JPS63132895A - 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は一般式(1)
(式中、R1は水素原子またはアミノ保護基を表し R
2およびR3は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR2およ
びR3が共同して環を構成してイソプロピリデン基を表
し R4およびR5は水素原子またはカルボキシ保護基
を表し R6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
ボキシル基を表し、R7は水素原子、メチル基、カルボ
キシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチ
ル基または保護されたカルボキシメチル基を表し、波線
の結合はアンチ(anti)形またはシン(syn)形
の結合を表す。)で表されるセファロスポリン誘導体、
その塩、その水和物および塩の水和物ならびにこれらの
製造法に関する。本発明はさらに該セファロスポリン誘
導体を含有することを特徴とする感染症の治療および予
防のための製剤に関する。
2およびR3は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR2およ
びR3が共同して環を構成してイソプロピリデン基を表
し R4およびR5は水素原子またはカルボキシ保護基
を表し R6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
ボキシル基を表し、R7は水素原子、メチル基、カルボ
キシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチ
ル基または保護されたカルボキシメチル基を表し、波線
の結合はアンチ(anti)形またはシン(syn)形
の結合を表す。)で表されるセファロスポリン誘導体、
その塩、その水和物および塩の水和物ならびにこれらの
製造法に関する。本発明はさらに該セファロスポリン誘
導体を含有することを特徴とする感染症の治療および予
防のための製剤に関する。
「従来の技術」
セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
グラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のグラム陽性閑に対する抗菌力は概して弱く、
また、グラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すグラム陽性菌(例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌; M JL S
A ”)が年々増加の傾向にある。
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のグラム陽性閑に対する抗菌力は概して弱く、
また、グラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すグラム陽性菌(例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌; M JL S
A ”)が年々増加の傾向にある。
「発明が解決しようとする問題点」
この様な背景に鑑み9本発明者らは、ダラム陰性閑、特
に難治性感染症の起炎閑として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つグラム
陽性閑にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし9本発明を完成した。
に難治性感染症の起炎閑として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つグラム
陽性閑にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし9本発明を完成した。
r問題点を解決するための手段」
本発明は、セファロスポリン骨格の3位置換基として、
S−トリアゾロ[1,5a]ピリミジン環を有する置換
基を選択し、また7位置換基として、5−カルボキシ−
2,3−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ構造
を有する置換基を選択したことに基づく。
S−トリアゾロ[1,5a]ピリミジン環を有する置換
基を選択し、また7位置換基として、5−カルボキシ−
2,3−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ構造
を有する置換基を選択したことに基づく。
一般式(1)で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、7位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く: (但し9式中I ft’ 、 R2,R” 、 R’お
よび波線の結合は前記と同一の意味を有する。)Ti、
変異性の関係にあることが知られており、一般に両者は
同一物質として扱われているため1本発明においては9
両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表してい
る。従って、一般式(1)で表される本発明化合物は、
この両頁変異性をも包含するものである。
体において、7位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く: (但し9式中I ft’ 、 R2,R” 、 R’お
よび波線の結合は前記と同一の意味を有する。)Ti、
変異性の関係にあることが知られており、一般に両者は
同一物質として扱われているため1本発明においては9
両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表してい
る。従って、一般式(1)で表される本発明化合物は、
この両頁変異性をも包含するものである。
一般式(1)で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の2位カルボ
キシル基、セフェム骨格7位置換基のカルボキシル基、
セフェムft 格3位置換基に含まれるカルボキシル基
またはヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても
良い。
キシル基、セフェム骨格7位置換基のカルボキシル基、
セフェムft 格3位置換基に含まれるカルボキシル基
またはヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても
良い。
また一般式(1)の化合物は、製薬掌上許容される有機
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格7位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
3位置換基に含まれる塩基9例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式(1)で表
される本発明化合物は、シン異性体:(式中 II 、
R2、R3およびR4は前記と同一の意味を有する。)
として、またはアンチ異性(式中 11.12 、R3
および114は前記と同ニの意味を有する。)として、
またはこれら異性体の混合物として存在しつる。とりわ
けシン異性体が好ましく、シン異性体が主要部分を占め
ている混合物台また好ましい。
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格7位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
3位置換基に含まれる塩基9例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式(1)で表
される本発明化合物は、シン異性体:(式中 II 、
R2、R3およびR4は前記と同一の意味を有する。)
として、またはアンチ異性(式中 11.12 、R3
および114は前記と同ニの意味を有する。)として、
またはこれら異性体の混合物として存在しつる。とりわ
けシン異性体が好ましく、シン異性体が主要部分を占め
ている混合物台また好ましい。
一般式(1)で表される本発明化合物において。
アミノ保護基としては2例えばホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、t−ブトキシカルボニル。
ロロアセチル、t−ブトキシカルボニル。
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トルフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては1例えばメチルエステル、エチルエス
テル、t−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。またカテコール保護基としては。
ンジル、ジフェニルメチル、トルフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては1例えばメチルエステル、エチルエス
テル、t−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。またカテコール保護基としては。
例えば、ベンジル等のアラルキル基、メトキシメチル、
1−メトキシ−1−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、t−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、麗保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
使用が好ましい。
1−メトキシ−1−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、t−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、麗保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
使用が好ましい。
一般式(1)で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。
に製造することができる。
方法A
一般式(Ill )
(式中 B5.18およびR7は前記と同一の意味を有
する。)で表される化合物と、一般式(IV)(式中+
[+、 l″t2. It31 [4および波線の
結合は前記と同一の意味を有する。)で表される化合物
とを反応させることによって製造することができる。
する。)で表される化合物と、一般式(IV)(式中+
[+、 l″t2. It31 [4および波線の
結合は前記と同一の意味を有する。)で表される化合物
とを反応させることによって製造することができる。
本製造法において、一般式(III )で表される化合
物は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体と
することもできる。
物は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体と
することもできる。
また一般式(IV )で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤2例えばN、N“−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたはN−エチル−5−フェニル−イソキ
サゾリウム−3°−スルホネート等を用いて、一般式(
III )の化合物と反応させることもでき、またこの
酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式(III )
の化合物と反応させることもできる。
、適当な縮合剤2例えばN、N“−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたはN−エチル−5−フェニル−イソキ
サゾリウム−3°−スルホネート等を用いて、一般式(
III )の化合物と反応させることもでき、またこの
酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式(III )
の化合物と反応させることもできる。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド(例えば酸ク
ロライド)、アジド、酸無水物、活性エステル(例えば
N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)および活性ア
ミド(例えばイミダゾリド、トリアゾリド)などの例を
挙げることができる。
ロライド)、アジド、酸無水物、活性エステル(例えば
N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)および活性ア
ミド(例えばイミダゾリド、トリアゾリド)などの例を
挙げることができる。
一般式(III )の化合物と一般式(1v)の化合物
との反応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキサン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
との反応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキサン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、トリエチルアミン。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、トリエチルアミン。
ジエチルアニリン等が、水系においては水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好まlノ い 。
10℃ないし10℃で実施するのが好まlノ い 。
以上の反応条件では一般式(IV )で表される化合物
の波線の結合は保持される。
の波線の結合は保持される。
尚9本製造法で使用する一般式(III )で表される
化合物は、特開昭60−142987号に記載された製
造法に従って合成することができる。また5本製造法で
使用する一般式(IV )で表される化合物は後述の方
法り、方法Eまたは方法Fと同様の方法で合成すること
ができる。
化合物は、特開昭60−142987号に記載された製
造法に従って合成することができる。また5本製造法で
使用する一般式(IV )で表される化合物は後述の方
法り、方法Eまたは方法Fと同様の方法で合成すること
ができる。
この様にして得られた一般式(1)で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法B
一般式(V)
(式中+ It’ + It5+ It6. R7
オヨU波線(D結合は前記と同一の意味を有する。)で
表される化合物と、一般式(’Vl) (式中 [2,R3およびR4は前記と同一の意味を有
し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す。)で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式(vl)で表される化
合物がアルコールの場合。
オヨU波線(D結合は前記と同一の意味を有する。)で
表される化合物と、一般式(’Vl) (式中 [2,R3およびR4は前記と同一の意味を有
し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す。)で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式(vl)で表される化
合物がアルコールの場合。
これを適当な縮合剤1例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式(V)で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式(Vl
)で表される化合物を適当な反応性誘導体2例えばトシ
レートとした後、一般式(V)の化合物と反応させるこ
ともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式(V
l)で表される化合物はハライドであることが望ましく
、これを一般式(V)の化合物と反応させる方法が好ま
しい。
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式(V)で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式(Vl
)で表される化合物を適当な反応性誘導体2例えばトシ
レートとした後、一般式(V)の化合物と反応させるこ
ともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式(V
l)で表される化合物はハライドであることが望ましく
、これを一般式(V)の化合物と反応させる方法が好ま
しい。
一般式(V)の化合物と一般式(Vl)の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは刀兇酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは刀兇酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式(V)で表される化合物の波
線の結合は保持される。
線の結合は保持される。
尚9本製造法で使用する一般式(V)で表される化合物
は、特願昭59−249193号に記載された製造法に
従って合成することができる。
は、特願昭59−249193号に記載された製造法に
従って合成することができる。
本製造法で使用する一般式(Vl)で表される化合物は
、3−メチルカテコールのカテコール部分を保護した後
に、5位を常法、によりアセチル化し。
、3−メチルカテコールのカテコール部分を保護した後
に、5位を常法、によりアセチル化し。
次に酸化してカルボキシル基に変換し、このカルボキシ
ル基をエステルで保護し、さらにベンジル位を常法に従
ってハロゲン化することによりハロゲン体を合成するこ
とができる。
ル基をエステルで保護し、さらにベンジル位を常法に従
ってハロゲン化することによりハロゲン体を合成するこ
とができる。
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。
のヒドロキシル体を合成することができる。
この禄にして得られた一般式(1)で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法C
一般式(■1)
(式中、 IL’l It2. It3. fl’、
R”および波線の結合は前記と同一の意味を有し、Y
はアセトキシ基またはハロゲン原子を表す。)で表され
る化合物と、一般式(■) (式中、IL6およびR7は前記と同一の意味を有する
。)で表される化合物とを反応させることによって製造
することができる。本反応はアルコール、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶
媒として実施できる。11機溶媒を使用して実施する場
合には、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在
下に行うのが好ましい。また水を溶媒として使用する場
合には。
R”および波線の結合は前記と同一の意味を有し、Y
はアセトキシ基またはハロゲン原子を表す。)で表され
る化合物と、一般式(■) (式中、IL6およびR7は前記と同一の意味を有する
。)で表される化合物とを反応させることによって製造
することができる。本反応はアルコール、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶
媒として実施できる。11機溶媒を使用して実施する場
合には、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在
下に行うのが好ましい。また水を溶媒として使用する場
合には。
所定量の水性アルカリ(例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等)の存在下9反応させる。々rましくはp
f(6,0〜7.8の緩衝液を溶媒として使用しつる。
酸カリウム等)の存在下9反応させる。々rましくはp
f(6,0〜7.8の緩衝液を溶媒として使用しつる。
本反応は約40℃〜80℃の範囲で行い得るが、好まし
くは約55℃〜65℃で実施される。
くは約55℃〜65℃で実施される。
以上の反応条件では一般式(■1)で表される化合物の
波線の結合は保持される。
波線の結合は保持される。
尚1本製造法で使用する一般式(■1)で表される化合
物は、一般式(1v)で表される化合物と自体公知の7
−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって縮
合させることにより合成することができる。
物は、一般式(1v)で表される化合物と自体公知の7
−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって縮
合させることにより合成することができる。
また9本製造法で使用する一般式(■)で表される化合
物は、特開昭60−142987号に記載された製造法
に従って合成することができる。
物は、特開昭60−142987号に記載された製造法
に従って合成することができる。
この様にして得られた一般式(1)で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
一般式(II)で表される本発明化合物は一般に以下の
ようにして製造することができる。
ようにして製造することができる。
方法り
自体公知の化合物である一般式(IX ’)(式中 R
1および波線の結合は前記と同一の意味を有し 71B
は水素原子またはカルボキシ保護基を表す。)で表され
る化合物と、一般式(Vl )(式中、 112 、
R,3,R’およびXは前記と同一の意味を有する。)
で表される化合物とを反応させることによって製造でき
る。
1および波線の結合は前記と同一の意味を有し 71B
は水素原子またはカルボキシ保護基を表す。)で表され
る化合物と、一般式(Vl )(式中、 112 、
R,3,R’およびXは前記と同一の意味を有する。)
で表される化合物とを反応させることによって製造でき
る。
本製造法において、一般式(Vl)で表される化合物が
アルコールの場合、これを適当な縮合剤。
アルコールの場合、これを適当な縮合剤。
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式(IX )で表される化合物と
反応させるか、あるいは一般式(Vl)で表される化合
物を適当な反応性誘導体1例えばトシレートとした後、
一般式(IX)の化合物と反応させることもできるが、
殊にその反応性、操作性から一般式(Vl)で表される
化合物はハライドであることが望ましく、これを一般式
(IX )の化合物と反応させる方法が好ましい。
エチル等を用いて一般式(IX )で表される化合物と
反応させるか、あるいは一般式(Vl)で表される化合
物を適当な反応性誘導体1例えばトシレートとした後、
一般式(IX)の化合物と反応させることもできるが、
殊にその反応性、操作性から一般式(Vl)で表される
化合物はハライドであることが望ましく、これを一般式
(IX )の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式(IX )の化合物と一般式(Vl)の化合物と
の反応は、一般的には不活性溶媒9例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
の反応は、一般的には不活性溶媒9例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは月梵酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは月梵酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式(IX )で表される化合物
の波線の結合は保持される。
の波線の結合は保持される。
この様にして得られた一般式(II )で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法E
自体公知の化合物である一般式(X)
(式中 11 およびII8は前記と同一の意味を有す
る。)で表される化合物と一般式(XI)(式中、II
2.R3およびR4は前記と同一の意味を有する。)で
表される化合物とを縮合させることにより製造できる。
る。)で表される化合物と一般式(XI)(式中、II
2.R3およびR4は前記と同一の意味を有する。)で
表される化合物とを縮合させることにより製造できる。
本製造法においては、一般的にメタノール、エタノール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢
酸エチル等の溶媒中で、場合によってはモレキュラーシ
ーブ等の存在下に行いつる。これらの反応は約−30℃
ないし100℃で行い得るが、−10’Cないし30℃
で実施するのが好ましい。
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢
酸エチル等の溶媒中で、場合によってはモレキュラーシ
ーブ等の存在下に行いつる。これらの反応は約−30℃
ないし100℃で行い得るが、−10’Cないし30℃
で実施するのが好ましい。
尚9本製造法で使用する一般式(XI)で表される化合
物は前記の一般式(Vl ’)で表される化合物のハロ
ゲン体より常法によりフタロイルオキシ化を経てURフ
タロイル化することにより容易に合成することができる
。
物は前記の一般式(Vl ’)で表される化合物のハロ
ゲン体より常法によりフタロイルオキシ化を経てURフ
タロイル化することにより容易に合成することができる
。
この様にして得られた一般式(II )で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法F
自体公知の化合物である2般式(Xll)H
(式中、R9は水素原子またはカルボキシ保護基を表し
、Zはハロゲン原子を表す。)で表される化合物と、一
般式(Vl) (式中、 IN 、 II3. R’およびXは前記と
同一の意味を有する。)で表される化合物とを前述の方
法りと同様の方法で反応させた後、自体公知の化合物で
ある一般式(X Ill )( 式中 ((1は前記と同一の意味を有する。)で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
、Zはハロゲン原子を表す。)で表される化合物と、一
般式(Vl) (式中、 IN 、 II3. R’およびXは前記と
同一の意味を有する。)で表される化合物とを前述の方
法りと同様の方法で反応させた後、自体公知の化合物で
ある一般式(X Ill )( 式中 ((1は前記と同一の意味を有する。)で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
以上の反応条件では一般式(X11)で表される化合物
の波線の結合は保持される。
の波線の結合は保持される。
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
(vl)で表される化合物はアルコールであることが望
ましく、これを一般式(XO>の化合物と反応させる方
法が好ましい。
(vl)で表される化合物はアルコールであることが望
ましく、これを一般式(XO>の化合物と反応させる方
法が好ましい。
尚9本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩1ヒメチレン、酢酸エチル等の溶媒中
で、好ましくは脱酸剤(トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在
下に行いつる。
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩1ヒメチレン、酢酸エチル等の溶媒中
で、好ましくは脱酸剤(トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在
下に行いつる。
これらの反応は約−80℃ないし100℃で行い得るが
、−10°Cないし30℃で実施するのが好ましい。
、−10°Cないし30℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式(II )で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱難することができる。
物は、所望ならばその保護基を脱難することができる。
「発明の効果」
本発明の化合物は、グラム陽性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため9代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
物について抗菌活性のデータを示す。
化合物1 : (6R,7R)−7−[2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(5−カルボキシ
−2,3−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミ
ノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−S −トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−7ザ
ビシクロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸以下余白 実験例 1 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューシー・ヒントン・ブロス(Mueller
Hinton broth)中で培養した試験菌
株(菌数106個/ml)の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューシー・ヒントン・アーガー
(MH−寒天)に接種した。37℃で20時間培養した
後、最小発育阻止濃度(MIC,μg/ml)を測定し
た。
ノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(5−カルボキシ
−2,3−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミ
ノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−S −トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−7ザ
ビシクロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸以下余白 実験例 1 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューシー・ヒントン・ブロス(Mueller
Hinton broth)中で培養した試験菌
株(菌数106個/ml)の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューシー・ヒントン・アーガー
(MH−寒天)に接種した。37℃で20時間培養した
後、最小発育阻止濃度(MIC,μg/ml)を測定し
た。
結果を第−表に示した。
第1表
実装例2
生体内感染防禦能を以下の様に測定した。一群10匹の
ICR4遅動マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の50%が生存する投与量(E D 50 + m
g / k g )を算出した。
ICR4遅動マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の50%が生存する投与量(E D 50 + m
g / k g )を算出した。
結果を第2表に示した。
*メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
次に1本発明の化合物の代表例のLD50を第3表に示
した。なお+LD50はProbit(プロビット)の
方法により求めた。
した。なお+LD50はProbit(プロビット)の
方法により求めた。
第8表
本発明の化合物は9例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のグラム陽性菌、また例えば大腸菌+ ru炎桿菌、変
形菌9モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバ
クタ−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染
に有効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染
症の治療に有用である。
のグラム陽性菌、また例えば大腸菌+ ru炎桿菌、変
形菌9モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバ
クタ−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染
に有効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染
症の治療に有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として9例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質3例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体(例えば錠剤、カプセル剤な
ど)または液体(例えば注射剤など)の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤1例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
医薬組成物として9例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質3例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体(例えば錠剤、カプセル剤な
ど)または液体(例えば注射剤など)の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤1例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
ツイン80 (Twe e n80 )などを含有する
こともできる。
こともできる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または7乾燥粉末の形とし
9通常の溶解剤1例えば水または生理的食塩水にて用時
溶解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非
経口投与により使用することができ、患者の年齢、状態
、疾病の種類、病状により異なるが、大人1人の1日投
与量とひて約0゜01g〜1g〜約1使用できるが、好
ましくは約0、 1g〜約5gの投与量が使用される。
9通常の溶解剤1例えば水または生理的食塩水にて用時
溶解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非
経口投与により使用することができ、患者の年齢、状態
、疾病の種類、病状により異なるが、大人1人の1日投
与量とひて約0゜01g〜1g〜約1使用できるが、好
ましくは約0、 1g〜約5gの投与量が使用される。
また。
本発明によ、つて提供される化合物の非経口投与は殊に
好ましい。
好ましい。
以下に本発明の実施例を示すが9本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
以下余白
実施例 1
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s −)リ
アゾロ[1,5−aコビリミジン−7−イル)チオメチ
ルコー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 6−アセチル−2,2,4−トリメチルベンゾジオキソ
ールの製造 2.2.4−)リメチルベンゾジオキソール50gを無
水酢酸250m1に溶解し、水冷下に塩化亜鉛25gを
加えて2時間攪拌し、更に室温で2.5時間攪拌した。
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s −)リ
アゾロ[1,5−aコビリミジン−7−イル)チオメチ
ルコー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 6−アセチル−2,2,4−トリメチルベンゾジオキソ
ールの製造 2.2.4−)リメチルベンゾジオキソール50gを無
水酢酸250m1に溶解し、水冷下に塩化亜鉛25gを
加えて2時間攪拌し、更に室温で2.5時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後。
残渣にエーテル400m1を加え、氷水300m1中に
あけ分液した。水層をエーテル200m lで抽出し、
エーテル層を合わせて水150m1で4回、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液150m tで2回、飽和食塩水1
50m1で1回洗浄した。
あけ分液した。水層をエーテル200m lで抽出し、
エーテル層を合わせて水150m1で4回、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液150m tで2回、飽和食塩水1
50m1で1回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物14.8gを得た。
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物14.8gを得た。
IFLスペクトル(neat;cm−’)1676.1
426,1302,121ONMRスペクトル(CDC
13;ppm)7.4(IH,S) 7.2(IH,s) 2゜5(3H,s) 2.2(3H,s) 1.7(6H,s) 工程 2 2.2.4−トリメチルベンゾジオキソール−6−カル
ボン酸の製造 さらし粉40.3gを60℃の温水160m1に懸濁し
、炭酸ナトリウム28.2gおよび水酸化ナトリウム8
.2gを水80m1に溶かした溶液を加え5分間攪拌し
た後9.濾過した。濾液を55℃に加温し、工程 1で
得られた化合物14゜0gを加え、70℃で2時間攪拌
した。反応液を氷冷し、亜硫酸水素ナトリウム8.2g
を水40m1に溶かした溶液を加え1時間攪拌した。反
応液をエーテル100m lで洗浄した後、水層に濃塩
酸を加えてpH2に調整し、析出した結晶を濾取した。
426,1302,121ONMRスペクトル(CDC
13;ppm)7.4(IH,S) 7.2(IH,s) 2゜5(3H,s) 2.2(3H,s) 1.7(6H,s) 工程 2 2.2.4−トリメチルベンゾジオキソール−6−カル
ボン酸の製造 さらし粉40.3gを60℃の温水160m1に懸濁し
、炭酸ナトリウム28.2gおよび水酸化ナトリウム8
.2gを水80m1に溶かした溶液を加え5分間攪拌し
た後9.濾過した。濾液を55℃に加温し、工程 1で
得られた化合物14゜0gを加え、70℃で2時間攪拌
した。反応液を氷冷し、亜硫酸水素ナトリウム8.2g
を水40m1に溶かした溶液を加え1時間攪拌した。反
応液をエーテル100m lで洗浄した後、水層に濃塩
酸を加えてpH2に調整し、析出した結晶を濾取した。
水100m1で洗浄後、乾燥して上記標題化合物11.
7gを得た。
7gを得た。
IRスペクトル(KBr;cm−1)
1683.1418,1309,124NMRスペクト
ル(CD Cl 3 : p]) m )7.5(IH
,S) 7.3(IH,S) 2.2(3H,s) 1.7(6H,s) 工程 8 2.2.4−1リメチルベンゾジオキソールー6−カル
ボン酸 第3級ブチルエステルの製造工程 2で得られ
た化合物11.7gをベンゼン100m1に!鍾?蜀し
、塩化チオニル16m1とN、N−ジメチルホルムアミ
ド5滴を加え、室温で攪拌した。2時間後1反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン60m1に溶解
した。
ル(CD Cl 3 : p]) m )7.5(IH
,S) 7.3(IH,S) 2.2(3H,s) 1.7(6H,s) 工程 8 2.2.4−1リメチルベンゾジオキソールー6−カル
ボン酸 第3級ブチルエステルの製造工程 2で得られ
た化合物11.7gをベンゼン100m1に!鍾?蜀し
、塩化チオニル16m1とN、N−ジメチルホルムアミ
ド5滴を加え、室温で攪拌した。2時間後1反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン60m1に溶解
した。
この溶液を第3級ブタノール52 m l + ピリジ
ン27m1の混合液に水冷下、@下した。室温で15時
間攪拌した後2反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル3
00m lに溶解した。水150m1で2回、IN塩酸
150m1で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10
0m1で2回、飽和食塩水100m1で1回洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して上記標題化合物
13.7gを得た。
ン27m1の混合液に水冷下、@下した。室温で15時
間攪拌した後2反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル3
00m lに溶解した。水150m1で2回、IN塩酸
150m1で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10
0m1で2回、飽和食塩水100m1で1回洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して上記標題化合物
13.7gを得た。
IRスペクトル(neat;cm−1)1702.13
15.1234,1219゜NMRスペクトル(CD
Cl 3 ; I) I) m )7.4(IH,s) 7.2(IH,s) 1.71(3H,s) 1.68(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 4 4−ブロモメチル−2,2−ジメチルベンゾジオキソー
ル−6−カルボン酸 第3級ブチルエステルの製造 工程 3で得られた化合物13.6gを四塩化炭素75
m1に溶解し、N−ブロモスクシンイミド9.2g、過
酸化ベンゾイル32mgを加え。
15.1234,1219゜NMRスペクトル(CD
Cl 3 ; I) I) m )7.4(IH,s) 7.2(IH,s) 1.71(3H,s) 1.68(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 4 4−ブロモメチル−2,2−ジメチルベンゾジオキソー
ル−6−カルボン酸 第3級ブチルエステルの製造 工程 3で得られた化合物13.6gを四塩化炭素75
m1に溶解し、N−ブロモスクシンイミド9.2g、過
酸化ベンゾイル32mgを加え。
80分間加熱還流した。反応液を冷却し、不溶物を濾過
後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50m1+飽
和食塩水50m1で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣をヘキサンより結晶化して上記
標題化合物9.7gを得た。
後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50m1+飽
和食塩水50m1で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣をヘキサンより結晶化して上記
標題化合物9.7gを得た。
IRスペクトル(ne at ; cm−1)1708
.1446,1312,1242゜1138.1115 NMRスペクトル(CDC13;ppm)7 、6 (
I H+ d 、J =2 Hz )7.3(IH,
d、J=2Hz) 4.4(2H,s) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 5 2.2−ジメチル−4−(N−フタロイルオキシメチル
)ベンゾジオキソール−6−カルボン酸第3級ブチルエ
ステルの製造 工程 4で得られた化合物9.0gをアセトニトリル5
0m1に懸濁し、N−ヒドロキシフタルイミド4.7g
、 トリエチルアミン4.0mlをアセトニトリル5
0m1に溶かした溶液を、室温で滴下した。4時間攪拌
した後9反応液を氷水250m1中にあけ、エーテル3
00m1で1回。
.1446,1312,1242゜1138.1115 NMRスペクトル(CDC13;ppm)7 、6 (
I H+ d 、J =2 Hz )7.3(IH,
d、J=2Hz) 4.4(2H,s) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 5 2.2−ジメチル−4−(N−フタロイルオキシメチル
)ベンゾジオキソール−6−カルボン酸第3級ブチルエ
ステルの製造 工程 4で得られた化合物9.0gをアセトニトリル5
0m1に懸濁し、N−ヒドロキシフタルイミド4.7g
、 トリエチルアミン4.0mlをアセトニトリル5
0m1に溶かした溶液を、室温で滴下した。4時間攪拌
した後9反応液を氷水250m1中にあけ、エーテル3
00m1で1回。
100m1で2回抽出した。エーテル層を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液150m1で8回、飽和食塩水15
0m1で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
素ナトリウム水溶液150m1で8回、飽和食塩水15
0m1で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧濃縮後、残液にエーテルを加えて結晶化して上記標
題化合物7.7gを得た。
題化合物7.7gを得た。
IRスペクトル(KBr;cm−1)
1800.1730,1700,1242N M Rス
ペクトル(CDC13; ppm)7.7(4H,m) 7.6(IH,d、J=2Hz ) 7.3(IH,d、J=2Hz ) 5.2(2H,s) 1.5(15H,s) 工程 6 4−アミノオキシメチル−2,2−ジメチルベンゾジオ
キソール−6−カルボン酸 第3級ブチルエステルの製
造 工程 5で得られた化合物6.2gを塩化メチレン80
m lに溶解し5−30’cに冷却した。メチルヒドラ
ジン0.74gを塩化メチレン20rnlに溶かした溶
液を加え、水冷下1.5時間攪拌した。不溶物を濾過し
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して上記標題化合物4.1gを得
た。
ペクトル(CDC13; ppm)7.7(4H,m) 7.6(IH,d、J=2Hz ) 7.3(IH,d、J=2Hz ) 5.2(2H,s) 1.5(15H,s) 工程 6 4−アミノオキシメチル−2,2−ジメチルベンゾジオ
キソール−6−カルボン酸 第3級ブチルエステルの製
造 工程 5で得られた化合物6.2gを塩化メチレン80
m lに溶解し5−30’cに冷却した。メチルヒドラ
ジン0.74gを塩化メチレン20rnlに溶かした溶
液を加え、水冷下1.5時間攪拌した。不溶物を濾過し
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して上記標題化合物4.1gを得
た。
NMRスペクトル(CDCI’31 pI)m)7.6
(IH,d、J=2Hz) 7.3(IHt dl J=2Hz)5.5(2H,
bs) 4.7(2H,s) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s ) 工程 7 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
6−t−ブトキシカルボニル−2,2−シメチルベンゾ
ジオキソール−4−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
の製造 工程 6で得られた化合物4..1g′f:N、N −
ジメチルホルムアミド25m lに溶解し、室温で(2
−アミノチアゾール−4−イル)クリオキシル酸2.4
gを加え、90分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル300m1に溶解し、水150m1で2
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後
、残液にエーテルを加えて結晶化して上記標題化合物4
.7gを得た。
(IH,d、J=2Hz) 7.3(IHt dl J=2Hz)5.5(2H,
bs) 4.7(2H,s) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s ) 工程 7 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
6−t−ブトキシカルボニル−2,2−シメチルベンゾ
ジオキソール−4−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
の製造 工程 6で得られた化合物4..1g′f:N、N −
ジメチルホルムアミド25m lに溶解し、室温で(2
−アミノチアゾール−4−イル)クリオキシル酸2.4
gを加え、90分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル300m1に溶解し、水150m1で2
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後
、残液にエーテルを加えて結晶化して上記標題化合物4
.7gを得た。
IRスペクトル(KBricm−1)
1715.1648,1636,1311NMRスペク
トル(D M S Od a : I) I) m )
7.6(IH,d、J=IHz) 7.3(3H,s) 6.9(II(、s) 5.1 (2H,s ) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) 工程 8 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル”)−2−[Z−[(6−t−ブトキシカルボニル
−2,2−ジメチルベンゾジオキソール−4−イル)メ
チル]オキシイミノ]アセタミド]−3−[(2−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−5−メチル−8−トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ルコー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 ジフェニ
ルメチルエステルの製造 工程 7で得られた化合物3.5gをN、N−ジメチル
ホルムアミド30m1に溶解し、(6R。
トル(D M S Od a : I) I) m )
7.6(IH,d、J=IHz) 7.3(3H,s) 6.9(II(、s) 5.1 (2H,s ) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) 工程 8 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル”)−2−[Z−[(6−t−ブトキシカルボニル
−2,2−ジメチルベンゾジオキソール−4−イル)メ
チル]オキシイミノ]アセタミド]−3−[(2−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−5−メチル−8−トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ルコー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 ジフェニ
ルメチルエステルの製造 工程 7で得られた化合物3.5gをN、N−ジメチル
ホルムアミド30m1に溶解し、(6R。
7R)−7−アミノ−3−[(2−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−5−メチル−8−トリアゾロ[L 5
−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,Oコネクト
−2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
5.0g+塩化メチレン90m1を加え、水冷下にジシ
クロへキシルカルボジイミド1.7gを塩化メチレン3
0m1に溶かした溶液を滴下し、室温で12時間攪拌し
た。不溶物を濾過した後、!液を減圧濃縮し。
キシカルボニル−5−メチル−8−トリアゾロ[L 5
−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,Oコネクト
−2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
5.0g+塩化メチレン90m1を加え、水冷下にジシ
クロへキシルカルボジイミド1.7gを塩化メチレン3
0m1に溶かした溶液を滴下し、室温で12時間攪拌し
た。不溶物を濾過した後、!液を減圧濃縮し。
残渣を酢酸エチル300m1に溶解し水100m1で2
回、飽和食塩水10m1で2回洗浄した。
回、飽和食塩水10m1で2回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物3.0gを得た。
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物3.0gを得た。
IRスペクトル(KBricm−’)
1791.1735,1508,1307NMRスペク
トル(D M S Od a ; ppm )9.8(
IH,d、J=8Hz ) 7.6〜6.7(28H,m) 5.9(IH,dd、J=8.5Hz)5.3(IH,
d、J=5Hz ) 5.1(2H,s) 4.3(2H,s ) 3.7(2H,ABq) 2、’6 (3H,s ) 1.7(6H,s) 1.5(9H,S) 工程 9 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s −トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,Oコネクト−2−エン−2−カルボン酸の製造トリ
フルオロ酢酸20m1.アニソール2mlを水冷し、工
程 8で得られた化合物2.9gを加え、室温で6時間
攪拌した。この反応液をエーテル100m1中に注いで
結晶化した。この結晶を水25m1に懸濁し、炭酸水素
ナトリウムを加えてpH8,0に調整した。この溶液を
ダイヤイオンHP20に吸着し、水で溶出し、目的物を
含む分画を集めて約5mlに減圧濃縮した。氷冷したエ
タノール50m1中にあけて結晶化して上記標題化合物
0.74gを得た。
トル(D M S Od a ; ppm )9.8(
IH,d、J=8Hz ) 7.6〜6.7(28H,m) 5.9(IH,dd、J=8.5Hz)5.3(IH,
d、J=5Hz ) 5.1(2H,s) 4.3(2H,s ) 3.7(2H,ABq) 2、’6 (3H,s ) 1.7(6H,s) 1.5(9H,S) 工程 9 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s −トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,Oコネクト−2−エン−2−カルボン酸の製造トリ
フルオロ酢酸20m1.アニソール2mlを水冷し、工
程 8で得られた化合物2.9gを加え、室温で6時間
攪拌した。この反応液をエーテル100m1中に注いで
結晶化した。この結晶を水25m1に懸濁し、炭酸水素
ナトリウムを加えてpH8,0に調整した。この溶液を
ダイヤイオンHP20に吸着し、水で溶出し、目的物を
含む分画を集めて約5mlに減圧濃縮した。氷冷したエ
タノール50m1中にあけて結晶化して上記標題化合物
0.74gを得た。
IRスペクトル(KBr”、cm−1)1762.15
98,1516,1399゜NMRスペクトル(D20
: p p m )7.5(IH,d、J=2Hz) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.1(IH,s) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.3(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.3 (2H,ABq ) 3.4 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 実施例 2 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリア
ゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,Oコオクトー2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z、−[
(6−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベン
ゾジオキソール−4−イル)メチル]オキシイミノ]酢
酸 エチルエステルの製造2−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−2−(Z−ヒドロキシイミノ)酢酸 エチル
エステル1gを乾゛燥ジメチルホルムアミド10m1に
溶解し、水冷下、60%水素化ナトリウム200mgを
加え、15分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
98,1516,1399゜NMRスペクトル(D20
: p p m )7.5(IH,d、J=2Hz) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.1(IH,s) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.3(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.3 (2H,ABq ) 3.4 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 実施例 2 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリア
ゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,Oコオクトー2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z、−[
(6−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベン
ゾジオキソール−4−イル)メチル]オキシイミノ]酢
酸 エチルエステルの製造2−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−2−(Z−ヒドロキシイミノ)酢酸 エチル
エステル1gを乾゛燥ジメチルホルムアミド10m1に
溶解し、水冷下、60%水素化ナトリウム200mgを
加え、15分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
実施例1 工程 4で得られた化合物1.9gをジメチ
ルホルムアミド10m1に溶かした溶液を滴下した。水
冷して30分間攪拌した後、室温で1.5時間攪拌した
。この反応液を氷冷したIN塩酸200m1と酢酸エチ
ル200m1の混液にあけ、よく攪拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム、水溶液100m
1で1回。
ルホルムアミド10m1に溶かした溶液を滴下した。水
冷して30分間攪拌した後、室温で1.5時間攪拌した
。この反応液を氷冷したIN塩酸200m1と酢酸エチ
ル200m1の混液にあけ、よく攪拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム、水溶液100m
1で1回。
飽和食塩水100m1で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン50m1で
結晶化して上記標題化合物1.78gを得た。
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン50m1で
結晶化して上記標題化合物1.78gを得た。
NMRスペクトル(CDC13; I)I)m)7.6
(IH,d、J=2Hz) 7.3(IH,d、J=2Hz) 6.7(IH,s) 5.7(2H,bs) 5.3(2H,s) 4.4 (2H,q、J=THz ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 1.4(3H,t、J=’iHz ) 工程 2 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
6−t−ブトキシカルボニル−2,2−シメチルベンゾ
ジオキソール−4−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
の製造 工程 1で得られた化合物1gをメタノール6mlに懸
濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液2゜1mlを加え、
室温で2時間、63℃で1時間攪拌した。この反応液を
減圧濃縮し、残液に水20m1を加え、水冷下、IN塩
酸を加えてpH3に調整し、酢酸エチル50m1で抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水30m1で2回洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
ヘキサン−エーテル(1:1)30mlで結晶化して上
記標題化合物840mgを得た。
(IH,d、J=2Hz) 7.3(IH,d、J=2Hz) 6.7(IH,s) 5.7(2H,bs) 5.3(2H,s) 4.4 (2H,q、J=THz ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 1.4(3H,t、J=’iHz ) 工程 2 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
6−t−ブトキシカルボニル−2,2−シメチルベンゾ
ジオキソール−4−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
の製造 工程 1で得られた化合物1gをメタノール6mlに懸
濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液2゜1mlを加え、
室温で2時間、63℃で1時間攪拌した。この反応液を
減圧濃縮し、残液に水20m1を加え、水冷下、IN塩
酸を加えてpH3に調整し、酢酸エチル50m1で抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水30m1で2回洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
ヘキサン−エーテル(1:1)30mlで結晶化して上
記標題化合物840mgを得た。
11’tスペクトル(KBr;cm−1)1715.1
648,1636,1311NMFtスペクトル(DM
SOda : ppm)7.6(IH,d、J=IH
z) 7.3(3H,s) 6.9(IH,s) 5.1 (2H,s ) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) この結果は実施例1 工程7と一致した。
648,1636,1311NMFtスペクトル(DM
SOda : ppm)7.6(IH,d、J=IH
z) 7.3(3H,s) 6.9(IH,s) 5.1 (2H,s ) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) この結果は実施例1 工程7と一致した。
工程 3
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−8−トリア
ゾロ[1,5−ミコピリミジン−7−イル)チオメチル
ゴー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−−カルボン酸の製造工程
2で得られた化合物を用いて実施例1 工程8〜9と同
様の方法で上記標題化合物を得た。
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−8−トリア
ゾロ[1,5−ミコピリミジン−7−イル)チオメチル
ゴー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−−カルボン酸の製造工程
2で得られた化合物を用いて実施例1 工程8〜9と同
様の方法で上記標題化合物を得た。
IRスペクトル(KB r ; cm−”)1762.
1598,1516,1399゜NMRスペクトル(D
zO;ppm) 7.5(IH,d、 J=2Hz) 7.4(IH,d、 J=2Hz )7.1(IH
,s) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、 J=5Hz) 5.3(2H,s) 5.0(IH,d、 J=5Hz) 4.3 (2H,ABq ) 3.4(2H,ABCI) 2.6(3H,s) この結果は実施例1 工程9と一致した。
1598,1516,1399゜NMRスペクトル(D
zO;ppm) 7.5(IH,d、 J=2Hz) 7.4(IH,d、 J=2Hz )7.1(IH
,s) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、 J=5Hz) 5.3(2H,s) 5.0(IH,d、 J=5Hz) 4.3 (2H,ABq ) 3.4(2H,ABCI) 2.6(3H,s) この結果は実施例1 工程9と一致した。
実施例1と同様の方法により実施例3〜実施例4の化合
物を、実施例2と同様の方法により実施例5〜実施例6
の化合物を得た。
物を、実施例2と同様の方法により実施例5〜実施例6
の化合物を得た。
実施例 3
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−メチル−s −トリアゾロ[L5−ミ
コピリミジン−7−イル)チオメチルゴー8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KB r ; cm−’)1762.
1596,1514,1399゜NMRスペクトル(D
zO;ppm) 8.5(IH,S) 7.5(IH,d、J=2Hz) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.1(IH,s) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.3(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.3(2H,ABQ) 3.4 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 実施例 4 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,8−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−カルボキシ−s −)リアゾロ[L5
−aコビリミジンー7−イル)チオメチルツー8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,OFオクト
−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm−1) 1763.1598,1534,1398NMRスペク
トル(DzO;ppm) 8.5(IH,s) 7.5(IH,d、J=2Hz ) 7.2(IH,d、J=2Hz ) 7.1(IH,s) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.3(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.3(2H,ABq) 3.4(2H,ABq) 実施例 5 (6R,7FL) −7−[2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル) −2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3
−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセ
タミド]−3−[(5−カルボキシメチル−s−トリア
ゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チアー1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr ; cm−1)1762.1
595,1515,1398NMRスペクトル(D20
: ppm)8.5(IH,S’) 7.5(IH,d、J=2Hz ) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.1(IH,s) 7.0(IH,s) 5.7 (IH,d、J=5Hz )5.3(2H,
s) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.3 (2H,ABq ) 3.4 (2H,ABq ) 2.6(2H,s) 実施例 6 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[、(2−ヒドロキシスルホニル−5−メチル
−8−トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸
IRスペクトル(KBr;cm−1) 1762.1596,1512,1399NMRスペク
トル(D20;ppm) 7.5(IH,d、J=2Hz ) 7.4(IH,d、J=2Hz) 7.1(IH,s) 7.0(1)(、s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.3(2H,s) 5、、O(IH,d、J=5Hz ) 4.3 (2H,ABq ) 3.4 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 次の実施例により9本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−メチル−s −トリアゾロ[L5−ミ
コピリミジン−7−イル)チオメチルゴー8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KB r ; cm−’)1762.
1596,1514,1399゜NMRスペクトル(D
zO;ppm) 8.5(IH,S) 7.5(IH,d、J=2Hz) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.1(IH,s) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.3(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.3(2H,ABQ) 3.4 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 実施例 4 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,8−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−カルボキシ−s −)リアゾロ[L5
−aコビリミジンー7−イル)チオメチルツー8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,OFオクト
−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm−1) 1763.1598,1534,1398NMRスペク
トル(DzO;ppm) 8.5(IH,s) 7.5(IH,d、J=2Hz ) 7.2(IH,d、J=2Hz ) 7.1(IH,s) 7.0(IH,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.3(2H,s) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.3(2H,ABq) 3.4(2H,ABq) 実施例 5 (6R,7FL) −7−[2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル) −2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3
−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセ
タミド]−3−[(5−カルボキシメチル−s−トリア
ゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チアー1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr ; cm−1)1762.1
595,1515,1398NMRスペクトル(D20
: ppm)8.5(IH,S’) 7.5(IH,d、J=2Hz ) 7.4(IH,d、J=2Hz ) 7.1(IH,s) 7.0(IH,s) 5.7 (IH,d、J=5Hz )5.3(2H,
s) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.3 (2H,ABq ) 3.4 (2H,ABq ) 2.6(2H,s) 実施例 6 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[、(2−ヒドロキシスルホニル−5−メチル
−8−トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸
IRスペクトル(KBr;cm−1) 1762.1596,1512,1399NMRスペク
トル(D20;ppm) 7.5(IH,d、J=2Hz ) 7.4(IH,d、J=2Hz) 7.1(IH,s) 7.0(1)(、s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.3(2H,s) 5、、O(IH,d、J=5Hz ) 4.3 (2H,ABq ) 3.4 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) 次の実施例により9本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
実施例A
非経口投与のための乾燥注射剤の製造法(6R,7R)
−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[
Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒドロキシフェニ
ル)メチル]オキシイミノコアセタミド]−3−[(2
−カルボキシ−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−
a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[,4,2.0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸500gを。
−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[
Z−[(5−カルボキシ−2,3−ジヒドロキシフェニ
ル)メチル]オキシイミノコアセタミド]−3−[(2
−カルボキシ−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−
a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[,4,2.0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸500gを。
3当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水21に溶
解し、その2mlずつを5mlのアンプルに充填した。
解し、その2mlずつを5mlのアンプルに充填した。
これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。
。
実施例B
経口投与のための錠剤の製造法
(6R,7R) −7−C2−(2−アミノ−4−チア
ゾリル) −2−[ZT−[(5−カルボキシ−2,3
−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセ
タミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s
−)リアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チ
オメチルコー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
[4,2,Oコオクトー2−エン−2−カルボン酸10
0 g 、ラクトース100g、でんぷん30 g +
ポリビニルピロリドン10gを用いて2通常の方法によ
り顆粒とした。この顆粒にさらにでんぷん30g、ステ
アリン酸マグネシウム5gを加え混合し、これを圧縮打
錠して、1錠275mgの錠剤とした。
ゾリル) −2−[ZT−[(5−カルボキシ−2,3
−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセ
タミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s
−)リアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チ
オメチルコー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
[4,2,Oコオクトー2−エン−2−カルボン酸10
0 g 、ラクトース100g、でんぷん30 g +
ポリビニルピロリドン10gを用いて2通常の方法によ
り顆粒とした。この顆粒にさらにでんぷん30g、ステ
アリン酸マグネシウム5gを加え混合し、これを圧縮打
錠して、1錠275mgの錠剤とした。
実施例C
経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法(6R,
7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−[Z−”[(5−カルボキシ−2,3−ジヒドロキ
シフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド]−3
−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[
:L5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクト−2−エン−2−カルボン酸100 g +水溶
性ポリビニルピロリドン15g、マンニトール15g、
タルク15g、ステアリン酸マグネシウム5gを均一に
混合し、1力プセル150mgのゼラチンカプセル剤と
した。
7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−[Z−”[(5−カルボキシ−2,3−ジヒドロキ
シフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド]−3
−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[
:L5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクト−2−エン−2−カルボン酸100 g +水溶
性ポリビニルピロリドン15g、マンニトール15g、
タルク15g、ステアリン酸マグネシウム5gを均一に
混合し、1力プセル150mgのゼラチンカプセル剤と
した。
Claims (19)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同して環を構成してイソプロピリ
デン基を表し、R^4およびR^5は水素原子またはカ
ルボキシ保護基を表し、R^6は水素原子、水酸基、ア
ミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシル基また
は保護されたカルボキシル基を表し、R^7は水素原子
、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル
基、カルボキシメチル基または保護されたカルボキシメ
チル基を表し、波線の結合はアンチ(anti)形また
はシン(syn)形の結合を表す。)で表されるセファ
ロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和
物。 - (2)R^2およびR^3がそれぞれ水素原子である特
許請求の範囲第1項記載のセファロスポリン誘導体、そ
の塩、その水和物および塩の水和物。 - (3)R^6がカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基でありR^7がメチル基である特許請求の範囲
第2項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
和物および塩の水和物。 - (4)R^6が水素原子でありR^7がメチル基である
特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリン誘導体、
その塩、その水和物および塩の水和物。 - (5)R^6が水素原子でありR^7がカルボキシル基
である特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリン誘
導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - (6)R^6が水素原子でありR^7がカルボキシメチ
ル基である特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリ
ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - (7)R^6がヒドロキシスルホニル基でありR^7が
メチル基である特許請求の範囲第2項記載のセファロス
ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - (8)波線の結合がシン(syn)形の結合である特許
請求の範囲第3項ないし第7項のいずれか一項記載のセ
ファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の
水和物。 - (9)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同して環を構成してイソプロピリ
デン基を表し、R^4およびR^8は水素原子またはカ
ルボキシ保護基を表し、波線の結合はアンチ(anti
)形またはシン(syn)形の結合を表す。)で表され
るセファロスポリン誘導体合成における中間化合物、そ
の塩、その水和物および塩の水和物。 - (10)波線の結合がシン(syn)形の結合である特
許請求の範囲第9項記載の化合物。 - (11)一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^5は水素原子またはカルボキシ保護基を表
し、R^6は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
ボキシル基を表し、R^7は水素原子、メチル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。)
で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
らの塩類に、一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同して環を構成してイソプロピリ
デン基を表し、R^4は水素原子またはカルボキシ保護
基を表し、波線の結合はアンチ(anti)形またはシ
ン(syn)形の結合を表す。)で表される化合物もし
くはカルボキシル基における反応性誘導体またはそれら
の塩類を反応させることを、そして所望によっては、ア
ミノ保護基、ヒドロキシ保護基および/またはカルボキ
シ保護基を除去することを特徴とする一般式▲数式、化
学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 - (12)一般式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^5は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、R^
6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、R^7は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を
表す。)で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^2およびR^3は同一または異なっていて
よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
、或はR^2およびR^3が共同して環を構成してイソ
プロピリデン基を表し、R^4は水素原子またはカルボ
キシ保護基を表し、Xはハロゲン原子または水酸基を表
す。)で表される化合物あるいはその塩類、もしくはX
が水酸基の場合、その水酸基における反応性誘導体を反
応させることを、そして所望によっては、アミノ保護基
、ヒドロキシ保護基および/またはカルボキシ保護基を
除去することを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 - (13)一般式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同して環を構成してイソプロピリ
デン基を表し、R^4およびR^5は水素原子またはカ
ルボキシ保護基を表し、Yはアセトキシ基またはハロゲ
ン原子を表し、波線の結合はアンチ(anti)形また
はシン(syn)形の結合を表す。)で表される化合物
もしくはそれらの塩類に、一般式(VIII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R^6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し、R^7は水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 )で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
キシ保護基および/またはカルボキシ保護基を除去する
ことを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 - (14)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同して環を構成してイソプロピリ
デン基を表し、R^4およびR^5は水素原子またはカ
ルボキシ保護基を表し、R^6は水素原子、水酸基、ア
ミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシル基また
は保護されたカルボキシル基を表し、R^7は水素原子
、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル
基、カルボキシメチル基または保護されたカルボキシメ
チル基を表し、波線の結合はアンチ(anti)形また
はシン(syn)形の結合を表す。)で表されるセファ
ロスポリン誘導体、その塩、その水和物および/または
塩の水和物を有効成分とすることを特徴とする感染症の
治療および予防のための製剤。 - (15)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(5−カルボ
キシ−2,3−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5−
メチル−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7
−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カル
ボン酸、その塩、その水和物および/または塩の水和物
である特許請求の範囲第14項記載の製剤。 - (16)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(5−カルボ
キシ−2,3−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−メチル−s−トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.
2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸、その塩、
その水和物および/または塩の水和物である特許請求の
範囲第14項記載の製剤。 - (17)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(5−カルボ
キシ−2,3−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−カルボキシ−s−
トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸、その
塩、その水和物および/または塩の水和物である特許請
求の範囲第14項記載の製剤。 - (18)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(5−カルボ
キシ−2,3−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−カルボキシメチル
−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸
、その塩、その水和物および/または塩の水和物である
特許請求の範囲第14項記載の製剤。 - (19)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(5−カルボ
キシ−2,3−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(2−ヒドロキシスルホ
ニル−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリ
ミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン
−2−カルボン酸、その塩、その水和物および/または
塩の水和物である特許請求の範囲第14項記載の製剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61280021A JPS63132895A (ja) | 1986-11-25 | 1986-11-25 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
US07/123,526 US4880798A (en) | 1986-11-25 | 1987-11-20 | Cephalosporin derivatives |
AU81632/87A AU599169B2 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | Cephalosporin derivatives |
EP87117398A EP0269087A3 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-25 | Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties |
AU64509/90A AU6450990A (en) | 1986-11-25 | 1990-10-11 | Cephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61280021A JPS63132895A (ja) | 1986-11-25 | 1986-11-25 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63132895A true JPS63132895A (ja) | 1988-06-04 |
Family
ID=17619193
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61280021A Pending JPS63132895A (ja) | 1986-11-25 | 1986-11-25 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63132895A (ja) |
-
1986
- 1986-11-25 JP JP61280021A patent/JPS63132895A/ja active Pending
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