JPS63185987A - 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は一般式(1)
(式中 R1は水素原子またはアミノ保護基を表し、R
2およびR3は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR2およ
びR3が共同してイソプロピリデン基を表し R4およ
びFL5は同一または異なっていてよく、それぞれ水素
原子またはカルボキシ保護基を表し Reは水素原子、
水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキ
シル基または保護されたカルボキシル基を表し R7は
水素原子、メチル基、カルボキシル基、保護されたカル
ボキシル基、カルボキシメチル基または保護されたカル
ボキシメチル基を表し、波線の結合はアンチ(ant
I )形またはシン(syn)形の結合を表す。)で表
されるセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物お
よび塩の水和物ならびにこれらの製造法に関する。本発
明はさらに該セファロスポリン誘導体を含有することを
特徴とする感染症の治療および予防のための製剤に関す
る。
2およびR3は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR2およ
びR3が共同してイソプロピリデン基を表し R4およ
びFL5は同一または異なっていてよく、それぞれ水素
原子またはカルボキシ保護基を表し Reは水素原子、
水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキ
シル基または保護されたカルボキシル基を表し R7は
水素原子、メチル基、カルボキシル基、保護されたカル
ボキシル基、カルボキシメチル基または保護されたカル
ボキシメチル基を表し、波線の結合はアンチ(ant
I )形またはシン(syn)形の結合を表す。)で表
されるセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物お
よび塩の水和物ならびにこれらの製造法に関する。本発
明はさらに該セファロスポリン誘導体を含有することを
特徴とする感染症の治療および予防のための製剤に関す
る。
「従来の技術」−
セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
ダラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌(例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌;MR5A)が年
々増加の傾向にある。
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌(例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌;MR5A)が年
々増加の傾向にある。
「発明が解決しようとする問題点」
この様な背景に鑑み2本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎菌として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし9本発明を完成した。
に難治性感染症の起炎菌として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし9本発明を完成した。
r問題点を解決するための手段」
本発明は、セファロスポリン骨格の3位置換基として、
S−トリアゾロ[1,5−alピリミジン環を有する置
換基を選択し、また7位置換基として、2−カルボキシ
−3,4−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ構
造を有する置換基を選択したことに基づく。
S−トリアゾロ[1,5−alピリミジン環を有する置
換基を選択し、また7位置換基として、2−カルボキシ
−3,4−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ構
造を有する置換基を選択したことに基づく。
一般式(1)で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、7位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く: (但し2式中、 ILI 、 [’t2 、 [3、r
t’および波線の結合は前記と同一の意味を有する。)
互変異性の関係にあることが知られており、一般に両者
は同一物質として扱われているため9本発明においては
9両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表して
いる。従って、一般式(1)で表される本発明化合物は
、この両互変異性をも包含するものである。
体において、7位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く: (但し2式中、 ILI 、 [’t2 、 [3、r
t’および波線の結合は前記と同一の意味を有する。)
互変異性の関係にあることが知られており、一般に両者
は同一物質として扱われているため9本発明においては
9両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表して
いる。従って、一般式(1)で表される本発明化合物は
、この両互変異性をも包含するものである。
一般式(1)で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の2位カルボ
キシル基、セフェム*t8−7位置換基のカルボキシル
基、セフェム骨格3位置換基に含まれるカルボキシル基
またはヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても
良い。
キシル基、セフェム*t8−7位置換基のカルボキシル
基、セフェム骨格3位置換基に含まれるカルボキシル基
またはヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても
良い。
また一般式(1)の化合物は、製薬掌上許容される有機
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格7位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
3位置換基に含まれる塩基1例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式(りで表さ
れる本発明化合物は、シン異性体:(式中、R1、B2
、B3およびR4は前記と同一の意味を有する。)と
して、またはアンチ異性(式中、 rtt 、 +t2
. [3およびR4は前記と同一の意味を有する。)と
して、またはこれら異性体の混合物として存在しつる。
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格7位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
3位置換基に含まれる塩基1例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式(りで表さ
れる本発明化合物は、シン異性体:(式中、R1、B2
、B3およびR4は前記と同一の意味を有する。)と
して、またはアンチ異性(式中、 rtt 、 +t2
. [3およびR4は前記と同一の意味を有する。)と
して、またはこれら異性体の混合物として存在しつる。
とりわけシン異性体が好ましく、シン異性体が主要部分
を占めている混合物もまた好ましい。
を占めている混合物もまた好ましい。
一般式(目)で表される本発明化合物において。
アミノ保IJFiとしては9例えばホルミル、アセチル
、クロロアセチル、t−ブトキシカルボニル。
、クロロアセチル、t−ブトキシカルボニル。
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシII g1基とし
ては、エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、
ここでエステルとしては9例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、t−ブチルエステル等のアルキルエステル
、あるいはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステ
ル、トリフェニルメチルエステル等のアラルキルエステ
ルが挙げられる。またカテコール保護基としては。
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシII g1基とし
ては、エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、
ここでエステルとしては9例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、t−ブチルエステル等のアルキルエステル
、あるいはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステ
ル、トリフェニルメチルエステル等のアラルキルエステ
ルが挙げられる。またカテコール保護基としては。
例えば、ベンジル等のアラルキル基、メトキシメチル、
1−メトキシ−1−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、t−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、脱保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
1更用が好ましい。
1−メトキシ−1−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、t−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、脱保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
1更用が好ましい。
一般式(1)で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。
に製造することができる。
方法Δ
一般式(III )
(式中 15.16およびR7は前記と同一の意味を有
する。)で表される化合物と、一般式(tV )(式中
、 [1、R2,R3、lL4および波線の結合は前記
と同一の意味を有する。)で表される化合物とを反応さ
せることによって製造することができる。
する。)で表される化合物と、一般式(tV )(式中
、 [1、R2,R3、lL4および波線の結合は前記
と同一の意味を有する。)で表される化合物とを反応さ
せることによって製造することができる。
本製造法において、一般式(III )で表される化合
物は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体と
することもできる。
物は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体と
することもできる。
また一般式(IV )で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤2例えばオキシ塩化リン、N。
、適当な縮合剤2例えばオキシ塩化リン、N。
No−ジシクロへキシルカルボジイミド、N−エチル−
5−フェニル−イソキサゾリウム−3°−スルホネート
等を用いて、一般式(III )の化合物と反応させる
こともでき、またこの酸を適当な反応性誘導体とした後
、一般式(III )の化合物と反応させることもでき
る。
5−フェニル−イソキサゾリウム−3°−スルホネート
等を用いて、一般式(III )の化合物と反応させる
こともでき、またこの酸を適当な反応性誘導体とした後
、一般式(III )の化合物と反応させることもでき
る。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド(例えば酸ク
ロライド)、アジド、酸無水物、活性エステル(例えば
N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)および活性ア
ミド(例えばイミダゾリド、トリアゾリド)などの例を
挙げることができる。
ロライド)、アジド、酸無水物、活性エステル(例えば
N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)および活性ア
ミド(例えばイミダゾリド、トリアゾリド)などの例を
挙げることができる。
一般式(III )の化合物と一般式(IV ’)の化
合物−との反応は、一般的には不活性溶媒9例えばジオ
゛キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
合物−との反応は、一般的には不活性溶媒9例えばジオ
゛キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアニリン等が
、水系においては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナト
リウム。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアニリン等が
、水系においては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナト
リウム。
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式(IV)で表される化合物の
波線の結合は保持される。
波線の結合は保持される。
尚9本製造法で使用する一般式(it >で表される化
合物は、特開昭60−142987号に記載された製造
法に従って合成することができる。また9本製造法で使
用する一般式(IV )で表される化合物は後述の方法
り、方法Eまたは方法!7と同様の方法で合成すること
ができる。
合物は、特開昭60−142987号に記載された製造
法に従って合成することができる。また9本製造法で使
用する一般式(IV )で表される化合物は後述の方法
り、方法Eまたは方法!7と同様の方法で合成すること
ができる。
この様にして得られた一般式(1)で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法I3
一般式(V)
(式中、 IN’、 it5. [3,it7および波
線の結合は前記と同一の意味を有する。)で表される化
合物と、一般式(VI) (式中、 it2. it3およびR4は前記と同一の
意味を有し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す。)
で表される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。本製造法において、一般式(vl)で表
される化合物がアルコールの場合。
線の結合は前記と同一の意味を有する。)で表される化
合物と、一般式(VI) (式中、 it2. it3およびR4は前記と同一の
意味を有し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す。)
で表される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。本製造法において、一般式(vl)で表
される化合物がアルコールの場合。
これを適当な縮合剤9例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式(V)で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式(Vl
”)で表される化合物を適当な反応性誘導体2例えば
トシレートとした後、一般式(V)の化合物と反応させ
ることもできるが、殊にその反応性、操作性から一般式
(Vl)で表される化合物はハライドであることが望ま
しく、これを一般式(V)の化合物と反応させる方法が
好ましい。
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式(V)で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式(Vl
”)で表される化合物を適当な反応性誘導体2例えば
トシレートとした後、一般式(V)の化合物と反応させ
ることもできるが、殊にその反応性、操作性から一般式
(Vl)で表される化合物はハライドであることが望ま
しく、これを一般式(V)の化合物と反応させる方法が
好ましい。
一般式(V)の化合物と一般式(Vl )の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒9例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
反応は、一般的には不活性溶媒9例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
以にの反応条件では一般式(V)で表される化合物の波
線の結合は保持される。
線の結合は保持される。
尚9本製造法で使用する一般式(V)で表される化合物
は、特願昭59−249193号に記載された製造法に
従って合成することができる。
は、特願昭59−249193号に記載された製造法に
従って合成することができる。
本製造法で使用する一般式(Vl)で表される化合物は
、2,3−ジヒ、ドロキシー6−メチルー安息香酸エス
テルのカテコール部分を保護した後に。
、2,3−ジヒ、ドロキシー6−メチルー安息香酸エス
テルのカテコール部分を保護した後に。
ベンジル位を常法に従ってハロゲン化することによりハ
ロゲン体を合成することができる。
ロゲン体を合成することができる。
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。
のヒドロキシル体を合成することができる。
この様にして得られた一般式(1)で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法C
一般式(■1)
(式中、 rt’ 、 IL” 、 IL3. R’
、 R’ オヨcj波線の結合は前記と同一の意味を有
し、Yはアセトキシ基またはハロゲン原子を表す。)で
表される化合物と、一般式(■) (式中 ReおよびR7は前記と同一の意味を有する。
、 R’ オヨcj波線の結合は前記と同一の意味を有
し、Yはアセトキシ基またはハロゲン原子を表す。)で
表される化合物と、一般式(■) (式中 ReおよびR7は前記と同一の意味を有する。
)で表される化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。今反応はアルコール、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒
として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合に
は、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に
行うのが好ましい。また水を溶媒とじて使用する場合に
は。
ることができる。今反応はアルコール、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒
として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合に
は、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に
行うのが好ましい。また水を溶媒とじて使用する場合に
は。
所定贋の水性アルカリ(例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等)の存在下9反応させる。好ましくはpH
6,0〜7.8の緩衝液を溶媒として使用し°うる。本
反応は約40℃〜80℃の範囲で行い得るが、好、まし
くは約55℃〜65℃で実施される。
酸カリウム等)の存在下9反応させる。好ましくはpH
6,0〜7.8の緩衝液を溶媒として使用し°うる。本
反応は約40℃〜80℃の範囲で行い得るが、好、まし
くは約55℃〜65℃で実施される。
以上の反応条件では一般式(■1)で表される化合物の
波線の結合は保持される。
波線の結合は保持される。
尚2本製造法で使用する一般式(■1)で表される化合
物は、一般式(IV )で表される化合物と自体公知の
7−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって
縮合させることにより合成することができる。
物は、一般式(IV )で表される化合物と自体公知の
7−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって
縮合させることにより合成することができる。
また2本製造法で使用する一般式(■)で表される化合
物は、特開昭60−142987号に記載された製造法
に従って合成することができる。
物は、特開昭60−142987号に記載された製造法
に従って合成することができる。
この様にして得られた一般式(1)で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
一般式(If )で表される本発明化合物は一般に以下
のようにして製造することができる。
のようにして製造することができる。
方法り
自体公知の化合物である一般式(IX )(式中、l(
1および波線の結合は前記と同一の意味を有し I(8
は水素原子またはカルボキシ保護基を表す。)で表され
る化合物と、一般式(Vt)(式中 B2 、 R3、
R4およびXは前記と同一の意味を有する。)で表され
る化合物とを反応させることによって製造できる。
1および波線の結合は前記と同一の意味を有し I(8
は水素原子またはカルボキシ保護基を表す。)で表され
る化合物と、一般式(Vt)(式中 B2 、 R3、
R4およびXは前記と同一の意味を有する。)で表され
る化合物とを反応させることによって製造できる。
本製造法において、一般式(vBで表される化合物がア
ルコールの場合、これを適当な縮合剤。
ルコールの場合、これを適当な縮合剤。
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式(IX)で表される化合物と反
応させるか、あるいは一般式(■りで表される化合物を
適当な反応性誘導体9例えばトシレートとした後、一般
式(1x)の化合物と反応させることもできるが、殊に
その反応性、操作性から一般式(Vl)で表される化合
物はハライドであることが望ましく、これを一般式(I
X)の化合物と反応させる方法が好ましい。
エチル等を用いて一般式(IX)で表される化合物と反
応させるか、あるいは一般式(■りで表される化合物を
適当な反応性誘導体9例えばトシレートとした後、一般
式(1x)の化合物と反応させることもできるが、殊に
その反応性、操作性から一般式(Vl)で表される化合
物はハライドであることが望ましく、これを一般式(I
X)の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式(IX)の化合物と一般式(Vl)の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
反応は、一般的には不活性溶媒2例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
、(T機溶媒系においては、水素化ナトリウム、トリエ
チルアミン、ジエチルアニリン等が、水系においては水
性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム等が用いられる。
チルアミン、ジエチルアニリン等が、水系においては水
性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−30℃ないし室温で行い得るが、−
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
10℃ないし10℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式(IX ’)で表される化合
物の波線の結合は保持される。
物の波線の結合は保持される。
この様にして得られた一般式(II )で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法E
自体公知の化合物である一般式(X)
自1
(式中、R1およびR8は前記と同一の意味を有する。
)で表される化合物ζ一般式(Xり(式中+ T121
R3およびR4は前記と同一の意味を有する。)で表
される化合物とを縮合させることにより製造できる。本
製造法においては、一般的にメタノール、エタノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸
エチル。
R3およびR4は前記と同一の意味を有する。)で表
される化合物とを縮合させることにより製造できる。本
製造法においては、一般的にメタノール、エタノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸
エチル。
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、場合によってはモ
レキュラーシーブ等の存在下に行いつる。
レキュラーシーブ等の存在下に行いつる。
これらの反応は約−30℃ないし100℃で行い得るが
、−10℃ないし30℃で実施するのが好ましい。
、−10℃ないし30℃で実施するのが好ましい。
尚9本製造法で使用する一般式(XI)で表される化合
物は前記の一般式(V[)で表される化合物のハロゲン
休より常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロイ
ル化することにより容易に合成することができる。
物は前記の一般式(V[)で表される化合物のハロゲン
休より常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロイ
ル化することにより容易に合成することができる。
この様にして得られた一般式(II)で表される化合物
は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法F
自体公知の化合物である一般式(Xll)(式中、R9
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Zはハロゲ
ン原子を表す。)で表される化合物と、一般式(VT) (式中、R2,R3,II4およびXは前記と同一の意
味を有する。)で表される化合物とを前述の方法りと同
様の方法で反応させた後、自体公知の化合物である一般
式(Xlll) (式中、R1は前記と同一の意味を有する。)で表され
る千オ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Zはハロゲ
ン原子を表す。)で表される化合物と、一般式(VT) (式中、R2,R3,II4およびXは前記と同一の意
味を有する。)で表される化合物とを前述の方法りと同
様の方法で反応させた後、自体公知の化合物である一般
式(Xlll) (式中、R1は前記と同一の意味を有する。)で表され
る千オ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
以上の反応条件では一般式(Xll)で表される化合物
の波線の結合は保持される。
の波線の結合は保持される。
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
(Vl )で表される化合物はアルコールであることが
望ましく、これを一般式(Xll)の化合物と反応させ
る方法が好ましい。
(Vl )で表される化合物はアルコールであることが
望ましく、これを一般式(Xll)の化合物と反応させ
る方法が好ましい。
尚5本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤(トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在下
に行いつる。
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤(トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在下
に行いつる。
これらの反応は約−′30℃ないし100℃で行い得る
が、−10℃ないし30℃で実施するのが好ましい。
が、−10℃ないし30℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式(It )で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
「発明の効果」
本発明の化合物は、グラム傷性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため2代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
物について抗菌活性のデータを示す。
化合物1 : (6R,7rt)−7−[2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(2−カルボキ
シ−3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル1オキシイ
ミノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メ
チル−8−トリアゾロ[1゜F5 a”lピリミジン
−7−イル)千オメチル]−8−オキソ−5Tチア−1
−アザビシクロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−
カルボン酸以下余白 実験例 1 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス(Mueller
Hinton broth)中で培養した試験菌
株(菌数106個/m1)の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アーガー
(Mll−寒天)に接種した。37℃で20時間培養し
た後、最小発育阻止濃度(MIC,μg/ml)を測定
した。
ミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(2−カルボキ
シ−3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル1オキシイ
ミノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メ
チル−8−トリアゾロ[1゜F5 a”lピリミジン
−7−イル)千オメチル]−8−オキソ−5Tチア−1
−アザビシクロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−
カルボン酸以下余白 実験例 1 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス(Mueller
Hinton broth)中で培養した試験菌
株(菌数106個/m1)の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アーガー
(Mll−寒天)に接種した。37℃で20時間培養し
た後、最小発育阻止濃度(MIC,μg/ml)を測定
した。
結果を第1表に示した。
第1表
実験例2
生体内感染防禦能を以下の様にHt11定した。一群1
0匹の1eft 4週齢マウスを用い、被験菌を水性
懸濁液として腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試
験化合物を静脈内投与した。−週間後に生存動物の数を
数え、試験動物の50%が生存する投与1(IED50
;mg/kg )を算出した。
0匹の1eft 4週齢マウスを用い、被験菌を水性
懸濁液として腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試
験化合物を静脈内投与した。−週間後に生存動物の数を
数え、試験動物の50%が生存する投与1(IED50
;mg/kg )を算出した。
結果を第2表に示した。
第2表
*メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
次に2本発明の化合物の代表例のLD5.を第3表に示
した。なお+LD50はProb l t (プロビッ
ト)の方法により求めた。
した。なお+LD50はProb l t (プロビッ
ト)の方法により求めた。
第3表
本発明の化合物は2例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のダラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
、゛モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバク
タ−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染に
有効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染症
の治療に有用である。
のダラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
、゛モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバク
タ−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染に
有効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染症
の治療に有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として9例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質2例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体(例えば錠剤、カプセル剤な
ど)または液体(例えば注射剤など)の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅i11をすることができ、
また製薬上一般に使用されている助剤9例えば炭酸水素
ナトリウム、クエン酸、プロピレングリコール。
医薬組成物として9例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質2例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体(例えば錠剤、カプセル剤な
ど)または液体(例えば注射剤など)の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅i11をすることができ、
また製薬上一般に使用されている助剤9例えば炭酸水素
ナトリウム、クエン酸、プロピレングリコール。
ツイン80 (Twee n80 )などを含有するこ
ともできる。
ともできる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし9
通常の溶解剤、゛例えば水または生理的食塩水にて用時
溶解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非
経口投与により使用することができ、患者の年齢、状態
、疾病の種類、病臥により異なるが、大人1人の1日投
与量として約0゜01g〜約10gが使用できるが、好
ましくは約0.1g〜約5gの投与量が使用される。ま
た。
通常の溶解剤、゛例えば水または生理的食塩水にて用時
溶解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非
経口投与により使用することができ、患者の年齢、状態
、疾病の種類、病臥により異なるが、大人1人の1日投
与量として約0゜01g〜約10gが使用できるが、好
ましくは約0.1g〜約5gの投与量が使用される。ま
た。
本発明によって提供される化合物の非経口投与は殊に好
ましい。
ましい。
以下に本発明の実施例を示すが9本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
以下余白
実施例 1
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリア
ゾロ[1,5”alピリミジン−7−イル)チオメチル
コー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2.2.5−)ダメチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸 メチルエステルの製造2.3−ジヒドロキシ−
6−メチル−安息香酸メチルエステル17gをアセトン
380m1に溶解し、激しく攪拌しながら、室温で五酸
化二#4200gを20gずつ10回に分け、30分お
きに加えた。さらに室温で30分間攪拌した後9反応液
をデカントし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル200
m1に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液70m1
.飽和食塩水70m1で洗浄した。
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリア
ゾロ[1,5”alピリミジン−7−イル)チオメチル
コー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2.2.5−)ダメチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸 メチルエステルの製造2.3−ジヒドロキシ−
6−メチル−安息香酸メチルエステル17gをアセトン
380m1に溶解し、激しく攪拌しながら、室温で五酸
化二#4200gを20gずつ10回に分け、30分お
きに加えた。さらに室温で30分間攪拌した後9反応液
をデカントし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル200
m1に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液70m1
.飽和食塩水70m1で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にヘ
キサン150m lを加え、析出した結晶を濾過して除
いた後、l液をIN水酸化ナトリウム水溶液50m1で
3回、飽和食塩水50m1で1回洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物6゜9gを得た。
キサン150m lを加え、析出した結晶を濾過して除
いた後、l液をIN水酸化ナトリウム水溶液50m1で
3回、飽和食塩水50m1で1回洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物6゜9gを得た。
IRスペクトル(neat;am−1)1725.14
59,1283,1242゜00Nスペクトル(CDC
13; ppm)6.7(IH,d、J=8Hz) 6−−6(I H、d + J =8 Hz )3.
9(3H,s) 2.4(3H,s) 1.7(6H,s) 工程 2 2.2.5−トリメチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸の製造 工程1で得られた化合物6.8gをエタノール100m
1に溶解し、3N水酸化力リウム水溶液20m1を加え
、35分間加熱還流した。反応液を約30m1まで減圧
濃縮し、水150m1を加え、エーテル50m1で洗浄
した。水層を水冷下4N塩酸でpH3に調整した後、酢
酸エチル150m1,70m1で抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水70m1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン50m1
で洗浄して上記標題化合物6.0gを得た。
59,1283,1242゜00Nスペクトル(CDC
13; ppm)6.7(IH,d、J=8Hz) 6−−6(I H、d + J =8 Hz )3.
9(3H,s) 2.4(3H,s) 1.7(6H,s) 工程 2 2.2.5−トリメチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸の製造 工程1で得られた化合物6.8gをエタノール100m
1に溶解し、3N水酸化力リウム水溶液20m1を加え
、35分間加熱還流した。反応液を約30m1まで減圧
濃縮し、水150m1を加え、エーテル50m1で洗浄
した。水層を水冷下4N塩酸でpH3に調整した後、酢
酸エチル150m1,70m1で抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水70m1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン50m1
で洗浄して上記標題化合物6.0gを得た。
IRスペクトル(KBr;cm−’)
1686.1479,1450,1303゜NMRスペ
クトル(CDC13;pl)m)10.5(IH,bs
) 6.8(IH,d、J=8Hz) 6.6(IH,d、J=8Hz) 2.5(3H,s) 1.7(6H,S) 工程 3 2.2.5−トリメチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸 第3級ブチルエステルの製造工程 2で得られ
た化合物6.0gをベンゼン50m1に懸濁し、塩化チ
オニル8mlとN、N−ジメチルホルムアミド3滴を加
え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣を塩化メチレン25m1に溶解した。この溶液
を第8級ブタノール25m1.ピリジン13m1の混合
液に水冷下9滴下した。室温で39時間攪拌した後9反
応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル800m1に溶解し
た。水150m1で1回、IN塩酸100m1で3回、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100m1で2回、飽和
食塩水100m1で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して上記m連化合物6.0gを得
た。
クトル(CDC13;pl)m)10.5(IH,bs
) 6.8(IH,d、J=8Hz) 6.6(IH,d、J=8Hz) 2.5(3H,s) 1.7(6H,S) 工程 3 2.2.5−トリメチルベンゾジオキソール−4−カル
ボン酸 第3級ブチルエステルの製造工程 2で得られ
た化合物6.0gをベンゼン50m1に懸濁し、塩化チ
オニル8mlとN、N−ジメチルホルムアミド3滴を加
え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣を塩化メチレン25m1に溶解した。この溶液
を第8級ブタノール25m1.ピリジン13m1の混合
液に水冷下9滴下した。室温で39時間攪拌した後9反
応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル800m1に溶解し
た。水150m1で1回、IN塩酸100m1で3回、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100m1で2回、飽和
食塩水100m1で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して上記m連化合物6.0gを得
た。
IRスペクトル(neaticm−”)171’1.1
459,1296,1245゜01Nスペクトル(CD
C1s : ppm )6.7 (IH,d、 J
=8Hz >6.5(IH,d、 J=8Hz
)2.4(3H,s ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 4 5−ブロモメチル−2,2−ジメチルベンゾジオキソー
ル−4−カルボン酸 第8°級ブチルエステルの製造 工程 3で得られた化合物6.0gを四塩化炭素50m
1に溶解し、N−ブロモスクシンイミド4.0g+過酸
化ベンゾイル14mgを加え、95分間加熱還流した。
459,1296,1245゜01Nスペクトル(CD
C1s : ppm )6.7 (IH,d、 J
=8Hz >6.5(IH,d、 J=8Hz
)2.4(3H,s ) 1.7(6H,s) 1.6(9H,s) 工程 4 5−ブロモメチル−2,2−ジメチルベンゾジオキソー
ル−4−カルボン酸 第8°級ブチルエステルの製造 工程 3で得られた化合物6.0gを四塩化炭素50m
1に溶解し、N−ブロモスクシンイミド4.0g+過酸
化ベンゾイル14mgを加え、95分間加熱還流した。
反応液を冷却し、不溶物を濾過後、Wi液を水30m1
.飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30m l 、飽和食
塩水30m1で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して上記標題化合物7.7gを得た。
.飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30m l 、飽和食
塩水30m1で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して上記標題化合物7.7gを得た。
IRスペクトル(neat;cm−1)1716.14
57,1306,1246゜NMRスペクトル(CDC
I3; ppm)6.8(IH,d、J=8Hz) 6.7(IH,d、J=8Hz) 4.8(2H,s) 1.7(6H,s) 1.6(9H,S) 工程 5 22,2−ジメチル−5−(N−フタロイルオキシメチ
ル)ベンゾジオキソール−4−カルボン酸第8級ブチル
エステルの製造 工程 4で得られた化合物7.7gをアセトニトリル3
0m1に溶解し、N−ヒドロキシフタルイミド3.66
g、 トリエチルアミン3.12m1をアセトニトリ
ル70m1に溶がした溶液を。
57,1306,1246゜NMRスペクトル(CDC
I3; ppm)6.8(IH,d、J=8Hz) 6.7(IH,d、J=8Hz) 4.8(2H,s) 1.7(6H,s) 1.6(9H,S) 工程 5 22,2−ジメチル−5−(N−フタロイルオキシメチ
ル)ベンゾジオキソール−4−カルボン酸第8級ブチル
エステルの製造 工程 4で得られた化合物7.7gをアセトニトリル3
0m1に溶解し、N−ヒドロキシフタルイミド3.66
g、 トリエチルアミン3.12m1をアセトニトリ
ル70m1に溶がした溶液を。
室温で滴下した。80分間攪拌した後2反応液を氷水2
50m1中にあけ、エーテル450m1で抽出した。エ
ーテル層を、INクエン酸150m1で1回、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液150m1で2回、飽和食塩水1
50m1で1回洗浄し。
50m1中にあけ、エーテル450m1で抽出した。エ
ーテル層を、INクエン酸150m1で1回、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液150m1で2回、飽和食塩水1
50m1で1回洗浄し。
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して上記標
題化合物7.6gを得た。
題化合物7.6gを得た。
IRスペクトル(KBr : cm−’)1745.1
706,1473,145L1304.1234,97
8 NMRスペクトル(CD C13; ppm )7.7
(4H,m) 7.0(IH,d、J=8Hz) 6.7 (IH,d、J=8Hz ) 5.4(2H,s) 1.7(6H,S) 1.6(9H,s) 工程 6 5−アミノオキシメチル−2,2−ジメチルベンゾジオ
キソール−4−カルボン酸 第3級ブチルエステルの製
造 工程 5で得られた化合物7.6gを塩化メチレン80
m1に溶解し、−70℃に冷却した。メチルヒドラジン
902mgを塩化メチレン20m1に溶かした溶液を加
え、水冷下50分間攪拌した。不溶物を濾過し、a液を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して上記標題化合物4.6gを得た。
706,1473,145L1304.1234,97
8 NMRスペクトル(CD C13; ppm )7.7
(4H,m) 7.0(IH,d、J=8Hz) 6.7 (IH,d、J=8Hz ) 5.4(2H,s) 1.7(6H,S) 1.6(9H,s) 工程 6 5−アミノオキシメチル−2,2−ジメチルベンゾジオ
キソール−4−カルボン酸 第3級ブチルエステルの製
造 工程 5で得られた化合物7.6gを塩化メチレン80
m1に溶解し、−70℃に冷却した。メチルヒドラジン
902mgを塩化メチレン20m1に溶かした溶液を加
え、水冷下50分間攪拌した。不溶物を濾過し、a液を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して上記標題化合物4.6gを得た。
IRスペクトル(neat;am−’)1718.14
59,1293,1247NMRスペクトル(CD C
l 3 ; ppm )6.8(IH,d、J=8Hz
) 6.7(1’H,d、J−8Hz ) 4.8(2H,s) 4.1(2H,bs) 1.7(6H,s) 1.6(9H+ s) 工程 7 、 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−
[(4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベ
ンゾジオキソール−5゛−イル)メチル]オキシイミノ
コ酢酸の製造 工程 6で得られた化合物4.6gをN、N−ジメチル
ホルムアミド45m lに溶解し、室温で(2−アミノ
チアゾール−4−イル)グリオキシル酸2.68gを加
え、65分間撹拌した。反応液を氷水200m lにあ
け、析出した結晶を濾取した。この結晶を水洗後、風乾
して上記標題化合物5.9gを得た。
59,1293,1247NMRスペクトル(CD C
l 3 ; ppm )6.8(IH,d、J=8Hz
) 6.7(1’H,d、J−8Hz ) 4.8(2H,s) 4.1(2H,bs) 1.7(6H,s) 1.6(9H+ s) 工程 7 、 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−
[(4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベ
ンゾジオキソール−5゛−イル)メチル]オキシイミノ
コ酢酸の製造 工程 6で得られた化合物4.6gをN、N−ジメチル
ホルムアミド45m lに溶解し、室温で(2−アミノ
チアゾール−4−イル)グリオキシル酸2.68gを加
え、65分間撹拌した。反応液を氷水200m lにあ
け、析出した結晶を濾取した。この結晶を水洗後、風乾
して上記標題化合物5.9gを得た。
IRスペクトル(KBr;cm”)
1717.1597,1473,1456゜1247.
999 NMRスペクトル(D M S Od a ; pI)
m )7、 2 (2H’、 b s ) 6、 9 (2,H,s ) 6.8(IH,s) 5.2(2H,s ) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) 工程 8 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル) −2−[Z−[(4−t−ブトキシカルボニル
−2,2−ジメチルベンゾジオキソール−5−イル)メ
チル]オキシイミノ]アセタミド:1−3−[(2−ジ
フェニルメチルオキシカルボニル−5−メチル−s −
)リアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)千オ
メチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 ジフ
ェニルメチルエステルの製造 工程 7で得られた化合物1.2gと(6R57R)−
7−アミノ−3−[(2−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−a]ピ
リミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.8g
を塩化メチレン45m1に懸濁し、−10℃に冷却して
ピリジン0.44m1を加えた。ここにオキシ塩化リン
0.27m1を滴下し、−1(lで5時間攪拌した。さ
らにピリジン0.12m1.オキシ塩化リン0.07m
1を加えて−10”Cで1時間攪拌した。反応液を氷冷
したIN塩酸300m1中にあけ酢酸エチル300m1
で抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300m1.
飽和食塩水200m1で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して上記標題化合物0.8g
を得た。
999 NMRスペクトル(D M S Od a ; pI)
m )7、 2 (2H’、 b s ) 6、 9 (2,H,s ) 6.8(IH,s) 5.2(2H,s ) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) 工程 8 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル) −2−[Z−[(4−t−ブトキシカルボニル
−2,2−ジメチルベンゾジオキソール−5−イル)メ
チル]オキシイミノ]アセタミド:1−3−[(2−ジ
フェニルメチルオキシカルボニル−5−メチル−s −
)リアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)千オ
メチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 ジフ
ェニルメチルエステルの製造 工程 7で得られた化合物1.2gと(6R57R)−
7−アミノ−3−[(2−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−a]ピ
リミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.8g
を塩化メチレン45m1に懸濁し、−10℃に冷却して
ピリジン0.44m1を加えた。ここにオキシ塩化リン
0.27m1を滴下し、−1(lで5時間攪拌した。さ
らにピリジン0.12m1.オキシ塩化リン0.07m
1を加えて−10”Cで1時間攪拌した。反応液を氷冷
したIN塩酸300m1中にあけ酢酸エチル300m1
で抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300m1.
飽和食塩水200m1で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して上記標題化合物0.8g
を得た。
IRスペクトル(KBr;cm−1)
1793.1735,1719,1508゜1457.
1247,1227,1203NMRスペクトル(D
M S Od a ; I) pm )9.7 (IH
,d、J=8Hz ) 7.8〜6.7(28H,m) 5.9(IH,dd、J=8.5Hz)5.24(IH
,d、J=5Hz ) 5.20(2H,s) 4.3(2H,s) 3.7 (2Ht−ABq ) 2.5(3H,s) 1.6(6H,s) 1.5(9H,s) 工程 9 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−4(2−カルボキシ−5−メチル−s −トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造トリ
フルオロ酢酸2ml、アニソール0.5mlを氷冷し、
工程 8で得られた化合物0.8gを加え、室温で5時
間攪拌した。反応液を減圧濃−縮した後、トリフルオロ
酢酸2mlを加えさらに3時間攪拌した。この反応液を
エーテル(30ml中に注いで結晶化した。
1247,1227,1203NMRスペクトル(D
M S Od a ; I) pm )9.7 (IH
,d、J=8Hz ) 7.8〜6.7(28H,m) 5.9(IH,dd、J=8.5Hz)5.24(IH
,d、J=5Hz ) 5.20(2H,s) 4.3(2H,s) 3.7 (2Ht−ABq ) 2.5(3H,s) 1.6(6H,s) 1.5(9H,s) 工程 9 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−4(2−カルボキシ−5−メチル−s −トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造トリ
フルオロ酢酸2ml、アニソール0.5mlを氷冷し、
工程 8で得られた化合物0.8gを加え、室温で5時
間攪拌した。反応液を減圧濃−縮した後、トリフルオロ
酢酸2mlを加えさらに3時間攪拌した。この反応液を
エーテル(30ml中に注いで結晶化した。
この結晶のスペクトルデータは次の通りであった。
IRスペクトル(KBr”、cm−’)1773.16
54,1597,1508゜1243.120O NMRスペクトル(D M S Od s : ppm
)9.7 (IH,d、J−8Hz ) 7.4(IH,S) 6.8(2H,s) 6.7(IH,s) 5.8(IH,dd、J=8.5Hz)5.3(2H,
s) 5.2(IH,d、J=5Hz ) 4.4(2H,s ) 3.7 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) この結晶を水6.5mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウム
を加えてpH3,0に調整した。この溶液をダイヤイオ
ンHP20に吸着し、水で溶出し。
54,1597,1508゜1243.120O NMRスペクトル(D M S Od s : ppm
)9.7 (IH,d、J−8Hz ) 7.4(IH,S) 6.8(2H,s) 6.7(IH,s) 5.8(IH,dd、J=8.5Hz)5.3(2H,
s) 5.2(IH,d、J=5Hz ) 4.4(2H,s ) 3.7 (2H,ABq ) 2.6(3H,s) この結晶を水6.5mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウム
を加えてpH3,0に調整した。この溶液をダイヤイオ
ンHP20に吸着し、水で溶出し。
目的物を含む分画を集めて約1mlに減圧濃縮した。水
冷したエタノール50m1を加えて結晶化して上記標題
化合物0.22gを得た。
冷したエタノール50m1を加えて結晶化して上記標題
化合物0.22gを得た。
IRスペクトル(KBr;am−1)
1762.1625.1600,1509゜1376.
1314 NMRスペクトル(D20;ppm) 7.2(IH,5) 7− 0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7(IH,d、J=5Hz ) 5.5(2H,ABq) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.4(2H,ABq) 3.5 (2H,ABq ) 2.6(3H,s ) 実施例 2 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(,2−カルボキシ−3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミ
ド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリ
アゾロ[L5−alピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベンゾ
ジオキソール−5−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
エチルエステルの製造2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−(Z−ヒドロキシイミノ)酢酸 エチルエ
ステル1gを乾燥ジメチルホルムアミド10m1に溶解
し、水冷下、60%水素化ナトリウム200mgを加え
、15分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
1314 NMRスペクトル(D20;ppm) 7.2(IH,5) 7− 0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7(IH,d、J=5Hz ) 5.5(2H,ABq) 5.0(IH,d、J=5Hz) 4.4(2H,ABq) 3.5 (2H,ABq ) 2.6(3H,s ) 実施例 2 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(,2−カルボキシ−3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミ
ド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリ
アゾロ[L5−alピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程
1 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベンゾ
ジオキソール−5−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
エチルエステルの製造2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−(Z−ヒドロキシイミノ)酢酸 エチルエ
ステル1gを乾燥ジメチルホルムアミド10m1に溶解
し、水冷下、60%水素化ナトリウム200mgを加え
、15分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
実施例1 工程 4で得られた化合物1.9gをジメチ
ルホルムアミド10m1に溶かした溶液を滴下した。氷
冷して30分間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。こ
の反応液を氷冷したIN塩酸200m1と酢酸エチル2
00m1の混液にあけ。
ルホルムアミド10m1に溶かした溶液を滴下した。氷
冷して30分間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。こ
の反応液を氷冷したIN塩酸200m1と酢酸エチル2
00m1の混液にあけ。
よく攪拌した。酢酸エチル層を分液し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液100m1で1回、飽和食塩水100m
1で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮後、残液をヘキサン50m1で結晶化して上記標題
化合物1.82gを得た。
トリウム水溶液100m1で1回、飽和食塩水100m
1で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮後、残液をヘキサン50m1で結晶化して上記標題
化合物1.82gを得た。
NMRスペクトル(CDC13;ppm)6.8 (I
H,d、J=8Hz ) 6.7 (IH,d、J=8Hz )6.7 (I
H+ s ) 5.7(2H,bs) 5.4(2H,s ) 4.4(2H,q、J=7Hz ) 1.7(6H,s ) 1.6(9H,S) 1.4(3H,t、J=7Hz ) 工程 2 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベンゾ
ジオキソール−5−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
の製造 工程 1で得られた化合物1gをメタノール6mlに懸
濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液2゜1mlを加え、
65℃で1時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に水20m1を加え、水冷下、IN塩酸を加えてpH
3に調整し、酢酸エチル50m1で抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水30m1で2回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ニー
。
H,d、J=8Hz ) 6.7 (IH,d、J=8Hz )6.7 (I
H+ s ) 5.7(2H,bs) 5.4(2H,s ) 4.4(2H,q、J=7Hz ) 1.7(6H,s ) 1.6(9H,S) 1.4(3H,t、J=7Hz ) 工程 2 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(
4−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルベンゾ
ジオキソール−5−イル)メチル]オキシイミノ]酢酸
の製造 工程 1で得られた化合物1gをメタノール6mlに懸
濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液2゜1mlを加え、
65℃で1時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に水20m1を加え、水冷下、IN塩酸を加えてpH
3に調整し、酢酸エチル50m1で抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水30m1で2回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ニー
。
チル(1:1)30mlで結晶化して上記標題化合物8
00mgを得た。
00mgを得た。
!Rスペクトル(KBr;cm−1)
1717.1597,1473,1456゜1247.
999 NMRスペクトル(D M S Od a ; 1)
I) m )7−2 (2H9b s ) 6.9(2H,s) 6.8(IH,s) 5.2(2H,s) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) この結果は実施例1 工程7とゴ致した。
999 NMRスペクトル(D M S Od a ; 1)
I) m )7−2 (2H9b s ) 6.9(2H,s) 6.8(IH,s) 5.2(2H,s) 1.7(6H,s) 1.5(9H,s) この結果は実施例1 工程7とゴ致した。
工程 3
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリア
ゾロ[1,5−alピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程2
で得られた化合物を用いて実施例1 工程8〜9と同様
の方法で上記標題化合物を得た。
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリア
ゾロ[1,5−alピリミジン−7−イル)チオメチル
]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造工程2
で得られた化合物を用いて実施例1 工程8〜9と同様
の方法で上記標題化合物を得た。
IRスペクトル(KBr;cm−1)
1762.1625,1600,1509゜1376.
1314 NMRスペクトル(D20 ; ppm)7 、2 (
I Ht s ) 7.0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.5(2H,ABq) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.4(2H,ABq) 3.5 (2H,ABq ) 2.6(3H,s ) この結果は実施例1 工程9と一致した。
1314 NMRスペクトル(D20 ; ppm)7 、2 (
I Ht s ) 7.0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.5(2H,ABq) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.4(2H,ABq) 3.5 (2H,ABq ) 2.6(3H,s ) この結果は実施例1 工程9と一致した。
実施例1と同様の方法により実施例3〜実施例4の化合
物を、実施例2と同様の方法により実施例5〜実施例6
の化合物を得た。
物を、実施例2と同様の方法により実施例5〜実施例6
の化合物を得た。
実施例 3
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−メチル−8−トリアゾロ[1,5−a
]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr ; cm−’)1763.1
596,1505,138ONMRスペクトル(D20
;ppm) 8.5(IH,・S) 7.2(IH,s) 7.0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.5(2H,ABq) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.4(2H,ABq) 3.5(2H,ABq) 2.6(3H,s) 実施例 4 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−カルボキシ−5−1リアゾロ[1,5
−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2.0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm”) 1762.1596,1511,1372NMRスペク
トル(D20 ; pI) m )8.5(IH,s) 7.2(IH,s) 7.0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7(IH,d、 J=5Hz )5.5 (2
H,ABq ) 5.0(IH,d、 J=5H2) 4.4 (2H,ABq ) 3.5 (2H,ABq ) 実施例 5 (6R,?R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−カルボキシメチル−8−トリアゾロ[
:1.5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチルゴー
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクト−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm−1) 1762.160L 1505,1378NMRスペク
トル(D20 ; ppm)8.5(IH,s) 7.2(IH,s) 7.0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7 (IH,d、J=5Hz ) 5.5(2H,ABq) 5− 0 (I H* d t J =5 Hz
)4− 4 (2H+ A B q )3.5 (2
H,ABq ) 2.6.(2H,s ) 実施例 6 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−ヒドロキシスルホニル−5−メチル−
S−トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−イル)
チオメチルゴー8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸I
Rスペクトル(KBr;cm−’) 1763.1595,1511,1375NMRスペク
トル(D20 ; pI;’m)7.2(IH,s) 7.0 (’IH,s ) 6.9(23,s) 5.7 (IH,d、J−5Hz ) 5.5 (2H,ABq ) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.4(2H,ABq) 3.5 (2H+ AB q ) 2.6(3H,s) 次の実施例により2本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−メチル−8−トリアゾロ[1,5−a
]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr ; cm−’)1763.1
596,1505,138ONMRスペクトル(D20
;ppm) 8.5(IH,・S) 7.2(IH,s) 7.0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7(IH,d、J=5Hz) 5.5(2H,ABq) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.4(2H,ABq) 3.5(2H,ABq) 2.6(3H,s) 実施例 4 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−カルボキシ−5−1リアゾロ[1,5
−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2.0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm”) 1762.1596,1511,1372NMRスペク
トル(D20 ; pI) m )8.5(IH,s) 7.2(IH,s) 7.0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7(IH,d、 J=5Hz )5.5 (2
H,ABq ) 5.0(IH,d、 J=5H2) 4.4 (2H,ABq ) 3.5 (2H,ABq ) 実施例 5 (6R,?R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(5−カルボキシメチル−8−トリアゾロ[
:1.5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチルゴー
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクト−2−エン−2−カルボン酸 IRスペクトル(KBr;cm−1) 1762.160L 1505,1378NMRスペク
トル(D20 ; ppm)8.5(IH,s) 7.2(IH,s) 7.0(IH,s) 6.9(2H,s) 5.7 (IH,d、J=5Hz ) 5.5(2H,ABq) 5− 0 (I H* d t J =5 Hz
)4− 4 (2H+ A B q )3.5 (2
H,ABq ) 2.6.(2H,s ) 実施例 6 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−[Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド
]−3−[(2−ヒドロキシスルホニル−5−メチル−
S−トリアゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−イル)
チオメチルゴー8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4゜2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸I
Rスペクトル(KBr;cm−’) 1763.1595,1511,1375NMRスペク
トル(D20 ; pI;’m)7.2(IH,s) 7.0 (’IH,s ) 6.9(23,s) 5.7 (IH,d、J−5Hz ) 5.5 (2H,ABq ) 5.0(IH,d、J=5Hz ) 4.4(2H,ABq) 3.5 (2H+ AB q ) 2.6(3H,s) 次の実施例により2本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
実施例A
非経口投与のための乾燥注射剤の製造法(6R,7R)
−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[
Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)メチル]オキシイミノ]アセタミド]−3−[(2
−カルボキシ−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−
a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−
2−エン−2−カルボン酸500gを。
−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−[
Z−[(2−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)メチル]オキシイミノ]アセタミド]−3−[(2
−カルボキシ−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−
a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−
2−エン−2−カルボン酸500gを。
3当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水21に溶
解し、その2mlずつを5mlのアンプルに充填した。
解し、その2mlずつを5mlのアンプルに充填した。
これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。
。
実施例B
経口投与のための錠剤の製造法
(6R,7R) 7 [2(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−2−[:Z−[(2−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタ
ミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−3−ト
リアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメ
チル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸100
g ? ラクトース100 g 、でんぷん30g、ポ
リビニルピロリドン10gを用いて1通常の方法により
顆粒とした。この顆粒にさらにでんぷん30g、ステア
リン酸マグネシウム5gを加え混合し、これを圧縮打錠
して、1錠275mgの錠剤とした。
ゾリル)−2−[:Z−[(2−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシイミノ]アセタ
ミド]−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−3−ト
リアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメ
チル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸100
g ? ラクトース100 g 、でんぷん30g、ポ
リビニルピロリドン10gを用いて1通常の方法により
顆粒とした。この顆粒にさらにでんぷん30g、ステア
リン酸マグネシウム5gを加え混合し、これを圧縮打錠
して、1錠275mgの錠剤とした。
実施例C
経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法(6R,
7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−[Z−[(2−カルボキシ−3I4−ジヒドロキシ
フェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド]−3−
[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリアゾロ[L
5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチルゴー8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
ト−2−エン−2−カルボン酸100g+水溶性ポリビ
ニルピロリドン15g、マンニトール15g、タルク1
5g、ステアリン酸マグネシウム5gを均一に混合し、
1力プセル150mgのゼラチンカプセル剤とした。
7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−[Z−[(2−カルボキシ−3I4−ジヒドロキシ
フェニル)メチル]オキシイミノ]アセタミド]−3−
[(2−カルボキシ−5−メチル−s−トリアゾロ[L
5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチルゴー8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
ト−2−エン−2−カルボン酸100g+水溶性ポリビ
ニルピロリドン15g、マンニトール15g、タルク1
5g、ステアリン酸マグネシウム5gを均一に混合し、
1力プセル150mgのゼラチンカプセル剤とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表し
、R^4およびR^5は同一または異なつていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、R^
6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、R^7は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を
表す。)で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
その水和物および塩の水和物。 (2)R^2およびR^3がそれぞれ水素原子である特
許請求の範囲第1項記載のセファロスポリン誘導体、そ
の塩、その水和物および塩の水和物。 (3)R^6がカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基でありR^7がメチル基である特許請求の範囲
第2項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
和物および塩の水和物。 (4)R^6が水素原子でありR^7がメチル基である
特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリン誘導体、
その塩、その水和物および塩の水和物。 (5)R^6が水素原子でありR^7がカルボキシル基
である特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリン誘
導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 (6)R^6が水素原子でありR^7がカルボキシメチ
ル基である特許請求の範囲第2項記載のセファロスポリ
ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 (7)R^6がヒドロキシスルホニル基でありR^7が
メチル基である特許請求の範囲第2項記載のセファロス
ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 (8)波線の結合がシン(syn)形の結合である特許
請求の範囲第3項ないし第7項のいずれか一項記載のセ
ファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の
水和物。 (9)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表し
、R^4およびR^8は同一または異なっていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波線
の結合はアンチ(anti)形またはシン(syn)形
の結合を表す。)で表されるセファロスポリン誘導体合
成における中間化合物、その塩、その水和物および塩の
水和物。 (10)波線の結合がシン(syn)形の結合である特
許請求の範囲第9項記載の化合物。 (11)一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^5は水素原子またはカルボキシ保護基を表
し、R^6は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
ボキシル基を表し、R^7は水素原子、メチル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。)
で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
らの塩類に、一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表し
、R^4は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波
線の結合はアンチ(anti)形またはシン(syn)
形の結合を表す。)で表される化合物もしくはカルボキ
シル基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応
させることを、そして所望によっては、アミノ保護基、
ヒドロキシ保護基および/またはカルボキシ保護基を除
去することを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 (12)一般式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^5は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、R^
6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、R^7は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を
表す。)で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^2およびR^3は同一または異なっていて
よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
、或はR^2およびR^3が共同してイソプロピリデン
基を表し、R^4は水素原子またはカルボキシ保護基を
表し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す。)で表さ
れる化合物あるいはその塩類、もしくはXが水酸基の場
合、その水酸基における反応性誘導体を反応させること
を、そして所望によつては、アミノ保護基、ヒドロキシ
保護基および/またはカルボキシ保護基を除去すること
を特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造(1
3)一般式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロリデン基を表し、
R^4およびR^5は同一または異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Yはア
セトキシ基またはハロゲン原子を表し、波線の結合はア
ンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を表
す。)で表される化合物もしくはそれらの塩類に、一般
式(VIII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R^6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し、R^7は水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 )で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
キシ保護基および/またはカルボキシ保護基を除去する
ことを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R
^6、R^7および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。)で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 (14)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子またはアミノ保護基を表し、
R^2およびR^3は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はR
^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基を表し
、R^4およびR^5は同一または異なつていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、R^
6は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、R^7は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ(anti)形またはシン(syn)形の結合を
表す。)で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
その水和物および/または塩の水和物を有効成分とする
ことを特徴とする感染症の治療および予防のための製剤
。 (15)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(2−カルボ
キシ−3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(2−カルボキシ−5−
メチル−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7
−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カル
ボン酸、その塩、その水和物および/または塩の水和物
である特許請求の範囲第14項記載の製剤。 (16)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(2−カルボ
キシ−3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−メチル−s−トリ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.
2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸、その塩、
その水和物および/または塩の水和物である特許請求の
範囲第14項記載の製剤。 (17)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(2−カルボ
キシ−3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−カルボキシ−s−
トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸、その
塩、その水和物および/または塩の水和物である特許請
求の範囲第14項記載の製剤。 (18)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(2−カルボ
キシ−3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(5−カルボキシメチル
−8−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸
、その塩、その水和物および/または塩の水和物である
特許請求の範囲第14項記載の製剤。 (19)有効成分が(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−[Z−[(2−カルボ
キシ−3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル]オキシ
イミノ]アセタミド]−3−[(2−ヒドロキシスルホ
ニル−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリ
ミジン−7−イル)チオメチル]−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン
−2−カルボン酸、その塩、その水和物および/または
塩の水和物である特許請求の範囲第14項記載の製剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62015460A JPS63185987A (ja) | 1987-01-26 | 1987-01-26 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
US07/123,526 US4880798A (en) | 1986-11-25 | 1987-11-20 | Cephalosporin derivatives |
AU81632/87A AU599169B2 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | Cephalosporin derivatives |
EP87117398A EP0269087A3 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-25 | Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties |
AU64509/90A AU6450990A (en) | 1986-11-25 | 1990-10-11 | Cephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62015460A JPS63185987A (ja) | 1987-01-26 | 1987-01-26 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63185987A true JPS63185987A (ja) | 1988-08-01 |
Family
ID=11889410
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62015460A Pending JPS63185987A (ja) | 1986-11-25 | 1987-01-26 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63185987A (ja) |
-
1987
- 1987-01-26 JP JP62015460A patent/JPS63185987A/ja active Pending
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