JPH01175982A

JPH01175982A - 新規セファロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤

Info

Publication number: JPH01175982A
Application number: JP62334009A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Kato; 和夫加藤; Kimihiro Murakami; 村上　仁啓; Hidenori Mochizuki; 英典望月; Suguru Mochida; 持田　英
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-12-28
Filing date: 1987-12-28
Publication date: 1989-07-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」本発明は一般式（１）（式中　Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基を表し　Ｒ
２およびＲ３はそれぞれ水素原子またはカルボキシ保護
基を表し　Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてよ
く、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、
あるいはＲ４およびＲ５が共同して環状のジオール保護
基を表し　Ｒｅは水素原子、ハロゲン原子または基−Ｃ
Ｈ２Ｒ７［式中　Ｒ７は水素原子、アシルオキシ基、カ
ルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基。

ピリジニウム基、置換ピリジニウム基または置換してい
てもよい複素環チオ基（但し、複素環とは少なくとも１
個の酸素、イオウおよび／または窒素原子を含有する。

単環式の又は多環式の複素環を表す。）を表す。］ｔ！
：表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン
（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表されるセファロスポ
リン誘導体。

その塩、その溶媒和物および塩の溶媒和物ならびにこれ
らの製造法に関する０本発明はさらに該セファロスポリ
ン誘導体を含有することを特徴とする感染症の治療およ
び予防のための製剤に関する。

「従来の技術」セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。

ダラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されているが、一部の菌種、特に緑膿菌（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕ＠１ｎｏｓａ　）や霊菌（Ｓ
ｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）などに対して
は必ずしも有効ではない。さらに、これらセファロスポ
リン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く
、また。

ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセファロス
ポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例えば、
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；ＭＲＳＡ）が年々増加
の傾向にある。

「発明が解決しようとする問題点」この様な背景に鑑み２本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎菌として分離頻度の高い緑膿菌（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）や
霊菌（５ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）に
対しても充分な抗菌力を保持し、且つメチシリン耐性黄
色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む種々のダラム陽性菌に
も強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体を開発す
るために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表され
るセファロスポリン誘導体が、これらの条件を具備する
ことを見いだし１本発明を完成した。

ｒ問題点を解決するための手段」本発明は、セファロスポリン骨格の７位置換基として、
カルボキシ置換カテコールメチルオキシイミノ構造を有
する置換基を選択したことに基づく。殊に７位置換基と
して、２−カルボキシ−４゜５−ジヒドロキシフェニル
メチルオキシイミノ基を選択することにより、驚くべき
活性の上昇がみられた。この事実は発明の効果の項に於
て更に述べる。

一般式（Ｉ）で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く：（但し９式中、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および波線の
結合は前記と同一の意味を有する。）互変異性の関係に
あることが知られており、一般に両者は同一物質として
扱われているため２本発明においては９両異性体を含め
てアミノチアゾール部分として表している。従って、一
般式（１）で表される本発明化合物は、この両頁変異性
をも包含するものである。

一般式（Ｉ）で表される本発明化香物のセファロスポリ
ン誘導体において、８位置換基であるＲ６としては、水
素原子、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、
臭素原子など）または基−ＣＨ２Ｒ７で表される置換基
が挙げられ　Ｒ７としては、水素原子、アシルオキシ基
（例えばアセトキシ、プロピオニルオキシなど）、カル
バモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基（例えば
Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシなど）、ピリジニウム基。

置換ピリジニウム基［例えば４−カルバモイル−１−ピ
リジニウム、４−（２−スルホエチル）−１−ピリジニ
ウムなど］または置換していてもよい複素環チオ基が挙
げられる。ここにおいて、複素環とは少なくとも１個の
酸素、イオウおよび／または窒素原子を含有する。単環
式の又は多環式の複素環を表すが、特に好ましい複素環
基としてはピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾリル、ＩＨ−Ｌ　２，３−１リアゾリル。

２Ｈ−１，２，３−）リアゾリルなど）、テトラゾリル
（例えばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど
）、オキサシリル、イソキサゾリル。

オキサジアゾリル（例えば１，２．４−オキサジアゾリ
ル、１，３．４−オキサジアゾリル、１゜２．５−オキ
サジアゾリルなど）、チアゾリル。

イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（例え
ばＬ　２，４−チアジアゾリル、１，３゜４−チアジア
ゾリル、１，２．３−チアジアゾリルなど）、チアトリ
アゾリル、チエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル
、チアゾリジニル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、
ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピペリジノ、
ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル（例えば４
゜５−ジヒドロ−Ｒ２，４−トリアジニル、２゜５−ジ
ヒドロ−１，２，４−）リアジニルなど）などの単環複
素環基、またはインドリル、イソインドリル、イントリ
ジニル、ベンズイミダゾリル。

キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、ベンゾオキサシリル、ベンゾオキサジアゾリル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾ
ロピリジル、テトラゾ口ピリジル、プリニル、テトラシ
ロピリダジニル（例えばテトラシロ［１，５−ｂｌピリ
ダジニルなど）。

ジヒドロトリアゾロピリダジニル、テトラシロピリミジ
ニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニ
ル、トリアゾロピリミジニル（例えばトリアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジニル、トリアゾロ［１，５−ｃｌピリ
ミジニル、トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジニルなど
）、チアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル
（例えばチアジアゾロ［３，２−ａｌピリミジニルなど
）。

などの縮環した複素環基が挙げられる。

以上において複素環基は適当な置換基を有していてもよ
く、これら適当な置換基としてはアルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなと）
、メルカプト基、アルキルチオ基（例えばメチルチオ、
エチルチオプロピルチオなど）、アルケニル基（例えば
ビニル、フリルなど）、アルケニルチオ基（例えばビニ
ルチオ。

アリルチオなど）、アリール基（例えばフェニル。

トリルなど）、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシなど）、アミノ基、アル
キルアミノ基（例えばメチルアミノ。

エチルアミノなど）、ジアルキルアミノ基（例えばジメ
チルアミノ、ジエチルアミノなど）、ジアルキルアミノ
アルキル基（例えばジメチルアミノメチル、ジメチルア
ミノエチルなど）、カルボキシアルキル基（例えばカル
ボキシメチル、カルボキシエチルなど）、アルコキシカ
ルボニルアルキル基（例えばメトキシカルボニルメチル
、エトキシカルボニルエチルなど）、アミノアルキル基
（例えばアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル
、１−アミノメチルエチルなど）、保護されたアミノア
ルキル基（例えばメトキシカルボニルアミノメチル、ｔ
−ブトキシカルボニルアミノエチル、アセチルアミノメ
チル、アセチルアミノエチルなど）、オキソ基、カルボ
キシル基、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカ
ルボニル。

エトキシカルボニルなど）、アルコキシアルキル基（例
えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル
、エトキシメチルなど）、ヒドロキシアルキル基（例え
ばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、ヒドロキシブチルなど）、アルキルチオアルキ
ル基（例えばメチルチオメチル、メチルチオエチル、メ
チルチオプロピル、エチルチオメチルなど）、スルホ基
。

スルホアルキル基（例えばスルホメチル、スルホエチル
、スルホプロピルなど）、アルカンスルホニル基（例え
ばメシル、エタンスルホニルなど）。

アシルアルキル基（例えばホルミルメチル、２−ブロバ
ノイル、プロピオニルメチルなど）、アルカンスルホニ
ルアルキル基（例えばメシルメチル。

メシルエチル、エタンスルホニルメチルなど）。

アルカンスルホニルアミノアルキル基（例えばメシルア
ミノメチル、メシルアミノエチル、エタンスルホニルア
ミノメチルなど）、カルボキシアルキルチオ基（例えば
カルボキシメチルチオ、カルボキシエチルチオなど）、
アルコキシカルボニルアルキルチオ基（例えばメトキシ
カルボニルメチルチオ、メトキシカルボニルエチルチオ
など）。

カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基（例えば
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルなど
）＋　Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基（例えばＮ、
Ｎ−ジメチルカルバモイル。

Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、カルバモイルア
ルキル基（例えばカルバモイルメチル、カルバモイルエ
チルなど）、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基（例
えばＮ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバ
モイルメチルなど）。

Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基（例えばＮ
、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｌＮｌＮ−ジエチル
カルバモイルエチルなど）、グアニル基１モルホニル基
９モルホニルカルボニル基。

モルホリノアルキル基（例えばモルホリノメチル。

モルホリノエチルなど）、ピペリジノ基、ピペリジノカ
ルボニル基、ピペリジノアルキル基（例えばピペリジノ
メチル、ピペリジノエチルなど）。

ピペラジニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピペラジ
ニルアルキル基（例えばピペラジニルエチルなど）、置
換ピペラジニルアルキル基（例えば４−メチル−１−ピ
ペラジニルエチルなど）またはハロゲン原子（例えばフ
ッ素、塩素、臭素など）などが挙げられる。

一般式（１）で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。

ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物はセフェム骨格の２
位カルボキシル基、セフェム骨格７位置換基に含まれる
カルボキシル基またはセフェム骨格３位置換基に含まれ
るカルボキシル基またはスルホ基などのいずれの酸性基
においても塩を形成することが可能であり、複数の酸性
基において塩を形成する場合にはどのような組合せも可
能である。従って該化合物の塩は、塩を形成する酸性基
の数と塩を形成しない酸性基の数とに応じてモノ塩、ジ
塩、トリ塩、テトラ塩などのごとく種々の塩の形態をと
りつる。

また一般式（１）の化合物は、製薬掌上許容される有機
酸または無機酸との塩を形成することができる。これら
の塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩などの鉱酸塩、また酢酸塩、クエン酸塩−、マレ
イン酸塩、酒石酸塩。

安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該
化合物はセフェム骨格７位置換基に含まれるアミノチア
ゾール部分またはセフェム骨格８位置換基に含まれる塩
基（例えば、テトラシロピリダジン環等の塩基性複素環
、アミノ基、置換アミノ基等の塩基性置換基など）のい
ずれの塩基性基においても塩を形成することが可能であ
り。

複数の塩基性基において塩を形成する場合にはどのよう
な組合せも可能である。従って該化合物の塩は、塩を形
成する塩基性基の数と塩を形成しない塩基性基の数とに
応じてモノ塩、ジ塩、トリ塩。

テトラ塩などのごとく種々の塩の形態をとりうる。

一般式（１）の化合物およびそれらの塩は例えば水和物
のような製薬掌上許容される溶媒和物を形成することが
できる。

一般式（１）で表される本発明化合物は、シン（ｓｙｎ
）異性体：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前記と同一の意
味を有する。）として、またはアンチ（ａｎｔｉ）異性
体：（式中、Ｒ１，Ｒ”　、Ｒ４およびＲ５は前記と同一の
意味を有する。）として、またはこれら異性体の混合物
として存在しつる。とりわけシン（Ｓｙｎ）異性体が好
ましく、シン（ｓｙｎ）異性体が主要部分を占めている
混合物もまた好ましい。

一般式（Ｉ）で表される本発明化合物あるいは一般式（
１）で表される本発明化合物を製造す葛工程において、
アミノ保護基としては２例えばホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル等のアシル基、あるいは、ベンジル、ジフ
ェニルメチル。

トリフェニルメチル等のアラルキル基が挙げられる。カ
ルボキシ保護基としては、エステル化によるカルボキシ
の保護が挙げられ、ここでエステルとしては２例えばメ
チルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル等
のアルキルエステル。

あるいはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル
、トリフェニルメチルエステル等のアラルキルエステル
が挙げられる。ヒドロキシ保護基としては、ベンジル等
のアラルキル基、あるいはメトキシメチル基、１−メト
キシ−１−メチルエチル基等のアルコキシアルキル基、
あるいはアセチル基、クロロアセチル基、ｔ−ブトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル
基。

あるいはメチル基、エチル基等のアルキル基が挙げられ
る。環状のジオール保護基としては、メチレン基、オキ
ソメチレン基、イソプロピリデン基等の飽和または不飽
和のアルキレン基が挙げられる。これら保護基のなかで
も、各種の操作、保護体の合成、脱保護の条件等を総括
的に考えると。

アミノ保護基としてはホルミル基またはトリフェニルメ
チル基の使用が、また環状のジオール保護基としてはイ
ソプロピリデン基の使用が好ましいが９反応の条件によ
っては無保護で反応を行うこともできる。また、カルボ
キシ保護基としては。

各種の操作、保護体の合成、脱保護の条件等を総括的に
考えると、ジフェニルメチルエステルの使用が好ましい
。

一般式（１）で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。

方法Ａ一般式（ＩＩ　）（式中　Ｒ３およびＲ６は前記と同一の意味を有する。

）で表される化合物もしくはそのアミノ基における反応
性誘導体またはそれらの塩類と、−般式（ＩＩＩ　）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ５および波線の結合は
前記と同一の意味を有する。）で表される化合物もしく
はそのカルボキシル基における反応性誘導体またはそれ
らの塩類とを反応させることによって製造することがで
きる。

本製造法において、一般式（ＩＩＩ　’）で表される化
合物を遊離酸もしくはその塩として用いる場合には、適
当な縮合剤９例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウ
ム−３“−スルホネート、オキシ塩化リンまたはジメチ
ルホルムアミドおよびオキシ塩化リンから製造されるビ
ルスマイヤー試薬などの存在下に一般式（Ｉｔ　）で表
される化合物を反応させるのが好ましい。

一般式（ＩＩＩ　）で表される化合物のカルボキシル基
における反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば酸
クロライド等）、酸アジド、酸無水物（例えばアルキル
炭酸混合酸無水物等）、活性エステル（例えばＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル等）および活性アミド（
例えばイミダゾリド、トリアゾリド等）などの例を挙げ
ることができる。

一般式（ＩＩ　）の化合物と一般式（ＩＩＩ　）の化合
物との反応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。

クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒もしくはこれらの混合溶媒、ま
た所望によっては水あるいは水と有機溶媒の混液中で、
塩基またはシリル化剤の存在下または非存在下において
実施することができる。

上記の塩基の例としては、有機溶媒系においては。

トリエチルアミン、ジエチルアニリン等が、水系におい
ては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム等があげられ、シリル化
剤としてはＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド
、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチルクロロシ
ラン等があげられる。

これらの反応は一５０℃ないし５０℃、好ましくは一２
０℃ないし室温で５分間ないし２４時間で行い得る。

以上の反応条件では一般式（ＩＩＩ　”）で表される化
合物の波線の結合は保持される。

尚９本製造法で使用する一般式（ＩＩ）で表される化合
物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製造法
に従って、また２本製造法で使用する一般式（ＩＩＩ　
）で表される化合物は、特願昭６１−２３００１９号に
記載された製造法に従って合成することができる。

この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。

方法Ｂ一般式（ｒＶ）（式中、　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６および波線の結合は前記と
同一の意味を有する。）で表される化合物もしくはその
塩類と、一般式（Ｖ）（式中　Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は前記と同一の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表され
る化合物あるいはその塩類、もしくはＸが水酸基の場合
、その水酸基における反応性誘導体とを反応させること
によって製造することができる。

本製造法において、一般式（Ｖ）で表される化合物がア
ルコールの場合、すなわちＸが水酸基の場合には、これ
を適当な縮合剤９例えばトリフェニルホスフィンおよび
アゾジカルボン酸ジエチル等を用いて一般式（ＴＶ）で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式（Ｖ）
で表される化合物を適当な反応性誘導体２例えばトシレ
ートとした後、一般式（ｒＶ’）の化合物と反応させる
こともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式（
Ｖ）で表される化合物はハライドであること。

すなわちＸがハロゲンであることが望ましく、これを一
般式（ＩＶ）の化合物と反応させる方法が好ましい。

一般式（ＩＶ　）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒５例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。

クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒もしくはこれらの混合溶媒、ま
た所望によっては水あるいは水と有機溶媒の混液中で、
好ましくは塩基の存在下において実施することができる
。上記の塩基の例としては、トリエチルアミン、ジエチ
ルアニリン等の有機塩基、またはナトリウム、水素化ナ
トリウム。

水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
等の無機塩基があげられる。

以上の反応条件では一般式（ＩＶ）で表される化合物の
波線の結合は保持される。

尚９本製造法で使用する一般式（ＩＶ）で表される化合
物は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された製造法
に従って、また２本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表
される化合物は、特願昭６１−２３００１９号に記載さ
れた製造法に従って合成することができる。

方法Ｃ一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ”　、Ｒ３およびＲ６は前記と同一の意味を
有する。）で表される化合物もしくはその塩類と、一般
式（■）（式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は前記と同一の意味を有
する。）で表される化合物あるいはその塩類とを反応さ
せることによって製造することができる。

一般式（Ｖｌ）の化合物と一般式（■）の化合物との反
応は、一般的に水、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等
の溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で、所望によっては
モレキュラーシーブ等の存在下に行いつる。

これらの反応は一８０℃ないし８０℃、好ましくは一１
０℃ないし５０℃の温度で５分間ないし２４時間で行い
得る。

尚９本製造法で使用する一般式（Ｖｌ）で表される化合
物は前記の一般式（ＩＩ　）で表される化合物と、自体
公知の化合物である２−アミノチアゾール−４−グリオ
キシル酸またはそのアミノ保護体もしくはそれらのカル
ボキシル基における反応性誘導体とから常法により合成
することができる。

また２本製造法で使用する一般式（■）で表される化合
物は、前記の一般式（Ｖ）で表される化合物のハロゲン
体より、常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロ
イル化することにより容易に合成する仁とができる。

この様にして得られた一般式（１）で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。

また、一般式（Ｉ“）で表わされる本発明化合物は一般
に以下の様に製造することができる。

方法り一般式（■）（式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および波線の結
合は前記と同一の意味を有し、Ｙはアセトキシ基または
ハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、置換もし
くは非置換の複素環チオール（但し、複素環とは１ない
し５個の酸素、イオウおよび／または窒素原子を有する
５ないし６貝環の単環あるいは縮環した複素環を表す。

）あるいはその塩、または置換もしくは非置換のピリジ
ンとを反応させることによって製造することができる。

　本反応はアルコール、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒として実施でき
る。有機溶媒を使用して実施する場合には、三弗化硼素
・エーテル錯体等のルイス酸、またはトリフルオロメタ
ンスルホン酸、クロロスルホン酸等のプロトン酸などの
存在下に行うのが好ましい。また水を溶媒として使用す
る場合には、所定僅の水性アルカリ（例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム等）の存在下９反応させる。好
ましくはｐＨ６，０〜７．８の緩衝液を溶媒として使用
しつる。

これらの反応は一２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜６
５℃の温度で５分間ないし２４時間で行い得る。

以上の反応条件では一般式（■）で表される化合物の波
線の結合は保持される。

尚９本製造法で使用する一般式（■）で表される化合物
は、一般式（ＩＩＩ　）で表される化合物と自体公知の
７−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって
縮合させることにより合成することができる。

この様にして得られた一般式（Ｉ）で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。

「発明の効果」本発明の化合物は、グラム陽性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。

つぎに本発明の化合物の有用性を示すため１代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。

比較化合物は本発明者らが発明した化合物であり特願昭
６０−１０５７０４号に記載されている。

化合物１　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［２−［（２−カルボキシ
−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミ
ノコアセタミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸化合物２　：　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）　−２−［Ｚ−［（２−カルボ
キシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
イミノ］アセタミド］−８−クロロ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸化合物３　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７
−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−
［（２＝カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）
メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−カルバモイ
ルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸化合物４　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ
−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチルコオキシイミ
ノ］アセタミド］−３−［（１゜２．３−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２
−カルボン酸化合物５　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ
−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチルコオキシイミ
ノ］アセタミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボキシレート比較化合物：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４−アセトキシ
−２−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニル）メチル］
オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボ、キ
シ−５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸以下余白実験例　１試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
　　Ｈｉｎｔｏｎ　　ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験菌
株（菌数１０６個／ｍｌ）の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アーガー
（ＭＨ−寒天）に接種した。３７℃で２０時間培養した
後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を測定し
た。

結果を第−表に示した。

化合物１〜５に代表される本発明化合物はいずれも強い
抗菌活性を有していた。

実験例　２生体内感染防禦能を以下の様に測定した。−群１０匹の
ＩＣＲ４適齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染−時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の５０％が生存する投与量（ＥＤ５ｏ；ｍｇ／ｋｇ　
）を算出した。

結果を第２表に示した。

化合物１〜５に代表される本発明化合物はいずれも強い
感染防禦作用を有していた。

次に９本発明の化合物の代表例のＬＤ５ｏを第３表に示
した。なお、ＬＤ５０はＰｒｏｂｉｔ（プロビット）の
方法により求めた。

第３表化合物１〜５に代表される本発明化合物はいずれも高い
安全性を有していた。

本発明の化合物は２例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のグラム陽性菌、また例えば緑膿菌、大腸菌、肺炎桿菌
、変形菌２モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテ
ロバクタ−、フラボバクター等のグラム陰性菌感染に対
しインビトロ（ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ）　　および／また
はインビボ（ｉｎ　　ｖｉｖｏ）で強力な抗菌作用を有
し、これらの菌により生ずる感染症の治療に有用である
。

本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として１例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質９例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤２例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。

ツイン８０　（Ｔｗｅ　ｅｎ８０　）などを含有するこ
ともできる。

さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし９
通常の溶解剤９例えば水または生理的食塩水にて用時溶
解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非経
口投与により使用することができ、患者の年齢、状態、
疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１日投与
量として約０゜０１ｇ〜１ｇ〜約１使用できるが、好ま
しくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与量が使用される。

以下に本発明の実施例を示すが２本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。

以下余白実施例　１（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチルコオキシイミノ］アセタミド
コ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０コオクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
の製造工程　１（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル−
２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メチ
ル］オキシイミノコアセタミド］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸　ジフェニルメチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ酢酸６
．４７ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５．
０ｇを無水塩化メチレン３３０ｍ１に溶解しピリジン２
゜６ｇを加え一１５℃に冷却しオキシ塩化リン１゜５３
ｍ１の無水塩化メチレン６ｍｌ溶液を滴下し。

１．５時間撹拌した。反応液に氷水７０ｍ１を加えて５
分間撹拌した後濃縮し、残渣に酢酸エチル３３０ｍ１お
よび水７０ｍ１を加えて抽出し、酢酸エチル層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水それぞれ１４０ｍ
１ずつで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過後、濾液を減圧濃縮し残渣にヘキサン５０ｍ１を
加え結晶化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して上記標題化合物９．０ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）１７９２．１７０１，１６１７，１４９７゜１３８６．
１２３２，１１６ＯＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　；　ｐｐｍ
　）９．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）７．６〜７．１（１３Ｈ，ｍ）７．０（ＩＨ，ｓ）６．９（ＩＨ，ｓ）６．８（ＩＨ，ｓ）６．７（ＩＨ，ｍ）５．９（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．　５Ｈｚ）５．４（
２Ｈ，ｓ　　）５．２（ｉＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）３．６（２Ｈ，ｂｒｓ）１．６（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　２（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ドコー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム
塩の製造工程　１で得られた化合物９．０ｇにアニソー
ル９ｍ１７ｒ！：加え、水冷下にトリフルオロ酢酸３８
ｍ１を加えた後、室温で６時間撹拌した。反応液にエー
テル３３０ｍ１を加え結晶化し、新たにアニソール５ｍ
ｌ＋　　トリフルオロ酢酸２０ｍ１中で２時間撹拌した
。反応液をエーテル３００ｍ１中に注いで結晶化した。

この結晶４．２ｇを水２０ｍ１に懸濁し、炭酸水素ナト
リウムを加えてｐＨ７，６に調整した。この溶液をダイ
ヤイオンＨＰ−２０に吸着し、水で溶出し、目的物を含
む分画を集めて約１０ｍ１に減圧濃縮した。水冷したエ
タノール２００ｍ１中にあけて結晶化して上記標題化合
物１．４８ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７６２．１６０８，１５３４．１３６７ＮＭＲスペク
トル（ＤｚＯ；ｐｐｍ）７．１（ＩＨ，ｓ）７．０２（ＩＨ，ｓ）６．９７（ＩＨ，ｓ）６．３（ＩＨ，ｍ）５．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５．４（２Ｈ，ｓ）５．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）３．５（２Ｈ，ｍ）実施例　２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセタミド
］−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビン
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム塩の製造工程　１（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−４Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル−
２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メチ
ル］オキシイミノ］アセタミド］−３−クロロ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸　ジフェニルメチルエス
テルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチルコオキシイミノ酢酸１
．３ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−クロロ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１．１ｇを無水塩化メチレン７０ｍ１に懸濁しピ
リジン０．５２ｇを加え一１５℃に冷却しオキシ塩化リ
ン０．３１ｍ１の無水塩化メチレン１ｍｌ溶液を滴下し
、１時間撹拌した。反応液に水１５ｍ１を加えて１０分
間撹拌した後減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル７０ｍ
１および水１５ｍ１を加えて抽出した。酢酸エチル層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水それぞれ２
０ｍ１ずつで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー
により精製して上記標題化合物１．９ｇを得た。

ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ　；　ｃ　ｍ−’　）１７
９２．１７３５，１７０１，１６１７゜１４９８．１３
７８．１２３１．１２２１ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏｄ　ａ　：　ｐｐｍ　）９．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ　）７．６〜７．１　（１３Ｈ，ｍ）７．０２（ＩＨ，ｓ）６．９８（ＩＨ，ｓ）６．８（ＩＨ，ｓ）５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ　）５．４（２Ｈ
，ｓ）５−　３　（Ｌ　Ｈ＋　　ｄ　＋　　Ｊ　＝５　Ｈｚ　
）３．９　（２Ｈ，ＡＢｑ　）１．７（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセタミド
］−８−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム塩の製造工程　１で得られた化合物１．９ｇにアニソール２ｍｌ
を加え、水冷下にトリフルオロ酢酸７ｍｌを加えた後、
室温で３時間撹拌した。反応液をエーテル１５０ｍ１中
に注いで結晶化し、この結晶に水冷下でアニソール２ｍ
ｌとトリフルオロ酢酸７ｍｌを加え、室温でさらに１．
５時間撹拌した。反応液をエーテル１５０ｍ１中に注い
で結晶下した後、得られた結晶０．６８ｇを水４ｍｌに
懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８，０に調整
した。この溶液をダイヤイオンＨＰ−２０に吸着し、水
で溶出し、目的物を含む分画を集めて約１ｍｌに減圧濃
縮した。氷冷したエタノール２０ｍ１中にあけて結晶化
して上記標題化合物０゜４０ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃｍ−’）１７６３．
１６１６，１５５８．１５３４Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（
Ｄ２０　；　ｐ　ｐ　ｍ　）７．１（ＩＨ，ｓ）６．９９（ＩＨ，ｓ）６．９７（ＩＨ，ｓ）５．７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）５．４（２Ｈ，ｓ）５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　　）３．６　（２Ｈ，ＡＢＱ　）実施例　３（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチルコオキシイミノ］アセタミド
コ−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム塩の製造工程　１（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ　−４（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メ
チルコオキシイミノ］アセタミド］−３−メチル−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸　ジフェニルメチルエ
ステルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ酢酸２
．７３ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
コオクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル２゜２ｇを無水塩化メチレン１５０　ｍ　ｌに
溶解しピリジン１．１２ｍ１を加え一１５℃に冷却しオ
キシ塩化リン０．６５ｍ１の無水塩化メチレン５ｍｌ溶
液を滴下し、１．５時間撹拌した。反応液に水１０ｍ１
を加えた後濃縮し、残渣に酢酸エチル３００ｍ１を加え
て溶解し、これを水、　　ＩＮ塩酸。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水それぞれ１
００ｍ１ずつで洗い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
上記標題化合物４，１ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ：ｃｍ−’）１７８４．１７０Ｌ　　１４９８，１３７７゜１２６１
．１２２２．１１６ＯＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　：　ｐＩ）
　ｍ　）９、．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ　）７．６〜７．１（１３Ｈ，ｍ）７．０（ＩＨ，ｓ）６．９（ＩＨ，ｓ）６．８（ＩＨ，ｓ）５．８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）５．４（２Ｈ，
ｓ　）５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ長）３．５　（２Ｈ，ＡＢｑ　）２．０（３Ｈ，Ｓ）１．７（６Ｈ，Ｓ”）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［：　（２−カルボキシ−４，５−
ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタ
ミド］−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩の製造工程　１で得られた化合物４．１ｇにアニソール４ｍｌ
を加え、水冷下にトリフルオロ酢酸１５ｍ１を加えた後
、室温で６時間撹拌した。反応液にエーテル１５０ｍ１
を加え結晶化し、濾取した。

この結晶２．７６ｇを水３０ｍ１に懸濁し、炭酸水素ナ
トリウムを加えてｐＨ７，６に調整した。

この溶液をダイヤイオンＨＰ−２０に吸着し、水で溶出
し、目的物を含む分画を集めて約１５　ｍ　ｌに減圧濃
縮した。氷冷したエタノール１５０ｍ１中にあけて結晶
化して上記標題化合物０．９５ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７５２．１６５４，１５６Ｌ　　１５３４Ｎ　Ｍ　Ｒ
スペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ）７．１（ＩＨ，ｓ）７．００（ＩＨ，ｓ）６．９６（ＩＨ，ｓ）５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）０．４（２Ｈ＋ｓ）５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）３．３（２Ｈ，ＡＢｑ）１．９（３Ｈ，Ｓ）実施例　４（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−アセトキシメチル−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４゜２．０コオクトー２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム塩の製造工程　１（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−Ｅ　Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メ
チル］オキシイミノ］アセタミド］−３−アセトキシメ
チル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸　ジフェニ
ルメチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ酢酸１
．０ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−アセトキシ
メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，Ｃ）］］オクトー２−二ンー２−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル０７８ｇを無水塩化メチレン１８
ｍ１に溶解しピリジン０．３５ｇを加え一１５℃に冷却
しオキシ塩化リン０．２１ｍ１の無水塩化メチレン１ｍ
ｌ溶液を滴下し、１．５時間撹拌した。反応液をＩＮ塩
酸１００ｍ１．酢酸エチル１００ｍ１中に加え、ｒｌＦ
−酸エチルで抽出しＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水それぞれ１００ｍ１ずつで洗い、酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、
ｖＩＪ液を減圧濃縮し残渣にヘキサン３　Ｑ　ｍ　ｌを
加え結晶化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して上記標題化合物１．８ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）１７９１．１７３３，１６９９，１４９７゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ　；　ｐｐｍ　）９．８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）７．６〜７．１　（１３Ｈ，ｍ）７．０（ＩＨ，ｓ）６．９（ＩＨ，ｓ）６．８（ＩＨ，ｓ）５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ　）５．４（２Ｈ
，ｓ）５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）４．７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ　）３．６　（２
Ｈ，ＡＢｑ　）１．９（３Ｈ，ｓ）１．６（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　２（８Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセタミド
］−８−アセトキシメチル−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム塩の製造工程　１で得られた化合物１．３ｇにアニソール１ｍｌ
を加え、水冷下にトリフルオロ酢酸４ｍｌを加えた後、
室温で３時間撹拌した。反応液にエーテル２０ｍ１を加
え結晶化し、新たにアニソール１ｍｌ、）リフルオロ酢
酸４ｍｌ中で４時間撹拌した。反応液をエーテル４０ｍ
１中に注いで結晶化した。この結晶０．７ｇを水５ｍｌ
に懸濁し。

炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８，０に調整した。こ
の溶液をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐに吸着し、水で溶
出し、目的物を含む分画を集めて約１ｍｌに減圧濃縮し
た。氷冷したエタノール７ｍｌ中にあけて結晶化して上
記標題化合物０．１１ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃ　ｍ−１）１７６３
．１６０９，１５３４，１３８３Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル
（Ｄ２０；ｐｐｍ）７、・０９（ＩＨ，ｓ）７、０１　（Ｉ’Ｈ，ｓ　）６．９６（ＩＨ，ｓ）５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）５．４（２Ｈ，ｓ）５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４・Ｈｚ）４．７　（２Ｈ，ＡＢｑ　）３．４（２Ｈ，ＡＢｑ）２．１（３Ｈ，ｓ）実施例　５（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロＣ４，２，０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造工程　１（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）　−２−［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メ
チルコオキシイミノ］アセタミド］−３−カルバモイル
オキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボン酸　
ジフェニルメチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ酢酸４
．０９ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−カルバモ
イルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２゜０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル４．０ｇを無水塩化メチレ
ン２００ｍ１に溶解しピリジン１．７７ｍ１を加え＝２
０℃に冷却しオキシ塩化リン１．０２ｍ１を滴下し、１
時間撹拌した。反応液を水２００ｍ１゜酢酸エチル４０
０ｍ１中に加え、酢酸エチルで抽出し飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水それぞれ２００ｍ１ずつで洗
い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過後、濾液を減圧濃縮し残渣にエーテル１００ｍ１を加
え結晶化し、上記標題化合物７．２５ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）１７９２．１７３３．　１６’７７．１４９８゜１３８
５．１２６Ｌ　１２２１，１１６ＯＮ　Ｍ　Ｒスペクト
ル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　：　ｐｐｍ　）９．８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）７．６〜７．１　（１３Ｈ，ｍ）７．０（ＩＨ，ｓ）６．９（ＩＨ，ｓ）６．８（ＩＨ，ｓ）６．６（２Ｈ，ｓ）５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．４（２Ｈ，
ｓ）５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）４．７　（２Ｈ，ＡＢｑ　）３．４（２Ｈ，ＡＢＣＩ）１．７（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコネクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトウム塩の製造工程　１で得られた化合物７．０８ｇにアニソール６ｍ
ｌを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸２０ｍ１を加えた
後、室温で３時間撹拌した。反応液にエーテル２００ｍ
１を加え結晶化し、新たにアニソール６用ｌ、トリフル
オロ酢酸２５ｍ１中で４時間撹拌した。反応液をエーテ
ル２００ｍ１中に注いで結晶化した。この結晶６．０ｇ
を水６０ｍ１に懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐ
Ｈ８，０に調整した。この溶液をダイヤイオンＨＰ−２
０に吸着し、水で溶出し、目的物を含む分画な集めて約
１０ｍ１に減圧濃縮した。氷冷したエタノール７０ｍ１
中にあけて結晶化して上記標題化合物０．７ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７６２．１６８４，１５４０，１３９６゜３３ＯＮＭＲスペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ）７．１０（ＩＨ，ｓ）７．００（ＩＨ，ｓ）６．９７（ＩＨ，ｓ）５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ　）５．４（２Ｈ，ｓ）５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ　）４．７　（２Ｈ，ＡＢｑ　）３．４（２Ｈ，ＡＢｑ）実施例　６（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
コ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル］−８−オキソ２５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩の製造工程　１（６，Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）
メチルコオキシイミノ］アセタミドコ−３−［（１，２
，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチルコー８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸　ジフェニルメチルエ
ステルの製２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメ
チルベンゾジオキソール−６−イル）メチル］オキシイ
ミノ酢酸１．０ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ルコー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル１゜０ｇを無水塩化メチレン１６ｍ１に
溶解しピリジン０．３５ｇを加え一１５℃に冷却しオキ
シ塩化リン０．２１ｍ１の無水塩化メチレン１ｍｌ溶液
を滴下し、１時間撹拌した。反応液をＩＮ塩酸１００ｍ
１．酢酸エチル２００ｍ１．飽和食塩水５０ｍ１中に加
え、酢酸エチルで抽出しＩＮ塩酸。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水それぞれ１
００ｍ１ずつで洗い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し残渣にエーテ
ル：ヘキサン（１：１）１００ｍｌを加え結晶化し、上
記標題化合物１．７ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　：　ｃ　ｔｎ−’　）１７
９０．１７０１，１６９７．１４９７゜１３７７．１２
５７．１２２２．１１６１ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏｄ　ｅ　；　’；）　ｐｍ　）９．９（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ　）８．８（ＩＨ，ｓ）７．６〜７．１　（１３Ｈ，ｍ）７．０（ＩＨ，ｓ）６．９　（’ＩＨ，ｓ　）６．８（ＩＨ，ｓ）５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．４（２Ｈ，
ｓ）５．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）４．２（２Ｈ，ｂｒｓ）３．７（２Ｈ，ｂｒｓ）１．６（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［：２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（Ｌ　２，３−チアジアゾール−５−イル
）チオメチルゴー８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム塩の製造工程　１で得られた化合物１．７ｇにアニソール１．２
ｍｌを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸３．６ｍｌを加
えた後、室温で３時間撹拌した。

反応液をエーテル４０ｍ１中に注いで結晶化した。

この結晶１．３ｇを水１０ｍ１に懸濁し、炭酸水素ナト
リウムを加えてｐＨ８，０に調整した。この溶液をダイ
ヤイオンＨＰ−２０に吸着し、水及び１０％メタノール
、１７％メタノールで溶出し。

目的物を含む分画を集めて約５ｍｌに減圧濃縮した。氷
冷したエタノール３０　ｍ　ｌ中にあけて結晶化し、さ
らに結晶を５ｍｌの水に溶解し炭酸水素ナトリウムを加
えてＰＨ８，０に調整しダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐに
吸着し、水及び５％メタノール、１０％メタノールで溶
出し、目的物を含む分画を集めて約５ｍｌに減圧濃縮し
た。氷冷したエタノール３０ｍ１中にあけて結晶化で上
記標題化合物０．１５ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）１７８２．１６１６，１５４０．１３５６Ｎ　Ｍ　Ｒス
ペクトル（Ｄ２０：ｐｌ）ｍ）８．７（ＩＨ，ｓ）７．１（ＩＨ，ｓ）７、００　（ＩＨ，ｓ　）６．９５　（ＩＨ，ｓ　）５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ　）５．４（２Ｈ，ｓ）５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ　）４．１　（２Ｈ，ＡＢｑ　）３．４（２Ｈ，ＡＢｑ）実施例　７（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルポキシー４．５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−メチル−１゜３．４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム塩の製造工程　１（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２”［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル−
２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メチ
ル］オキシイミノコアセタミドコ−３−［（２−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０Ｆオクト−２−エン−２−カルボン酸　ジフェニル
メチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ酢酸１
．０ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル１．０５ｇを無水塩化メチレン１８ｍ
１に溶解しピリジン０．３５ｇを加え一１５℃に冷却し
オキシ塩化リン０．２１ｍ１の無水塩化メチレン１ｍｌ
溶液を滴下し、２時間撹拌した。

反応液をＩＮ塩酸１００ｍ１．酢酸エチル１００ｍ１中
に加え、酢酸エチルで抽出しＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水それぞれ１００ｍ１ずつで
洗い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

濾過後、濾液を減圧濃縮し残渣にエーテル３０ｍ１．ヘ
キサン３Ｑｍｌを加え結晶化し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して上記標題化合物１．３ｇ
を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６；ｐｐｍ）９．
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）７．８〜７．１　（１３Ｈ，ｍ）７．０（ＩＨ，ｓ）６．９（ＩＨ，ｓ）６．８（ＩＨ，ｓ）６．０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．４（２Ｈ，
ｓ）５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　）３．７　（２Ｈ，ＡＢｑ　）２．６（３Ｈ，ｓ）１．６（’６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，Ｓ）工程　２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−メチル−１゜３．４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム塩の製造工程　１で得られた化合物１．２７ｇにアニソール０．
９ｍｌを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸３．５ｍｌを
加えた後、室温で３．５時間撹拌した。反応液にエーテ
ル２０ｍ　ｌを加え結晶化し。

新たにアニソール１ｍｌ、）リフルオロ酢酸４ｍｌ中で
３．５時間撹拌した。反応液をエーテル４０ｍ１中に注
いで結晶化した。この結晶０．９ｇを水１５ｍ１に懸濁
し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８，０に調整した
。この溶液を夕゛イヤイオンＣＨＰ−２０Ｐに吸着し、
水、５％メタノール、１０％メタノールで溶出し、目的
物を含む分画を集めて約３ｍｌに減圧濃縮した。氷冷し
たエタノール２０ｍ１中にあけて結晶化して上記標題化
合物０．３７ｇを得た。

！Ｒスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ　；　ｃ　ｍ−’　）１７
６３．１６５４，１５９７，１５４０゜Ｎ−ＭＲスペク
トル（Ｄ２０　：　ｐｐｍ　）７．０７（ＩＨ，ｓ）７．００（ＩＨ，ｓ）６．９６（ＩＨ，ｓ）５．７　（Ｌ　Ｈ＋　　ｄ　＋　　Ｊ　＝５　Ｈｚ　　
）５．４（２Ｈ，ｓ）５、　１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　）４．５
　（２Ｈ，ＡＢｑ　）３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　）２．７（３Ｈ，ｓ）実施例　８（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（８−カルボキシテトラゾロ［１，５−ｂｌ
ピリダジン−６−イル）チオメチル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コ才クト−２−
エン−２−カルポン酸ナトリウム塩の製造工程　１（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メ
チル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（８−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニルテトラゾロ［１，５−ｂ
］ピリダジン−６−イル）チオメチルツー８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸　ジフェニルメチルエステルの
製造２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ酢酸０
．７６ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（８−
ジフェニルメチルオキシカルボニルテトラゾロ［１，５
−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオメチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
１．１５ｇを無水塩化メチレン１４ｍ１に溶解しピリジ
ン０．２７ｇを加え一１５℃に冷却しオキシ塩化リン０
．１６ｍ１の無水塩化メチレン１ｍｌ溶液を滴下し、１
時間撹拌した。反応液をＩＮ塩酸７０ｍ１．飽和食塩水
３０ｍ１中に注ぎ。

酢酸エチル２００ｍ１で抽出し、ＩＮ塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水それぞれ１００ｍ１ず
つで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し濾
液を濃縮し、残渣にエーテルを加え結晶化して上記標題
化合物１．５ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−１）１７９１．１７３４，１７０４，１４９７゜１３７７．
１２５３ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　；　ｌ）　
ｐｍ　）９．８（１＋（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）８．３（ＩＨ，ｓ）７．８〜６．９（２６Ｈ，ｍ）６．８（ＩＨ，ｓ）６．０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．４（２Ｈ，
ｓ）５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）４．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　）３．８（２Ｈ，ＡＢｑ）１．６（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（８−カルボキシテトラゾロ［１，５−ｂｌ
ピリダジン−６−イル）チオメチル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ，］］オクトー
２−エンー２−カルボン酸ナトリウムの製造工程　１で得られた化合物１．５ｇにアニソール１．２
ｍｌを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸３．６ｍｌを加
えた後、室温で３時間撹拌した。

反応液をエーテル４０ｍ１中に注いで結晶化した。

この結晶にアニソール１．２ｍｌ、）リフルオロ酢酸３
．６ｍｌを加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応液
をエーテル４０　ｍ　ｌ中に注いで結晶化し結晶を水１
０ｍ１に懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８，
０に調整した。この溶液をダイヤイオンＨＰ−２０に吸
着し、水で溶出し。

目的物を含む分画な集めて約３ｍｌに減圧濃縮し氷冷し
たエタノール２０ｍ１中にあけて結晶化して上記標題化
合物０．１６ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７６２．１６５４，１５９６，１５３４゜Ｎ　Ｍ　Ｒ
スペクトル（Ｄ２０　；　ｐ　ｐ　ｍ　）７．８（１）
１．’ｓ）７．１（ＩＨ，ｓ）７．０（ＩＨ，Ｓ）６．９（ＩＨ，ｓ）５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５’、　４　（２Ｈ，ｓ　）５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）４．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　）３．６（２Ｈ，ＡＢｑ）実施例　９（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−（１−ピリジニウムメチル）−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］オクト−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造工程　１（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メ
チルコオキシイミノ］アセタミド］−３−クロロメチル
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸　ｐ−メトキシ
ベンジルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチルコオキシイミノ酢酸２
．０ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−クロロメチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸　ｐ−メトキ
シベンジルエステル　ｐ　−トルエンスルホン酸塩２．
４ｇを無水塩化メチレン２５ｍ１に懸濁し一１５℃に冷
却しジシクロヘキシルアミン０．８９ｍ１ジエチルアニ
リン１．４２ｍ１を加え溶解し、オキシ塩化リン０．４
２ｍ１の無水塩化メチレン３ｍｌ溶液を加えた。１時間
撹拌後９反応液を酢酸エチル２００ｍ１．ＩＮ塩酸５０
　ｍ　ｌ　＋飽和食塩水５０ｍ１中に注ぎ抽出しＩＮ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水１００
ｍ１ずつで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し″、濾過
後、濾液を濃縮し残渣をエーテル及びヘキサンで結晶化
し上記標題化合物３．２ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　：　ｃｍ−’）１７９Ｌ　
１７０１，１６１５，１５１７゜１４９８．１３８５，
１２５１．１１６２ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
ｄ　ｓ　；ｐＩ）　ｍ　）９．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈ
ｚ　）７．５〜６．７　（９Ｈ，ｍ）５．９（ＩＨ，ｄｄ）５．４　（２Ｈ＋　　ｓ　　）５．３〜５．２（３Ｈ，ｍ）４．５（２Ｈ，ｓ）３．８（３Ｈ，ｓ）３．６（２Ｈ，ＡＢｑ）１．７（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル’）　−２−［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）
メチルコオキシイミノ］アセタミド〕−３−ヨードメチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸　ｐ−メトキ
シベンジルエステルの製造工程　１で得られた化合物３．２ｇをアセトン５Ｑｍｌ
に溶解し遮光しヨー化ナトリウム１．３２ｇを加え、室
温で１時間撹拌した。反応液をショ過し濾液を水１００
ｍ１に注いだ。酢酸エチル２００ｍ１で抽出し、５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍ１で洗浄し、飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を濃
縮し残渣をエーテル及びヘキサンで結晶化し上記標題化
合物３．１ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７９１．１７０１，１６８５，１５１６゜１’４９８
，１３８４，１２４９．１１６２ＮＭＲスペクトル（Ｄ
　Ｍ　Ｓ　Ｏ：　　ｄ６　：　ｐ　ｐ　ｍ、）９．８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．５〜６．７（９Ｈ，ｍ）５．８（ＩＨ，ｄｄ）５．４（２Ｈ，ｓ）５．３〜５．２（３Ｈ，ｍ）４．４（２Ｈ，ｓ）３．８（３Ｈ，ｓ）３．４（２Ｈ，ＡＢＱ）１．７（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　３（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル”）−２−［Ｚ−［（５−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）メ
チル］オキシイミノ］アセタミド］−３−（１−ピリジ
ニウムメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
　ｐ−メトキシベンジルエステルの製造工程　２で得られた化合物３．１ｇを無水塩化メチレン
３０　ｍ　ｌに溶解し、水冷下にピリジン０゜２３ｇの
無水塩化メチレン５　ｍ　ｌ溶液を滴下し室温で２時間
撹拌した。反応液に無水ジメチルスルホキシドｌ　Ｑｍ
　ｌを加えた後、濃縮し、さらに無水ジメチルスルホキ
シド１０ｍ１を追加し室温で２時間撹拌した。反応液を
エーテル２００ｍ１に注ぎ結晶を濾過し上記標題化合物
２．６ｇｔ！：得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）１７９１．１７０１，１６１４，１５１６゜１４９８．
１３８５，１２５１，１０２９Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（
Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　：　ｐｐｍ　）９．８（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）９．０　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ　　）８．７（Ｉ
Ｈ，ｔ＋　　Ｊ＝８Ｈｚ）８．２　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ　　）７．５〜６
．７（９Ｈ，ｍ）５．９（ＩＨ，ｄｄ）５．６（２Ｈ，ｓ）５．４　（２Ｈ＋　　ｓ　　）５．３〜５．　１　　（３Ｈ，ｍ）３．８（３Ｈ，ｓ）３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　）１．６（６Ｈ，ｓ）１．５（９Ｈ，ｓ）工程　４（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチルコオキシイミノ］アセタミ
ド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コオクト−２
−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造トリフルオロ酢酸５ｍｌ及びアニソール２ｍｌの混合液
を氷冷し、工程　３で得られた化合物２゜６ｇを加え室
温で３時間撹拌した。反応液をエーテル２００ｍ１に注
ぎ結晶を濾取し塩化メチレン１００ｍ１．エーテル１０
０ｍ１で洗浄した。この結晶を水１５ｍ１に懸濁し、炭
酸水素ナトリウムを加えｐＨ８に調整し、ダイヤイオン
ＨＰ２０に吸着し水で溶出し、目的物を含む分画を３ｍ
ｌに濃縮し、氷冷したエタノール２０ｍ１に注ぎ結晶化
した。さらに結晶を水５ｍｌに溶解し炭酸水素ナトリウ
ムを加えＰＨ８に調整し、ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ
に吸着し水で溶出し、目的物を含む分画を３ｍｌに濃縮
し、氷冷したエタノール２０ｍ１に注ぎ結晶化して、上
記標題化合物０゜１７ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　：　ｃｍ−’）１７’７２
．１６１６，１５５９，１５３４゜ＮＭＲスペクトル（
Ｄ２０；ｐｐｍ）８．９（２Ｈ５ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）８．６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）８．１　　（２Ｈ，ｔ＋　　Ｊ＝６Ｈｚ　　）７．０〜
６．９（３Ｈ，ｍ）５．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　）５．３（２Ｈ，ｓ）５．１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　）３．２（
２Ｈ，ＡＢＱ）次の実施例により２本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。

実施例Ａ非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−カルバ
モイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩５００ｇを滅菌水２１に溶解し・。

その２ｍｌずつを５ｍｌのアンプルに充填した。

これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。

実施例Ｂ経口投与のための錠剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１００　ｇ　
＋ラクトース１００ｇ、でんぷん８０ｇ、ポリビニルピ
ロリドン１０ｇを用いて２通常の方法により顆粒とした
。この顆粒にさらにでんぷん３０ｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム５ｇを加え混合し、これを圧縮打錠して。

１錠２７５ｍｇの錠剤とした。

実施例Ｃ経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−
クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１００　
ｇ　、水溶性ポリビニルピロリドン１５ｇ、マンニトー
ル１５ｇ、タルク１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５
ｇを均一に混合し、１力プセル１５０ｍｇのゼラチンカ
プセル剤とした。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素原子またはカルボキ
シ保護基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異な
っていてよく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護
基を表し、あるいはＲ＾４およびＲ＾５が共同して環状
のジオール保護基を表し、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン
原子または基−ＣＨ＿２Ｒ＾７［式中、Ｒ＾７は水素原
子、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換カル
バモイルオキシ基、ピリジニウム基、置換ピリジニウム
基または置換していてもよい複素環チオ基（但し、複素
環とは少なくとも１個の酸素、イオウおよび／または窒
素原子を含有する、単環式の又は多環式の複素環を表す
。）を表す。］を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ
）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。｝で表され
るセファロスポリン誘導体、その塩、その溶媒和物およ
び塩の溶媒和物。
（２）Ｒ＾６が水素原子である特許請求の範囲第１項記
載のセファロスポリン誘導体、その塩、その溶媒和物お
よび塩の溶媒和物。
（３）Ｒ＾６が塩素原子である特許請求の範囲第１項記
載のセファロスポリン誘導体、その塩、その溶媒和物お
よび塩の溶媒和物。
（４）Ｒ＾７が水素原子である特許請求の範囲第１項記
載のセファロスポリン誘導体、その塩、その溶媒和物お
よび塩の溶媒和物。
（５）Ｒ＾７がアセトキシ基である特許請求の範囲第１
項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その溶媒和
物および塩の溶媒和物。
（６）Ｒ＾７がカルバモイルオキシ基である特許請求の
範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、そ
の溶媒和物および塩の溶媒和物。
（７）Ｒ＾７が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘
導体、その塩、その溶媒和物および塩の溶媒和物。
（８）Ｒ＾７が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘
導体、その塩、その溶媒和物および塩の溶媒和物。
（９）Ｒ＾７が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘
導体、その塩、その溶媒和物および塩の溶媒和物。
（１０）Ｒ＾７が１−ピリジニウム基である特許請求の
範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、そ
の溶媒和物および塩の溶媒和物。
（１１）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特
許請求の範囲第１項ないし第１０項のいずれか一項記載
のセファロスポリン誘導体、その塩、その溶媒和物およ
び塩の溶媒和物。
（１２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）｛式中、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を表
し、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子または基−ＣＨ＿
２Ｒ＾７［式中、Ｒ＾７は水素原子、アシルオキシ基、
カルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基、ピ
リジニウム基、置換ピリジニウム基または置換していて
もよい複素環チオ基（但し、複素環とは少なくとも１個
の酸素、イオウおよび／または窒素原子を含有する、単
環式の又は多環式の複素環を表す。）を表す。］を表す
。｝で表される化合物もしくはその反応性誘導体または
それらの塩類に、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
４およびＲ＾５は同一または異なっていてよく、それぞ
れ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、あるいはＲ
＾４およびＲ＾５が共同して環状のジオール保護基を表
し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓ
ｙｎ）形の結合を表す。）で表される化合物もしくはカ
ルボキシル基における反応性誘導体またはそれらの塩類
を反応させることを、そして所望によっては、アミノ保
護基、ヒドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護
基を除去することを特徴とする一般式（ I ）▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６および波線の結合は前記と同一の意味を有する。）
で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
（１３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）｛式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
６は水素原子、ハロゲン原子または基−ＣＨ＿２Ｒ＾７
［式中、Ｒ＾７は水素原子、アシルオキシ基、カルバモ
イルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基、ピリジニウ
ム基、置換ピリジニウム基または置換していてもよい複
素環チオ基（但し、複素環とは少なくとも１個の酸素、
イオウおよび／または窒素原子を含有する、単環式の又
は多環式の複素環を表す。）を表す。］を表し、波線の
結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の
結合を表す。｝で表される化合物もしくはの塩類に一般
式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＾２は水素原子またはカルボキシ保護基を表
し、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なっていてよく
、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、あ
るいはＲ＾４およびＲ＾５が共同して環状のジオール保
護基を表し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）
で表される化合物あるいはその塩類、もしくはＸが水酸
基の場合、その水酸基における反応性誘導体を反応させ
ることを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒド
ロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去す
ることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６および波線の結合は前記と同一の意味を有する。）
で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
（１４）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）｛式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
６は水素原子、ハロゲン原子または基−ＣＨ＿２Ｒ＾７
［式中、Ｒ＾７は水素原子、アシルオキシ基、カルバモ
イルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基、ピリジニウ
ム基、置換ピリジニウム基または置換していてもよい複
素環チオ基（但し、複素環とは少なくとも１個の酸素、
イオウおよび／または窒素原子を含有する、単環式の又
は多環式の複素環を表す。）を表す。］を表す。｝で表
される化合物もしくはそれらの塩類に一般式（VII）▲
数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中、Ｒ＾２は水素原子またはカルボキシ保護基を表
し、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なっていてよく
、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、あ
るいはＲ＾４およびＲ＾５が共同して環状のジオール保
護基を表す。）で表される化合物あるいはその塩類、を
反応させることを、そして所望によっては、アミノ保護
基、ヒドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基
を除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６および波線の結合は前記と同一の意味を有する。）
で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
（１５）一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素原子またはカルボキ
シ保護基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異な
っていてよく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護
基を表し、あるいはＲ＾４およびＲ＾５が共同して環状
のジオール保護基を表し、Ｙはアセトキシ基またはハロ
ゲン原子を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形ま
たはシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表される化合
物もしくはそれらの塩類に、置換していてもよい複素環
チオール（但し、複素環とは少なくとも１個の酸素、イ
オウおよび／または窒素原子を含有する、単環式の又は
多環式の複素環を表す。）またはその塩類あるいは置換
もしくは非置換のピリジンを反応させることを、そして
所望によっては、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基およ
び／またはカルボキシ保護基を除去することを特徴とす
る一般式（ I ′）▲数式、化学式、表等があります▼
（ I ′）［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
び波線の結合は前記と同一の意味を有し、Ｒ＾７はピリ
ジニウム基、置換ピリジニウム基または置換していても
よい複素環チオ基（但し、複素環とはすくなくとも１個
の酸素、イオウおよび／または窒素原子を有する単環式
の又は多環式の複素環を表す。）を表す。］で表される
セファロスポリン誘導体の製造法。
（１６）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素原子またはカルボキ
シ保護基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異な
っていてよく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護
基を表し、あるいはＲ＾４およびＲ＾５が共同して環状
のジオール保護基を表し、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン
原子または基−ＣＨ＿２Ｒ＾７［式中、Ｒ＾７は水素原
子、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換カル
バモイルオキシ基、ピリジニウム基、置換ピリジニウム
基または置換していてもよい複素環チオ基（但し、複素
環とは少なくとも１個の酸素、イオウおよび／または窒
素原子を含有する、単環式の又は多環式の複素環を表す
。）を表す。］を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ
）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。｝で表され
るセファロスポリン誘導体、その塩、その溶媒和物およ
び塩の溶媒和物の少なくとも１つをを有効成分とするこ
とを特徴とする感染症の治療および予防のための製剤。
（１７）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸、その塩、その溶媒和物または
塩の溶媒和物である特許請求の範囲第１６項記載の製剤
。
（１８）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−クロロ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、その溶
媒和物または塩の溶媒和物である特許請求の範囲第１６
項記載の製剤。
（１９）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−メチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、その溶
媒和物または塩の溶媒和物である特許請求の範囲第１６
項記載の製剤。
（２０）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−アセトキ
シメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その
塩、その溶媒和物または塩の溶媒和物である特許請求の
範囲第１６項記載の製剤。
（２１）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−カルバモ
イルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸、その塩、その溶媒和物または塩の溶媒和物である特
許請求の範囲第１６項記載の製剤。
（２２）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（１，
２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、その溶媒
和物または塩の溶媒和物である特許請求の範囲第１６項
記載の製剤。
（２３）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その
塩、その溶媒和物または塩の溶媒和物である特許請求の
範囲第１６項記載の製剤。
（２４）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（８−
カルボキシテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−
イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸、その塩、その溶媒和物または塩の溶媒和物である
特許請求の範囲第１６項記載の製剤。
（２５）有効成分の少なくとも１つが（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ
−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート、その塩、その溶媒和物または塩の溶媒和物
である特許請求の範囲第１６項記載の製剤。