JPS63185986A - 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は一般式(1)
(式中 R1は水素原子またはアミノ保護基を表し R
2およびR3は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR2およ
びR3が共同してイソプロピリデン基を表し、R4およ
びR5は同一または異なっていてよく、それぞれ水素原
子またはカルボキシ保護基を表し Reは水素原子、水
酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を表し R7は水
素原子、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボ
キシル基、カルボキシメチル基または保護されたカルボ
キシメチル基を表し、波線の結合はアンチ(anti)
形またはシン(syn )形の結合を表す。)で表され
るセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および
塩の水和物ならびにこれらの製造法に関する。本発明は
さらに該セファロスポリン誘導体を含有することを特徴
とする感染症の治療および予防のための製剤に関する。
2およびR3は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR2およ
びR3が共同してイソプロピリデン基を表し、R4およ
びR5は同一または異なっていてよく、それぞれ水素原
子またはカルボキシ保護基を表し Reは水素原子、水
酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を表し R7は水
素原子、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボ
キシル基、カルボキシメチル基または保護されたカルボ
キシメチル基を表し、波線の結合はアンチ(anti)
形またはシン(syn )形の結合を表す。)で表され
るセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および
塩の水和物ならびにこれらの製造法に関する。本発明は
さらに該セファロスポリン誘導体を含有することを特徴
とする感染症の治療および予防のための製剤に関する。
「従来の技術」“
セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
ダラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌(例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌;MR8A)が年
々増加の傾向にある。
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌(例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌;MR8A)が年
々増加の傾向にある。
「発明が解決しようとする問題点」
この様な背景に鑑み2本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎筒として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし9本発明を完成した。
に難治性感染症の起炎筒として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし9本発明を完成した。
「問題点を解決するための手段」
本発明は、“セファロスポリン骨格の3位置換基として
、s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン環を有する
置換基を選択し、また7位置換基として、3−カルボキ
シ−4,5−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ
構造を有する置換基を選択したことに基づく。
、s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン環を有する
置換基を選択し、また7位置換基として、3−カルボキ
シ−4,5−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ
構造を有する置換基を選択したことに基づく。
一般式(1)で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、7位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く: (但し2式中 R1、R2、R3、R4および波線の結
合は前記と同一の意味を有する。)互変異性の関係にあ
ることが知られており、一般に両者は同一物質として扱
われているため2本発明においては2両異性体を含めて
アミノチアゾール部分として表している。従って、一般
式(1)で表される本発明化合物は、との両互変異性を
も包含するものである。
体において、7位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く: (但し2式中 R1、R2、R3、R4および波線の結
合は前記と同一の意味を有する。)互変異性の関係にあ
ることが知られており、一般に両者は同一物質として扱
われているため2本発明においては2両異性体を含めて
アミノチアゾール部分として表している。従って、一般
式(1)で表される本発明化合物は、との両互変異性を
も包含するものである。
一般式(1)で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬学士許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬学士許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の2位カルボ
キシル基、セフェム骨格7位置換基のカルボキシル基、
セフェム骨格3位置換基に含まれるカルボキシル基また
はヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても良い
。
キシル基、セフェム骨格7位置換基のカルボキシル基、
セフェム骨格3位置換基に含まれるカルボキシル基また
はヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても良い
。
また一般式(1)の化合物は、製薬学士許容さ・れる有
機酸または無機酸との酸付加物を形成することができる
。これらの塩の例としては、塩酸塩。
機酸または無機酸との酸付加物を形成することができる
。これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格7位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
3位置換基に含まれる塩基9例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式(1)で表
される本発明化合物は、シン異性体:(式中 R1、R
2、R3およびル4は前記と同一の意味を有する。)と
して、またはアンチ異性(式中 R1、R2、R3およ
びR4は前記と同一の意味を有する。)として、または
これら異性体の混合物として存在しつる。とりわけシン
異性体が好ましく、シン異性体が主要部分を占めている
混合物もまた好ましい。
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格7位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
3位置換基に含まれる塩基9例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式(1)で表
される本発明化合物は、シン異性体:(式中 R1、R
2、R3およびル4は前記と同一の意味を有する。)と
して、またはアンチ異性(式中 R1、R2、R3およ
びR4は前記と同一の意味を有する。)として、または
これら異性体の混合物として存在しつる。とりわけシン
異性体が好ましく、シン異性体が主要部分を占めている
混合物もまた好ましい。
一般式(1)で表される本発明化合物において。
アミノ保護基としては9例えばホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、t−ブトキシカルボニル。
ロロアセチル、t−ブトキシカルボニル。
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては9例えばメチルエステル、エチルエス
テル、t−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。またカテコール保護基としては。
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては9例えばメチルエステル、エチルエス
テル、t−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。またカテコール保護基としては。
例えば、ベンジル等のアラルキル基、メトキシメチル、
1−メトキシ−1−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、t−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、脱保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
使用が好ましい。
1−メトキシ−1−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、t−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、脱保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
使用が好ましい。
一般式(1)で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。
に製造することができる。
方法A
一般式(III ’)
(式中 R5、R6およびR7は前記と同一の意味を有
する。)で表される化合物と、一般式(■)(式中、R
’ l R2,Fy3.R’および波線の結合は前記と
同一の意味を有する。)で表される化合物とを反応させ
ることによって製造することができる。
する。)で表される化合物と、一般式(■)(式中、R
’ l R2,Fy3.R’および波線の結合は前記と
同一の意味を有する。)で表される化合物とを反応させ
ることによって製造することができる。
本製造法において、一般式(III)で表される化合物
は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体とす
ることもできる。
は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体とす
ることもできる。
また一般式(IV )で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤9例えばオキシ塩化すンINjN°−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、N−エチル−5−フェ
ニル−イソキサゾリウム−8“−スルホネート等を用い
て、一般式(III )の化合物と反応させることもで
き、またこの酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式
(m >の化合物と反応させることもできる。
、適当な縮合剤9例えばオキシ塩化すンINjN°−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、N−エチル−5−フェ
ニル−イソキサゾリウム−8“−スルホネート等を用い
て、一般式(III )の化合物と反応させることもで
き、またこの酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式
(m >の化合物と反応させることもできる。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド(例えば酸ク
ロライド)、アジド、酸無水物、活性工 ゛ステル(
例えばN−ヒドロキシスクシンイミドエステル)および
活性アミド(例えばイミダゾリド、トリアゾリド)など
の例を挙げることができる。
ロライド)、アジド、酸無水物、活性工 ゛ステル(
例えばN−ヒドロキシスクシンイミドエステル)および
活性アミド(例えばイミダゾリド、トリアゾリド)など
の例を挙げることができる。
一般式(III ’)の化合物と一般式(IV )の化
合物との反応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
合物との反応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジエヂルアニリン等が
、水系においては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナト
リウム。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジエヂルアニリン等が
、水系においては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナト
リウム。
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式(IV)で表される化合物の
波線の結合は保持される。
波線の結合は保持される。
尚9本製造法で使用する一般式(III ”)で表され
る化合物は、特開昭60−142987号に記載された
製造法に従って合成することができる。また9本製造法
で使用する一般式(IV)で表される化°合物は後述の
方法り、方法Eまたは方法Fと同様の方法で合成するこ
とができる。
る化合物は、特開昭60−142987号に記載された
製造法に従って合成することができる。また9本製造法
で使用する一般式(IV)で表される化°合物は後述の
方法り、方法Eまたは方法Fと同様の方法で合成するこ
とができる。
この様にして得られた一般式(1)で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法B
一般式(V)
(式中 R1、R5、R6、R7および波線の結合は前
記と同一の意味を有する。)で表される化合物と、一般
式(VI) (式中 R2,R3およびR4は前記と同一の意味を有
し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す。)で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式(Ml)で表される化
合物がアルコールの場合。
記と同一の意味を有する。)で表される化合物と、一般
式(VI) (式中 R2,R3およびR4は前記と同一の意味を有
し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す。)で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式(Ml)で表される化
合物がアルコールの場合。
これを適当な縮合剤1例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式(V)で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式(Vl
)で表される化合物を適当な反応性誘導体9例えばトシ
レートとした後、一般式(V)の化合物と反応させるこ
ともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式(V
l)で表される化合物はハライドであることが望ましく
、これを一般式(V)の化合物と反応させる方法が好ま
しい。
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式(V)で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式(Vl
)で表される化合物を適当な反応性誘導体9例えばトシ
レートとした後、一般式(V)の化合物と反応させるこ
ともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式(V
l)で表される化合物はハライドであることが望ましく
、これを一般式(V)の化合物と反応させる方法が好ま
しい。
一般式(V)の化合物と一般式(Vl)の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒9例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
応は、一般的には不活性溶媒9例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式(V)で表される化合物の波
線の結合は保持される。
線の結合は保持される。
尚9本製造法で使用する一般式(V)で表される化合物
は、特願昭59−249193号に記載された製造法に
従って合成することができる。
は、特願昭59−249193号に記載された製造法に
従って合成することができる。
本製造法で使用する一般式(Vl)で表される化合物は
、2,3−ジヒドロキシ−5−メチル−安息香酸エステ
ルのカテコール部分を保護した後に−。
、2,3−ジヒドロキシ−5−メチル−安息香酸エステ
ルのカテコール部分を保護した後に−。
ベンジル位を常法に従ってハロゲン化することによりハ
ロゲン体を合成することができる。
ロゲン体を合成することができる。
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。
のヒドロキシル体を合成することができる。
この様にして得られた一般式(1)で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法C
一般式(■1)
(式中 R1、R2、R3、R4、R5および波線の結
合は前記と同一の意味を有し、Yはアセトキシ基または
ハロゲン原子を表す。)で表される化合物と、一般式(
■) (式中 ReおよびR7は前記と同一の意味を有する。
合は前記と同一の意味を有し、Yはアセトキシ基または
ハロゲン原子を表す。)で表される化合物と、一般式(
■) (式中 ReおよびR7は前記と同一の意味を有する。
)で表される化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。本反応はアルコール、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒
として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合に
は、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に
1テうのが好ましい。また水を溶媒として使用する場合
には。
ることができる。本反応はアルコール、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒
として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合に
は、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に
1テうのが好ましい。また水を溶媒として使用する場合
には。
所定量の水性アルカリ−(例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム等)の存在下2反応させる。好ましくはp
H6,O〜7.8の緩衝液を溶媒として使用しつる。本
反応は約40℃〜80℃の範囲で行い得易が、好ましく
は約55℃〜65℃で実施される。
炭酸カリウム等)の存在下2反応させる。好ましくはp
H6,O〜7.8の緩衝液を溶媒として使用しつる。本
反応は約40℃〜80℃の範囲で行い得易が、好ましく
は約55℃〜65℃で実施される。
以上の反応条件では一般式(■1)で表される化合物の
波線の結合は保持される。
波線の結合は保持される。
尚9本製造法で使用する一般式(Vll)で表される化
合物は、一般式(!V)で表される化合物と自体公知の
7−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって
縮合させることにより合成することができる。
合物は、一般式(!V)で表される化合物と自体公知の
7−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって
縮合させることにより合成することができる。
また2本製造法で使mする一般式(■)で表される化合
物は、特開昭60−142987号に記載された製造法
に従って合成することができる。
物は、特開昭60−142987号に記載された製造法
に従って合成することができる。
この様にして得られた一般式(1)で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
一般式(II ’)で表される本発明化合物は一般に以
下のようにして製造することができる。
下のようにして製造することができる。
方法り
自体公知の化合物である一般式(rX)(式中 R1お
よび波線の結合は前記と同一の意味を有し R8は水素
原子またはカルボキシ保護基を表す。)で表される化合
物と、一般式(Vl)(式中 R2、R3、R4および
Xは前記と同一の意味を有する。)で表される化合物と
を反応させることによって製造できる。
よび波線の結合は前記と同一の意味を有し R8は水素
原子またはカルボキシ保護基を表す。)で表される化合
物と、一般式(Vl)(式中 R2、R3、R4および
Xは前記と同一の意味を有する。)で表される化合物と
を反応させることによって製造できる。
本製造法において、一般式(V[)で表される化合物が
アルコールの場合、これを適当な縮合剤。
アルコールの場合、これを適当な縮合剤。
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式(IX)で表される化合物と反
応させるか、あるいは一般式(Vl)で表される化合物
を適当な反応性誘導体9例えばトシレートとした後、一
般式(IX )の化合物と反応させることもできるが、
殊にその反応性、操作性から一般式(VT)で表される
化合物はハライドであることが望ましく、これを一般式
(IX)の化合物と反応させる方法が好ましい。
エチル等を用いて一般式(IX)で表される化合物と反
応させるか、あるいは一般式(Vl)で表される化合物
を適当な反応性誘導体9例えばトシレートとした後、一
般式(IX )の化合物と反応させることもできるが、
殊にその反応性、操作性から一般式(VT)で表される
化合物はハライドであることが望ましく、これを一般式
(IX)の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式(IX)の化合物と一般式(vI)の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
反応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、ジエチルアニリン等が、水系におい゛ては水性
アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等が用いられる。
アミン、ジエチルアニリン等が、水系におい゛ては水性
アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式(IX)で表される化合物の
波線の結合は保持される。
波線の結合は保持される。
この様にして得られた一般式(II ’)で表される化
合物は、所望ならばその保護基を脱離することができる
。
合物は、所望ならばその保護基を脱離することができる
。
方法E
自体公知の化合物である一般式(X)
自l
(式中 R1およびR8は前記と同一の意味を有する。
)で表される化合物と一般式(XI)(式中 R2、R
3およびR4は前記と同一の意味を有する。)で表され
る化合物とを縮合させることにより製造できる。本製造
法においては、一般的にメタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチ
ル。
3およびR4は前記と同一の意味を有する。)で表され
る化合物とを縮合させることにより製造できる。本製造
法においては、一般的にメタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチ
ル。
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、場合によってはモ
レキュラーシーブ等の存在下に行いつる。
レキュラーシーブ等の存在下に行いつる。
これらの反応は約−30℃ないし100℃で行い得るが
、−10℃ないし30℃で実施するのが好ましい。
、−10℃ないし30℃で実施するのが好ましい。
尚1本製造法で使用する一般式(XI)で表される化合
物は前記の一般式(Vl)で表される化合物のハロゲン
休より常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロイ
ル化することにより容易に合成することができる。
物は前記の一般式(Vl)で表される化合物のハロゲン
休より常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロイ
ル化することにより容易に合成することができる。
この様にして得られた一般式(II)で表される化合物
は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法F
自体公知の化合物である一般式(Xll)(式中 R9
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Zはハロゲ
ン原子を表す。)で表される化合物と、一般式(VI) (式中 R2、R3、R4およびXは前記と同一の意味
を有する。)で表される化合物とを前述の方法りと同様
の方法で反応させた後、自体公知の化合物である一般式
(X III ’)(式中 R1は前記と同一の意味を
有する。)で表されるチオ尿素誘導体と縮合させること
により製造できる。
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Zはハロゲ
ン原子を表す。)で表される化合物と、一般式(VI) (式中 R2、R3、R4およびXは前記と同一の意味
を有する。)で表される化合物とを前述の方法りと同様
の方法で反応させた後、自体公知の化合物である一般式
(X III ’)(式中 R1は前記と同一の意味を
有する。)で表されるチオ尿素誘導体と縮合させること
により製造できる。
以上の反応条件では一般式(Xll)で表される化合物
の波線の結合は保持される。
の波線の結合は保持される。
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
(Vl)で表される化合物はアルコールであることが望
ましく、これを一般式(Xll)の化合物と反応させる
方法が好ましい。
(Vl)で表される化合物はアルコールであることが望
ましく、これを一般式(Xll)の化合物と反応させる
方法が好ましい。
尚9本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤(トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在下
に行いつる。
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤(トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在下
に行いつる。
これらの反応は約−30℃ないし100℃で行い得るが
、−10℃ないし30℃で実施するのが好ましい。
、−10℃ないし30℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式(II )で表される化合
物は、所望ならばその保護基をJffRIIすることが
できる。
物は、所望ならばその保護基をJffRIIすることが
できる。
「発明の効果」
本発明の化合物は、ダラム陽性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため2代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
物について抗菌活性のデータを示す。
化合物1 : (6R,7R) −7−[2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル’)−2−[Z・−[(3−カル
ボキシ−4,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキ
シイミノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5
−メチル−8−トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−
7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸以下余白 実験例 1 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス(Mueller
Hlnton t>roth)中で培養した試験
菌株(菌数106個/ml)の−白金耳を、試験化合物
が各濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アーガ
ー(MH−寒天)に接種した。37℃で20時間培養し
た後、最小発育阻止濃度(MIC,μg/m l )を
測定した。
ミノ−4−チアゾリル’)−2−[Z・−[(3−カル
ボキシ−4,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキ
シイミノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5
−メチル−8−トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−
7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸以下余白 実験例 1 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス(Mueller
Hlnton t>roth)中で培養した試験
菌株(菌数106個/ml)の−白金耳を、試験化合物
が各濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アーガ
ー(MH−寒天)に接種した。37℃で20時間培養し
た後、最小発育阻止濃度(MIC,μg/m l )を
測定した。
結果を第1表に示した。
第1表
実験例2
生体内感染防禦能を以下の様に測定した。一群10匹の
ICR4週齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の50%が生存する投与量(ED5ot mg/kg
)を算出した。
ICR4週齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の50%が生存する投与量(ED5ot mg/kg
)を算出した。
結果を第2表に示した。
第2表
*メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
次に9本発明の化合物の代表例のしD5oを第3表に示
した。なおtLD50はProb i t (プロビッ
ト)の方法により求めた。
した。なおtLD50はProb i t (プロビッ
ト)の方法により求めた。
第3表
本発明の化合物は9例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のダラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
9モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバクタ
−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染に有
効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染症の
治療に有用である。
のダラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
9モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバクタ
−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染に有
効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染症の
治療に有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として1例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質9例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体(例えば錠剤、カプセル剤な
ど)または液体(例えば注射剤など)の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤2例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
医薬組成物として1例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質9例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体(例えば錠剤、カプセル剤な
ど)または液体(例えば注射剤など)の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤2例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
ツイン8.0(Tween80)などを含有することも
できる。
できる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし9
通常の溶解剤1例えば水または生理的食塩水にて用時溶
解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非経
口投与により使用することができ、患者の年齢、状態、
疾病の種類、病状により異なるが、大人1人の1日投与
量として約0゜01g〜約10gが使用できるが、好ま
しくは約0.1g〜約5gの投与量が使用される。また
。
通常の溶解剤1例えば水または生理的食塩水にて用時溶
解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非経
口投与により使用することができ、患者の年齢、状態、
疾病の種類、病状により異なるが、大人1人の1日投与
量として約0゜01g〜約10gが使用できるが、好ま
しくは約0.1g〜約5gの投与量が使用される。また
。
本発明によって提供される化合物の非経口投与は殊に好
ましい。
ましい。
以下に本発明の実施例を示すが1本発明は以下の実施例
に限定されるものではな・い。
に限定されるものではな・い。
以下余白
実施例 1
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−8−トリア
ゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2.2.6−)ジメチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸 メチルエステルの製造2.3−ジヒドロキシ−
5−メチル−安息香酸メチルエステル33.7gをアセ
トン890m1に溶解し、激しく攪拌しながら、室温で
五酸化二燐300gを30gずつ10回に分け、30分
おきに加えた。さらに室温で30分間攪拌した後。
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−8−トリア
ゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2.2.6−)ジメチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸 メチルエステルの製造2.3−ジヒドロキシ−
5−メチル−安息香酸メチルエステル33.7gをアセ
トン890m1に溶解し、激しく攪拌しながら、室温で
五酸化二燐300gを30gずつ10回に分け、30分
おきに加えた。さらに室温で30分間攪拌した後。
反応液をデカントし、減圧濃縮した。残液をエーテル4
00m1に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15
0m1.飽和食塩水150m1で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にヘキサン30
0m1を加え、析出した結晶を濾過して除いた後、濾液
をIN水酸化ナトリウム水溶液100’mlで3回、飽
和食塩水100m1で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ゛ゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題化合
物9.8gを得た。
00m1に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15
0m1.飽和食塩水150m1で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にヘキサン30
0m1を加え、析出した結晶を濾過して除いた後、濾液
をIN水酸化ナトリウム水溶液100’mlで3回、飽
和食塩水100m1で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ゛ゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題化合
物9.8gを得た。
IRスペクトル(KBr;cm−’)
1720.1481,1292,1254゜NMRスペ
クトル(CDC13;ppm)7.1(IH,s) 6.7(IH,s) 3.9(3H,s) 2.3 (3H,s >− 1,7(6H,s) 工程 2 2.2.6−)リフチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸の製造 工程1で得られた化合物9.5gをエタノール100m
1に懸濁し、4N水酸化力リウム水溶液20m1を加え
、25分間加熱還流した。反応液を約30m lまで減
圧濃縮し、水150m1を加え、エーテル50m1で洗
浄した。水層な水冷下4N塩酸でpH2に調整した後、
酢酸エチル100m1で4回抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水100m lで2回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し°た。残渣をヘキサン1
00m1で洗浄して上記標題化合物8.7gを得た。
クトル(CDC13;ppm)7.1(IH,s) 6.7(IH,s) 3.9(3H,s) 2.3 (3H,s >− 1,7(6H,s) 工程 2 2.2.6−)リフチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸の製造 工程1で得られた化合物9.5gをエタノール100m
1に懸濁し、4N水酸化力リウム水溶液20m1を加え
、25分間加熱還流した。反応液を約30m lまで減
圧濃縮し、水150m1を加え、エーテル50m1で洗
浄した。水層な水冷下4N塩酸でpH2に調整した後、
酢酸エチル100m1で4回抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水100m lで2回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し°た。残渣をヘキサン1
00m1で洗浄して上記標題化合物8.7gを得た。
IRスペクトル(KBr;cm−’)
1681.1484,1307,1263゜23O
NMRスペクトル(DMSO−da;ppm)12.7
(IH,bs) 7.0(IH,d、J=2Hz) 6.8(IH,d、J=2Hz) 2.2(3H,s) 1.7(6H,s) 工程 3 2,2.6−トリメチルベンゾジオキソールー4−カル
ボン酸 第3級ブチルエステルの製造工程 2で得られ
た化合物8.5gをベンゼン70m1に懸濁し、塩化チ
オニル11.3mlとN、N−ジメチルホルムアミド3
滴を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を塩化メチレン40m1に溶解した。
(IH,bs) 7.0(IH,d、J=2Hz) 6.8(IH,d、J=2Hz) 2.2(3H,s) 1.7(6H,s) 工程 3 2,2.6−トリメチルベンゾジオキソールー4−カル
ボン酸 第3級ブチルエステルの製造工程 2で得られ
た化合物8.5gをベンゼン70m1に懸濁し、塩化チ
オニル11.3mlとN、N−ジメチルホルムアミド3
滴を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を塩化メチレン40m1に溶解した。
この溶液を第3級ブタノール35.4ml* ピリジン
18.4mlの混合液に水冷下9滴下した。室温で17
時間攪拌した後2反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル
300m1に溶解した。水150m1で1回、IN塩酸
100m1で3回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10
0m1で2回、飽和食塩水100m1で1回洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物1.0.1g′I!:得た。
18.4mlの混合液に水冷下9滴下した。室温で17
時間攪拌した後2反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル
300m1に溶解した。水150m1で1回、IN塩酸
100m1で3回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10
0m1で2回、飽和食塩水100m1で1回洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物1.0.1g′I!:得た。
IRスペクトル(KBr;am−’)
2977.1712,1488,1300゜1229.
1158.1010 81Nスペクトル(CD Cl 3 ; l) pm
)7.1 (IH,d、J=2Hz ) 6.7(IH,d、J=2Hz ) 2.3(3H,s) 1.7(6H,5) 1−6(9H+s) 工程 4 6−プロモメチルー2,2−ジメチルベンゾジオキソー
ル−4−カルボン酸 第3級ブチルエステルの製造 工程 3で得られた化合物10gを四塩化炭素60m1
に溶解し、N−ブロモスクシンイミド6゜75g、過酸
化ベンゾイル30mgを加え、30分間加熱還流した。
1158.1010 81Nスペクトル(CD Cl 3 ; l) pm
)7.1 (IH,d、J=2Hz ) 6.7(IH,d、J=2Hz ) 2.3(3H,s) 1.7(6H,5) 1−6(9H+s) 工程 4 6−プロモメチルー2,2−ジメチルベンゾジオキソー
ル−4−カルボン酸 第3級ブチルエステルの製造 工程 3で得られた化合物10gを四塩化炭素60m1
に溶解し、N−ブロモスクシンイミド6゜75g、過酸
化ベンゾイル30mgを加え、30分間加熱還流した。
反応液を冷却し、不溶物を諺通抜、l液を水50 m
1 s飽和食塩水50m1で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して上記標題化合物12.9g
を得た。
1 s飽和食塩水50m1で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して上記標題化合物12.9g
を得た。
IRスペクトル(KBr;cm−”)
1722.14’17.1306,1265゜1232
、 1153. 1081. 101017Nスペクト
ル(CDCl2;I)pm)7.3 (I H2d+
J=2Hz )6.9(IH,d、J=2Hz) 4.4(2H,s ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 5 2.2−ジメチル−6−(N−フタロイルオキシメチル
)ベンゾジオキソール−4−カルボン酸第3級ブチルエ
ステルの製造 工程 4で得られた化合物12.9gをアセトニトリル
35m1に溶解し、N−ヒドロキシフタルイミド6.1
7g、)リエチルアミン5.3mlをアセトニトリル3
5m1に溶かした溶液を。
、 1153. 1081. 101017Nスペクト
ル(CDCl2;I)pm)7.3 (I H2d+
J=2Hz )6.9(IH,d、J=2Hz) 4.4(2H,s ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 5 2.2−ジメチル−6−(N−フタロイルオキシメチル
)ベンゾジオキソール−4−カルボン酸第3級ブチルエ
ステルの製造 工程 4で得られた化合物12.9gをアセトニトリル
35m1に溶解し、N−ヒドロキシフタルイミド6.1
7g、)リエチルアミン5.3mlをアセトニトリル3
5m1に溶かした溶液を。
室温で滴下した。3時間攪拌した後2反応液を約半量ま
で減圧濃縮し、氷水300m1中にあけ。
で減圧濃縮し、氷水300m1中にあけ。
酢酸エチル200m1で1回、100m1で1回抽出し
た。酢酸エチル層を、INクエン酸150m1で2回、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100m1で4回、飽和
食塩水100m1で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧濃縮後。
た。酢酸エチル層を、INクエン酸150m1で2回、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100m1で4回、飽和
食塩水100m1で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧濃縮後。
残渣にヘキサン1.50m1を加えて結晶化して上記標
題化合物12.3gを得た。
題化合物12.3gを得た。
IRスペクトル(KBr;cm−’)
1733.1719,1378,1305゜1263.
1164,975 NMRスペクトル(CDCI3;ppm )7.8(4
H,m) −7,4(IH,d、J−2Hz ) 7.1 (IH,d、J=2Hz ) 5.1 (2H,s ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s ) 工程 6 ローアミノオキシメチルー2,2−ジメチルベンゾジオ
キソール−4−カルボン酸゛第3級ブチルエステルの製
造 工程 5で得られた化合物12.2gを塩化メチレン1
80m1に溶解し、=30℃に冷却した。
1164,975 NMRスペクトル(CDCI3;ppm )7.8(4
H,m) −7,4(IH,d、J−2Hz ) 7.1 (IH,d、J=2Hz ) 5.1 (2H,s ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s ) 工程 6 ローアミノオキシメチルー2,2−ジメチルベンゾジオ
キソール−4−カルボン酸゛第3級ブチルエステルの製
造 工程 5で得られた化合物12.2gを塩化メチレン1
80m1に溶解し、=30℃に冷却した。
メチルヒドラジン1.67m1を塩化メチレン20m1
に溶かした溶液を加え、水冷下1時間攪拌後、さらにメ
チルヒドラジン0.15m1を加え水冷下30分間攪拌
した。不溶物を濾過し濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標
悪化合物8.3gを得た。
に溶かした溶液を加え、水冷下1時間攪拌後、さらにメ
チルヒドラジン0.15m1を加え水冷下30分間攪拌
した。不溶物を濾過し濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標
悪化合物8.3gを得た。
IRスペクトル(KB r : cm−J1715.1
482,1305,1264゜1231.1155.1
010 8ONスペクトル(CDC13;ppm)7.3(IH
,S) 6.9(IH,s) 5.5(2H,bs) 4.6(2H,s) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 7 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[、
(4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベン
ゾジオキソール−6−イル)メチル]オキシイミノ]酢
酸の製造 工程 6で得られた化合物8.1gをN、N−ジメチル
ホルムアミド35m lに溶解し、室温で(2−アミノ
チアゾール−4−イル)グリオキシル酸4.7gを加え
、60分間攪拌した。反応液を氷水400m1にあけ、
析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル5
00m1に溶解し、水150m1で2回、飽和食塩水1
50m lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
482,1305,1264゜1231.1155.1
010 8ONスペクトル(CDC13;ppm)7.3(IH
,S) 6.9(IH,s) 5.5(2H,bs) 4.6(2H,s) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 7 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[、
(4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベン
ゾジオキソール−6−イル)メチル]オキシイミノ]酢
酸の製造 工程 6で得られた化合物8.1gをN、N−ジメチル
ホルムアミド35m lに溶解し、室温で(2−アミノ
チアゾール−4−イル)グリオキシル酸4.7gを加え
、60分間攪拌した。反応液を氷水400m1にあけ、
析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル5
00m1に溶解し、水150m1で2回、飽和食塩水1
50m lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧濃縮後、残渣にエーテル100m1を加えて結晶化
して上記標題化合物9.3gを得た。
して上記標題化合物9.3gを得た。
IRスペクトル(KBricm−’)
1708.1636.1480,1263゜NMRスペ
クトル(DMSOd6;l)pm)7.2(2H,bs
) 7.2 (IH,d、J=2)(z )7.0(IH,
d、J=2Hz ) 6.8(IH,s) 5.0(2H,s) 1.7(OH,s) 1.5(9H,S’) 工程 8 (6R,7R)−クー[2−(2−アミン−4−チアゾ
リル)−2−[乞−[(4−t−ブトキシカルボニル=
2.2−−y*チルベンゾジオキソール−6−イル)メ
チル]オキシイミノ]アセタミド]−3−[(2−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−5−メチル1$−トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルポジ酸 ジフェニ
ルメチルエステルの製造 工程 7で得られた化合物0.98gと(6R97R)
−7−アミノ−3−[(2−ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル−5−メチル−s’)リアゾロ[1,5−al
ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−
エン−2−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.5
gを塩化メチレン20m1に懸濁し、−10℃に冷却し
てピリジン0.35m1を加えた。ここにオキシ塩化リ
ン0.2−mlを塩化メチレン1mlに溶かした溶液を
滴下して加えた。−10℃で1時間攪拌後、ピリジン0
.17m、l、オキシ塩化リン0゜1mlを加えて一1
0℃で1時間攪拌した。反応液を氷冷したIN塩酸10
0m1中にあけ酢酸エチル500m1で抽出した。酢酸
エチル層をIN塩酸100m1で1回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液100m1で2回、飽和食塩水100m
lで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して上記標題化合物1.0gを得た。
クトル(DMSOd6;l)pm)7.2(2H,bs
) 7.2 (IH,d、J=2)(z )7.0(IH,
d、J=2Hz ) 6.8(IH,s) 5.0(2H,s) 1.7(OH,s) 1.5(9H,S’) 工程 8 (6R,7R)−クー[2−(2−アミン−4−チアゾ
リル)−2−[乞−[(4−t−ブトキシカルボニル=
2.2−−y*チルベンゾジオキソール−6−イル)メ
チル]オキシイミノ]アセタミド]−3−[(2−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−5−メチル1$−トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルポジ酸 ジフェニ
ルメチルエステルの製造 工程 7で得られた化合物0.98gと(6R97R)
−7−アミノ−3−[(2−ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル−5−メチル−s’)リアゾロ[1,5−al
ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−
エン−2−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.5
gを塩化メチレン20m1に懸濁し、−10℃に冷却し
てピリジン0.35m1を加えた。ここにオキシ塩化リ
ン0.2−mlを塩化メチレン1mlに溶かした溶液を
滴下して加えた。−10℃で1時間攪拌後、ピリジン0
.17m、l、オキシ塩化リン0゜1mlを加えて一1
0℃で1時間攪拌した。反応液を氷冷したIN塩酸10
0m1中にあけ酢酸エチル500m1で抽出した。酢酸
エチル層をIN塩酸100m1で1回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液100m1で2回、飽和食塩水100m
lで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して上記標題化合物1.0gを得た。
IRスペクトル(KBr;cm−1)
1791.1735,1718,1508゜1377.
1304,1261,1226゜1204.1183.
1154 NMRスペクトル(D M S Od a : ppm
)9.7(IH,d、J=8Hz ) 7.6〜6.9(27H,m) 6.7(IH,s) 5.9(IH,dd、J=8.5Hz )5.3(IH
,d、J=5Hz ) 5.0(2H,s) 4.3(2H,s ) 3.7(2H,ABq) 2.6(3H,s ) 1.6(6H,s ) 1、’5 (9H,s ) 工程 9 (6R,71’t)−7−[2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−2−[’4−[(3−カルボキシ−4,5
−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ1アセ
タミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル、−5
−)リアゾロ[1,5−5L]ピリミジン−7−イル)
チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4,2,O]オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造トリフルオロ酢酸2.5ml*アニソール0゜7m
lを氷冷し、工程 8で得られた化合物0゜97gを加
え、室温で7時間攪拌後、トリフルオロ酢酸0.5ml
を加えさらに30分間攪拌した。
1304,1261,1226゜1204.1183.
1154 NMRスペクトル(D M S Od a : ppm
)9.7(IH,d、J=8Hz ) 7.6〜6.9(27H,m) 6.7(IH,s) 5.9(IH,dd、J=8.5Hz )5.3(IH
,d、J=5Hz ) 5.0(2H,s) 4.3(2H,s ) 3.7(2H,ABq) 2.6(3H,s ) 1.6(6H,s ) 1、’5 (9H,s ) 工程 9 (6R,71’t)−7−[2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−2−[’4−[(3−カルボキシ−4,5
−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ1アセ
タミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル、−5
−)リアゾロ[1,5−5L]ピリミジン−7−イル)
チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4,2,O]オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造トリフルオロ酢酸2.5ml*アニソール0゜7m
lを氷冷し、工程 8で得られた化合物0゜97gを加
え、室温で7時間攪拌後、トリフルオロ酢酸0.5ml
を加えさらに30分間攪拌した。
この反応液をエーテル100m1中に注いで結晶化した
。
。
この結晶のスペクトルデータは次の通りであった。
IRスペクトル(KBr;cm−’)
1773.1675,1636,1598゜1509.
1188 NMRスペクトル(D M S O−d a t pp
m )9.7(IH,d、J=8Hz) 7.4(IH,8) 7.2(IH,s) 7.0(IH,s) 6.7(IH,s) 5.8(IH,dd、J−8,5Hz )5.2(IH
,d、J−5Hz ) 5−0 (2H* s ) 4.4(2H,s) 3.7(2H,ABQ) 2.6(3H,s) この結晶を水8mlに!J!シ、炭酸水素ナトリウムを
加えてpH8,0に調整した。この溶液をダイヤイオン
HP20に吸着し、水で溶出し、目的物を含む分画な集
めて約1mlに減圧濃縮した。
1188 NMRスペクトル(D M S O−d a t pp
m )9.7(IH,d、J=8Hz) 7.4(IH,8) 7.2(IH,s) 7.0(IH,s) 6.7(IH,s) 5.8(IH,dd、J−8,5Hz )5.2(IH
,d、J−5Hz ) 5−0 (2H* s ) 4.4(2H,s) 3.7(2H,ABQ) 2.6(3H,s) この結晶を水8mlに!J!シ、炭酸水素ナトリウムを
加えてpH8,0に調整した。この溶液をダイヤイオン
HP20に吸着し、水で溶出し、目的物を含む分画な集
めて約1mlに減圧濃縮した。
水冷したエタノール30m1を加えて結晶化して上記5
1!化合物0.48gを得た。
1!化合物0.48gを得た。
!Rスペクトル(KBr;cm”)
1762.1598,1509,1405゜NMRスペ
クトル(DzO;ppm) ? −4(I Ht d −J = 2 Hz )7.
2(IHI S) 7.1 (IH,d、J−2Hz ) 7.0(IH,s ) 5.7 (IH,d、J=5Hz > 5.1 (2H+ s ) 5−0 (I Ht d −J = 5 Hz )4−
3 (2H* A B q ’)3.5(2H,A
Bq) 2.6(3M、s) 実施例 2 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−((2−カルボキシ−5−メチル−5−)リア
ゾロ[1,5°−alピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベンゾ
ジオキソール−6−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
エチルエステルの製造2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−(Z−ヒドロキシイミノ)酢鹸 エチルエ
ステル1gを乾燥ジメチルホルムアミド10m1に溶解
し、水冷下、60%水素化ナトリウム200mgを加え
、15分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
クトル(DzO;ppm) ? −4(I Ht d −J = 2 Hz )7.
2(IHI S) 7.1 (IH,d、J−2Hz ) 7.0(IH,s ) 5.7 (IH,d、J=5Hz > 5.1 (2H+ s ) 5−0 (I Ht d −J = 5 Hz )4−
3 (2H* A B q ’)3.5(2H,A
Bq) 2.6(3M、s) 実施例 2 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−((2−カルボキシ−5−メチル−5−)リア
ゾロ[1,5°−alピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベンゾ
ジオキソール−6−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
エチルエステルの製造2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−(Z−ヒドロキシイミノ)酢鹸 エチルエ
ステル1gを乾燥ジメチルホルムアミド10m1に溶解
し、水冷下、60%水素化ナトリウム200mgを加え
、15分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
実施例1 工程 4で得られた化合物1.9gをジメチ
ルホルムアミド10m1に溶かした溶液を滴下した。氷
冷して30分間攪拌した後、室温で1.5時間攪拌した
。この反応液を氷冷したIN塩酸200m1と酢酸エチ
ル200m1の混液にあけ、よく攪拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100m1
で1回。
ルホルムアミド10m1に溶かした溶液を滴下した。氷
冷して30分間攪拌した後、室温で1.5時間攪拌した
。この反応液を氷冷したIN塩酸200m1と酢酸エチ
ル200m1の混液にあけ、よく攪拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100m1
で1回。
飽和食塩水100m1で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残液をヘキサン50m1で
結晶化して上記標題化合物1.90gを得た。
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残液をヘキサン50m1で
結晶化して上記標題化合物1.90gを得た。
NMRスペクトル(CDCIs ; ppm)7.3
(IH,d、J=2Hz ) 6.9(IH,d、J=2Hz) 6、”7(IH,s) 5.7(2H,bs) 5.2(2H,s) 4.4(2H,q、J=THz ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 1.4(3H,t、J=7Hz ) 工程 2 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベンゾ
ジオキソール−6−イル)メチルコオキシイミノ]酢酸
の製造 工程 1で得られた化合物1gをメタノール6mlに懸
濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液2゜1mlを加え、
65℃で1時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に水20m1を加え、水冷下、IN塩酸を加えてpH
3に調整し、酢酸エチル50m1で抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水30m1で2回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−エー
テル(1:1)30mlで結晶化して上記標題化合物8
40mgを得た。
(IH,d、J=2Hz ) 6.9(IH,d、J=2Hz) 6、”7(IH,s) 5.7(2H,bs) 5.2(2H,s) 4.4(2H,q、J=THz ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 1.4(3H,t、J=7Hz ) 工程 2 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベンゾ
ジオキソール−6−イル)メチルコオキシイミノ]酢酸
の製造 工程 1で得られた化合物1gをメタノール6mlに懸
濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液2゜1mlを加え、
65℃で1時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に水20m1を加え、水冷下、IN塩酸を加えてpH
3に調整し、酢酸エチル50m1で抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水30m1で2回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−エー
テル(1:1)30mlで結晶化して上記標題化合物8
40mgを得た。
IRスペクトル(KBr;cm−’)
1708.16.p6,1480,1263.。
NMRスペクト/L/ (D M S O−d e y
ppm )7.2(2H,bs) 7.2(IH,d、J=2Hz ) 7.0(IH,d、J=2Hz) 6.8(IH,s) 5.0(2H,s) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) この結果は実施例1 工程7と一致した。
ppm )7.2(2H,bs) 7.2(IH,d、J=2Hz ) 7.0(IH,d、J=2Hz) 6.8(IH,s) 5.0(2H,s) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) この結果は実施例1 工程7と一致した。
工程 3
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リア
ゾロEl’、5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
2で得られた化合物を用いて実施例1 工程8〜9と同
様の方法で上記標題化合物を得た。
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リア
ゾロEl’、5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
2で得られた化合物を用いて実施例1 工程8〜9と同
様の方法で上記標題化合物を得た。
Irtスペクトル(KBr ; cm−’)1762.
1598,1509,1405゜NMRスペクトル(D
zO;ppm) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.2(IH,s) 7.1(IH,d、J=2Hz) 7.0(IH,S) 5.7 (IH,d、J=5Hz ) 5−1 (2H、s ) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.3 (2H,ABq ) 3.5(2H,ABq) 2.6(8H,s) この結果は実施例1 工程9と一致した。
1598,1509,1405゜NMRスペクトル(D
zO;ppm) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.2(IH,s) 7.1(IH,d、J=2Hz) 7.0(IH,S) 5.7 (IH,d、J=5Hz ) 5−1 (2H、s ) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.3 (2H,ABq ) 3.5(2H,ABq) 2.6(8H,s) この結果は実施例1 工程9と一致した。
実施例1と同様の方法により実施例3〜実施例4の化合
物を、実施例2と同様の方法により実施例5〜実施例6
の化合物を得た。
物を、実施例2と同様の方法により実施例5〜実施例6
の化合物を得た。
実施例 3
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a
]ピリミジン−7−イル)チオメチルコー8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm−’) 1762.1596,1510,1401NMRスペク
トル(D20;ppm) 8.5(IH,S) 7.4(IH,d、、J=2Hz ) 7.2(IH,s) 7.1 (IH,d、J=2Hz ) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.1(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.3 (2H,ABq ) 3.5 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 実施例 4 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−カルボキシ−8−トリアゾロ[1,5
−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm−’) 1762.1598,1515,1398NMRスペク
トル(D20 : pI) m )8.5(IH,s) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.2(IH,s ) 7.1 (IH,d、J−2Hz ) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、 J=5Hz )5、 1(2
H,s) 5.0(IH,d、J=5.Hz ) 4.3 (2H,ABq ) 3.5(2H,ABq) 実施例 5 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ”−4,5−ジ
ヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミ
ド]−3−[(5−カルボキシメチル−s−トリアゾロ
[1,5−alピリミジン−7−イル)チオメチルゴー
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクト−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KB r ; cm−’)1763.
1595,1515,1398NMRスペクトル(D2
0 ; ppm)8.5(IH,s) 7.4(IH,d、J=−2Hz ) ’ 7.2(IH,s) 7.1 (IH,d、J=2Hz ) 7、.0(IH+s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.1(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.3 (2H,ABq ) 3.5(2H,ABq) 2.6(2H,s) 実施例 6 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−ヒドロキシスルホニル−5−メチル−
s−トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−イル)
チオメチルゴー8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸I
Rスペクトル(KBr;cm−”) 1762.1597,1512,140ONMRスペク
トル(D2、O;ppm)7.4(IH,d、 J=
2Hz )7.2(IH,s) 7.1 (IH,d、 J=2Hz )7.0(
IH,s) 5.7 (IH,d、 J=5Hz )5.1(2
H,s) 5.0(IH,d、 J=5Hz )4.3(2H
,ABq) 3.5 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 次の実施例により9本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a
]ピリミジン−7−イル)チオメチルコー8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm−’) 1762.1596,1510,1401NMRスペク
トル(D20;ppm) 8.5(IH,S) 7.4(IH,d、、J=2Hz ) 7.2(IH,s) 7.1 (IH,d、J=2Hz ) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.1(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.3 (2H,ABq ) 3.5 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 実施例 4 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−カルボキシ−8−トリアゾロ[1,5
−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm−’) 1762.1598,1515,1398NMRスペク
トル(D20 : pI) m )8.5(IH,s) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.2(IH,s ) 7.1 (IH,d、J−2Hz ) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、 J=5Hz )5、 1(2
H,s) 5.0(IH,d、J=5.Hz ) 4.3 (2H,ABq ) 3.5(2H,ABq) 実施例 5 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ”−4,5−ジ
ヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミ
ド]−3−[(5−カルボキシメチル−s−トリアゾロ
[1,5−alピリミジン−7−イル)チオメチルゴー
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクト−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KB r ; cm−’)1763.
1595,1515,1398NMRスペクトル(D2
0 ; ppm)8.5(IH,s) 7.4(IH,d、J=−2Hz ) ’ 7.2(IH,s) 7.1 (IH,d、J=2Hz ) 7、.0(IH+s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.1(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.3 (2H,ABq ) 3.5(2H,ABq) 2.6(2H,s) 実施例 6 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−ヒドロキシスルホニル−5−メチル−
s−トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−イル)
チオメチルゴー8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸I
Rスペクトル(KBr;cm−”) 1762.1597,1512,140ONMRスペク
トル(D2、O;ppm)7.4(IH,d、 J=
2Hz )7.2(IH,s) 7.1 (IH,d、 J=2Hz )7.0(
IH,s) 5.7 (IH,d、 J=5Hz )5.1(2
H,s) 5.0(IH,d、 J=5Hz )4.3(2H
,ABq) 3.5 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 次の実施例により9本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
実施例A
非経口投与のための乾燥注射剤の製造法(6R,7R)
−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[
Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒドロキシフェニ
ル)メチル]オキシイミノコアセタミド]−3−[(2
−カルボキシ−5−メチル−8−トリアゾロ[1,5−
alピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,O]オクト−
2−エン−2−カルボン酸500gを。
−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[
Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒドロキシフェニ
ル)メチル]オキシイミノコアセタミド]−3−[(2
−カルボキシ−5−メチル−8−トリアゾロ[1,5−
alピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,O]オクト−
2−エン−2−カルボン酸500gを。
3当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水21に溶
解し、その2mlずつを5mlのアンプルに充填した。
解し、その2mlずつを5mlのアンプルに充填した。
これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。
。
実施例B
経口投与のための錠剤の製造法
(SR,7R) −7−[2−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジ
ヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミ
ド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リ
アゾロ[1,5−alピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸100 g
+ ラクトース100 g +でんぷん30g、ポリ
ビニルピロリドン10gを用いて9通常の方法により顆
粒とした。この顆粒にさらにでんぷん30g、ステアリ
ン酸マグネシウム5gを加え混合し、これを圧縮打錠し
て、1錠275mgの錠剤とした。
ゾリル)−2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジ
ヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミ
ド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リ
アゾロ[1,5−alピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸100 g
+ ラクトース100 g +でんぷん30g、ポリ
ビニルピロリドン10gを用いて9通常の方法により顆
粒とした。この顆粒にさらにでんぷん30g、ステアリ
ン酸マグネシウム5gを加え混合し、これを圧縮打錠し
て、1錠275mgの錠剤とした。
実施例C
経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法(6R,
7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒドロキシ
フェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド]−3−
[(2−カルボキシ−5−メチル−3−トリアゾロ[1
,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クト−2−エン−2−カルボン酸100 g を水溶性
ポリビニルピロリドン15g、マンニトール15g、タ
ルク15g、ステアリン酸マグネシウム5gを均一に混
合し、1力プセル150mgのゼラチンカプセル剤とし
た。
7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−[Z−[(3−カルボキシ−4,5−ジヒドロキシ
フェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド]−3−
[(2−カルボキシ−5−メチル−3−トリアゾロ[1
,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クト−2−エン−2−カルボン酸100 g を水溶性
ポリビニルピロリドン15g、マンニトール15g、タ
ルク15g、ステアリン酸マグネシウム5gを均一に混
合し、1力プセル150mgのゼラチンカプセル剤とし
た。
(ばか2名)
Claims (19)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表レ
、R^4およびR^5は同一または異なっていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、R^
6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、R^7は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を
表す。)で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
その水和物および塩の水和物。 - (2)R^2およびR^3がそれぞれ水素原子である特
許請求の範囲第1項記載のセファロスポリン誘導体、そ
の塩、その水和物および塩の水和物。 - (3)R^6がカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基でありR^7がメチル基である特許請求の範囲
第2項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
和物および塩の水和物。 - (4)R^6が水素原子でありR^7がメチル基である
特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリン誘導体、
その塩、その水和物および塩の水和物。 - (5)R^6が水素原子でありR^7がカルボキシル基
である特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリン誘
導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - (6)R^6が水素原子でありR^7がカルボキシメチ
ル基である特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリ
ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - (7)R^6がヒドロキシスルホニル基でありR^7が
メチル基である特許請求の範囲第2項記載のセファロス
ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - (8)波線の結合がシン(syn)形の結合である特許
請求の範囲第3項ないし第7項のいずれか一項記載のセ
ファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の
水和物。 - (9)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表し
、R^4およびR^8は同一または異なっていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波線
の結合はアンチ(anti)形またはシン(syn)形
の結合を表す。)で表されるセファロスポリン誘導体合
成における中間化合物、その塩、その水和物および塩の
水和物。 - (10)波線の結合がシン(syn)形の結合である特
許請求の範囲第9項記載の化合物。 - (11)一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^5は水素原子またはカルボキシ保護基を表
し、R^6は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
ボキシル基を表し、R^7は水素原子、メチル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。)
で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
らの塩類に、一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表し
、R^4は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波
線の結合はアンチ(anti)形またはシン(syn)
形の結合を表す。)で表される化合物もしくはカルボキ
シル基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応
させることを、そして所望によつては、アミノ保護基、
ヒドロキシ保護基および/またはカルボキシ保護基を除
去することを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 - (12)一般式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^5は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、R^
6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、R^7は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を
表す。)で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^2およびR^3は同一または異なつていて
よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
、或はR^2およびR^3が共同してイソプロピリデン
基を表し、R^4は水素原子またはカルボキシ保護基を
表し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す。)で表さ
れる化合物あるいはその塩類、もしくはXが水酸基の場
合、その水酸基における反応性誘導体を反応させること
を、そして所望によつては、アミノ保護基、ヒドロキシ
保護基および/またはカルボキシ保護基を除去すること
を特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 - (13)一般式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表し
、R^4およびR^5は同一または異なつていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Yは
アセトキシ基またはハロゲン原子を表し、波線の結合は
アンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を
表す。)で表される化合物もしくはそれらの塩類に、一
般式(VIII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R^6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し、R^7は水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 )で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
キシ保護基および/またはカルボキシ保護基を除去する
ことを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 - (14)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表し
、R^4およびR^5は同一または異なつていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、R^
6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、R^7は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を
表す。)で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
その水和物および/または塩の水和物を有効成分とする
ことを特徴とする感染症の治療および予防のための製剤
。 - (15)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(3−カルボ
キシ−4,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5−
メチル−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7
−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カル
ボン酸、その塩、その水和物および/または塩の水和物
である特許請求の範囲第14項記載の製剤。 - (16)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(3−カルボ
キシ−4,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−メチル−s−トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.
2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸、その塩、
その水和物および/または塩の水和物である特許請求の
範囲第14項記載の製剤。 - (17)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(3−カルボ
キシ−4,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−カルボキシ−s−
トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸、その
塩、その水和物および/または塩の水和物である特許請
求の範囲第14項記載の製剤。 - (18)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(3−カルボ
キシ−4,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−カルボキシメチル
−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸
、その塩、その水和物および/または塩の水和物である
特許請求の範囲第14項記載の製剤。 - (19)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(3−カルボ
キシ−4,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(2−ヒドロキシスルホ
ニル−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリ
ミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン
−2−カルボン酸、その塩、その水和物および/または
塩の水和物である特許請求の範囲第14項記載の製剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62015459A JPS63185986A (ja) | 1987-01-26 | 1987-01-26 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
US07/123,526 US4880798A (en) | 1986-11-25 | 1987-11-20 | Cephalosporin derivatives |
AU81632/87A AU599169B2 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | Cephalosporin derivatives |
EP87117398A EP0269087A3 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-25 | Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties |
AU64509/90A AU6450990A (en) | 1986-11-25 | 1990-10-11 | Cephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62015459A JPS63185986A (ja) | 1987-01-26 | 1987-01-26 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63185986A true JPS63185986A (ja) | 1988-08-01 |
Family
ID=11889381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62015459A Pending JPS63185986A (ja) | 1986-11-25 | 1987-01-26 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63185986A (ja) |
-
1987
- 1987-01-26 JP JP62015459A patent/JPS63185986A/ja active Pending
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