で３時間撹拌
する（得られる懸濁液を”反応液Ａ”と称する）。一
方、７β−フェニルアセタミド−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエス
テル1.58ｇのジクロロエタン40ml溶液をアルゴン気流下
で氷冷し、ピリジン0.49ml、５塩化リン1.01ｇを加え同
温で１時間、室温で３０分間撹拌する。該混合物に氷冷
下、メタノール24mlを滴下し、室温で１５分間反応さ
せ、氷冷し、0.5 Ｎリン酸二水素カリウム水溶液48mlを
加え室温で1.5 時間撹拌する。反応液をジクロロメタン
で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、残査
1.87ｇをテトラヒドロフラン15mlに溶解する（得られる
溶液を”反応液Ｂ”と称する）。反応液Ａに反応液Ｂを
滴下し、室温で１７時間撹拌後析出物をろ去し、ろ液の
溶媒を留去する。残査油をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、
光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチル
オキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジ
フェニルオキシメチルカルボニル）メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド｝−３−（クロロメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル2.12
ｇを得る。 ＩＲ（Nujol) 3380, 3280, 3200, 1790, 1740, 1660, 1
610 cm^-1

【０１４４】（２）アルゴン気流下、本品８００ｍｇの
ジメチルアセトアミド８ｍｌ溶液に、氷冷下ヨウ化亜鉛
７７ｍｇ、１−アリル−４−チオピリドン２７２ｍｇを
順次加え同温で２２時間撹拌する。氷冷下、反応液に水
２０ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌを加え、析出物をろ取
し、水洗後酢酸エチルで洗浄する。室温で一夜減圧乾燥
し、得られる固体８４０ｍｇを氷冷したトリフロロ酢酸
２．５ｍｌ−アニソール２．５ｍｌの混液中に加え室温
で２時間撹拌する。氷冷し、ジイソプロピルエーテル５
０ｍｌを加え１５分間撹拌後析出物をろ取しジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。室温で減圧乾燥し、得られる
固体５５５ｍｇを水５ｍｌに懸濁し飽和炭酸水素ナトリ
ウム水でｐＨ８．０とし、ＨＰ−２０のカラムクロマト
グラフィー（溶出液：水及び２０％メタノール）で精製
する。目的物を含有するフラクションを集め、濃縮後凍
結乾燥することにより光学活性７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−〔（１−アリル−４−ピリジニオ）チオメチル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩１０
４ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．＞１６５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０（ｄｒ），３１８０（ｂ
ｒ），１７７０，１６６０，１６３０，１６１０ｃｍ
^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９６，３．３４（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．９０−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ），５．９０−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．
９７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）

【０１４５】実施例５８ アルゴン気流下、実施例５７−（１）で得られた化合物
１．３３ｇのアセトニトリル１３ｍｌ溶液に氷冷下ヨウ
化ナトリウム１６４ｍｇ、３−クロロピリジン４５４ｍ
ｇを加え、８℃で１４時間撹拌する。アセトニトリルを
減圧で留去し、残査に氷冷したトリフロロ酢酸８ｍｌ−
アニソール８ｍｌ混液を加え室温で２時間撹拌する。氷
冷し、ジイソプロピルエーテル１５０ｍｌを加え、１５
分間撹拌後析出物をろ取しジイソプロピルエーテルで洗
浄する。室温で減圧乾燥して得られる固体を水２０ｍｌ
に懸濁し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０と
し、ＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出液：
水及び２０％メタノール）で精製する。目的物を含有す
るフラクションを集め濃縮後凍結乾燥することにより、
光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキ
シイミノ〕アセタミド｝−３−（３−クロロ−１−ピリ
ジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボンキシレー
ト・ナトリウム塩２２０ｍｇを得る。本品の物理恒数
は、実施例２６で得たβ−異性体のそれに一致した。

【０１４６】〔原料化合物の製造〕 参考例 （１）５−（２，２−ジヒドロキシアセチル）−８−
（ベンジルオキシ）カルボスチリル５８ｇをｔｅｒｔ−
ブタノール１０００ｍｌ及び５％リン酸二水素カリウム
水溶液６５０ｍｌに懸濁し、撹拌下、５〜７℃で過マン
ガン酸カリウム５６．３ｇの水９３０ｍｌ混液を滴下し
た後、５〜１０℃で７時間、更に室温で１７時間撹拌す
る。氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５３５ｍｌを
加え、濃塩酸でｐＨ１〜２とし、３０分間撹拌後、析出
物をろ取して、水洗し、乾燥することにより、５−オキ
サロ−８−（ベンジルオキシ）カルボスチリル３６．７
ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１７〜２１９℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２００−２４００，１７００，
１６７０，１６４０，１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ^＋）

【０１４７】（２）本品７４ｇ、テトラヒドロフラン２
０００ｍｌ及び水１５００ｍｌの溶液に湿潤１０％パラ
ジウム−炭素３７ｇ（水分５０％）を加え、水素下で３
時間撹拌後、触媒をろ去する。触媒をテトラヒドロフラ
ン−水で洗浄し、ろ液と洗液を合わせて溶媒を留去後、
乾燥することにより、２−ヒドロキシ−２−（８−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸
５４ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２５９〜２６１℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１６０，３０８０，２７８０−
２５６０，１７２５，１６９５，１６４０，１６００ｃ
ｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６（ＭＨ^＋）

【０１４８】（３）本品３９ｇをテトラヒドロフラン３
０００ｍｌ及び水６００ｍｌに加熱して溶かし、４０℃
に冷却して、ジフェニルジアゾメタン９６．６ｇを加
え、１時間撹拌し、５５℃で２０時間撹拌する。ジフェ
ニルジアゾメタン９６．６ｇを追加し、さらに２４時間
撹拌後、溶媒を留去し、エーテルを加えて結晶化し、析
出晶をろ取してエーテルで洗浄後、乾燥することによ
り、２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフ
ェニルメチルエステル５７．２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３３０，１７５０，１６５０，
１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８（ＭＨ^＋）

【０１４９】

【発明の効果】本発明の目的物（Ｉ）もしくはその薬理
的に許容しうる塩は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を
含む広範囲の各種微生物に対し優れた抗菌活性を有し、
更に、β−ラクタマーゼ産生細菌に対して高い安定性を
示し、抗菌剤として、例えばこれらの微生物により惹起
される各種感染症に対し、人間を含む哺乳動物の化学療
法剤として、あるいは動物飼料の添加剤として用いるこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/22 １１４ 7602−4Ｃ 501/36 １１４ 7602−4Ｃ 501/46 7602−4Ｃ 501/56 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ 7431−4Ｃ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ^１はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ^２
   は水酸基、保護された水酸基又は低級アルコキシ基、Ｒ
   ^３はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、Ｒ
   ^４は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又は
   式−ＣＨ_２Ｒ^４１で表される基、Ｒ^４１は求核性化合物
   残基、Ｒ^５はカルボキシル基、保護されたカルボキシル
   基又は−ＣＯＯ⁻で示される基、Ｒ^６は水素原子又は低
   級アルキル基、点線は二重結合の存在又は不存在を表
   す。）で示されるセファロスポリン化合物又はその薬理
   的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^４１が低級アルカノイルオキシ基；置
   換基を有していてもよい含窒素複素環式基又は置換基を
   有していてもよい含窒素複素環式基置換チオ基である請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^４１が低級アルカノイルオキシ基；ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
   アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、
   シアノ基、ホルミルアミノ基及びヒドロキシ低級アルキ
   ル基から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよ
   い、ピリジニオ基、キノリニオ基、イソキノリニオ基、
   ２，３−プロパノピリジニオ基、５，６，７，８−テト
   ラヒドロキノリニオ基又は２，３−ペンタノピリジニオ
   基；低級アルキル基で置換されていてもよい、チアジア
   ゾリルチオ基又はテトラゾリルチオ基；又は低級アルケ
   ニル基で置換されていてもよいピリジニオチオ基である
   請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^４が水素原子、メチル基、ビニル基又
   は式−ＣＨ_２Ｒ^４１で表される基、Ｒ^４１がアセトキシ
   基；ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、メトキシカ
   ルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ホ
   ルミルアミノ基及びヒドロキシメチル基から選ばれる１
   〜２個の置換基を有していてもよい、ピリジニオ基、キ
   ノリニオ基、イソキノリニオ基、２，３−プロパノピリ
   ジニオ基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニオ基
   又は２，３−ペンタノピリジニオ基；メチル基で置換さ
   れていてもよい、（１，２，３−チアジアゾール−５−
   イル）チオ基又は５−テトラゾリルチオ基；又は１−ア
   リル−４−ピリジニオチオ基である請求項３記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１がアミノ基であり、Ｒ^３がカルボキ
   シル基であり、Ｒ^５がカルボキシル基又は−ＣＯＯ⁻で
   示される基、Ｒ^６が水素原子又はメチル基である請求項
   １、２、３または４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２が２−オキソ−１Ｈ−キノリン環又
   は２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
   環の８位に置換した水酸基又はメトキシ基である請求項
   ５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^２が水酸基であり、Ｒ^６が水素原子で
   あり、点線が二重結合の存在を表す請求項６記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 Ｒ^４が式−ＣＨ_２Ｒ^４１で表される基で
   あり、Ｒ^４１がアセトキシ基、ピリジニオ基、３−クロ
   ロピリジニオ基、３−アミノ−２−メチルピリジニオ基
   又はキノリニオ基である請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒ^１はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ^２
   は水酸基、保護された水酸基又は低級アルコキシ基、Ｒ
   ^３はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、Ｒ
   ^６は水素原子又は低級アルキル基、点線は二重結合の存
   在又は不存在を表す。）で示されるオキシイミノ酢酸化
   合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式〔ＩＩ
   Ｉ〕 【化３】 （但し、Ｒ^４は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基又は式−ＣＨ_２Ｒ^４１で表される基、Ｒ^４１は求
   核性化合物残基、Ｒ^５はカルボキシル基、保護されたカ
   ルボキシル基又は−ＣＯＯ⁻で示される基を表す。）で
   示される７−アミノセファロスポリン化合物もしくはそ
   の塩とを縮合させ、要すれば、生成物をその薬理的に許
   容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   セファロスポリン化合物又はその薬理的に許容しうる塩
   の製法。
10. 【請求項１０】 一般式〔ＩＶ〕 【化５】 （但し、Ｒ^１はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ^４
    は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又は式
    −ＣＨ_２Ｒ^４１で表される基、Ｒ^４１は求核性化合物残
    基、Ｒ^５はカルボキシル基、保護されたカルボキシル基
    又は−ＣＯＯ⁻で示される基を表す。）で示される化合
    物もしくはその塩と一般式〔Ｖ〕 【化６】 （但し、Ｒ^２は水酸基、保護された水酸基又は低級アル
    コキシ基、Ｒ^３はカルボキシル基又は保護されたカルボ
    キシル基、Ｒ^６は水素原子又は低級アルキル基、Ｚは反
    応性残基、点線は二重結合の存在又は不存在を表す。）
    で示される化合物もしくはその塩とを反応させ、要すれ
    ば、生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることを特
    徴とする一般式〔Ｉ〕 【化７】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    セファロスポリン化合物又はその薬理的に許容しうる塩
    の製法。
11. 【請求項１１】 一般式〔ＶＩ〕 【化８】 （但し、Ｒ^１はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ^２
    は水酸基、保護された水酸基又は低級アルコキシ基、Ｒ
    ^３はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、Ｒ
    ^５はカルボキシル基、保護されたカルボキシル基又は−
    ＣＯＯ⁻で示される基、Ｒ^６は水素原子又は低級アルキ
    ル基、Ｘ^１は反応性残基、点線は二重結合の存在又は不
    存在を表す。）で示されるセファロスポリン化合物、も
    しくはその塩と求核性化合物もしくはその塩とを反応さ
    せ、要すれば、生成物をその薬理的に許容しうる塩とす
    ることを特徴とする一般式〔Ｉ−ａ〕 【化９】 （但し、Ｒ^４１は求核性化合物残基、Ｒ^１、Ｒ^２、
    Ｒ^３、Ｒ^６及び点線は前記と同一意味を有する。）で示
    されるセファロスポリン化合物又はその薬理的に許容し
    うる塩の製法。
12. 【請求項１２】 一般式〔ＩＩ−ａ〕 【化１０】 （但し、Ｒ^１はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ^２
    は水酸基、保護された水酸基又は低級アルコキシ基、Ｒ
    ^３はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、−
    ＣＯＯＹはカルボキシル基又は保護されたカルボキシル
    基、Ｒ^６は水素原子又は低級アルキル基、点線は二重結
    合の存在又は不存在を表す。）で示されるチアゾリル酢
    酸誘導体又はその塩。
13. 【請求項１３】 一般式〔Ｖ〕 【化１１】 （但し、Ｒ^２は水酸基、保護されたカルボキシル基、Ｒ
    ^３はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、
    Ｒ^６は水素原子又は低級アルキル基、Ｚは反応性残基、
    点線は二重結合の存在もしくは不存在を表す。）で示さ
    れるカルボスチリル化合物またはその塩。
14. 【請求項１４】 一般式〔ＶＩ〕 【化１２】 （但し、Ｒ^１はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ^２
    は水酸基、保護された水酸基又は低級アルコキシ基、Ｒ
    ^３はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、Ｒ
    ^５はカルボキシル基、保護されたカルボキシル基又は−
    ＣＯＯ⁻で示される基、Ｒ^６は水素原子又は低級アルキ
    ル基、Ｘ^１は反応性残基、点線は二重結合の存在又は不
    存在を表す。）で示されるセファロスポリン化合物また
    はその塩。