JPS63185986A - 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤

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JPS63185986A
JPS63185986A JP62015459A JP1545987A JPS63185986A JP S63185986 A JPS63185986 A JP S63185986A JP 62015459 A JP62015459 A JP 62015459A JP 1545987 A JP1545987 A JP 1545987A JP S63185986 A JPS63185986 A JP S63185986A
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JP
Japan
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group
hydrogen atom
carboxy
amino
salts
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Application number
JP62015459A
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English (en)
Inventor
Kazuo Kato
和夫 加藤
Kimihiro Murakami
村上　仁啓
Hidenori Mochizuki
英典 望月
Suguru Mochida
持田　英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP87117398A priority patent/EP0269087A3/en
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は一般式（１） （式中　Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基を表し　Ｒ
２およびＲ３は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ２およ
びＲ３が共同してイソプロピリデン基を表し、Ｒ４およ
びＲ５は同一または異なっていてよく、それぞれ水素原
子またはカルボキシ保護基を表し　Ｒｅは水素原子、水
酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を表し　Ｒ７は水
素原子、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボ
キシル基、カルボキシメチル基または保護されたカルボ
キシメチル基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）
形またはシン（ｓｙｎ　）形の結合を表す。）で表され
るセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および
塩の水和物ならびにこれらの製造法に関する。本発明は
さらに該セファロスポリン誘導体を含有することを特徴
とする感染症の治療および予防のための製剤に関する。
「従来の技術」“ セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
ダラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；ＭＲ８Ａ）が年
々増加の傾向にある。
「発明が解決しようとする問題点」 この様な背景に鑑み２本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎筒として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし９本発明を完成した。
「問題点を解決するための手段」 本発明は、“セファロスポリン骨格の３位置換基として
、ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環を有する
置換基を選択し、また７位置換基として、３−カルボキ
シ−４，５−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ
構造を有する置換基を選択したことに基づく。
一般式（１）で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く： （但し２式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および波線の結
合は前記と同一の意味を有する。）互変異性の関係にあ
ることが知られており、一般に両者は同一物質として扱
われているため２本発明においては２両異性体を含めて
アミノチアゾール部分として表している。従って、一般
式（１）で表される本発明化合物は、との両互変異性を
も包含するものである。
一般式（１）で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬学士許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の２位カルボ
キシル基、セフェム骨格７位置換基のカルボキシル基、
セフェム骨格３位置換基に含まれるカルボキシル基また
はヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても良い
。
また一般式（１）の化合物は、製薬学士許容さ・れる有
機酸または無機酸との酸付加物を形成することができる
。これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格７位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
３位置換基に含まれる塩基９例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式（１）で表
される本発明化合物は、シン異性体：（式中　Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３およびル４は前記と同一の意味を有する。）と
して、またはアンチ異性（式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４は前記と同一の意味を有する。）として、または
これら異性体の混合物として存在しつる。とりわけシン
異性体が好ましく、シン異性体が主要部分を占めている
混合物もまた好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物において。
アミノ保護基としては９例えばホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては９例えばメチルエステル、エチルエス
テル、ｔ−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。またカテコール保護基としては。
例えば、ベンジル等のアラルキル基、メトキシメチル、
１−メトキシ−１−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、脱保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
使用が好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。
方法Ａ 一般式（ＩＩＩ　’） （式中　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同一の意味を有
する。）で表される化合物と、一般式（■）（式中、Ｒ
’　ｌ　Ｒ２，Ｆｙ３．Ｒ’および波線の結合は前記と
同一の意味を有する。）で表される化合物とを反応させ
ることによって製造することができる。
本製造法において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体とす
ることもできる。
また一般式（ＩＶ　）で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤９例えばオキシ塩化すンＩＮｊＮ°−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−５−フェ
ニル−イソキサゾリウム−８“−スルホネート等を用い
て、一般式（ＩＩＩ　）の化合物と反応させることもで
き、またこの酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式
（ｍ　＞の化合物と反応させることもできる。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば酸ク
ロライド）、アジド、酸無水物、活性工　　゛ステル（
例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）および
活性アミド（例えばイミダゾリド、トリアゾリド）など
の例を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ　’）の化合物と一般式（ＩＶ　）の化
合物との反応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジエヂルアニリン等が
、水系においては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナト
リウム。
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（ＩＶ）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（ＩＩＩ　”）で表され
る化合物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された
製造法に従って合成することができる。また９本製造法
で使用する一般式（ＩＶ）で表される化°合物は後述の
方法り、方法Ｅまたは方法Ｆと同様の方法で合成するこ
とができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｂ 一般式（Ｖ） （式中　Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および波線の結合は前
記と同一の意味を有する。）で表される化合物と、一般
式（ＶＩ） （式中　Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式（Ｍｌ）で表される化
合物がアルコールの場合。
これを適当な縮合剤１例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式（Ｖ）で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ
）で表される化合物を適当な反応性誘導体９例えばトシ
レートとした後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させるこ
ともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖ
ｌ）で表される化合物はハライドであることが望ましく
、これを一般式（Ｖ）の化合物と反応させる方法が好ま
しい。
一般式（Ｖ）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（Ｖ）で表される化合物の波
線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表される化合物
は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された製造法に
従って合成することができる。
本製造法で使用する一般式（Ｖｌ）で表される化合物は
、２，３−ジヒドロキシ−５−メチル−安息香酸エステ
ルのカテコール部分を保護した後に−。
ベンジル位を常法に従ってハロゲン化することによりハ
ロゲン体を合成することができる。
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｃ 一般式（■１） （式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および波線の結
合は前記と同一の意味を有し、Ｙはアセトキシ基または
ハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（
■） （式中　ＲｅおよびＲ７は前記と同一の意味を有する。
）で表される化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。本反応はアルコール、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒
として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合に
は、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に
１テうのが好ましい。また水を溶媒として使用する場合
には。
所定量の水性アルカリ−（例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム等）の存在下２反応させる。好ましくはｐ
Ｈ６，Ｏ〜７．８の緩衝液を溶媒として使用しつる。本
反応は約４０℃〜８０℃の範囲で行い得易が、好ましく
は約５５℃〜６５℃で実施される。
以上の反応条件では一般式（■１）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（Ｖｌｌ）で表される化
合物は、一般式（！Ｖ）で表される化合物と自体公知の
７−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって
縮合させることにより合成することができる。
また２本製造法で使ｍする一般式（■）で表される化合
物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製造法
に従って合成することができる。
この様にして得られた一般式（１）で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
一般式（ＩＩ　’）で表される本発明化合物は一般に以
下のようにして製造することができる。
方法り 自体公知の化合物である一般式（ｒＸ）（式中　Ｒ１お
よび波線の結合は前記と同一の意味を有し　Ｒ８は水素
原子またはカルボキシ保護基を表す。）で表される化合
物と、一般式（Ｖｌ）（式中　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および
Ｘは前記と同一の意味を有する。）で表される化合物と
を反応させることによって製造できる。
本製造法において、一般式（Ｖ［）で表される化合物が
アルコールの場合、これを適当な縮合剤。
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式（ＩＸ）で表される化合物と反
応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ）で表される化合物
を適当な反応性誘導体９例えばトシレートとした後、一
般式（ＩＸ　）の化合物と反応させることもできるが、
殊にその反応性、操作性から一般式（ＶＴ）で表される
化合物はハライドであることが望ましく、これを一般式
（ＩＸ）の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（ｖＩ）の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、ジエチルアニリン等が、水系におい゛ては水性
アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（ＩＸ）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　’）で表される化
合物は、所望ならばその保護基を脱離することができる
。
方法Ｅ 自体公知の化合物である一般式（Ｘ） 自ｌ （式中　Ｒ１およびＲ８は前記と同一の意味を有する。
）で表される化合物と一般式（ＸＩ）（式中　Ｒ２、Ｒ
３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）で表され
る化合物とを縮合させることにより製造できる。本製造
法においては、一般的にメタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチ
ル。
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、場合によってはモ
レキュラーシーブ等の存在下に行いつる。
これらの反応は約−３０℃ないし１００℃で行い得るが
、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
尚１本製造法で使用する一般式（ＸＩ）で表される化合
物は前記の一般式（Ｖｌ）で表される化合物のハロゲン
休より常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロイ
ル化することにより容易に合成することができる。
この様にして得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物
は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｆ 自体公知の化合物である一般式（Ｘｌｌ）（式中　Ｒ９
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（ＶＩ） （式中　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同一の意味
を有する。）で表される化合物とを前述の方法りと同様
の方法で反応させた後、自体公知の化合物である一般式
（Ｘ　ＩＩＩ　’）（式中　Ｒ１は前記と同一の意味を
有する。）で表されるチオ尿素誘導体と縮合させること
により製造できる。
以上の反応条件では一般式（Ｘｌｌ）で表される化合物
の波線の結合は保持される。
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
（Ｖｌ）で表される化合物はアルコールであることが望
ましく、これを一般式（Ｘｌｌ）の化合物と反応させる
方法が好ましい。
尚９本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下
に行いつる。
これらの反応は約−３０℃ないし１００℃で行い得るが
、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基をＪｆｆＲＩＩすることが
できる。
「発明の効果」 本発明の化合物は、ダラム陽性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため２代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
化合物１　：　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル’）−２−［Ｚ・−［（３−カル
ボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキ
シイミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５
−メチル−８−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−
７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸以下余白 実験例　１ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
　　Ｈｌｎｔｏｎ　　ｔ＞ｒｏｔｈ）中で培養した試験
菌株（菌数１０６個／ｍｌ）の−白金耳を、試験化合物
が各濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アーガ
ー（ＭＨ−寒天）に接種した。３７℃で２０時間培養し
た後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍ　ｌ　）を
測定した。
結果を第１表に示した。
第１表 実験例２ 生体内感染防禦能を以下の様に測定した。一群１０匹の
ＩＣＲ４週齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の５０％が生存する投与量（ＥＤ５ｏｔ　ｍｇ／ｋｇ
　）を算出した。
結果を第２表に示した。
第２表 ＊メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 次に９本発明の化合物の代表例のしＤ５ｏを第３表に示
した。なおｔＬＤ５０はＰｒｏｂ　ｉ　ｔ　（プロビッ
ト）の方法により求めた。
第３表 本発明の化合物は９例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のダラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
９モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバクタ
−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染に有
効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染症の
治療に有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として１例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質９例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤２例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
ツイン８．０（Ｔｗｅｅｎ８０）などを含有することも
できる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし９
通常の溶解剤１例えば水または生理的食塩水にて用時溶
解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非経
口投与により使用することができ、患者の年齢、状態、
疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１日投与
量として約０゜０１ｇ〜約１０ｇが使用できるが、好ま
しくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与量が使用される。また
。
本発明によって提供される化合物の非経口投与は殊に好
ましい。
以下に本発明の実施例を示すが１本発明は以下の実施例
に限定されるものではな・い。
以下余白 実施例　１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程　
１ ２．２．６−）ジメチルベンゾジオキソール−４−カル
ボン酸　メチルエステルの製造２．３−ジヒドロキシ−
５−メチル−安息香酸メチルエステル３３．７ｇをアセ
トン８９０ｍ１に溶解し、激しく攪拌しながら、室温で
五酸化二燐３００ｇを３０ｇずつ１０回に分け、３０分
おきに加えた。さらに室温で３０分間攪拌した後。
反応液をデカントし、減圧濃縮した。残液をエーテル４
００ｍ１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５
０ｍ１．飽和食塩水１５０ｍ１で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にヘキサン３０
０ｍ１を加え、析出した結晶を濾過して除いた後、濾液
をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１００’ｍｌで３回、飽
和食塩水１００ｍ１で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ゛ゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題化合
物９．８ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７２０．１４８１，１２９２，１２５４゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）７．１（ＩＨ，ｓ） ６．７（ＩＨ，ｓ） ３．９（３Ｈ，ｓ） ２．３　（３Ｈ，ｓ　＞− １，７（６Ｈ，ｓ） 工程　２ ２．２．６−）リフチルベンゾジオキソール−４−カル
ボン酸の製造 工程１で得られた化合物９．５ｇをエタノール１００ｍ
１に懸濁し、４Ｎ水酸化力リウム水溶液２０ｍ１を加え
、２５分間加熱還流した。反応液を約３０ｍ　ｌまで減
圧濃縮し、水１５０ｍ１を加え、エーテル５０ｍ１で洗
浄した。水層な水冷下４Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した後、
酢酸エチル１００ｍ１で４回抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水１００ｍ　ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し°た。残渣をヘキサン１
００ｍ１で洗浄して上記標題化合物８．７ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １６８１．１４８４，１３０７，１２６３゜２３Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ；ｐｐｍ）１２．７
（ＩＨ，ｂｓ） ７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ６．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ２．２（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） 工程　３ ２，２．６−トリメチルベンゾジオキソールー４−カル
ボン酸　第３級ブチルエステルの製造工程　２で得られ
た化合物８．５ｇをベンゼン７０ｍ１に懸濁し、塩化チ
オニル１１．３ｍｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
滴を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を塩化メチレン４０ｍ１に溶解した。
この溶液を第３級ブタノール３５．４ｍｌ＊　ピリジン
１８．４ｍｌの混合液に水冷下９滴下した。室温で１７
時間攪拌した後２反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル
３００ｍ１に溶解した。水１５０ｍ１で１回、ＩＮ塩酸
１００ｍ１で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０
０ｍ１で２回、飽和食塩水１００ｍ１で１回洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物１．０．１ｇ′Ｉ！：得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−’） ２９７７．１７１２，１４８８，１３００゜１２２９．
１１５８．１０１０ ８１Ｎスペクトル（ＣＤ　Ｃｌ　３　；　ｌ）　ｐｍ　
）７．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ６．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ２．３（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，５） １−６（９Ｈ＋ｓ） 工程　４ ６−プロモメチルー２，２−ジメチルベンゾジオキソー
ル−４−カルボン酸　第３級ブチルエステルの製造 工程　３で得られた化合物１０ｇを四塩化炭素６０ｍ１
に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド６゜７５ｇ、過酸
化ベンゾイル３０ｍｇを加え、３０分間加熱還流した。
反応液を冷却し、不溶物を諺通抜、ｌ液を水５０　ｍ　
１　ｓ飽和食塩水５０ｍ１で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して上記標題化合物１２．９ｇ
を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”） １７２２．１４’１７．１３０６，１２６５゜１２３２
、　１１５３．　１０８１．　１０１０１７Ｎスペクト
ル（ＣＤＣｌ２；Ｉ）ｐｍ）７．３　（Ｉ　Ｈ２ｄ＋　
　Ｊ＝２Ｈｚ　　）６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ４．４（２Ｈ，ｓ　　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程　５ ２．２−ジメチル−６−（Ｎ−フタロイルオキシメチル
）ベンゾジオキソール−４−カルボン酸第３級ブチルエ
ステルの製造 工程　４で得られた化合物１２．９ｇをアセトニトリル
３５ｍ１に溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド６．１
７ｇ、）リエチルアミン５．３ｍｌをアセトニトリル３
５ｍ１に溶かした溶液を。
室温で滴下した。３時間攪拌した後２反応液を約半量ま
で減圧濃縮し、氷水３００ｍ１中にあけ。
酢酸エチル２００ｍ１で１回、１００ｍ１で１回抽出し
た。酢酸エチル層を、ＩＮクエン酸１５０ｍ１で２回、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ１で４回、飽和
食塩水１００ｍ１で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧濃縮後。
残渣にヘキサン１．５０ｍ１を加えて結晶化して上記標
題化合物１２．３ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７３３．１７１９，１３７８，１３０５゜１２６３．
１１６４，９７５ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３；ｐｐｍ　）７．８（４
Ｈ，ｍ） −７，４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ　） ７．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ５．１　（２Ｈ，ｓ　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ　） 工程　６ ローアミノオキシメチルー２，２−ジメチルベンゾジオ
キソール−４−カルボン酸゛第３級ブチルエステルの製
造 工程　５で得られた化合物１２．２ｇを塩化メチレン１
８０ｍ１に溶解し、＝３０℃に冷却した。
メチルヒドラジン１．６７ｍ１を塩化メチレン２０ｍ１
に溶かした溶液を加え、水冷下１時間攪拌後、さらにメ
チルヒドラジン０．１５ｍ１を加え水冷下３０分間攪拌
した。不溶物を濾過し濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標
悪化合物８．３ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　：　ｃｍ−Ｊ１７１５．１
４８２，１３０５，１２６４゜１２３１．１１５５．１
０１０ ８ＯＮスペクトル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）７．３（ＩＨ
，Ｓ） ６．９（ＩＨ，ｓ） ５．５（２Ｈ，ｂｓ） ４．６（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程　７ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［、
（４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベン
ゾジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ］酢
酸の製造 工程　６で得られた化合物８．１ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３５ｍ　ｌに溶解し、室温で（２−アミノ
チアゾール−４−イル）グリオキシル酸４．７ｇを加え
、６０分間攪拌した。反応液を氷水４００ｍ１にあけ、
析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル５
００ｍ１に溶解し、水１５０ｍ１で２回、飽和食塩水１
５０ｍ　ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧濃縮後、残渣にエーテル１００ｍ１を加えて結晶化
して上記標題化合物９．３ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒｉｃｍ−’） １７０８．１６３６．１４８０，１２６３゜ＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯｄ６；ｌ）ｐｍ）７．２（２Ｈ，ｂｓ
） ７．２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）（ｚ　）７．０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ６．８（ＩＨ，ｓ） ５．０（２Ｈ，ｓ） １．７（ＯＨ，ｓ） １．５（９Ｈ，Ｓ’） 工程　８ （６Ｒ，７Ｒ）−クー［２−（２−アミン−４−チアゾ
リル）−２−［乞−［（４−ｔ−ブトキシカルボニル＝
２．２−−ｙ＊チルベンゾジオキソール−６−イル）メ
チル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル１＄−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルポジ酸　ジフェニ
ルメチルエステルの製造 工程　７で得られた化合物０．９８ｇと（６Ｒ９７Ｒ）
−７−アミノ−３−［（２−ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル−５−メチル−ｓ’）リアゾロ［１，５−ａｌ
ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−
エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．５
ｇを塩化メチレン２０ｍ１に懸濁し、−１０℃に冷却し
てピリジン０．３５ｍ１を加えた。ここにオキシ塩化リ
ン０．２−ｍｌを塩化メチレン１ｍｌに溶かした溶液を
滴下して加えた。−１０℃で１時間攪拌後、ピリジン０
．１７ｍ、ｌ、オキシ塩化リン０゜１ｍｌを加えて一１
０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷したＩＮ塩酸１０
０ｍ１中にあけ酢酸エチル５００ｍ１で抽出した。酢酸
エチル層をＩＮ塩酸１００ｍ１で１回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液１００ｍ１で２回、飽和食塩水１００ｍ
　ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して上記標題化合物１．０ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １７９１．１７３５，１７１８，１５０８゜１３７７．
１３０４，１２６１，１２２６゜１２０４．１１８３．
１１５４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　：　ｐｐｍ
　）９．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ７．６〜６．９（２７Ｈ，ｍ） ６．７（ＩＨ，ｓ） ５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ　）５．３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ５．０（２Ｈ，ｓ） ４．３（２Ｈ，ｓ　） ３．７（２Ｈ，ＡＢｑ） ２．６（３Ｈ，ｓ　） １．６（６Ｈ，ｓ　） １、’５　（９Ｈ，ｓ　） 工程　９ （６Ｒ，７１’ｔ）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［’４−［（３−カルボキシ−４，５
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ１アセ
タミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル、−５
−）リアゾロ［１，５−５Ｌ］ピリミジン−７−イル）
チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボン酸の
製造トリフルオロ酢酸２．５ｍｌ＊アニソール０゜７ｍ
ｌを氷冷し、工程　８で得られた化合物０゜９７ｇを加
え、室温で７時間攪拌後、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌ
を加えさらに３０分間攪拌した。
この反応液をエーテル１００ｍ１中に注いで結晶化した
。
この結晶のスペクトルデータは次の通りであった。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７７３．１６７５，１６３６，１５９８゜１５０９．
１１８８ ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　ｔ　ｐｐ
ｍ　）９．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４（ＩＨ，８） ７．２（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ６．７（ＩＨ，ｓ） ５．８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ　）５．２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ　） ５−０　（２Ｈ＊　　ｓ　） ４．４（２Ｈ，ｓ） ３．７（２Ｈ，ＡＢＱ） ２．６（３Ｈ，ｓ） この結晶を水８ｍｌに！Ｊ！シ、炭酸水素ナトリウムを
加えてｐＨ８，０に調整した。この溶液をダイヤイオン
ＨＰ２０に吸着し、水で溶出し、目的物を含む分画な集
めて約１ｍｌに減圧濃縮した。
水冷したエタノール３０ｍ１を加えて結晶化して上記５
１！化合物０．４８ｇを得た。
！Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”） １７６２．１５９８，１５０９，１４０５゜ＮＭＲスペ
クトル（ＤｚＯ；ｐｐｍ） ？　−４（Ｉ　Ｈｔ　ｄ　−Ｊ　＝　２　Ｈｚ　）７．
２（ＩＨＩ　　Ｓ） ７．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ　） ７．０（ＩＨ，ｓ　） ５．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　＞ ５．１　（２Ｈ＋　ｓ　） ５−０　（Ｉ　Ｈｔ　ｄ　−Ｊ　＝　５　Ｈｚ　）４−
　３　（２Ｈ＊　　Ａ　Ｂ　ｑ　’）３．５（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ） ２．６（３Ｍ、ｓ） 実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−（（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ［１，５°−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
　１ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
　エチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢鹸　エチルエ
ステル１ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解
し、水冷下、６０％水素化ナトリウム２００ｍｇを加え
、１５分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
実施例１　工程　４で得られた化合物１．９ｇをジメチ
ルホルムアミド１０ｍ１に溶かした溶液を滴下した。氷
冷して３０分間攪拌した後、室温で１．５時間攪拌した
。この反応液を氷冷したＩＮ塩酸２００ｍ１と酢酸エチ
ル２００ｍ１の混液にあけ、よく攪拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ１
で１回。
飽和食塩水１００ｍ１で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残液をヘキサン５０ｍ１で
結晶化して上記標題化合物１．９０ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ　　；　ｐｐｍ）７．３
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ６、”７（ＩＨ，ｓ） ５．７（２Ｈ，ｂｓ） ５．２（２Ｈ，ｓ） ４．４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝ＴＨｚ　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） １．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　） 工程　２ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチルコオキシイミノ］酢酸
の製造 工程　１で得られた化合物１ｇをメタノール６ｍｌに懸
濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２゜１ｍｌを加え、
６５℃で１時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に水２０ｍ１を加え、水冷下、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ
３に調整し、酢酸エチル５０ｍ１で抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水３０ｍ１で２回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−エー
テル（１：１）３０ｍｌで結晶化して上記標題化合物８
４０ｍｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７０８．１６．ｐ６，１４８０，１２６３．。
ＮＭＲスペクト／Ｌ／　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　ｙ
　ｐｐｍ　）７．２（２Ｈ，ｂｓ） ７．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ６．８（ＩＨ，ｓ） ５．０（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） この結果は実施例１　工程７と一致した。
工程　３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロＥｌ’、５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
２で得られた化合物を用いて実施例１　工程８〜９と同
様の方法で上記標題化合物を得た。
Ｉｒｔスペクトル（ＫＢｒ　；　ｃｍ−’）１７６２．
１５９８，１５０９，１４０５゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
ｚＯ；ｐｐｍ） ７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．２（ＩＨ，ｓ） ７．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ７．０（ＩＨ，Ｓ） ５．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ５−１　（２Ｈ、ｓ　） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．５（２Ｈ，ＡＢｑ） ２．６（８Ｈ，ｓ） この結果は実施例１　工程９と一致した。
実施例１と同様の方法により実施例３〜実施例４の化合
物を、実施例２と同様の方法により実施例５〜実施例６
の化合物を得た。
実施例　３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−７−イル）チオメチルコー８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７６２．１５９６，１５１０，１４０１ＮＭＲスペク
トル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ８．５（ＩＨ，Ｓ） ７．４（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．２（ＩＨ，ｓ） ７．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．０（ＩＨ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．１（２Ｈ，ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．５　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ） 実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−カルボキシ−８−トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７６２．１５９８，１５１５，１３９８ＮＭＲスペク
トル（Ｄ２０　：　ｐＩ）　ｍ　）８．５（ＩＨ，ｓ） ７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．２（ＩＨ，ｓ　） ７．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ　） ７．０（ＩＨ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　）５、　１（２
Ｈ，ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．Ｈｚ　） ４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．５（２Ｈ，ＡＢｑ） 実施例　５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（３−カルボキシ”−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（５−カルボキシメチル−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチルゴー
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃｍ−’）１７６３．
１５９５，１５１５，１３９８ＮＭＲスペクトル（Ｄ２
０　；　ｐｐｍ）８．５（ＩＨ，ｓ） ７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝−２Ｈｚ　） ’　　７．２（ＩＨ，ｓ） ７．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７、．０（ＩＨ＋ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．１（２Ｈ，ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．５（２Ｈ，ＡＢｑ） ２．６（２Ｈ，ｓ） 実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−ヒドロキシスルホニル−５−メチル−
ｓ−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−イル）
チオメチルゴー８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸Ｉ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”） １７６２．１５９７，１５１２，１４０ＯＮＭＲスペク
トル（Ｄ２、Ｏ；ｐｐｍ）７．４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝
２Ｈｚ　　）７．２（ＩＨ，ｓ） ７．１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ　　）７．０（
ＩＨ，ｓ） ５．７　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　）５．１（２
Ｈ，ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　）４．３（２Ｈ
，ＡＢｑ） ３．５　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ） 次の実施例により９本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
実施例Ａ 非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−［（２
−カルボキシ−５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−
ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−
２−エン−２−カルボン酸５００ｇを。
３当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水２１に溶
解し、その２ｍｌずつを５ｍｌのアンプルに充填した。
これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。
実施例Ｂ 経口投与のための錠剤の製造法 （ＳＲ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リ
アゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１００　ｇ
　＋　ラクトース１００　ｇ　＋でんぷん３０ｇ、ポリ
ビニルピロリドン１０ｇを用いて９通常の方法により顆
粒とした。この顆粒にさらにでんぷん３０ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム５ｇを加え混合し、これを圧縮打錠し
て、１錠２７５ｍｇの錠剤とした。
実施例Ｃ 経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（３−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−
［（２−カルボキシ−５−メチル−３−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸１００　ｇ　を水溶性
ポリビニルピロリドン１５ｇ、マンニトール１５ｇ、タ
ルク１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを均一に混
合し、１力プセル１５０ｍｇのゼラチンカプセル剤とし
た。
（ばか２名）

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表レ
    、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なっていてよく、
    それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
    ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
    ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
    、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
    は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
    その水和物および塩の水和物。
  2. （２）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ水素原子である特
    許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、そ
    の塩、その水和物および塩の水和物。
  3. （３）Ｒ＾６がカルボキシル基または保護されたカルボ
    キシル基でありＲ＾７がメチル基である特許請求の範囲
    第２項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
    和物および塩の水和物。
  4. （４）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がメチル基である
    特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘導体、
    その塩、その水和物および塩の水和物。
  5. （５）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がカルボキシル基
    である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘
    導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  6. （６）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がカルボキシメチ
    ル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリ
    ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  7. （７）Ｒ＾６がヒドロキシスルホニル基でありＲ＾７が
    メチル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロス
    ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  8. （８）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特許
    請求の範囲第３項ないし第７項のいずれか一項記載のセ
    ファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の
    水和物。
  9. （９）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なつていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
    、Ｒ＾４およびＲ＾８は同一または異なっていてよく、
    それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波線
    の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形
    の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘導体合
    成における中間化合物、その塩、その水和物および塩の
    水和物。
  10. （１０）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特
    許請求の範囲第９項記載の化合物。
  11. （１１）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表
    し、Ｒ＾６は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
    シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
    ボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カル
    ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
    チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。）
    で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
    らの塩類に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なつていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
    、Ｒ＾４は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波
    線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）
    形の結合を表す。）で表される化合物もしくはカルボキ
    シル基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応
    させることを、そして所望によつては、アミノ保護基、
    ヒドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除
    去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  12. （１２）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
    ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
    ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
    、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
    は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
    式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なつていて
    よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
    、或はＲ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン
    基を表し、Ｒ＾４は水素原子またはカルボキシ保護基を
    表し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表さ
    れる化合物あるいはその塩類、もしくはＸが水酸基の場
    合、その水酸基における反応性誘導体を反応させること
    を、そして所望によつては、アミノ保護基、ヒドロキシ
    保護基および／またはカルボキシ保護基を除去すること
    を特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  13. （１３）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
    、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつていてよく、
    それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｙは
    アセトキシ基またはハロゲン原子を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に、一
    般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
    キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
    ルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カ
    ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
    メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 ）で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
    ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
    キシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去する
    ことを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  14. （１４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なつていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
    、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつていてよく、
    それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
    ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
    ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
    、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
    は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
    その水和物および／または塩の水和物を有効成分とする
    ことを特徴とする感染症の治療および予防のための製剤
    。
  15. （１５）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（３−カルボ
    キシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−
    メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
    −イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
    ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
    ボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和物
    である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
  16. （１６）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（３−カルボ
    キシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−メチル−ｓ−トリ
    アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
    ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
    ２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、
    その水和物および／または塩の水和物である特許請求の
    範囲第１４項記載の製剤。
  17. （１７）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（３−カルボ
    キシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシ−ｓ−
    トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
    メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
    ４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その
    塩、その水和物および／または塩の水和物である特許請
    求の範囲第１４項記載の製剤。
  18. （１８）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（３−カルボ
    キシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシメチル
    −ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
    ）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
    クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
    、その塩、その水和物および／または塩の水和物である
    特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
  19. （１９）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（３−カルボ
    キシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（２−ヒドロキシスルホ
    ニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
    ミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チ
    ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
    −２−カルボン酸、その塩、その水和物および／または
    塩の水和物である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
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