JP3872955B2 - 3−(2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル)−セフェムの誘導体 - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
本発明は、式(I):
【0002】
【化7】
【0003】
〔式中、
R1は、水素、C1-6−アルキル(場合によりフルオロで置換されている)、又はC3-6−シクロアルキルであり;
R2は、水素、又は−CH2C(=CHR)−COOR、−CH2OCOR、−CH(R)OCOR、−CH(R)OCOOR、−CH(OCOR)OCOR、−CH2COCH2OCOR及び下記式:
【0004】
【化8】
【0005】
から選択される基であり;
R3は、水素、又は−CH2C(=CH2)−COOR、−COOCH2C(=CHR)−COOR、−COOCH2OCOR、−COOCH(R)OCOR、−COOCH(R)OCOOR、−COOCH(OCOR)OCOR、−COOCH2COCH2OCOR及び下記式:
【0006】
【化9】
【0007】
から選択される基であるが、ただし、R2及びR3の一方は、水素であり、かつR2及びR3のもう一方は、水素とは異なり;
Rは、水素又はC1-6−アルキルであり;
R4は、水素又はヒドロキシであり;
R5は、水素又はω−ヒドロキシアルキルであり;そして
Xは、CH又はNである〕で示される化合物、更には該化合物の薬剤学的に許容しうる塩、並びに式(I)の化合物及びその塩の水和物に関する。
【0008】
ビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体類は、ヨーロッパ特許出願公開第0841339号に記載されているように、有用な抗菌化合物であると知られており、更に式(A):
【0009】
【化10】
【0010】
〔式中、R1及びXは、上記と同義であり、そしてR5は、水素である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩、特に(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸は、インビトロ及びインビボの両方で、メチシリン耐性ブドウ球菌に対する活性を有する強力な抗菌剤である。しかしながら、これらの化合物は、溶解度の制限があって、ボーラス注射ができない。したがって、化合物(A)を非経口及び筋肉内適用に適したものするためには、これらの化合物の誘導体を見い出すことが必要である。
【0011】
J. Med. Chem. (1996), 39(2), 480-6;米国特許第5,466,811号;Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 1997, 7, 2909-2912;米国特許第5,610,314号から、カルバミン酸(オキソジオキソレニル)メチルは、アミン類(例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト)、アンピシリン、ノルフロキサシン及び他の薬剤の誘導体を形成することが知られている。更には、2−(アルキルオキシカルボニル)−2−アルキリデンエチルエステルは、セファロスポリン類に関するカルボン酸のプロドラッグとして報告されている(J. Antibiot. (1992), 45(8), 1358-64)。両方の型の誘導体は、対応する薬物の経口の生物学的利用率を改善するために使用されてきた。
【0012】
今や、式(I)の化合物は、生理学的pHで水及び緩衝液への良好な溶解度を示すことが見い出された。インビトロ及びインビボで、これらは、容易に式(A)の化合物に変換されたため、非経口及び筋肉内投与剤型として使用することができる。よって、本発明はまた、式(I)の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬品に関する。
【0013】
本明細書において使用されるとき、本発明において有用な「薬剤学的に許容しうる塩」は、金属から誘導される塩、アミノ酸からの塩及び鉱酸又は有機酸の塩を含む。好ましい金属塩の例は、アルカリ金属、例えば、リチウム(Li+)、ナトリウム(Na+)及びカリウム(K+)から誘導される塩である。特に好ましいのは、ナトリウムである。他の塩は、例えば、アルギニン又はリシンとの塩のように、アミノ酸から誘導される。鉱酸の塩の例は、例えば、塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩であり、そして有機酸の塩の例は、メシラート類(メチルスルホン酸塩)、ナプシラート類(ナフテン−2−スルホン酸塩)、ベシラート類(ベンゼンスルホン酸塩)、マレイン酸塩類、サリチル酸塩類、酒石酸塩類、乳酸塩類、クエン酸塩類、安息香酸塩類、コハク酸塩類、酢酸塩類などである。特に好ましいのは、クロリド類、硫酸塩類、リン酸塩類、乳酸塩類及びメシラート類である。
【0014】
本明細書において表現される式において、置換基が、核に連結しているとして図解されるとき、下記:
【0015】
【化11】
【0016】
で示される実線は、この置換基が、β−配向にあること、即ち、分子の平面の上にあることを示し、下記:
【0017】
【化12】
【0018】
で示される破線は、この置換基が、α−配向にあること、即ち、分子の平面の下にあることを示すが、一方下記:
【0019】
【化13】
【0020】
で示される線は、この結合が、α−又はβ−配向のいずれかにあることを示す。
【0021】
「C1-6−アルキル(場合によりフルオロで置換されている)」という用語は、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖両方の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、第3級ブチルなどを意味し、これらの基は、例えば、フルオロメチル又はトリフルオロメチルにおけるように、1個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
【0022】
本明細書において使用されるとき、「ω−ヒドロキシアルキル」という用語は、末端位置にヒドロキシ基を有する、上記と同義の直鎖及び分岐鎖両方の飽和炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、好ましくはヒドロキシメチルを意味する。
【0023】
「C3-6−シクロアルキル」という用語によって、3〜6員の飽和炭素環残基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、特にシクロペンチルを意味する。
【0024】
特に好ましい式(I)の化合物は、式(I−a):
【0025】
【化14】
【0026】
〔式中、R1、R2、R3及びXは、上記と同義であり、そしてR4及びR5は、水素である〕で示される化合物、更には該化合物の薬剤学的に許容しうる塩、並びに式(I−a)の化合物及びその塩の水和物である。
【0027】
更に他の好ましい化合物は、式(I−a)のエピマー及びジアステレオ異性体である。
【0028】
式(I)及び式(I−a)の好ましい化合物は、R1が、水素であり、Xが、Nであり、かつR2が、水素であり、そしてR3が、−CH2C(=CH2)−COOCH2CH3、−COO−CH2C(=CHCH2CH3)−COOCH2CH(CH3)2、及び特に下記式:
【0029】
【化15】
【0030】
から選択される基である化合物である。
【0031】
式(I)の更に他の好ましい化合物は、R1及びR3が、水素であり、Xが、Nであり、そしてR2が、−CH2C(=CHCH2CH3)−COOCH2CH(CH3)2、−CH2C(=CH2)−COOCH2CH3、−CH2OCOC(CH3)3、−CH(CH3)OCOCH3、−CH(CH3)OCOOCH2CH3、−CH(OCOCH3)OCOCH3、−CH2COCH2OCOCH3、及び下記式:
【0032】
【化16】
【0033】
から選択される基である化合物である。
【0034】
式(I)及び(I−a)の特に好ましい化合物は、以下である:
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸、
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−エチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)、
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(2−オキソ−5−プロピル−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)、
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−イソプロピル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)、
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−tert−ブチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)、
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(E−2−イソブトキシカルボニル−ペンタ−2−エニルオキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)、
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(2−エトキシカルボニル−アリル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)、
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−5′−ヒドロキシメチル−1′−(5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩、
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(3′S,4′S)−及び−(3′R,4′R)−4′−ヒドロキシ−1′−(5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩。
【0035】
式(I)及び(I−a)の化合物並びにその塩は、水和されていてもよい。水和は、製造プロセス中に起こすことができるか、又は最初に無水の生成物の吸湿性の結果として徐々に起こってもよい。
【0036】
本発明の化合物は、強力かつ広い抗菌活性を有する抗生物質として有用である;特にメチシリン耐性ブドウ球菌(MRSA)及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)に対して。
【0037】
本発明の生成物は、例えば、非経口投与用の医薬品の形で、医薬として使用することができ、そしてこの目的のために、好ましくは、水又は等張性の食塩若しくは炭水化物(例えば、グルコース)溶液のような通常の物質で希釈するための、凍結乾燥物又は乾燥粉末として調剤される。
【0038】
薬理学的に活性な化合物の性質に応じて、本医薬品は、哺乳動物、ヒト及び非ヒトにおける感染症の予防及び治療用の化合物を含んでよい。約10mg〜約4000mg、特に約50mg〜約3000mgの1日用量が通常であるが、当業者であれば、この用量が、哺乳動物の年齢、症状、及び予防又は治療すべき疾患の種類にも依存することを認めるであろう。1日用量は、単回投与で投与することができるか、又は数回の用量に分割することができる。約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg及び2000mgの平均単回用量を企図することができる。
【0039】
本発明の式(I)及び(I−a)の化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩、水和物、又は容易に加水分解可能なエステルは、例えば、以下に示される手順により調製することができる:
【0040】
式(I)及び(I−a)〔式中、R2は、水素であり、そしてR3は、−COOCH2C(=CHR)−COOR、−COOCH2OCOR、−COOCH(R)OCOR、−COOCH(R)OCOOR、−COOCH(OCOR)OCOR、−COOCH2COCH2OCOR又は下記式:
【0041】
【化17】
【0042】
で示される基である〕の化合物は、対応する炭酸4−ニトロフェニルエステルでの式(A)の化合物のアシル化によって、スキーム1により調製することができる。
【0043】
【化18】
【0044】
〔式中、R1及びRは、上記と同義であり、そしてYは、−CH2C(=CHR)−COOR、−CH2OCOR、−CH(R)OCOR、−CH(R)OCOOR、−CH(OCOR)OCOR、−CH2COCH2COR、又は下記式:
【0045】
【化19】
【0046】
で示される基である〕。
【0047】
式(I)及び(I−a)〔式中、R3は、−CH2C(=CH2)−COORである〕の化合物の調製のために、式(A)の化合物は、2−(4−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル)−アクリル酸エチルエステルと反応させる。この反応は、二酸化炭素の消失を伴い進行する(スキーム2と比較せよ):
【0048】
【化20】
【0049】
式(I)及び(I−a)〔式中、R3は、水素である〕の化合物の合成(スキーム3)は、好ましくは式(A)の完全に保護された化合物の段階での、カルボキシラートのアルキル化を介して達成される。R1のための保護基は、好ましくはトリチルであり、そしてR3位ではtert−ブチルオキシカルボニル(BOC)である。tert−ブチルオキシカルボニル及びトリチル−保護基の脱離は、従来法により達成され、そして式(I)及び(I−a)の所望の化合物は、ジオキサンからの沈殿により塩酸塩として単離される。
【0050】
【化21】
【0051】
〔式中、R1′は、C1-6−アルキル(場合によりフルオロで置換されている)若しくはC3-6−シクロアルキル又は保護基、好ましくはトリチルであり、そしてBOCは、tert−ブチルオキシカルボニルである〕。
【0052】
式(A)の化合物は、既知化合物であり、ヨーロッパ特許出願公開第0849269号に記載される方法により調製することができる。
【0053】
アルキル化剤、即ち化合物R2Br又はR2Clは、既知化合物であり、その幾つかは、市販されている。
【0054】
以下の実施例により、更に本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【0055】
【実施例】
実施例
1.1.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸の合成
【0056】
【化22】
【0057】
ジメチルスルホキシド200ml中の炭酸5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメチルエステル13.2g(44.72mmol)の溶液に、(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸20.0gを加えた。この混合物をアルゴン下、室温で4時間撹拌して、アセトン1000mlを加えた。わずかに混濁した溶液を、ひだ付濾紙での濾過により清澄にした。この清澄な母液に、アセトン中の2−エチルカプロン酸ナトリウムの1N溶液34.0ml(34mmol)を室温で20分の間に加えた。わずかに黄色の懸濁液を室温で10分間撹拌し、濾過により固体を回収し、アセトン1000ml及びn−ペンタン1000mlで洗浄して、高真空下で乾燥した。生成物をアセトン600mlに懸濁して、室温で2時間撹拌した。生成物を濾過により回収して、高真空下で乾燥することにより、標題化合物23.94gをオフホワイト色の粉末として得た。
【0058】
MS(ISP):M+H+=691.3;M+NH4 +=708.2;M+Na+=713.1
【0059】
同様に、対応する混合炭酸エステルから以下のカルバマートを調製した:
【0060】
1.2.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−エチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)
【0061】
【化23】
【0062】
MS(ISP):M+H+=705.2,M+NH4 +=722.3,M+Na+=727.2
【0063】
1.3.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(2−オキソ−5−プロピル−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)
【0064】
【化24】
【0065】
MS(ISP):M+H+=719.3,M+NH4 +=736.2,M+Na+=741.2
【0066】
1.4.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−イソプロピル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)
【0067】
【化25】
【0068】
MS(ISP):M+H+=719.3,M+NH4 +=736.2,M+Na+=741.2
【0069】
1.5.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−tert−ブチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)
【0070】
【化26】
【0071】
MS(ISP):M+H+=733.2,M+NH4 +=750.4
【0072】
1.6.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(E−2−イソブトキシカルボニル−ペンタ−2−エニルオキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)
【0073】
【化27】
【0074】
MS(ISP):M+H+=747.4,M+NH4 +=764.3,M+Na+=769.3
【0075】
1.7.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(2−エトキシカルボニル−アリル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)
【0076】
【化28】
【0077】
MS(ISP):M+H+=647.4
【0078】
1.8.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(3′R,5′S)−5′−ヒドロキシメチル−1′−(5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)
【0079】
【化29】
【0080】
MS(ISP):M+H+=721.3;M+NH4 +=738.2,M+Na+=743.2
【0081】
1.9.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(3′S,4′S)−及び−(3′R,4′R)−4′−ヒドロキシ−1′−(5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)の混合物
【0082】
【化30】
【0083】
MS(ISN):M−H+=705.3
【0084】
実施例1.7.及び1.6.の出発物質の調製:
a)2−(4−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル)−アクリル酸エチルエステル
【0085】
【化31】
【0086】
ジクロロメタン70ml中の2−ヒドロキシメチル−アクリル酸エチルエステル2.60g(0.020mol)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル4.0g(0.020mol)の混合物を、ジクロロメタン55ml中のエチル−ジイソプロピルアミン5.5ml(0.030mol)の溶液で0℃で2時間処理した。この混合物を、10%重炭酸カリウムで加水分解し、相を分離して、有機相に含まれる生成物を、溶離液としてn−ヘキサンと酢酸エチルとの4:1混合物を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収して、溶媒を留去することにより、t−ブチルメチルエーテル及びn−ヘキサンからの結晶化後、標題化合物3.5g(60%)を融点42〜43℃の白色の結晶性固体として得た。
【0087】
b)2−(4−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル)−ペンタ−2−エン酸イソブチルエステル
【0088】
【化32】
【0089】
は、上述の手順により調製した。帯黄色の油状物を得た。
【0090】
MS(EI):M+H+=352M−C4H7O=278
【0091】
実施例2
2.1.a)(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−tert−ブトキシカルボニル−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸の合成
【0092】
【化33】
【0093】
ジメチルホルムアミド20.0ml中の(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸塩酸塩(1:2)1.67g(1.965mmol)の溶液に、トリエチルアミン0.56ml(4.00mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル0.554gを加え、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル500ml及び水100mlで希釈した。1N塩酸の添加により、pHを2に調整した。相を分離して、有機相を水100mlで2回洗浄し、ひだ付濾紙での濾過により清澄にして、濃縮した。ジエチルエーテル100mlを加え、生じた懸濁液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥することにより、標題化合物1.31g(76%)をベージュ色の粉末として得た。
【0094】
MS(ISP):(M+H)+=877.4,(M+NH4)+=894.4,(M+Na)+=899.4
【0095】
b)(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸(E)−2−イソブトキシカルボニル−ペンタ−2−エニルエステル塩酸塩(1:1.6)の合成
【0096】
【化34】
【0097】
ジメチルスルホキシド1ml中の(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−tert−ブトキシカルボニル−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸0.150g(0.171mmol)の溶液に、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン18.7mg(0.163mmol)及び(Z)−2−(ブロモメチル)−2−ペンテン酸イソブチル64mg(0.257mmol)を加えて、この混合物を室温で20分間撹拌した。高真空下で溶媒を留去して、残渣を、溶離液として水中の40〜100%アセトニトリルの勾配を用いたMCI−ゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収して、有機溶媒を蒸発により除去した。生成物をジクロロメタンで残りの水相から抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固し、tert−ブチルメチルエーテルで粉砕することにより、融点158〜159℃のベージュ色の結晶130mg(0.125mmol)を得たが、これをジクロロメタン1.2mlに溶解した。この溶液に、トリエチルシラン0.0366ml(0.23mmol)及びトリフルオロ酢酸0.38mlを0℃で加え、混合物を1時間撹拌した。生じた清澄な溶液に、ジオキサン2.0mlを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣をジオキサン2.0mlに溶解して、室温で撹拌しながらジオキサン中の塩酸の1.9N溶液0.182mlを加えた。沈殿物を濾過により回収し、ジオキサン及びアセトンで洗浄して、乾燥することにより、標題化合物85mgを、139〜140℃で融解(分解)するベージュ色の結晶として得た。HPLC:99%(面積)。MS:M+H+=703.3。
【0098】
同様に、対応するアルキルハロゲン化物から出発して、以下のプロドラッグ−エステル化合物を調製した:
【0099】
2.2.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル塩酸塩
【0100】
【化35】
【0101】
MS(ISP):M+H+=649.3
【0102】
2.3.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメチルエステル塩酸塩(1:1.5)
【0103】
【化36】
【0104】
MS(ISP):M+H+=647.3
【0105】
2.4.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸(R)−及び(S)−1−アセトキシ−エチルエステル塩酸塩(1:1.2)の1:1混合物
【0106】
【化37】
【0107】
MS(ISP):M+H+=621.3
【0108】
2.5.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸(R)−及び(S)−1−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル塩酸塩(1:1.4)の1:1混合物
【0109】
【化38】
【0110】
MS(ISP):M+H+=651.2
【0111】
2.6.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸(R)−及び(S)−1−アセトキシ−2−オキソ−プロピルエステル塩酸塩(1:1.4)の1:1混合物
【0112】
【化39】
【0113】
MS(ISP):M+H+=649
【0114】
2.7.(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−8−オキソ−3−〔(E)−(R)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸3−アセトキシ−2−オキソ−プロピル−エステル塩酸塩(1:1.65)
【0115】
【化40】
【0116】
MS(ISP):M+H+=649.2
Claims (9)
- 式(I):
R1は、水素、C1-6−アルキル(場合によりフルオロで置換されている)、又はC3-6−シクロアルキルであり;
R2は、水素、又は−CH2C(=CHR)−COOR、−CH2OCOR、−CH(R)OCOR、−CH(R)OCOOR、−CH(OCOR)OCOR、−CH2COCH2OCOR及び下記式:
R3は、水素、又は−CH2C(=CH2)−COOR、−COOCH2C(=CHR)−COOR、−COOCH2OCOR、−COOCH(R)OCOR、−COOCH(R)OCOOR、−COOCH(OCOR)OCOR、−COOCH2COCH2OCOR及び下記式:
Rは、水素又はC1-6−アルキルであり;
R4は、水素又はヒドロキシであり;
R5は、水素又はω−ヒドロキシアルキルであり;そして
Xは、CH又はNである〕で示される化合物、該化合物の薬剤学的に許容しうる塩、並びに式(I)の化合物及びその塩の水和物から選ばれる化合物。 - (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−メチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸である、請求項1及び2記載の化合物。
- (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(5−アミノ−〔1,2,4〕チアジアゾール−3−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−3−〔(E)−(R)−1′−(5−エチル−2−オキソ−〔1,3〕ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)−2−オキソ−〔1,3′〕ビピロリジニル−3−イリデンメチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1:1)である、請求項1及び2記載の化合物。
- 薬剤学的に活性な物質として、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬品。
- 感染症の治療及び予防用の、請求項7記載の医薬品。
- 感染症の治療及び予防用医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の使用。
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