JPS63132895A - 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤

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JPS63132895A
JPS63132895A JP61280021A JP28002186A JPS63132895A JP S63132895 A JPS63132895 A JP S63132895A JP 61280021 A JP61280021 A JP 61280021A JP 28002186 A JP28002186 A JP 28002186A JP S63132895 A JPS63132895 A JP S63132895A
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hydrogen atom
amino
carboxy
formula
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Application number
JP61280021A
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English (en)
Inventor
Kazuo Kato
和夫 加藤
Kimihiro Murakami
村上　仁啓
Hidenori Mochizuki
英典 望月
Suguru Mochida
持田　英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基を表し　Ｒ
２およびＲ３は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ２およ
びＲ３が共同して環を構成してイソプロピリデン基を表
し　Ｒ４およびＲ５は水素原子またはカルボキシ保護基
を表し　Ｒ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
ボキシル基を表し、Ｒ７は水素原子、メチル基、カルボ
キシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチ
ル基または保護されたカルボキシメチル基を表し、波線
の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形
の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘導体、
その塩、その水和物および塩の水和物ならびにこれらの
製造法に関する。本発明はさらに該セファロスポリン誘
導体を含有することを特徴とする感染症の治療および予
防のための製剤に関する。
「従来の技術」 セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
グラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のグラム陽性閑に対する抗菌力は概して弱く、
また、グラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すグラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；　Ｍ　ＪＬ　Ｓ
　Ａ　”）が年々増加の傾向にある。
「発明が解決しようとする問題点」 この様な背景に鑑み９本発明者らは、ダラム陰性閑、特
に難治性感染症の起炎閑として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つグラム
陽性閑にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし９本発明を完成した。
ｒ問題点を解決するための手段」 本発明は、セファロスポリン骨格の３位置換基として、
Ｓ−トリアゾロ［１，５ａ］ピリミジン環を有する置換
基を選択し、また７位置換基として、５−カルボキシ−
２，３−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ構造
を有する置換基を選択したことに基づく。
一般式（１）で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く： （但し９式中Ｉ　ｆｔ’　、　Ｒ２，Ｒ”　、　Ｒ’お
よび波線の結合は前記と同一の意味を有する。）Ｔｉ、
変異性の関係にあることが知られており、一般に両者は
同一物質として扱われているため１本発明においては９
両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表してい
る。従って、一般式（１）で表される本発明化合物は、
この両頁変異性をも包含するものである。
一般式（１）で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の２位カルボ
キシル基、セフェム骨格７位置換基のカルボキシル基、
セフェムｆｔ　格３位置換基に含まれるカルボキシル基
またはヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても
良い。
また一般式（１）の化合物は、製薬掌上許容される有機
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格７位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
３位置換基に含まれる塩基９例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式（１）で表
される本発明化合物は、シン異性体：（式中　ＩＩ　、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）
として、またはアンチ異性（式中　１１．１２　、Ｒ３
および１１４は前記と同ニの意味を有する。）として、
またはこれら異性体の混合物として存在しつる。とりわ
けシン異性体が好ましく、シン異性体が主要部分を占め
ている混合物台また好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物において。
アミノ保護基としては２例えばホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トルフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては１例えばメチルエステル、エチルエス
テル、ｔ−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。またカテコール保護基としては。
例えば、ベンジル等のアラルキル基、メトキシメチル、
１−メトキシ−１−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、麗保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
使用が好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。
方法Ａ 一般式（Ｉｌｌ　） （式中　Ｂ５．１８およびＲ７は前記と同一の意味を有
する。）で表される化合物と、一般式（ＩＶ）（式中＋
　［＋、　　ｌ″ｔ２．　Ｉｔ３１　［４および波線の
結合は前記と同一の意味を有する。）で表される化合物
とを反応させることによって製造することができる。
本製造法において、一般式（ＩＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体と
することもできる。
また一般式（ＩＶ　）で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤２例えばＮ、Ｎ“−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたはＮ−エチル−５−フェニル−イソキ
サゾリウム−３°−スルホネート等を用いて、一般式（
ＩＩＩ　）の化合物と反応させることもでき、またこの
酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式（ＩＩＩ　）
の化合物と反応させることもできる。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば酸ク
ロライド）、アジド、酸無水物、活性エステル（例えば
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）および活性ア
ミド（例えばイミダゾリド、トリアゾリド）などの例を
挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ　）の化合物と一般式（１ｖ）の化合物
との反応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサン
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、トリエチルアミン。
ジエチルアニリン等が、水系においては水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好まｌノ　い　。
以上の反応条件では一般式（ＩＶ　）で表される化合物
の波線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（ＩＩＩ　）で表される
化合物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製
造法に従って合成することができる。また５本製造法で
使用する一般式（ＩＶ　）で表される化合物は後述の方
法り、方法Ｅまたは方法Ｆと同様の方法で合成すること
ができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｂ 一般式（Ｖ） （式中＋　　Ｉｔ’　＋　　Ｉｔ５＋　Ｉｔ６．　Ｒ７
オヨＵ波線（Ｄ結合は前記と同一の意味を有する。）で
表される化合物と、一般式（’Ｖｌ） （式中　［２，Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式（ｖｌ）で表される化
合物がアルコールの場合。
これを適当な縮合剤１例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式（Ｖ）で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ
）で表される化合物を適当な反応性誘導体２例えばトシ
レートとした後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させるこ
ともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖ
ｌ）で表される化合物はハライドであることが望ましく
、これを一般式（Ｖ）の化合物と反応させる方法が好ま
しい。
一般式（Ｖ）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは刀兇酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（Ｖ）で表される化合物の波
線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表される化合物
は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された製造法に
従って合成することができる。
本製造法で使用する一般式（Ｖｌ）で表される化合物は
、３−メチルカテコールのカテコール部分を保護した後
に、５位を常法、によりアセチル化し。
次に酸化してカルボキシル基に変換し、このカルボキシ
ル基をエステルで保護し、さらにベンジル位を常法に従
ってハロゲン化することによりハロゲン体を合成するこ
とができる。
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。
この禄にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｃ 一般式（■１） （式中、　ＩＬ’ｌ　　Ｉｔ２．　Ｉｔ３．　ｆｌ’、
　Ｒ”および波線の結合は前記と同一の意味を有し、Ｙ
はアセトキシ基またはハロゲン原子を表す。）で表され
る化合物と、一般式（■） （式中、ＩＬ６およびＲ７は前記と同一の意味を有する
。）で表される化合物とを反応させることによって製造
することができる。本反応はアルコール、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶
媒として実施できる。１１機溶媒を使用して実施する場
合には、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在
下に行うのが好ましい。また水を溶媒として使用する場
合には。
所定量の水性アルカリ（例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等）の存在下９反応させる。々ｒましくはｐ
ｆ（６，０〜７．８の緩衝液を溶媒として使用しつる。
本反応は約４０℃〜８０℃の範囲で行い得るが、好まし
くは約５５℃〜６５℃で実施される。
以上の反応条件では一般式（■１）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
尚１本製造法で使用する一般式（■１）で表される化合
物は、一般式（１ｖ）で表される化合物と自体公知の７
−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって縮
合させることにより合成することができる。
また９本製造法で使用する一般式（■）で表される化合
物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製造法
に従って合成することができる。
この様にして得られた一般式（１）で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物は一般に以下の
ようにして製造することができる。
方法り 自体公知の化合物である一般式（ＩＸ　’）（式中　Ｒ
１および波線の結合は前記と同一の意味を有し　７１Ｂ
は水素原子またはカルボキシ保護基を表す。）で表され
る化合物と、一般式（Ｖｌ　）（式中、　１１２　、　
Ｒ，３，Ｒ’およびＸは前記と同一の意味を有する。）
で表される化合物とを反応させることによって製造でき
る。
本製造法において、一般式（Ｖｌ）で表される化合物が
アルコールの場合、これを適当な縮合剤。
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式（ＩＸ　）で表される化合物と
反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ）で表される化合
物を適当な反応性誘導体１例えばトシレートとした後、
一般式（ＩＸ）の化合物と反応させることもできるが、
殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖｌ）で表される
化合物はハライドであることが望ましく、これを一般式
（ＩＸ　）の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式（ＩＸ　）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物と
の反応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは月梵酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（ＩＸ　）で表される化合物
の波線の結合は保持される。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｅ 自体公知の化合物である一般式（Ｘ） （式中　１１　およびＩＩ８は前記と同一の意味を有す
る。）で表される化合物と一般式（ＸＩ）（式中、ＩＩ
２．Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）で
表される化合物とを縮合させることにより製造できる。
本製造法においては、一般的にメタノール、エタノール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢
酸エチル等の溶媒中で、場合によってはモレキュラーシ
ーブ等の存在下に行いつる。これらの反応は約−３０℃
ないし１００℃で行い得るが、−１０’Ｃないし３０℃
で実施するのが好ましい。
尚９本製造法で使用する一般式（ＸＩ）で表される化合
物は前記の一般式（Ｖｌ　’）で表される化合物のハロ
ゲン体より常法によりフタロイルオキシ化を経てＵＲフ
タロイル化することにより容易に合成することができる
。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｆ 自体公知の化合物である２般式（Ｘｌｌ）Ｈ （式中、Ｒ９は水素原子またはカルボキシ保護基を表し
、Ｚはハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、一
般式（Ｖｌ） （式中、　ＩＮ　、　ＩＩ３．　Ｒ’およびＸは前記と
同一の意味を有する。）で表される化合物とを前述の方
法りと同様の方法で反応させた後、自体公知の化合物で
ある一般式（Ｘ　Ｉｌｌ　）（ 式中　（（１は前記と同一の意味を有する。）で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
以上の反応条件では一般式（Ｘ１１）で表される化合物
の波線の結合は保持される。
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
（ｖｌ）で表される化合物はアルコールであることが望
ましく、これを一般式（ＸＯ＞の化合物と反応させる方
法が好ましい。
尚９本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩１ヒメチレン、酢酸エチル等の溶媒中
で、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在
下に行いつる。
これらの反応は約−８０℃ないし１００℃で行い得るが
、−１０°Ｃないし３０℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱難することができる。
「発明の効果」 本発明の化合物は、グラム陽性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため９代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
化合物１　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ
−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミ
ノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチ
ル−Ｓ　−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−７ザ
ビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸以下余白 実験例　１ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューシー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
　　Ｈｉｎｔｏｎ　　ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験菌
株（菌数１０６個／ｍｌ）の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューシー・ヒントン・アーガー
（ＭＨ−寒天）に接種した。３７℃で２０時間培養した
後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を測定し
た。
結果を第−表に示した。
第１表 実装例２ 生体内感染防禦能を以下の様に測定した。一群１０匹の
ＩＣＲ４遅動マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の５０％が生存する投与量（Ｅ　Ｄ　５０　＋　ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇ　）を算出した。
結果を第２表に示した。
＊メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 次に１本発明の化合物の代表例のＬＤ５０を第３表に示
した。なお＋ＬＤ５０はＰｒｏｂｉｔ（プロビット）の
方法により求めた。
第８表 本発明の化合物は９例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のグラム陽性菌、また例えば大腸菌＋　ｒｕ炎桿菌、変
形菌９モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバ
クタ−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染
に有効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染
症の治療に有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として９例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質３例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤１例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
ツイン８０　（Ｔｗｅ　ｅ　ｎ８０　）などを含有する
こともできる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または７乾燥粉末の形とし
９通常の溶解剤１例えば水または生理的食塩水にて用時
溶解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非
経口投与により使用することができ、患者の年齢、状態
、疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１日投
与量とひて約０゜０１ｇ〜１ｇ〜約１使用できるが、好
ましくは約０、　１ｇ〜約５ｇの投与量が使用される。
また。
本発明によ、つて提供される化合物の非経口投与は殊に
好ましい。
以下に本発明の実施例を示すが９本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
以下余白 実施例　１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−）リ
アゾロ［１，５−ａコビリミジン−７−イル）チオメチ
ルコー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
　１ ６−アセチル−２，２，４−トリメチルベンゾジオキソ
ールの製造 ２．２．４−）リメチルベンゾジオキソール５０ｇを無
水酢酸２５０ｍ１に溶解し、水冷下に塩化亜鉛２５ｇを
加えて２時間攪拌し、更に室温で２．５時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後。
残渣にエーテル４００ｍ１を加え、氷水３００ｍ１中に
あけ分液した。水層をエーテル２００ｍ　ｌで抽出し、
エーテル層を合わせて水１５０ｍ１で４回、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１５０ｍ　ｔで２回、飽和食塩水１
５０ｍ１で１回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物１４．８ｇを得た。
ＩＦＬスペクトル（ｎｅａｔ；ｃｍ−’）１６７６．１
４２６，１３０２，１２１ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
１３；ｐｐｍ）７．４（ＩＨ，Ｓ） ７．２（ＩＨ，ｓ） ２゜５（３Ｈ，ｓ） ２．２（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） 工程　２ ２．２．４−トリメチルベンゾジオキソール−６−カル
ボン酸の製造 さらし粉４０．３ｇを６０℃の温水１６０ｍ１に懸濁し
、炭酸ナトリウム２８．２ｇおよび水酸化ナトリウム８
．２ｇを水８０ｍ１に溶かした溶液を加え５分間攪拌し
た後９．濾過した。濾液を５５℃に加温し、工程　１で
得られた化合物１４゜０ｇを加え、７０℃で２時間攪拌
した。反応液を氷冷し、亜硫酸水素ナトリウム８．２ｇ
を水４０ｍ１に溶かした溶液を加え１時間攪拌した。反
応液をエーテル１００ｍ　ｌで洗浄した後、水層に濃塩
酸を加えてｐＨ２に調整し、析出した結晶を濾取した。
水１００ｍ１で洗浄後、乾燥して上記標題化合物１１．
７ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １６８３．１４１８，１３０９，１２４ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤ　Ｃｌ　３　：　ｐ］）　ｍ　）７．５（ＩＨ
，Ｓ） ７．３（ＩＨ，Ｓ） ２．２（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） 工程　８ ２．２．４−１リメチルベンゾジオキソールー６−カル
ボン酸　第３級ブチルエステルの製造工程　２で得られ
た化合物１１．７ｇをベンゼン１００ｍ１に！鍾？蜀し
、塩化チオニル１６ｍ１とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５滴を加え、室温で攪拌した。２時間後１反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン６０ｍ１に溶解
した。
この溶液を第３級ブタノール５２　ｍ　ｌ　＋　ピリジ
ン２７ｍ１の混合液に水冷下、＠下した。室温で１５時
間攪拌した後２反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル３
００ｍ　ｌに溶解した。水１５０ｍ１で２回、ＩＮ塩酸
１５０ｍ１で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０
０ｍ１で２回、飽和食塩水１００ｍ１で１回洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して上記標題化合物
１３．７ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ｃｍ−１）１７０２．１３
１５．１２３４，１２１９゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　
Ｃｌ　３　；　Ｉ）　Ｉ）　ｍ　）７．４（ＩＨ，ｓ） ７．２（ＩＨ，ｓ） １．７１（３Ｈ，ｓ） １．６８（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程　４ ４−ブロモメチル−２，２−ジメチルベンゾジオキソー
ル−６−カルボン酸　第３級ブチルエステルの製造 工程　３で得られた化合物１３．６ｇを四塩化炭素７５
ｍ１に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド９．２ｇ、過
酸化ベンゾイル３２ｍｇを加え。
８０分間加熱還流した。反応液を冷却し、不溶物を濾過
後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ１＋飽
和食塩水５０ｍ１で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣をヘキサンより結晶化して上記
標題化合物９．７ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ｎｅ　ａｔ　；　ｃｍ−１）１７０８
．１４４６，１３１２，１２４２゜１１３８．１１１５ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）７　、６　（
Ｉ　Ｈ＋　　ｄ　、Ｊ　＝２　Ｈｚ　）７．３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ４．４（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程　５ ２．２−ジメチル−４−（Ｎ−フタロイルオキシメチル
）ベンゾジオキソール−６−カルボン酸第３級ブチルエ
ステルの製造 工程　４で得られた化合物９．０ｇをアセトニトリル５
０ｍ１に懸濁し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド４．７ｇ
、　　トリエチルアミン４．０ｍｌをアセトニトリル５
０ｍ１に溶かした溶液を、室温で滴下した。４時間攪拌
した後９反応液を氷水２５０ｍ１中にあけ、エーテル３
００ｍ１で１回。
１００ｍ１で２回抽出した。エーテル層を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１５０ｍ１で８回、飽和食塩水１５
０ｍ１で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧濃縮後、残液にエーテルを加えて結晶化して上記標
題化合物７．７ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １８００．１７３０，１７００，１２４２Ｎ　Ｍ　Ｒス
ペクトル（ＣＤＣ１３；　ｐｐｍ）７．７（４Ｈ，ｍ） ７．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ５．２（２Ｈ，ｓ） １．５（１５Ｈ，ｓ） 工程　６ ４−アミノオキシメチル−２，２−ジメチルベンゾジオ
キソール−６−カルボン酸　第３級ブチルエステルの製
造 工程　５で得られた化合物６．２ｇを塩化メチレン８０
ｍ　ｌに溶解し５−３０’ｃに冷却した。メチルヒドラ
ジン０．７４ｇを塩化メチレン２０ｒｎｌに溶かした溶
液を加え、水冷下１．５時間攪拌した。不溶物を濾過し
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して上記標題化合物４．１ｇを得
た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ’３１　ｐＩ）ｍ）７．６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ７．３（ＩＨｔ　ｄｌ　　Ｊ＝２Ｈｚ）５．５（２Ｈ，
ｂｓ） ４．７（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ　　） 工程　７ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
６−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−シメチルベンゾ
ジオキソール−４−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
の製造 工程　６で得られた化合物４．．１ｇ′ｆ：Ｎ、Ｎ　−
ジメチルホルムアミド２５ｍ　ｌに溶解し、室温で（２
−アミノチアゾール−４−イル）クリオキシル酸２．４
ｇを加え、９０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル３００ｍ１に溶解し、水１５０ｍ１で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後
、残液にエーテルを加えて結晶化して上記標題化合物４
．７ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒｉｃｍ−１） １７１５．１６４８，１６３６，１３１１ＮＭＲスペク
トル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　：　Ｉ）　Ｉ）　ｍ　）
７．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ） ７．３（３Ｈ，ｓ） ６．９（ＩＩ（、ｓ） ５．１　（２Ｈ，ｓ　　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） 工程　８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル”）−２−［Ｚ−［（６−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−４−イル）メ
チル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−８−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ルコー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸　ジフェニ
ルメチルエステルの製造 工程　７で得られた化合物３．５ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３０ｍ１に溶解し、（６Ｒ。
７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−５−メチル−８−トリアゾロ［Ｌ　５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコネクト
−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
５．０ｇ＋塩化メチレン９０ｍ１を加え、水冷下にジシ
クロへキシルカルボジイミド１．７ｇを塩化メチレン３
０ｍ１に溶かした溶液を滴下し、室温で１２時間攪拌し
た。不溶物を濾過した後、！液を減圧濃縮し。
残渣を酢酸エチル３００ｍ１に溶解し水１００ｍ１で２
回、飽和食塩水１０ｍ１で２回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物３．０ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒｉｃｍ−’） １７９１．１７３５，１５０８，１３０７ＮＭＲスペク
トル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　；　ｐｐｍ　）９．８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ７．６〜６．７（２８Ｈ，ｍ） ５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ５．１（２Ｈ，ｓ） ４．３（２Ｈ，ｓ　） ３．７（２Ｈ，ＡＢｑ） ２、’６　（３Ｈ，ｓ　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，Ｓ） 工程　９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，Ｏコネクト−２−エン−２−カルボン酸の製造トリ
フルオロ酢酸２０ｍ１．アニソール２ｍｌを水冷し、工
程　８で得られた化合物２．９ｇを加え、室温で６時間
攪拌した。この反応液をエーテル１００ｍ１中に注いで
結晶化した。この結晶を水２５ｍ１に懸濁し、炭酸水素
ナトリウムを加えてｐＨ８，０に調整した。この溶液を
ダイヤイオンＨＰ２０に吸着し、水で溶出し、目的物を
含む分画を集めて約５ｍｌに減圧濃縮した。氷冷したエ
タノール５０ｍ１中にあけて結晶化して上記標題化合物
０．７４ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ”、ｃｍ−１）１７６２．１５
９８，１５１６，１３９９゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０
　：　ｐ　ｐ　ｍ　）７．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３（２Ｈ，ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ） 実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，Ｏコオクトー２−エン−２−カルボン酸の製造工程　
１ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ、−［
（６−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベン
ゾジオキソール−４−イル）メチル］オキシイミノ］酢
酸　エチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢酸　エチル
エステル１ｇを乾゛燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１に
溶解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム２００ｍｇを
加え、１５分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
実施例１　工程　４で得られた化合物１．９ｇをジメチ
ルホルムアミド１０ｍ１に溶かした溶液を滴下した。水
冷して３０分間攪拌した後、室温で１．５時間攪拌した
。この反応液を氷冷したＩＮ塩酸２００ｍ１と酢酸エチ
ル２００ｍ１の混液にあけ、よく攪拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム、水溶液１００ｍ
１で１回。
飽和食塩水１００ｍ１で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン５０ｍ１で
結晶化して上記標題化合物１．７８ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３；　Ｉ）Ｉ）ｍ）７．６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ６．７（ＩＨ，ｓ） ５．７（２Ｈ，ｂｓ） ５．３（２Ｈ，ｓ） ４．４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝ＴＨｚ　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） １．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝’ｉＨｚ　） 工程　２ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
６−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−シメチルベンゾ
ジオキソール−４−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
の製造 工程　１で得られた化合物１ｇをメタノール６ｍｌに懸
濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２゜１ｍｌを加え、
室温で２時間、６３℃で１時間攪拌した。この反応液を
減圧濃縮し、残液に水２０ｍ１を加え、水冷下、ＩＮ塩
酸を加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチル５０ｍ１で抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水３０ｍ１で２回洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
ヘキサン−エーテル（１：１）３０ｍｌで結晶化して上
記標題化合物８４０ｍｇを得た。
１１’ｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）１７１５．１
６４８，１６３６，１３１１ＮＭＦｔスペクトル（ＤＭ
ＳＯｄａ　　：　ｐｐｍ）７．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨ
ｚ） ７．３（３Ｈ，ｓ） ６．９（ＩＨ，ｓ） ５．１　　（２Ｈ，ｓ　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） この結果は実施例１　工程７と一致した。
工程　３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリア
ゾロ［１，５−ミコピリミジン−７−イル）チオメチル
ゴー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−−カルボン酸の製造工程
２で得られた化合物を用いて実施例１　工程８〜９と同
様の方法で上記標題化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃｍ−”）１７６２．
１５９８，１５１６，１３９９゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
ｚＯ；ｐｐｍ） ７．５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ） ７．４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ　　）７．１（ＩＨ
，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３（２Ｈ，ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．４（２Ｈ，ＡＢＣＩ） ２．６（３Ｈ，ｓ） この結果は実施例１　工程９と一致した。
実施例１と同様の方法により実施例３〜実施例４の化合
物を、実施例２と同様の方法により実施例５〜実施例６
の化合物を得た。
実施例　３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−メチル−ｓ　−トリアゾロ［Ｌ５−ミ
コピリミジン−７−イル）チオメチルゴー８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　；　ｃｍ−’）１７６２．
１５９６，１５１４，１３９９゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ
ｚＯ；ｐｐｍ） ８．５（ＩＨ，Ｓ） ７．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３（２Ｈ，ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３（２Ｈ，ＡＢＱ） ３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ） 実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ−２，８−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−カルボキシ−ｓ　−）リアゾロ［Ｌ５
−ａコビリミジンー７−イル）チオメチルツー８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，ＯＦオクト
−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １７６３．１５９８，１５３４，１３９８ＮＭＲスペク
トル（ＤｚＯ；ｐｐｍ） ８．５（ＩＨ，ｓ） ７．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３（２Ｈ，ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　　） ４．３（２Ｈ，ＡＢｑ） ３．４（２Ｈ，ＡＢｑ） 実施例　５ （６Ｒ，７ＦＬ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）　−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ−２，３
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセ
タミド］−３−［（５−カルボキシメチル−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チアー１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　；　ｃｍ−１）１７６２．１
５９５，１５１５，１３９８ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０
　：　ｐｐｍ）８．５（ＩＨ，Ｓ’） ７．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ５．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　　）５．３（２Ｈ，
ｓ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（２Ｈ，ｓ） 実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（５−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［、（２−ヒドロキシスルホニル−５−メチル
−８−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−イル
）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １７６２．１５９６，１５１２，１３９９ＮＭＲスペク
トル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ７．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　） ７．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（１）（、ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３（２Ｈ，ｓ） ５、、Ｏ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．３　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ） 次の実施例により９本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
実施例Ａ 非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
Ｚ−［（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−［（２
−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［，４，２．０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸５００ｇを。
３当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水２１に溶
解し、その２ｍｌずつを５ｍｌのアンプルに充填した。
これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。
実施例Ｂ 経口投与のための錠剤の製造法 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）　−２−［ＺＴ−［（５−カルボキシ−２，３
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセ
タミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　
−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チ
オメチルコー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，Ｏコオクトー２−エン−２−カルボン酸１０
０　ｇ　、ラクトース１００ｇ、でんぷん３０　ｇ　＋
ポリビニルピロリドン１０ｇを用いて２通常の方法によ
り顆粒とした。この顆粒にさらにでんぷん３０ｇ、ステ
アリン酸マグネシウム５ｇを加え混合し、これを圧縮打
錠して、１錠２７５ｍｇの錠剤とした。
実施例Ｃ 経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−”［（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３
−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ［
：Ｌ５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸１００　ｇ　＋水溶
性ポリビニルピロリドン１５ｇ、マンニトール１５ｇ、
タルク１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを均一に
混合し、１力プセル１５０ｍｇのゼラチンカプセル剤と
した。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子またはカ
    ルボキシ保護基を表し、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、ア
    ミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシル基また
    は保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子
    、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル
    基、カルボキシメチル基または保護されたカルボキシメ
    チル基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形また
    はシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表されるセファ
    ロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和
    物。
  2. （２）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ水素原子である特
    許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、そ
    の塩、その水和物および塩の水和物。
  3. （３）Ｒ＾６がカルボキシル基または保護されたカルボ
    キシル基でありＲ＾７がメチル基である特許請求の範囲
    第２項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
    和物および塩の水和物。
  4. （４）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がメチル基である
    特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘導体、
    その塩、その水和物および塩の水和物。
  5. （５）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がカルボキシル基
    である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘
    導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  6. （６）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がカルボキシメチ
    ル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリ
    ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  7. （７）Ｒ＾６がヒドロキシスルホニル基でありＲ＾７が
    メチル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロス
    ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。
  8. （８）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特許
    請求の範囲第３項ないし第７項のいずれか一項記載のセ
    ファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の
    水和物。
  9. （９）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾８は水素原子またはカ
    ルボキシ保護基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ
    ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表され
    るセファロスポリン誘導体合成における中間化合物、そ
    の塩、その水和物および塩の水和物。
  10. （１０）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特
    許請求の範囲第９項記載の化合物。
  11. （１１）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表
    し、Ｒ＾６は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
    シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
    ボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カル
    ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
    チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。）
    で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
    らの塩類に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４は水素原子またはカルボキシ保護
    基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシ
    ン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表される化合物もし
    くはカルボキシル基における反応性誘導体またはそれら
    の塩類を反応させることを、そして所望によっては、ア
    ミノ保護基、ヒドロキシ保護基および／またはカルボキ
    シ保護基を除去することを特徴とする一般式▲数式、化
    学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  12. （１２）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
    ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
    ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
    、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
    は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
    式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていて
    よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
    、或はＲ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソ
    プロピリデン基を表し、Ｒ＾４は水素原子またはカルボ
    キシ保護基を表し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表
    す。）で表される化合物あるいはその塩類、もしくはＸ
    が水酸基の場合、その水酸基における反応性誘導体を反
    応させることを、そして所望によっては、アミノ保護基
    、ヒドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基を
    除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  13. （１３）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子またはカ
    ルボキシ保護基を表し、Ｙはアセトキシ基またはハロゲ
    ン原子を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形また
    はシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表される化合物
    もしくはそれらの塩類に、一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
    キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
    ルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カ
    ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
    メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 ）で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
    ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
    キシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去する
    ことを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。
  14. （１４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同して環を構成してイソプロピリ
    デン基を表し、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子またはカ
    ルボキシ保護基を表し、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、ア
    ミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシル基また
    は保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子
    、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル
    基、カルボキシメチル基または保護されたカルボキシメ
    チル基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形また
    はシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表されるセファ
    ロスポリン誘導体、その塩、その水和物および／または
    塩の水和物を有効成分とすることを特徴とする感染症の
    治療および予防のための製剤。
  15. （１５）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（５−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−
    メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
    −イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
    ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
    ボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和物
    である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
  16. （１６）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（５−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−メチル−ｓ−トリ
    アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
    ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
    ２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、
    その水和物および／または塩の水和物である特許請求の
    範囲第１４項記載の製剤。
  17. （１７）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（５−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシ−ｓ−
    トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
    メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
    ４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その
    塩、その水和物および／または塩の水和物である特許請
    求の範囲第１４項記載の製剤。
  18. （１８）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（５−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシメチル
    −ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
    ）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
    クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
    、その塩、その水和物および／または塩の水和物である
    特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
  19. （１９）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（５−カルボ
    キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（２−ヒドロキシスルホ
    ニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
    ミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チ
    ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
    −２−カルボン酸、その塩、その水和物および／または
    塩の水和物である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
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