JPS61178993A - アシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアシル誘導体、すなわち、一般式 式中、Ｘは１．２．５．６−テトラヒドロ−２−メチル
−５，６−シオキンーａｓ　−トリアジン−３−イル基
またはその対応する互変異性体である２、５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキンーａ　ｓ　
−トリ了ジンー３−イル基を表わす、のセファロスポリ
ン１祷導体ならびにこれらの化合物の容易に加水分解容
易しうるエステル、容易に加水分解しうるエーテルおよ
び塩および式１の化合物またはそれらのエステル、エー
テルおよび塩の水和物に関する。

式１の化合物の容易に加水分解しつるエステルとは、カ
ルボキシ基が容易に加水分解しつるエステル基の形で存
在する式■の化合物であると理解すべきである。通常の
陣類であることができる、このようなエステルの例は次
のとおりである：低級アルカノイんオキシアルキルエス
テル（例、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、１−アセトキシエチルおよびｌ−ピバロイルオキシエ
チルエステルｌ、低Ｎアルコキシカルボニルオキシアル
キルエステルｃ例、メトキシカルボニルオキシメチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−インプ
ロポキシカルボニルオキシエチルエーテル１、ラクトニ
ルエステル（ｆＭＪ、−／タリジニルおよびチオフタリ
ジルエーテル）、低級アルコキシメチルエステル（例、
メトキシメチルエステル）および低級アルカノイルアミ
ノメチルエステル（例、アセトアミドメチルエステル）
。

他のエステル（例、ベンジルおよびシアノメチルエステ
ル）を使用することもできる。

式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエーテルとは、エ
ノール０〕１基が容易に加水分解しつるエーテル基の形
で存在する２、５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキンーａ　ｓ　−トリ了ジンー３−イル基
をＸが意味する弐Ｉの化合物と理解すべきである。可ｈ
ｔなエーテル基は、容易に加水分解しつるエステル基に
関してすでに前述したのと同じ基である。、仁のような
エーテルのｙｉｌ　ｒｊ仄のとおりである：低級アルカ
ノイルオキシアルキルエーテル（例、アセトキシメチル
、ピバロイルオキシメチル、ｌ−アセトキシエチルお工
び１−ピバロイルオキシエーテルｌ、低Ｍアルコキシカ
ルボニルオキシアルキルエーテル（列、メトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルおよび１−インプロポキシカルボニルオキシエチルエ
ーテル）、ラクトニルエーテル（列、フタリジルおよび
チオフタリジルエーテル）、低級アルコキシメチルエー
テル（例、メトキシメチルエーテル）および低級アルカ
ノイルアミノメチルエーテル（例、アセトアミドメチル
エーテル）。

式ｌの化合物の塩の例は次のとおりである＝アルカリ金
属塩、たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アン
モニウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム
塩、有機塩基との塩、たとえばアミンとの塩（例、Ｎ−
エチル−ピペリジン、プロ力イン、ジベンジルアミン、
ＮＩＮ′−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミ
ンマタハジアルキルアミンとの堪）およびアミノ酸との
塩（例、アルギニンまたはりシンとの塩）、、塩はモノ
塩またはジ塩であることができる。、第２の塩の形成は
化合物中で２．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキンーａｓ−トリアジンー３−イル基のヒ
ドロキシ部分で起こることがある。

式■の化合物はまた有機またけ無機の酸と付加塩を形成
する、このような塩の例は次のとおりである：ハロゲン
化水素ｐＨ塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化
水素酸塩）、１【鴎の鉱酸塩たとえば蝋酸塩、硝酸塩、
リン酸塩など、アルキルスルホネートおよびモノアリー
ルスルホネートたとエバエタンスル享ホネート、トルエ
ンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど、および他
の有機酸塩たとえば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、
クエン酸塩、安息香ｒ５Ｉ塩、サリチル酸塩、アスコル
ビン酸塩など。

式■の化合物およびそれらの塩、容易に加水分解しつる
エステルおよび容易に加水分解しつるエーテルは水和す
ることができる。水利は夷造法の過程において実施する
ことができ、あるいは初め無水の生成物の吸湿性の結果
として徐々に起こることがある。

本発明による生成物は、ｓｖｎ異性体の形またはａｎｔ
ｉ異性体の形 ま友はこれらの２つの形の混合物として存在することが
できる。ｓｖｎ異性体が好ましく、同様にｓｙｎ異性体
が主体をなす混合物が好ましい。

好ましい生成物は次のとおりである： ＋６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアミド
］−３−／（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキンーａｓ　−トリアジン−３−イル）
チオ〕−メチル／−８−オキンー５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボン
酸およびその塩ならびに対応する水和物。

前述のアシル誘導体は、本発明に従えば、（ａ＋　　一
般式 ％式％ 式中、ＸｌはＸと陣１じ意味を有し、ここで２．５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキンーａ
Ｓ−）リアジン−３−イル基は容易に加水分解しつるエ
ーテルにエーテル化されていることができ、ト：ａ１　
は臭素または塩素を表わし、そしてカルボキシ基は保護
された形で存在することができる、 の化合物をチオ尿素と反応させ、そして存在しうるカル
ボキシ保饅基を離脱させるか、あるいは（ｈｌ　　式１
の化合物の容易に加水分解しつるエステルま九はエーテ
ルを製造するため、式ｌのカルボン酸ま九はエノールを
対応するエステルまたはエーテルにエステル化またはエ
ーテル化するか、あるいは ＋ｃｌ　　式■の化合物の塩または水和物または置場の
水和物を製造するため、式ｌの化合物を基本しくは水和
物または置場の水和物に変える、ことによって製造され
る。

所望に応じて、式ＴＩの出発物質中に存在するカルボキ
シ基は、たとえば、エステル化して容易に開裂しつるエ
ステルたとえばシリルエステルｃ例、トリメチルシリル
エステル）を生成せしめることによって保穫することが
できる。カルボキシ基はまた前述の容易に加水分解しつ
るエステルの１つの形で保護することもできる、さらに
、カルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基たとえ
ばトリエチルアミンとの塩形成により保護することがで
きる。

弐Ｉｆの出発物′貞ハ、たとえば、対応する７−アミノ
化合物１ｋＮ−アシル化することにより、すなわち、一
般式 式中、Ｘｌは前記の意ｌ未を有し、−七してカルボキシ
基および７棟たはアミノ基は保護された形であることが
できる、 の化合物を、ジケテンおよび対応するハロゲン（臭素ま
たは塩素）により、一般式 式中、ＸｌおよびＨａｌは前記の意１未を有する、 の対応する４−ハロアセトアセトアミド誘導体に変え、
そしてこの誘導体をニトロフ化剤で処理することによっ
て実速することができる。

所望に応じて、式＋１１の７−アミノ化合物中に存在す
るカルボキシ基は、式１１の出発物質に関連して前述し
たのと同じ方法で保護することができる１式ｊ１１の化
合物のアミノ８は、たとえば、シリル保護基たとえばト
リメチルシリルにより保護することがでさる。

化合物１１１から化合物ｔｖ’ｔｎａするために必要な
反応成分のジケテンまたＦｉ共素（または塩素）は、好
棟しくは等モルｆｔで１史用する、この反応は実施ロエ
１止なかぎり不活性有＠溶媒（例、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフランまたはセれらの混合物）
中で低ＴＭ　（夕Ｌ　−５℃〜０℃）において実、＃さ
れる。式１■の生成する化合物の引き峨〈ニトロソ化は
、亜硝酸゛またはそのエステル（例、叱硝酸のメチル、
エチルまたは７ミルエステル）または塩化ニトロシルで
処理することにより実施することができる。ニトロン化
は好捷しくに不活性溶媒（例、水、酢酸、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、了セトニトリル′またはそれらの
混合物）中で約−２０℃〜５０℃の温度、好゛ましくは
室温において実施される。これらの条件下で、式１１の
出発物質はｓｙｎ型ｃＺ型）またはｓｖｎ　型が主要比
嘉を占める混合物の杉で得られる。

式ＩＴのハロゲン化物またはその場とチオ永素との変法
（ａ）にＤｉう反応は、好１しくは不活性溶媒、たとえ
ば、低級アルカノール（列、エタノール）、低級ケトン
たとえばアセトン、エーテルたとえばテトラヒドロフラ
ンプたはジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、水またはそれらの混合物中で実施される
。この反応は一般に約０℃〜６０℃の温度、好ましくは
室温において実施される。式■の遊離酸あるいは、必要
に応じて、その塩を使用することができ、ここで前述の
式ｌの化合物の堪と同じ場が考えられる。

変法（ａｌを実施した後、反応生成物中に存在しうるカ
ルボキシ保護基は必要に応じて開裂させることができる
。保霞基がシリル基（シリルエステル）であるとき、こ
の、１ｃｍは反応生成物を水で処理することによりこと
に容易に開裂させることができる。

低六丁ルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル、ラクトニル、アルコキシメチルおよ
びアルカノイルアミノメチルエステルは好°ましくは適
当なエステラーゼの助けに工り酵素的に開裂させる（Ｆ
Ｊ２０〜４０ｃにおいて）。

カルボキシ基が塩形成（たとえば、トリエチルアミンと
の）により保護されているとき、この塩形成株論基の開
裂ｒｉ酸で処理することにより′実施する。この目的に
使用できる酸は、たとえば、塩酸、輸液、リン酸捷たに
クエン酸であることができる。

変法（ｂｌに従い式１のカルボン酸の容易ｅζｎｌｌ　
水分解しつるエステル２．１造しようとするとき、この
カルボン酸ヲ好ましくはエステル基を含有する対応する
ハロゲン化物、好ましくはヨウ化物と反応させる。この
反応は塩基、たとえば、アルカリ金属の水酸化物または
炭酸塩または有機アミンたとえばトリエチルアミンの助
けてより加速するととができる。エノール官能をもつ２
．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オ
キンーａｓ−トリアジンー３−イル基Ｘが存在するとき
、これは対応する容易に加水分解しつるエーテルの生成
とともにエーテル化される。エステル化／エーテル化は
好ましくは不活性有機溶媒、たとえば、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスル
ホキシドまたは、好ましくは、ジメチルホルムアミド中
で実施される。反応温度は好ましくは約０〜４０℃の範
囲内である。

式１の化合物の塩および水オロ物またはこれらの壜の水
和物の賜造はそれ自体既知の方法で、たとえば、式１の
カルボン酸を当量の７′／ｒ望の塩基と、好適には水の
ような溶媒中で、あるいは有機溶媒たトエばエタノール
、メタノール、アセトンなどの中で反応させることによ
って実施することができる。、第２の当量の塩基を１史
用するとき、塩の形成はまた存在することができる互変
異性エノールの形（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−ａ　ｓ−）リアジン−３−
イル基Ｘ）で起こり、これによりジ塩が形成される。

この塩の形成を実施する温度は臨界的ではない。

これは一般に室温で実施されるが、室温よりわずかに高
い温度または低い温度（例、Ｏ℃〜＋５０℃の範囲）に
おいて実施することも可能である。

水和物の製造は通常製造方法の過程において自動的に起
こるか、あるいは初め無水生成物の吸温性の結果として
起こる。水和物をコントロールして製造するためには、
完全にまたは部分的に無水の生成物１式■のカルボン酸
またはそのエステル、エーテルまたは塩）を湿気の雰囲
気（例、約＋１０℃〜＋４０℃）へ暴露することができ
る。

上で使用した弐■の７−アミノ化合物は、式式中、Ｙは
離脱性基（ｌｅａｖｊｎｇ　ｇｒｏｕｐ）を表わし、セ
してカルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基との
塩形成により保瞳することができる、 の化合物を一般式 ％式％ 式中　ＸＩは上記の意味を有する、 のチオールと反応させることによって製造することがで
きる。この反応はそれ自体既知の方法で、たとえば、約
４０〜８０℃、好適には約６０℃の温度において、水中
でま九はｐＨ約６〜７、好°ましくに６．５の緩衝液中
で実施することができる。

式１１１の生ずる化合物のカルボキシ基および／または
アミノ基は、必要に応じて、たとえば、カルボキシ基に
おけるエステル化オたｒｔ塩の形成によりあるいはシリ
ル化によシ保膿することができる。

式■のチオールは、次式で示すように、対応するチオン
と互変異性平衡（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ　ｅｑｕｉ−１
ｉｂｒｉｕｍ　ｌにアル： Ｖｌ　　ａ’　　　　　　　　　　ｖｔ　　ａ”式中、
ｌ（＋　は水素ま友は（酸素と一緒に）容易に加水分解
しうるエーテル基を表わす。

Ｒ１が式■ａ’ｊ？よび■ａ！において水：Ｊｌｅを表
わすとき、これらの６−ヒドロキシ化合物は次式で示す
ように対応する６−オキン化合物と互変異性平衡にある
： Ｖｌ　ｂＩ　　　　　　　　　　　　　　　Ｖｌ　ｂ１
ｖｔｂ’　　　　　　　　　　　　　　Ｖｌｌ）’６−
位置がエーテル化されている式■のチオール（チオン）
の製造は、実施例２において説明されている。エーテル
基は一般にＳ−保護されたチオール（例、ベンズヒドリ
ルによシ）とエーテル基を含有するハライド、好ましく
はヨウ化物とを不活性有＠溶媒中で酸頼合剤（例、炭酸
カリウム）の存在下で、好ましくは約１０℃〜５０℃に
おいて反応させ、そして保穫基を開裂きせる（ベンズヒ
ドリル基はア二ンールおよびトリフルオロ６［で室温に
おいて開裂させることができる）ことによって導入する
。

得ることができる式■の化合物のｓｙｎ／ａｎＮ混合物
は、常法で、たとえば、再結晶化によゆ、あるいは適当
な溶媒または溶媒混合物を用いるクロマトグラフィーに
より、対応する５ｙｎｆｉおよびａｎｔｉ型に分割する
ことができる。

式■の化合物ならびに対応する容易に加水分解しつるエ
ステル、容易に加水分解しつるエーテルおよび塩および
それらの水和物は抗生物（ａｎｔｉ−ｂｉｏｔｉｃｌ活
性、ことに殺菌活性を有する。それらは次のものを包含
するダラム陽性およびダラム暎性の微生物に対して広い
スペクトルの活性を有する：β−ラクタマーゼ形成性ブ
ドウ球菌属＋５ｔａ−ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉｌおよび種
々のβ−ラクタマーゼ形形成性クラム陰性バクテリアた
とえば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕｓ　　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅｌ、大＋１！１（Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｔ、ｉｌ、雛菌（Ｓｅｒｒａｔ
ｉａｍａｒｃｓｓｃｅｎｓｌ並びにプロテウス１Ｐｒｏ
ｔｅｕｓｌ、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌおよび
クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅ目ａ）檀、ｌ特定の特性
は生体内の生成物の驚ろくべきほどに高い半減期（血漿
中の活性物質の力価が半分に低下するのに要する時間）
である。この半減期は、半減期が短かい他の生成物に比
べた特定の殺菌活性の差に無関係に、対応する感染を抑
制するのに要する活性化合物の量を少なくシ、さらに投
与間隙を長くして血液中の活性物質の所望の最小の力価
を維持できるという、重要な利点をもたらす。

式Ｉの化合物ならびに対応する容易に加水分解しうるエ
ステル、容易に加水分解しうるエーテルおよび塩および
それらの水和物を、伝染病の処置および予防に使用する
ことができる。大人について約０．１ｆ−約２Ｐの１８
駿が考えられる。本発明に従う化合物の非経口的投与が
ことに好ましい。

本発明に従う抗微生物活性を証明するために、次の代表
的な化合物を檀々の病原体に対して試験した。矢の生成
物を試験した： 生成物Ａ： （６）ｔ、７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアミ
ド］−３−／［（２、ｓ−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル
）チオ〕−メチル／−８−オキンー５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸ニナトリウム塩。

生成物Ｂ： （６ル、　７Ｒ１−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド
］−３−［［［２、ｓ−ジヒドロ−２−メチル−５−オ
キンー６−〔（ピバロイルオキシ）メトキシ］−ａＳ−
）リアジン−３−イル］チオ〕メチル〕−８−オキンー
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２
−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。

生成物Ｃ： メチレン−ｆ６１−Ｌ、７Ｒ１−７−Ｃ２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリルｌ−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）
−アセタミド］−３−［ＣＣ２、５−ジヒドロ−２−メ
チル−５−オキンー６−［（ピバロイルオキシ）メトキ
シ］−ａＳ−）リアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−
８−オキンー５−テア−ｌ−アザビシクロ［４，２，０
１オクト−２−エン−２−カルボキシレートビバレート
。

仄の結果は生体外の最小阻止ｔＩ＃度（ＭＩＣＩ（μｇ
／−）に関する： ／′ ■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１−一の　啼　υ　ω　　〜 の　の　リ　　　ロ　　Ｑ　　ロ　　　　ロロ　ロ　　
ロ　　　　Ｃ’６ｃｉｃｉｃｉｃｉ　　　　　ｃ；へω
　　■　　　　　　　　　　■ △ −へ　　　−ｐ＋Ｉｅ４（’ｌ’）　　　　ｍ　　　　
ｍ　　　　ｍ　　　　　　−−１哨　へ 図へ〇− ロロロロ ロロＯロ ロロロロロロ哨ロロローロロロロロロ　ｃ５ｃ５ｃ＋ｃ
ｉη中−Ｉ？Ｉａｏω−図中−ωの■Ｑすの△△　　△
　　　△　　△　△　△△ −へ０寸の′Ｏトロ■ロー凶の嗜−・ト　−図の呻〜　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８諷
　　　　　　　　　　　　　　　　　−−口 ＆１１Ｆニ 凶　へ　　　　　　　　の ｎ−〇 ロロＮ−呻ロ　　−啼呻啼呻へ呻 −へ０寸の１　−への！膿Ｑト 晃逗抵ｉ擺モ　　　眠、五兆名蓬根渦 ！１ｃｃ： 本発明による生成物の高い半減期を明らかにするたの、
２０Ｈｉの生成物Ａ（＋−ラットに静脈内投与した。１
４０分の半減期が確立された。

有機体中の本発明に従う生成物の長い保持はま念、試験
すべき微生物で腹腔同日、ｐ、）感染前５時間において
、マウスを生成物ＡまたはＣで皮下（ｓ、ｃ、ｌ処置後
に明らかであり、次のＥＤ、。値が確認される： 車　感染前２４時間に投与した。

本発明による化合物は、生成物ＡおよびＢの２４時間後
の値についての次のデータから明らかなように非毒性で
ある： 本発明に従う生成物は、薬物として、たとえば、製薬学
的調製物の形で使用することができる。製薬学的調製物
は経腸的または非経口的投与に適した製薬学的な有機ま
たは無機の不活性担体と混合して本発明の生成物を含有
することができる。このような不活性担体の例は、水、
ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、メルク、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリンなどである。製薬学的調製物は
固体の形（例、錠剤、糖剤、生薬またはカブ慟ル剤）ま
たは液体の形（例、溶液、懸濁液または乳剤）に構成す
ることができる。必要に応じて、製薬学的調製物は滅′
＃４きれていることができ、かつ／または助剤、たとえ
ば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変吏剤、
麻酔剤または緩衝剤を含有することができる。また、製
薬学的調製物は他の治療学的に価値ある物質をなお含有
することができる。式■の化合物およびそれらの塩また
は水オロ物は好ましくは非経口的に投与し、そしてこの
目的に対して好ましくは凍結乾燥物質または乾燥粉末と
して調製し、水ま友は等張塩化ナトリウム溶液で希釈す
る、式１の化合物の容易に加水分解しつるエステルまた
は容易に加水分解しうるエステルおよびそれらの塩また
は水和物Ｆｉ経腸的（例、経口的）投与にも適する。

次の実施例により、本発明をさらに説明する。

実施例１ （６に、フル１−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リルｌ−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアミド
］−３−／［（２、５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキンーａＳ−トリアジンー３−イル）
チオツーメチル／−８−オΦンー５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボン
酸のニナトリウム塩の製造： １０ｆの（６ル、７１４）−７−［４−ブロモ−２−（
ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアセトアミド〕−８−
オキンー３−／［（１，２，５，６−テトラヒドロ−２
−メチル−５，６−シオキンー　ａ　ｓ−）リアジン−
３−イル）チオコメチル／−５−チアー１−フザビシク
ロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボン酸を
５０１のアセトン中に溶かし、セして１５Ｑａ４のアセ
トン中の３．５２のチオ尿素中に溶かす。直ちに沈殿す
る臭化水素化物を吸引濾過し、アセトンと低沸点石油エ
ーテルで洗浄する。ピンク色の臭化水素化物が粗生成物
として得られる。ニナトリウム塩に変えるため、この粗
生成物を１００ＩＩｊの水と１００−のメタノールとの
混合物中に溶かし、酢酸エチル中の２−エチルカプロン
酸ナトリウムの２Ｎ溶液の４０−で処理する。このオレ
ンジ色溶液に活性炭を加え、この混合物を２５℃で１時
間かき゛ませ、濾過し、ｐ液をメタノールで２ｔの体積
に希釈する。少量の沈殿した物質（フラクション１、か
っ色）を濾過する。このＦ液を４００で真空濃縮して約
８００−とし、沈殿した物質（フラクション２、黄色）
を濾過する。ｒ液全約２００１１４に濃縮し、１ｔのメ
タノールで希釈し、そのとき沈殿した物質を炉遇する（
フラクション３、黄色）６Ｐ液を４０℃で真空−縮して
約３００ｄの体積にし、沈殿した物質を濾過する（フラ
クション４、黄色）。

ν液をｌｔのメタノールで処理し、非結晶質の形で沈殿
した物質を炉遇する（フラクション５、ベージュ色）。

４層クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴分析によれば
、フラクション２．３および４は同一であり、所望化合
物であり、他方において、フラクションｌおよび５は混
合物であり、廃棄する。フラクション２．３および４を
高真空中で４０℃で一夜乾燥した後、黄色の非結晶質の
表題化合物、〔α）”　＝　　１３３．２”　（ｃ＝１
、水）が得られる。この物質は４４の水と３４のメタノ
ールを含有する。

上記の方法において出発物質として使用した（　６Ｒ、
７Ｋ）−７−Ｃ４−７’ｏ−ｖ−−２−（Ｚ　−ヒドロ
キシイミノ）−アセトアセトアミドツー８−オ中ソー３
−／〔（１，２，５，６−テトラヒドロー２−メチル−
５，６−シオキソーａｓ−トリアジンー３−イル）チオ
コメチル／−５−チアー１−アザビシクロ［４，２，Ｏ
］オクト−２−エン−カルボン酸は次のようにして製造
することができる： ５．４４Ｆのジケテンを２５員ｌのジクロロメタン中に
溶かし、約１５分間−３０〜−４０Ｃにおいて２５−の
ジクロロメタン中のｌｏ、４Ｆの臭素の溶液で滴々処理
する。無色のｒｔ４液を一５０℃に冷却し、そして３０
０ａｊの無水テトラヒドロフラン中の１８．５ｆｔ７ｔ
Ｌ）−７−アミノ−３−デスアセトキシ−３−［（２，
５−ジヒドロ−６−ヒトロキクー２−メチル−５−オキ
ンーａ　ｓ−）リアジン−３−イル）チオ〕セファロス
ポラン酸を５０ｄのＮ、０−ビス−（トリメチルシリル
）−アセタミドで３０分間処理することにより調製し元
溶液へ、−２０℃において約１０分間滴々加える。この
混合物を冷却しないで３０分間かきまぜ、温度は０℃に
上昇する。次いでオレンジ−かっ色の混合物を２ｔの酢
酸エチル中に注ぎ、５ＱＱａ７の水とともに激しくかき
まぜる。このようにして形成した中間層ｔ−濾過し、ｇ
棄する。オレンジ色のＭ機相を各回５００ｄの水で３回
洗浄し、引き続いて、乾燥しないで、ｌＯｆの活性炭と
ともに１．５時間かきまぜる。活性炭を濾過した後、淡
黄色のＦ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、約１００１１ｊ
の体積に４０℃で真空濃縮する、これにより結晶化する
物質を吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄する。純粋
なベージュ色の（６Ｒ，，７Ｒ）　−７−（４−プロモ
ーアセトアセトアミド）−８−オキソ−３−／Ｃ（１，
２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオ
キンーａｓ−）リアジン−３−イル）チオコメチル／−
５−チアー１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２
−エン−２−カルボン酸が得られる。、逼加の無色の非
結晶質の純粋な物質が、母液からエーテルで沈殿させる
ことにより得られる。〔α１”＝−２４７，３゜Ｉ　Ｃ
＝］、ジメチルホルムアミド）。

４６．４９の（６凡、フルｌ−７−（４−ブロモアセト
アセトアミド）−８−オキソ−３−／［＋１．２．５．
６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキンーａ
　Ｓ　−）リアジン−３−イル）チオコメチル／−５−
チアー１−アザビシクロｒ４．２．０１オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸を１００−の氷酢酸中に懸濁し、１
０〜１５℃において１０−の水中の２．５ｆの亜硝酸す
）　１３ウムの溶液で約１５分間処理する。この混合物
を１０℃で１．５時間かきまぜる。仁のようにして得ら
れたオレンジ色の溶液をｌｔの酢散エテル中に注ぎ入れ
、６００ａｕの０．１６Ｎの硫酸で洗浄し７、次いで各
回５０ＯＮの水で３回洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥し、４０℃で慣〈真空濃縮する。この濃縮物をエーテ
ルで処理し、物質は非結晶質の形で沈殿する。この物質
を吸引−過し、連続的にエーテルおよび低沸点石油エー
テルで洗浄し、２５℃で真空乾燥する。ベージュ色の（
６凡、７Ｒ，１−７−〔４−ブロモー２−（Ｚ−ヒドロ
キシイミノ）アセトアセトアミド〕−８−オキンー３−
／［（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５
，６−シオキソーａ　ｓ　−）リアジン−３−イル）チ
オコメチル／−５−チアー１−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、〔α）”　＝
−２７９，２°（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）、が
得られる。

実施例２ （６ル、７凡）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］
　−３−［［［２，５−ジヒドロ−−２−メチル−５−
オキシ−６−〔（ピパロイルオキシ）メトキシ］−ａｓ
　−トリアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキ
ンー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト
−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩の装造： ５．４ｆ（ＤＣ６ｋｃ、フル）−７−［４−ブロモ−２
−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアセトアミド］−
３−ＣＣＣ２、５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキン
ー６−〔（ピパロイルオキシ）メトキシ）　−ａ　ｓ　
−）リアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキン
ー５−チア−１−アザビシクロ［４，２−０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸を７９ｍ１のエタノール中ン
こ懸濁し、１．２ｆのチオ尿素で処理する。生ずる黄色
溶液を２５℃で２５分間かきまぜる。次いで、酢酸中の
２−エチルカプロン酸の２Ｎの溶液の９　ｍｌをそれに
加え、この物質は非常に微細な形で沈殿する。３ＱＱｄ
のメタノールと１３０ｄのエタノールを加λ−た後、わ
ずかに濁った溶液を濾過し、淡黄色のろ液を約１００ｍ
１の体積に４０℃で真空護縮する。これにより沈殿する
物質を吸引濾過し、エタノールと低沸点石油エーテルで
洗浄し、４０℃で高真空中で一夜乾燥する。純粋なベー
ジュ色の非結晶質の表題化合物、［α］”　＝１３３．
３”（ｃ＝１、水）が得られる。核磁気共鳴スペクトル
と微量分析は、所定の構造に相当する。

上の方法で出発物質として使用した（６ル。

７凡ｌ−７−（４−ブロモー２−（Ｚ−ヒドロキシイミ
ノ）アセトアセトアミド］−３−［ｒ２゜５−ジヒドロ
−２−メチル−５−オキンー６−〔（ピパロイルオキシ
）メトキシ）−ａｓ−１７アジンー３−イル〕チオ〕メ
チル〕−８−オキンー５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸は次のよ
うにして製造することができる： （ａｌ　　テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキ
ンー３−チオキン−ａｓ−トリアジン−１（２）１）−
カルボン酸ベンジルエステルの製造：３９．７９Ｆの１
．２，５．６−チトラヒドロー５．６−シオキンー３−
メルカプト−２−メチル−ａ　ｓ　−）　リアジンを、
ｓｏｏｍｚのジメチルホルムアミド中に溶かし、３５ｄ
のトリエチルアミンで処ｍｆる。３９ａｊの塩化ベンジ
ルオキシカルボニルを１５分間滴々加え、この混合物の
温度は４５℃に上昇し、トリエチルアミン塩酸塩が沈殿
し、Ｗ＆濁液は黄色となる。この混合物を２５℃で２．
５時間かきまぜ、引き続いて７０℃で真空蒸発する。油
状蒸発残留物を５００ａｊの水とともに１時間かきまぜ
、これによりそれは固体となる。得られ几固体を吸引濾
過し、５０ｍの水で洗浄する。

黄色の濾過物質を２５０ｉｕのエタノールとともによく
かきまぜ、吸引濾過し、エタノールで洗浄し、４０℃で
真空乾燥する。無色の粗製結晶化物が得られ、これをメ
タノールから再結晶すると、無色の純粋な物質、融点１
５０−１５３℃、が得られる。

ｒｂ＋ａ−［（ジフェニルメチル）チオ］−５．６−シ
ヒドロー２−メチル−５，６−シオキンーａｓ−トリア
ジン−１（２８）−カルボン酸ベンジルエステルの製造
： １３．２ｆのテトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオ
牟ンー３−チオキン−ａＳ−トリアジン−１（２Ｈ）−
カルボン酸を５００　Ｉｌｌの酢酸エチル中に溶かし、
９０ｊＩｌの低沸点石油エーテル中のジフェニルジアゾ
メタンの溶液で処理する。初め紫色の溶液を２５℃で４
０時間靜装し、色はピンク色となる。３−の氷酢酸を加
え、１時間後、この混合物を４０℃で真空蒸発する。黄
色油が蒸発残留物として得られる。これをシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより分離し、ここで溶離に
ベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル＋９５：５）およびベ
ンゼン／酢酸エチル（９０：１０１を用いる。所望物）
Ｋを含有するフラクションを合わせ、４０℃で真空蒸発
する。エタノールから再結晶後、無色の純粋な物質、融
点９０〜９２℃、が得られる。

（ｃ）３−［（ジフェニルメチル）チオ〕−１．２−ジ
ヒドロー２−メチル−ａ　ｓ−）リアジン−５゜６−ジ
オンの製造： ５．９２の（ｂｌで製造した物質を１００ａＪの酢酸エ
チｋに溶かし、３０ｊＩｌの７４アンモニア水溶液とと
もに２５℃で１５分間よくかきまぜる。酢酸エチル相を
分離し、廃棄する。水相を７−の濃塩酸で処理し、水浴
中で３０分間かきまぜる。これにより沈殿した物質を吸
引濾過し、水洗し、直ちにエタノールから再結晶する。

無色の純粋な物質、融点１８０〜１８２℃、が得られる
。

（ｄ＞３−［（ジフェニルメチル）チオツー６−ビバロ
イルオキシメトキシー２−メチル−ａＳ−トリアジン−
６（Ｈ）−オンの製造： ３．２５Ｆの（Ｃ）で製造した化合物を４０−のジメチ
ルホルムアミドに溶かし、１．５２ｆの炭酸カリウムで
処理する。２．６６Ｆのヨウ化ビパロイルオｄＰ／メチ
ルを一度にこの混合物に加え、淡黄色の溶液が生ずる。

この混合物を２５℃で４時間かきまぜ、もう−２２，６
６ｆのヨウ化ピバロイルオキシメチルで処理する。得ら
れた混合物を２５℃で１５時間かきまぜ、引き続いて３
５℃で高真空中で蒸発する。生ずる蒸発残留物を１００
−の水と１ＱＱａｊの酢酸エチルとの間に分配する。水
相を各回５０−の酢酸エチルでさらに２回抽出する。合
わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、３５℃
で真空乾燥する。残留する黄色油をシリカゲルでクロマ
トグラフし、溶離剤として酢酸エチルを用いる。所望生
成物を含有するフラクションを合わせ、３５℃でＸ？２
蒸発する。残留する淡！色油を２５′ｃで１時間高真空
乾燥し、純粋な物質は淡青色樹脂として得られる。

（ｅｌ　　Ｃ（２、３、４、５−テトラヒドロ−２−メ
チル−５−オキソ−３−チオキンーａＳ−トリアジン−
６−イル）オ牛７〕メチルピバレートの製造： ３．６ｇの（ｄｉで製造した化合物を１８−のアニソー
ルおよび１８７のトリフルオロ酢酸中で２５℃において
２．５時間かき塘ぜる。次にこの溶Ｒを５０℃で真空蒸
発する。油状残留物を５０−の低肺点石油エーテルとと
もにかきまぜると、結晶化が起こる。結晶を吸引濾過し
、低沸点石油エーテルで洗浄する。白色結晶が得られ、
これをニーチル／低沸点石油エーテルから再結晶すると
、融点１１２〜１１３℃の結晶質の純粋な物質が得られ
る。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は、所定の構造に
相当する。

（ｆ）　　（６Ｂ　、　フル）−７−アミノ−３−［［
２゜５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキンー６−［（
ビバロイルオ牟シ）メトキシ］　−ａ　Ｓ　−）リアジ
ン−３−イル］チオ］メチル］−８−オ中ソー５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−
２−カルボン酸の製造： ３、Ｏｆの（ｅ）で製造した化合物を２．７２９の７−
アミツセフアロスボラン酸と一緒に５９ａ＋ｊの水中に
懸濁させる。この懸濁液をＩＮの水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ６，５に調整し、その間窒素を通じ、ｐＨ６，５〜７
および５５〜６０℃において４時間かきまぜる。所望の
化合物が沈殿し、この混合物を２５℃に冷却後、吸引Ｆ
遇する。水、アセトンおよび低沸点石油エーテルで洗浄
し、４０℃で一夜高真空乾燥後、純粋な物質が得られ、
その微量分析と核磁気共鳴スペクトルは所定の構造に相
当する。

（９１（６Ｒ，７Ｋ）−７−（４−プロモーアセトアセ
トアミド）−３−［［［２，５−ジヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−６−〔（ピバロイルオキシ）メトキシ〕
−ａ　ｓ　−）リアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−
８−オキンー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造： まず、４．３５Ｆのジケテンを２０−の塩化メチレンに
溶かし、２０ｍ１の塩化メチレン中の８．３２２の臭素
の溶液で一３０〜４０℃において約１５分間清々処理す
る。酸塩化物を含有する無色の溶液を一５０℃に冷却し
、次のようにして調製したｆ８液に一２０℃で約１０分
間滴々加える：１９．４２ｆの（ｆｌで製造した化合物
を４００−の酢酸エチル中に懸濁し、４０ｄのＮ、０−
ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドで処理する
。この懸濁液を３５〜４０℃で３０分間、かっ色味溶液
が生ずるまで、かきませる。上記のようにして製造した
酸臭化物でアシル化するため、この溶液を一２０℃に冷
却する。酸臭素化物の溶液を滴下した後、。

この混合物を冷却しないでさらに１時間かきまぜる。そ
の後、２００ｍの水を加える。沈唆した、未反応の出発
物質を吸引濾過シ１、廃棄する。水相を分離する。オレ
ンジ色の有機相を各回２５０ｍの水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥］２．４０℃で真空濃縮する。エーテ
ルの添加後、生成物は非結晶質の形で沈殿する。生成物
を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、低沸点石油エーテル
で洗浄し、２５℃で真空乾燥する。ｍ製非結晶質物が得
られ、これを精製のため、酢酸エチル／エーテルから再
結晶する。こうしてベージュ色の表題化合物、［α］”
　＝−１５９，３°（Ｃ＝１、クロロホルム）、が得ら
れる。

（ｔ＋１（６に、７１４）−７−［４−プロモー２−（
Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアセトアミド〕−３−［
［２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−〔
（ピバロイルオキシ）メトキシ〕−ａ　ｓ　−）リアジ
ン−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキンー５−チア
−１−アザビシクロ〔４゜２．０１オクト−２−エン−
２−カルボン酸の製造：１３７の（？）で製造した化合
物を６５ｍの酢酸に溶かす。この溶液を７ｄの水中の１
．６５ｆの亜硝酸ナトリウムの溶液で１０〜１５℃にお
いて約４５分間清々処理する。この溶液をさらに１時間
１５分間ｌＯ〜１５℃でかきまぜ、亜硝酸がヨウ化カリ
ウム／でんぷん紙によりもはや検出されなくなるように
する。この赤色味溶液を次！ｃ５００ｄの酢酸エチルに
注入する。この混合物を希塩化す）　ＩＪウム溶液で２
回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃
で強く真空乾燥する。

残留シロップ状残留物をエーテルで処理し、物質が非結
晶ノぼの形で沈殿する。この物質を吸引濾過し、エーテ
ルと低沸点石油エーテルで洗浄し、４０℃で一夜真空乾
燥する。かっ色味非結晶質粉末が得られ、これをｎｔ製
のため、１００Ｍのインプロパツール中でかきまぜ、ま
ず溶液が得られ、これからゼラチン状塊が分離し、これ
は２５℃で約４５分間かきまぜた後結晶化する。この結
晶物質を吸引Ｆ遇し、少量のインプロパノール、エーテ
ルおよび低沸点石油エーテルで洗浄し、４０℃で高真空
乾燥する。白色の結晶質の純粋な物質、〔α〕２３＝−
２８４，６℃（Ｃ＝１．クロロホルム）、が得られる。

核磁気共鳴スペクトルは、所定の構造に相当する。

実施例３ メチレン−（６８，、７Ｒ１−７−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリルｌ−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）ア
セトアミド）−３−ＣＣＣ２、ｓ　−ジヒドロ−２−メ
チル−５−オキンー６−［（ピパロイルオキシ）メトキ
シ］−ａＳ−トリアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−
８−オキンー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボキシレートヒバレート
の製造：１．３５ｆのＣ６ル、　７Ｂ、）　−７−［２
−（２−アミノ−４−チアゾリルｌ−２−（Ｚ−ヒドロ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（Ｃ［２、５−ジヒ
ドロ−２−メチル−５−オキンー６−〔（ピパロイルオ
キシ）メトキシ）−ａＳ−）リアジン−３−イル〕チオ
〕メチル〕−５−オキンー４−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸のナ
トリウム塩を２５−のジメチルホルムアミドに溶かし、
０．５℃においてＩｆのヨウ化ピパロイルオキシメチル
で処理する。

この混合物を０〜５℃において窒素を通じながら３０分
間かきまぜる。その後、この混合物を４００−の酢酸エ
チルに注入し、連続して各回１００ｍの水で２回、各回
５９ｍの炭酸水素す）　＋７ウムの８４溶液で２回、１
００−のチオ硫酸ナトリウムの５４溶液で１回、そして
各回１００ｄの水で２回洗浄し、最後に硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥する。次いで酢酸エチル溶液を４０℃で真空
濃縮し、１５〇−のエーテルで処理し、物質は非結晶質
の形で沈殿する。この物質を吸引濾過し、エーテルと低
沸点石油エーテルで洗浄し、４０〜４５℃で一夜高真全
乾燥する。ベージュ色の純粋な物質、Ｒｆ＝０．５７、
薄層クロマトグラフィー系ブタノール／酢酸／水（４：
１：１１、キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇａｌｌ−ｆｍ
ａ板、がｍらｔＬ；ｂ。核磁気共鳴スペクトルは、ｖ■
定の構造に一致する。

実施ｆ！Ｉ′ｌＩ４ 筋肉内投与用乾燥カプセル剤の製造： １ｆ！の（６１も、フルｌ−７−Ｃ２−（２−アミノ−
４−チアゾリルｌ−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−ア
セトアミド］−３−ＩＣ（２、５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オ卑ンーａＳ−トリアジンー
３〜イル）チオ〕−メチル／−８−オキンー５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２
−カルボン酸の：ナトリウム塩の凍結乾燥物を、常法で
調製し、アンプルに入れる。投与前、この凍結乾燥物を
２．５ｄのりドカイン塩酸塩の２．幅木溶液で処理する
。

実施例５ 次の成分を含有するインターロッキング、ゼラチンカプ
セルを常法でｖＩ４ｎする： メチレン（６ル、７）Ｌｌ−７− Ｃ２−（２−アミノ−４−チア グリル）−２−（Ｚ−ヒドロキ シイミノ］アセトアミド〕−３ −［［［２，５−ジヒドロ−２ 一メチルー５〒オ千ンー６−〔 （ピパロイルオキシＪメト牟シコ −ａＳ−）リアジン−３−イル〕 チオ〕メチル〕−８−オキンー ５−チア−１−アザビシクロ ［４，２，０］　−］２−エンー２− カルボキシレートビバレート　　　　　　５０（ｕｐル
ビス：７−Ａ／　（Ｌｕｖ　ｉ　ｓｋｏ　ｌ　ｌ（水溶
性ポリビニルピロリドン＋　　　　　　２０１Ｉｇマン
ニトール　　　　　　　　　　　　　２０ｓｐタルク　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５岬ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　２Ｊ９５７ａｖ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｘ＾１は１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メ
   チル−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル
   基または容易に加水分解しうるエーテルにエーテル化さ
   れていてもよい２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
   −メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル基
   を表わし、Ｈａｌは臭素または塩素を表わし、そしてカ
   ルボキシ基は保護された形で存在することができる、 のアシル誘導体。 ２、Ｘ＾１が２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
   メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル基を
   表わす特許請求の範囲第１項記載のアシル誘導体。 ３、Ｈａｌが臭素を表わす特許請求の範囲第１または２
   項の記載のアシル誘導体。 ４、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒ
   ドロキシイミノ）−アセトアセトアミド〕−８−オキソ
   −３−／〔（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
   ル−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）
   チオ〕メチル／−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２
   ，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸である特許請
   求の範囲第１項記載のアシル誘導体。 ５、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒ
   ドロキシイミノ）−アセトアセトアミド〕−３−〔〔〔
   ２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−〔（
   ピバロイルオキシ）メトキシ〕−ａｓ−トリアジン−３
   −イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
   アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−２−カ
   ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載のアシル誘導
   体。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｘ＾１は１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メ
   チル−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル
   基または容易に加水分解しうるエーテルにエーテル化さ
   れていてもよい２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
   −メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル基
   を表わし、Ｈａｌは臭素または塩素を表わし、そしてカ
   ルボキシ基は保護された形で存在することができる、 のアシル誘導体。 ７、（６Ｒ、７Ｒ）−７−（４−ブロモ−アセトアセト
   アミド）−８−オキソ−３−／〔（１，２，５，６−テ
   トラヒドロ−２−メチル−５，６−ジオキソ−ａｓ−ト
   リアジン−３−イル）チオ〕メチル／−５−チア−１−
   アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−２−カ
   ルボン酸である特許請求の範囲第６項記載のアシル誘導
   体。 ８、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ブロモ−アセトアセト
   アミド）−３−〔〔〔２，５−ジヒドロ−２−メチル−
   ５−オキソ−６−〔（ピバロイルオキシ）メトキシ〕−
   ａｓ−トリアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オ
   キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オク
   ト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第
   ６項記載のアシル誘導体。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ＾１＾０は容易に加水分解しうるエーテルにエ
   ーテル化された２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
   −メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル基
   を表わし、 そしてカルボキシ基は保護された形で存在することがで
   きる、 の化合物。 １０、カルボキシ基が保護されていない特許請求の範囲
   第９項記載の化合物。 １１、カルボキシ基が無機塩基または第三級有機塩基と
   の塩形成により保護されている特許請求の範囲第９項記
   載の化合物。 １２、Ｘ＾１＾０が２，５−ジヒドロ−２−メチル−５
   −オキソ−６−〔（ピバロイルオキシ）−メトキシ〕−
   ａｓ−トリアジン−３−イル基を表わす特許請求の範囲
   第９〜１１項のいずれかに記載の化合物。 １３、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔〔〔２，５
   −ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−〔（ピバロ
   イルオキシ）メトキシ〕−ａｓ−トリアジン−３−イル
   〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
   シクロ〔４，２，０〕オクト−２−エンカルボン酸であ
   る特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １４、互変異性体の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１＾０は酸素原子とともに容易に加水分解し
   うるエーテル基を表わす、 の化合物。 １５、〔（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル
   −５−オキソ−３−チオキソ−ａｓ−トリアジン−６−
   イル）オキシ〕メチルピバレートである特許請求の範囲
   第１４項記載の化合物。