JPS61126089A

JPS61126089A - セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを含有する抗菌剤

Info

Publication number: JPS61126089A
Application number: JP59249193A
Authority: JP
Inventors: Haruo Onishi; 治夫大西; Koji Kojiyaku; 小雀　浩司; Masahiro Mizota; 溝田　雅洋; Yasuo Suzuki; 泰雄鈴木; Suguru Mochida; 持田　英
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-11-26
Filing date: 1984-11-26
Publication date: 1986-06-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（Ｉ）（式中、几１は水素原子またはアミノ保護基を表わし、
Ｖは水素原子、ヒドロキシ保護基またはアンル基を表わ
し、Ｗは水素原子またはカルボキシ保護基を表わし、波
線の結合は、アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ
　）形の結合を表わす。）で表わされるセファロスポリ
ン誘導体およびその塩、および、これらの化合物および
塩の水和物、その製造中間体ならびにこれらの製造法に
関する。本発明はさらに該セファロスポリン誘導体を含
有することを特徴とする感染症の治療および予防のため
の製剤に関する。

セファロスポリン誘導体の開発はめざましく、ダラム陰
性菌に対する抗菌力においては優れたものが開発されて
いる。しかしながら、これらセファロスポリン誘導体の
グラム陽性菌に対する抗菌力は既して弱＜゛、また、グ
ラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセファロスポ
リン系抗生物質に耐性を示すグラム陽性菌（例えば、メ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌；ＭＢ２戊等）が年々増加
の傾向にある。

この様な背景に鑑み、本発明者らは、ダラム陰性菌に対
しても充分な抗菌力を保持し、且つグラム陽性菌にも強
い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体の開発に鋭意
研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表わされるセファロ
スポリン誘導体が、これらの条件を具備することを見い
出し、本発明を完成した。

本発明は、５位置換基として８−ト！Ｊアゾロ（１，５
−ａ）ピリミジン環を有する置換基を選択し、また７位
置換基として、ヒドロキクイミノ構造またはアシルオキ
シイミノ構造を有する置換基を選択したことに基づく。

これらの置換基を有する本発明化合物は、グラム陽性菌
およびダラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有
し、更には、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗
菌力を示し、感染症の治療薬として極めて有用である。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明のセフアクスポリン誘
導体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、
下記に示す如く：（但し、式中Ｒ，Ｉ％Ｒ２および波線は前記□と同一の
意味を有する。）互変異性の関係にあることが知られており、一般に両者
は同一物質として扱われているため、本発明においては
、両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表わし
ている。従って、一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合
物は、この画工変異性体をも包含するものである。

一般式（Ｉ）の化合物の塩の例としては次のものが挙げ
られる。たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウム壇などのアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩、ヘンシルアミン塩、ジエチルアミン
塩などの有機塩基との塩、およびアルギニン塩、リジン
塩などのアミノ酸との塩など製薬学上許容される塩があ
げられる。該化合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても
良く、モノ塩の場合は、セフェム骨格の２位カルボキシ
ル基の塩でろりても、または３位置換基に含まれるカル
ボキシル基の塩であってもよい。

また一般式（１）の化合物は、製薬学上許容される有機
酸または無機酸との酸付加塩を形成することができる。

これらの塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸基、硫酸
塩、リン酸塩などの鉱酸塩、また酢酸塩、クエン酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホンｉ塩ａどの
有機酸塩がめげられる。一般式（１）で表される本発明
化合物は、　　ｓｙｎ　　異性体：（式中、Ｗおよび１
は前記と同一の意味を有する。）として、ま九はａｎｔ
ｉ　　異性体：（式中％几１およびＲ３は前記と同一の
意味を有する。）として、またはこれら異性体の混合物
として存在しうる。とりわけｓｙｎ異性体が好ましく５
ｓｙｎ異性体が主要部分を占めている混合物もまた好ま
しい。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物において、アミ
ノ保護基としては、例えばホルミル、アセチル、クロロ
アセチル、ｔ〜ブトキシカルボニル、ベンジルオキ７カ
ルボニル等のアシル基、あるいはベンジル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル等のアラルキル基が挙げら
れる。

カルボキシ保護基としては、エステル化によるカルボキ
シの保護が挙げられ、ここでエステルとしては、例えば
メチルエステル、エチルエステル等のアルキルエステル
、するいはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステ
ル、トリフェニルメチルエステル等のアラルキルエステ
ルが挙げられる。ｉたヒドロキシ保護基としては、例え
ばベンジル等のアラルキル基、あるいはメトキシメチル
、１−メチル−１−メトキシエチル、等のアルコキシア
ルキル基が挙げられる。

これら保護基の中でも、各種の操作、保護体の合成、脱
保護の条件などを総括的に考えると、アミノ保護−基と
してトリフェニルメチル基、力ｋｄｌキシ保護基として
ジフェニルメチルエステル、とドロキシ保護基として、
１−メチル−１−メトキンエチル基の使用が好ましい。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は一般に以下の
様に製造することができる。すなわち、方法Ａ一般式（財）（式中％Ｂ−ｓは前記と同一の意味を有する。）で表わ
される化合物と、一般式船（式中、Ｒ１、Ｒ”および波線は前記と同一の意味を有
する。）で表わされる化合物とを反応させることによっ
て製造することができる。

本製造法において、一般式（２）で表わされる化合物は
、所望ならばそのアミノ基を容易に脱離できる保護基で
保護することもできる。

また一般式（２）で表わされる化合物において、Ｒ８が
水素原子である場合には、そのカルボキシル基をも、容
易に脱離できる保護基で保護することもできる。容易に
脱離できる保護基として、アミ７基は例えばトリメチル
クリルの如きシリル保護基を、またカルボキシル基は例
えばトリメチルシリルエステルの如きシリルエステル化
を挙げることができる。

またカルボキシル基を、無機基基あるいは有機塩基との
塩を形成させることによりで保護することもできる。

また一般式（財）で表わされる化合物、すなわち酸と、
適当な縮合剤、例えば、Ｎ、Ｎ−シンクロへキフルカル
ポジイミド、またはＮ−エチル−５−７ヱニルーインキ
サゾリウムー３−スルホネート等を用いて、一般式（２
）の化合物と反応させることもでき、ま九この酸を適当
な反応性誘導体とした後、一般式（ＩｌＤの化金物と反
応させることもできる。

適当な反応性誘導体としては、以下の様な例を挙げるこ
とができる。酸ハライド（例えば酸クロライド）、アジ
ド、酸無水物、殊に強酸との混合酸無水物、活性エステ
ル（例えばＮ−ヒドロキシスフシイミドエステル）およ
び活性アミド（例えばイミダゾリド、トリアゾリド）が
ある。

一般式（至）の化合物と一般式（財）の化合物との反応
は、一般的には不活性溶媒、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メ
チレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等の有機溶
媒、また所望によっては水あるいは水と有機溶媒の混液
中で、好ましくは脱酸剤の存在下に実施される。脱酸剤
としては、有機溶媒系においては、トリエチルアミン、
ジエチルアニリン等が、水系においては水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。

これらの反応は約−３０°Ｏ乃至室温で行い得るが、−
１０℃乃至１０℃で実施するのが好ましい。

この様にして得られた一般式（Ｉ）で表わされるセファ
ロスポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離する
ことができる。

本製造法において使用する一般式（４）で表わされる化
合物は、自体公知の化合物である７−アミツーセファロ
スゲ２ン酸と、２−カルボキシ−７−“メルカプト−５
−メチル−＄−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジンあ
るいはこれらのカルボキシル基保護誘導体（特願昭５８
−２４７２５１号）とを反応させることにより製造でき
る。本反応は、アルコール、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒として実施
できる。

有機溶媒を使用し実施する場合には、三弗化ホウ素・エ
ーテル錯体等のルイス酸の存在下に行うのが好ましい。

また水を溶媒として使用する場合には、所定量の水性ア
ルカリ（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）
の存在下１また更にはＩ）Ｈ＆０−７．８の緩衝液を溶
媒として使用しうる。

本反応は約４０℃〜８０℃の範囲にて行い得るが、好ま
しくは約５５℃〜６５℃で実施される。この様にして得
られた一般式（２）で表わされる化合物は、所望ならば
その保護基を脱離することができる。

方法Ｂ一般式（至）（式中、Ｒ１、Ｒ”および波線は前記と同一の意味を有
する。）で表わされる化合物と、一般式（至）Ｒ４−ＯＨ（Ｖｊ（式中　Ｒ４はＴシル基を表わす。）で表わされる化合
物とを反応させることによりて製造することができる。

本製造法において、一般式（至）で表わされる化合物、
すなわち酸を、適当な縮合剤、例え１−ｊ１、Ｎ、　Ｎ
−ジシクロへキシルカルボジイミド等を用いて、あるい
は一般式（６）で表わされる化合物を適当な反応性誘導
体、例えば酸ノーライド、酸無水物、殊に強酸との混合
酸無水物とした後、一般式（７）の化合物と反応させる
こともできるが、殊にその反応性、操作性等から酸ノー
ライドとした後、一般式（至）の化合物と反応させる方
法が好ましい。アシル蟇としてはベンゾイル基、２−７
ランカルボニル基、２−チオフェンカルボニル基、５−
ピリジンカルボニルＭ、ｚ−ピロールカルボニル基、５
．４−メチレンジオ中ジベンゾイル基、シアノメチルチ
オアセチル基、５，４．−ジアセトキシベンゾイル基等
が使用できる。

一般式（Ｖ）の化合物と一般式（至）の化合物との反応
は、一般的には不活性溶媒、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メ
チレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等の有機溶
媒、また所望によっては水あるいは水と有機溶媒の混液
中で、好ましくは脱酸剤の存在下に実施される。脱酸剤
としては、有機溶媒系においては、トリエチルアミン、
ジエチルアニリン等が、水系においては水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。

これらの反応は約−３０゛Ｃ乃至室温で行い得るが、−
１（１’Ｑ乃至１０℃で実施するのが好ましい。

本製造法において使用する一般式（■で表わされる化合
物は、例えば前記方法人により製造した化合物のヒトミ
キシ保護基金脱離することにより得られる。

又、一般式（ＩＩ）で表わされる本発明化合物は一般に
以下の様にして製造することができる。

すなわち、方法Ｃ自体公知の化合物である一般式（至）Ｒ２（式中、Ｒ１は前記と同一の意味を有し、Ｗは水素原子
またはカルボキン保護基を表わす。）で表わされる化合
物と、一般式（至）Ｒ，’　−ＯＨ（Ｖｌ（式中、Ｗは前記と同一の意味を有する。）で表わされ
る化合物とを反応させることによって製造できる。

本製造法において、一般式（至）で表わされる化合物、
すなわち酸と、適当な縮合剤１例えばｓ　Ｎ、Ｎ−ジシ
クロへ中ジルカルボジイミド等を用いて、あるいは一般
式（ロ）で表わされる化合物を適当な反応性誘導体、例
えば酸ハライド、酸無水物、殊に強酸との混合酸無水物
とした後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させることもで
きるが、殊にその反応性、操作性等から酸ハライドとし
た後、一般式（■の化合物と反応させる方法が好ましい
。

一般式（７）の化合物と一般式（至）の化合物との反応
は、一般的には不活性溶媒、飼えばジオキサン、テトラ
辷ドｒ：１７ラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等の有
機溶媒、また所望によっては水あるいは水と有機溶媒の
混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に実施される。脱
酸剤としては、有機溶媒系においては、トリエチルアミ
ン、ジエチルアニリン等が、水系においては水性アルカ
リ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウム等が用いられる。

これらの反応は約−３０℃乃至室温で行い得るが、−１
０℃乃至１０℃で実施するのが好ましい。

方法り自体公知の化合物である一般式■ ■ Ｎ′ Ｘ　ＣＨ２Ｃ−Ｃ−Ｃｏ、　Ｒ，’　　　　　　ＨＩ３（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ５は水素原子ま
たはカルボキシ保護基を表わす。）で表わされる化合物
と、一般式（至）Ｒ’−０ＨＣｖＯ（式中　Ｒ４は前記と同一の意味を有する。）で表わさ
れる化合物とを、前述と同様の方法で反応させたのち、
一般式■ Ｒ”　Ｎ　Ｈ−Ｃ−Ｎ　Ｈｚ　　　　　　（ＤＯ（式中
、Ｗは前記と同一の意味を有する。）で表わされるチオ
尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。

本製造法において、チオ尿素誘導体との縮合は、一般的
には、メタノール、エタノール、テトラしドロ７ラン、
ジオキ？ン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で、
好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、等）の存在下
に行いうる。これら反応は、室温乃至加温条件下で実施
される。

つぎに本発明の化合物の有用性を示すため、代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。

試験化合物化合物１　；　（６Ｂ、、７ＦＬ）−７−（２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキクイミ
ノ）アセタミド）−３−（（２−カルボキシ−５−メチ
ル−３−トリアゾロ〔１゜５−ａ）ピリミジン−７−イ
ル）チオメチルツー８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン
酸。

化合物２　；　Ｃ６ＦＬ、７ｆｌ）−７−（２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−（２−７ランカ
ルボニル）オキシイミノ〕アセタミド）−５−（（２−
カルボキシ−５−メチル−３−トリアゾα（１，５−ａ
）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソー
５−テア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２
−エン−２−カルボン酸。

化合物３　；　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−（２−チオフェンカ
ルボニル）オギシイミノ〕アセタミド）−５−（（２−
カルボキシ−５−メチル−３−トリアゾロ（１，５−ａ
）ピリミジン−７−イル）チオメチルツー８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２
−エン−２−カルボン酸。

化合物４；（６几、７几）−７−（２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ−（５−ピリジンカルボニ
ル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（（Ｚ−カルボ
キシ−５−メチル−３−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オΦノー５−チ
ア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン
−２−カルボン酸。

化合物５；　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−（３゜４−メチレン
ジオキシベンゾイル）オキシイミノ〕アセタミド）−５
−（（２−カルボキシ−５−メチル−３−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチルツー８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）
オクト−２−エン−２−カルボン酸。

化合物６　；　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−シアノメチルチオア
セチルオキシイミノ）アセタミド）−５−（（ｚ−カル
ボキシ−５−メチル−１Ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチルツー８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−
エン−２−カルボン酸。

化合物７　；　（６Ｒ，７Ｂ、）　−７−（２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ベンゾイルオキ
シイミノ）アセタミド）−５−（（２−カルポキシー５
−メチル−３−）！７７ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオメチルツー８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ（４，２，Ｑ）オクト−２−エン−２−
カルボン酸。

化合物８：（６几、　７Ｒ，）　−７−（２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−（２−ピロールカ
ルボニル）オキシイミノ〕アセタミド）−５−（（２−
カルボキシ−５−メチル−３−トリアゾロ（１，５−ａ
）ピリミジン−７−イル）チオメチルツー８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２
−エン−２−カルボン酸。

化合物９　；　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−（５゜４−ジアセト
キシベンゾイル）オキシイミノ〕アセタミド）−５−（
（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オ
キソー５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オク
ト−２−エン−２−カルボン酸。

実験例１試験管内抗菌活性ｔ−寒天平板希釈法によって求めた。

すなわちミエーラー・ヒントン・ブロス中で培養した試
験菌株（菌数１０６個／ｄ）の−白金耳を、試験化合物
を各濃度で含むミ為−ラー・ヒントンーアガー（ＭＨ−
寒天）に接種した。

３７℃で２０時間培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ；　ｐｇ　／　ｗＬｌ）を測定した。

結果を第１−ａ表、第１−ｂ表に示した。

帯　メチシリン耐性株峯　メチシリン耐性株実験例２生体内感染防禦能を以下の様に測定し念。

一群１０匹のＩＣＲ４週齢マウスを用い、被検菌を水性
懸濁液として腹腔内く感染させた。

感染１時間後に、試験化合物を静脈内投与した。

１週間後に生存動物の数を数え、試験動物の５０チが生
存する投与量（ＥＤＳＩＩ　：　”ｉ／　即）を算出し
た。

結果を第２表に示した。

次に本発明化合物の安全性を示すため代表的な化合物の
いくつかについてＬ　Ｄ、ｏ値を通常の方法に従って求
めた。

結果を第３表に示した。

第　　３　　表従って、本発明化合物は、例えば黄色ブドウ球菌、連鎖
球菌、肺炎球菌等のダラム陽性菌又は、例えば大腸菌、
肺炎桿菌、変形菌、霊菌、シトＱ　／＜フタ−、エンテ
ロバクタ−等のダラム陰性菌により生ずる感染症、さら
には、近年急激に分離頻度の増加しているメチシリン耐
性黄色ブドウ球菌などくより生ずる感染症の治療に　　
　゛極めて有用である。

本発明によって提供される七７７αスポリン誇導体は、
医薬組成物として、例えばそれらを製剤上許容される適
当な担体物質と一緒に含有する製剤の形で使用するこ２
とができる。製剤の形としては固体（例えば錠剤、カプ
セル剤、層剤など）、または液体（例えば注射剤、吸入
剤など）の形態にするととができる。ｉた該製剤は滅菌
をすることができ、また製剤上一般に使用されている助
剤を含有することもできる。

さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし、
通常の溶解剤、例えば水または生理食塩水にて用時溶解
して用いることも好ましい。

該化合物は、経口、非経口投与によシ使用することがで
き、患者の年齢、状態、疾病の種類、病状により異なる
が、大人１人の１日投与量として約１１ｇ〜約ＩＱｇが
使用できるが、好ましくは約（Ｌ２ｇ〜約５ｇの投与量
が使用される。

また、本発明によって提供される化合物の非経口投与は
殊に好ましい。

次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に
限定されるものではない。

′Ａ施例１（６Ｂ、、　　　７　Ｒ）　　−７−（２−（２−ト　
リ　７　エールメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
（Ｚ−１−メトキシ−１−メチルエチルオキシイミノ）
アセタミド）−５−（（２−ジ７工二ルメチルオキシカ
ルボニル−５−ｉｆルーＳ−トリアゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチルクー８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−
工７−２−カルボンＨジフェニルエステルの合成。

工程１（６几、７Ｒ）−７−アミノ−！−（（２−カルボキシ
−５−メチル−３−）リアゾロ〔１゜５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル〕−８−オ＋７−５−チア−
１−アザピ’／　りａｙ〔４，２，０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸の合成。

７−アミツセ７アロスポツン酸１５５ｇ１２−カルボキ
シ−７−メルカブトー５−メチル−＄−）リアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン１１８ｇを室温でアセトニトリル
８５０ｔｌＫＭｆｌｌｊＬｆｌニー。

この溶液に室温で三弗化硼素エーテル錯体２４０ｇｔ’
３０分間で滴下した。滴下後懸濁溶液を４５″〜５５℃
に加温、攪拌した。反応液は加温後２゜公租で均−暗黄
色七なった。２時間加温した後反応液を水冷し水９００
ｄを１０分間で加えた。

反応液は徐々に白濁し結晶が析出し九。析出した無色結
晶をＰ集し水１５０ｄで３回、アセトン２Ｇローで５回
洗浄し、上記表題化合物１９０ｇを無色結晶で得た。

ＩＲスペクト＃　（ＫＢｒ　；Ｌ：ＩＬ）１７９２．１
６１０．１５？５，１４１，１２４０゜１Ｇ６０，７７
ＯＮＭＲｘベクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、　；　ｐｐｍ　）Ｚ
　４０　（１Ｈｅ　ｓ　）５．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４６Ｈｚ）４８５　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ　＝４．６Ｈｚ　）４．４２　（２Ｈ，ｂｓ
　）工６６　（２Ｈ，ＡＢｑ　）２．６２（５Ｈ，ｓ）工程２（６几、７Ｒ）−７−アミノ−５−（（２−□ジフェニ
ルメチルオ午ジカルボニル−５−メチル−５−）リアゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕
−８−オキソー５−チアー１−アザビシクロ（４，２，
０）オクト−２−エン−２−カルボンｆｉｌ　ジフェニ
ルメチルエステルの合成。

工程１で得られた生成物１９０ｇ　をアセトン２／１メ
タノール３００１Ｌｌの溶液（室温で懸濁し丸。この溶
液に室温でジフェニルジアゾメタン２２０ｇを５００１
Ｌｌの塩化メチレンに溶かした紫色溶液を１時間で滴下
した。滴下につれ反応液は発泡発熱し紫色懸濁溶液とな
った。滴下終了後２０時間室温で攪拌した。攪拌後の紫
色懸濁溶液をＦ別し得られ九紫色溶液を減圧留去した。

減圧留去後の赤紫色油状物３８０ｇ　にエーテル８００
ｖＬｔを加え結晶化した。この結晶をエーテルで洗浄し
、上記表題化合物２２５ｇｔ−無色結晶として得た。

ＩＲｘベクトル（ＫＢｒ　；ｃＩＬ）１７９５．１７３０．１５９０，１５１０，１４５０゜
１３６５．１２９５，１２２５，１２１０，１１７０゜
１０００、　９ｔ５．　７６５．　７０ＯＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｓ　；　Ｉ）Ｉ）ｍ　）７５１〜
７．１１　（２２Ｈ，ｍ）６．９’４　（ｊＨ，ｓ　）５．０３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４６Ｈｚ　）４、８８　
（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．６Ｈｚ　）４２６　（２Ｈ，
ｂｓ　）ｉ７１（２Ｈ，ＡＢｑ）１５６（３Ｈ，ｓ）工程３（６几、７几）−７−（２−（２−トリフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−１−メトキシ−
１−メチルエチルオキシイミノ）アセタミド）−３−（
（２−ジフェニルメチルオキシカルボニルー５−メｆル
ーＳ−トリアゾｏ（１，５−ａ：）ピリミジン−７−イ
ル）チオメチルツー８−オキノー５−チア−１−アザビ
シクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルメチルエステルの合成。

工程２で得られた生成物１６５ｇ、２−（２−トリフェ
ニルメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−１−
メトキシ−１−メチルエチルオキシイミノ）酢酸２２０
ｇを乾燥塩化メチレン２．５１に溶解し、内温を一１５
°Ｃに冷却し攪拌した。この淡黄色溶液にジシクロへキ
クルカルボジイミド９０ｇを乾燥塩化メチレン５００−
に溶かした溶液を５０分間で滴下した。滴下終了後反応
液の温度を０℃にし３時間、室温で３時間攪拌した。ま
た反応温度を０℃にすると黄色結晶が析出し反応液は赤
乃至赤褐色となった。室温で攪拌後の赤褐色溶液を戸別
し、得られた赤褐色Ｆ液を減圧濃縮した。この赤褐色油
状物に酢酸エチル１１を加え不溶物をＦ去した。

酢酸エチル溶液を１３規定ク工ン酸水１００ｄ１飽和重
曹水１５０！ＩＬｌ、飽和食塩水２００−で各々１回ず
つ洗浄し、硫酸マ゛グネシウムで乾燥した。乾燥剤を戸
別した後のｐ液を減圧濃縮し茶色粘稠油状物５２Ｑｇｔ
−得た。これを４００ｇのシリカゲル、酢酸エチル、ｎ
−へキナン混合溶媒を溶離溶媒とするカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。

上記表題化合物２４０ｇを茶色結晶として得た。

■几スペクトル（ＫＢｒ：ａ＋ｔ）１７９Ｇ、　１７５ｓ、１５９５，１５０５，１４４５
゜１５７５．１２２５，１２０５，１１８０，１０７０
゜１００Ｑ、９５０，８９５，７５０，７０ＯＮ　Ｍ　
Ｒｘペクトｔｖ　（ＤＭＳＯｄｓ　；　Ｉ）Ｐ’ｎ　）
９、５５　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）＆８３
（ＩＨ，ｓ）７、４５〜７．　Ｉ　　Ａ　　（５７Ｈ，ｍ）＆？　６
　（ＩＨ，ｓ）＆７５（１１−Ｉ、ｓ）５、９０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝＝８Ｈｚ、　　５
ｆ（ｚ　）！Ｌ２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、）４．
５８　　（２Ｈ，ｂｓ　）五４６（２Ｈ，ＡＢｑ）五１５（３Ｈ，ｓ）２．５６（３Ｈ，ｓ）１．４０（６Ｈ，Ｓ）実施例２（６Ｂ、　　　７Ｒ）−７−（２−（２−ト　リ　７　
エールメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（２−ヒ
ドロキシイミノ）アセタミド〕−５−（（２−ジフェニ
ルメチルオキ７カルボニルー５−メチル−５−）リアゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチルツ
ー８−オキノー５−チア−１−アザビシクロ（４，２，
Ｑ）オクト−２−工ン−２−カルボン酸ジフェニルｉｆ
ルエステルの合成。

実施例１で得られた生成物２２０ｇをアセトン１．２１
に溶解し水冷した。この溶液に１規定塩酸２５０ｄを１
０分間で滴下した。滴下終了後の赤色溶液を室温にもど
し、２時間攪拌した。

攪拌後の赤色溶液を減圧下に４００〜５ＱＱｄ　Ｋ浴温
２０°Ｃ以下の゛条件で濃縮した。このようにして得ら
れた赤色粘性物質を含む溶液〈酢酸エテル８００ｄを加
え赤色溶液とした。これを飽和重曹水１００ゴ、飽和食
塩水２００ゴで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤Ｆ大径の赤色Ｆｔを減圧濃縮し赤色粘稠物１９０ｇを
得た。これをエーテル５００４で結晶化した。

上記表題化合物１７．５ｇｔ−黄色結晶として得た。

エルスペクトル（ＫＢｒ；□）３３８０．２９４０，１７？０，１７３５．１５？５゜
１５２０．１５０５，１５ＧＱ、１４８Ｇ、１２２５゜
１２Ｇ５，１１８０．１０００，９００，７６０゜７４
０、　７０ＯＮＭＲスペクトＡ、　（ＤＭＳ　０−ｄｓ　；　２９ｍ
　）１１．５４（ＩＨ，Ｓ）９、６０　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８　Ｈｚ　）＆６６（Ｉ
Ｈ，Ｓ）７．５１〜７．１２　（５７Ｈ，ｍ）＆９５　（ｉ　Ｈ，ｓ　）４６０（ＩＨ，Ｓ）５、９３　（Ｉ　Ｈ１ｄｄ＋　Ｊ＝＝８Ｈｚ　、５Ｈｚ
　）１２４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）４３２　
　（２Ｈ，ｂｓ　　）エフ５（２Ｈ，ＡＢｑ）２、．５５（５Ｈ，ｓ）実施例３（６几、７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−とドロ午ジイミノ）アセタミド）−
３−（（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕
−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ（４，２，
０）オクト−２−工ン−２−カルボン酸の合成実施例２
で得た化合物２．４ｇをアニソール４　　ｄに氷冷下で
懸濁した。２ｄの水を含むトリフルオロ酢酸４０ｄを１
０分間で滴下した。そのまま室温まで自然昇温した。２
時間後、反応液を減圧留去し、残渣にエーテル５０Ｏｔ
ｄを加えた。析出した結晶をＰ取し、５ｏＩｓアセトン
水で洗浄した。淡茶色結晶として上記表題化合物ａ？ｇ
ｔ−得た。

ＩＲｘベクトル（ＫＢｒ；ｃＩＬ）１７７２．１６５０．１６Ｇ０，１５５０，１５１０゜
１４１０．１２５５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ　０−ｄｓ　　；　ｐｐｍ　
）１１３０（ＩＨ，ｓ）９．５４（ＩＨ，ｄ）７．４１（ＩＨ，３）７、１０　（２Ｈ，Ｓ　）、、。

４６５−（ＩＨ，ｓ）５．７５（ＩＨ，ｄｄ）、５．２０　（ＩＨ，ｄ）４４２（２Ｈ，ｂｓ）Ａ６８　（２Ｈ，ＡＢｑ　）２．６１（３Ｈ，ｓ）実施例４（６Ｒ，７Ｒ，）　　−７−（２−（２−）　　リ　フ
　エールメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−
（２−７ランカルボニル）オキノイミノ〕アセタミド）
−５−（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−
メチル−Ｓ　−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
７−イル）チオメチル−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ（４，２，０）オクト−２−工ン−２−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルの合成。

実施例２で得られた生成物α５ｇを乾燥塩化メチレン１
２ｄに溶解し水冷した。この溶液に炭酸カリウム（１０
７２ｇを一度に加えた後、２−７ａイルクロライド００
６７ｇを乾燥塩化メチレン７ｄに溶解した溶液を５分間
で滴下した。滴下終了後、水冷下に４０分攪拌したのち
、室温にもどしてさらに４０分攪拌した。攪拌後の黄色
溶液を戸遇して不溶物を除いた後、戸液を減圧濃縮した
。濃縮後の黄色残渣ｔ−／　ＩＪ力ゲルヵラムクロマト
グラフィーにて精製した。

上記表題化合物（Ｌ４２ｇｔ−淡黄色結晶として得た。

■几スペクトＡ／　（Ｋ　Ｂｒ　＊　ＣＩＡ　’　）１
７９０．１７４０，１６９（１，１５９５，１５１０゜
１４７０．１４５０，１３８０，１２９０，１２０５゜
１０＋３５．　１０６０，９００，７６０，７４５，７
０ＯＮＭＲ，ｘヘクト＃　（ＤＭＳＯ−ｄ６　；　ｐｐ
ｍ　）Ｉ　ＣＬｌ　０　（１）（、ｄ、Ｊ＝ＢＨ１）９
．１８（１Ｈ，ｓ）＆、０４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝２Ｈｚ　）７、２〜
Ｚ　６　（３９Ｈ，ｍ）４９６（ＩＨ，ｓ）＆６８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２および４　Ｈｚ　）５
．９７　（ＩＨ，ｄｄ、　ｔｒ＝ｓおよびＢＨｚ＞５．
２９　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　）４３８（
２Ｈ，ｂｓ　　）五７７（２Ｈ，ＡＢｑ　）２．５５（３Ｈ，ｓ）実施例５（６Ｒ，，７Ｒ）−７−（（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−（２−フランカルボニル）オキシイミ
ノ〕アセタξド）−３−（（２−カルボ中シー５−メチ
ル−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル〕−８−オキソー５−チア−１−アザビ
シクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン
酸の合成。

実施例４で得られた化合物ＬＬ４ｇをジクロルエタン２
ｄに溶解し氷冷した。この溶液にアニソールα５ｄを加
え、さらにトリフルオロ酢酸ｌｌＬ５ｍｌを加えた。添
加後の黄色溶液を室温にもどし、２時間攪拌した。攪拌
後の溶液を減圧濃８しエーテル１０ａｊで結晶化した。

上記表題化合物［１１８ｇを淡黄色結晶として傅た。

エルスペクトＡ／　（Ｋ　Ｂｒ　；　ｃｍ−’）１７７
５．１７３５，１６００，１５１０，１４７０゜１３９
５．１２９０，１０７０，７７５，７５ＯＮＭ几スペク
ト＃　（ＤＭＳ　０−ｄａ　；　ｐｐｍ　）１　ａｏＯ
（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝Ｂｋｈ）ａｏ　６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝２Ｈｚ　）７．４０（ｆＨ，ｓ）７、２〜ｌ　４　（５Ｈ，ｍ）７．１０（１１（、ｓ）＆７４　　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２および４Ｈ２）ａ９５
　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５および８Ｈｚ）Ｓ２５　（ｊ
　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）４．４６（２Ｈ，ｂｓ）Ｌ１２（２Ｈ，人Ｂｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ　）Ｌ６２（５Ｈ
，Ｓ）実施例６（６１（ｌ　、７）乞　）　　−７−（：２−（２−ト
　リ　７　エニルメチルアミノー４−チアシリ＃　）　
−２−（Ｚ−（２−チオ７エンカルボニル）オキシイミ
ノ〕アセタミド）−５−（（２−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ
ー５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−
２−二／−２−カルボン戚ジフェニルメチルエステルの
合成。

実施例２で得られた化合物ｔ５ｇを乾燥塩化メチレン３
６ゴに溶解した。これに炭酸カリウム２１９■を懸濁さ
せ、系内金窒素ガス置換後、氷水で冷却した。これに２
−チオ７エンカルボン酸塩化＊２５Ａｍｙを乾燥塩化メ
チレン２０ｄに溶解した溶液を滴下した。滴下後、室温
まで自然昇温した。２時間後、塩化メチレン４０ｍｊを
加え、これを水、飽和食塩水で抽出、洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。

赤黄色残渣にエーテルを加えて結晶化し、この結晶を２
回エーテルで洗浄し、淡黄色結晶として、上記表題化合
物１６４ｇを得た。

エルスペクトル（ＫＢｒ　、α　）１７９２．１７４０，１５９５，１５１０，１４５０゜
１４１５．１２５０．１２Ｇ５，１１６０，１０１０゜
７４０、　７０ＯＮＭＲ，（ペクト／Ｉ／　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　；　ｐｐ
ｍ　）９、９５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ＢＨｚ　）９．
０６（ＩＨ，ｓ）７．９７（２Ｈ，ｍ）７、５　１〜ｌｂ、９６　　（４０Ｈ，ｍ）５．９７　
（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝ＢＨｚ、　　５Ｈｚ　）５．
５０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　）４．３８（２
Ｈ，ｂｓ　　）１７Ｂ　（２Ｈ，ＡＢｑ　　） λ５４（５Ｈ，ｓ）実施例７Ｃ６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−（２−チオ７エンカルボニル）オキ
シイミノ〕アセタミド〕−３−（（２−カルボキシ−５
−メチル−８−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジ／−
７−イル）チオメチルツー８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸の合成。

実施例６で得た化合物１．　Ｏｇ　ｆアニソール２ｔ１
に溶解した。これを氷水で冷却し、１８−の水を含有す
るトリフルオロ酢酸１１Ｌ８ｄを１０分間で滴下した。

滴下後、室温まで自然昇温した。

１．５時間後反応液を減圧留去し、残渣にエーテルを加
えて結晶化した。結晶を塩化メチレン、酢酸エチル、エ
ーテルで順次洗浄し、淡黄色結晶として、上記表題化合
物１５９ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｌｒＬ　）１７７５．１７
３４，１６００，１５１５，１４１５゜１２５０．１２
０５，１０６５，１０１５．７４ＯＮＭ几スペクトル（
ＤＭＳＯ−ｄａ　；ｐｐｍ　）Ｉ　ＩＱ　Ｏ（１Ｈ，ｄ
、Ｊ＝＝８Ｈｚ　）＆５　０〜７．８　９　　（２Ｈ，
ｄｄ　）７．４１（１）（、Ｓ）７．０　９　　（ＩＨ，Ｓ　）、　　７．２８　　（Ｌ
Ｈ，ｄ　）６．００　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝８ｄｚ
、　　５　Ｈｚ　）５．２５　　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ　）４．４５（２Ｈ，ｂｓ）１７０（２Ｈ，ＡＢｑ）２．６１（５１（，５）実施例８（６ｋも　、　　　７Ｒ，）−７−（２−（２−ト　リ
　７　エールメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（
Ｚ−（３−ピリジンカルボニル）オキシイミノ〕アセタ
ばド）−５−（（２−ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−７−イル）テ穿メチル〕−８−オキソー５−チア
−１−アザビ７りｃｉ（４，２，０）オクト−２−エン
−２−カルボン酸ジフヱニルメチルエステルの合成。

実施例２で得られた化合物１．０ｇを乾燥塩化メチレン
２０ａｔ４’に溶解した。これに炭酸カリウムＣＬ１８
ｇを添加し、氷水にて冷却した。これに３−ビリジ／カ
ルボン酸クロリド０１８ｇの塩化メチレン溶液５ｙＬｌ
ｉ滴下した。滴下後、室温まで自然昇温した。ｔ７５時
間後、反応液を水に注加し抽出した。有機ｊ―を水、飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。

溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクαマドグラ
フィーにより精製し、淡黄色結晶として上記表題化合物
０．７ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；二　）１７９０．１７４４．１５？５，１５１（１，１２０５
゜７６０、　７０ＯＮＭ几スヘクｌ−＃　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　；　Ｉ）ｐｍ
）１１１．７３　（１Ｈ２ｄ）９、　１　２　　（２Ｈ，ｍ）＆７８（ＩＨ，ｄｄ）ａ５５　（１Ｈ，ｄｄ）７、７０−４７５　　（４０Ｈ，ｍ）５．８０（ＩＨ，ｄｄ）５．２４（ＩＨ，ｄ）４．５０（２Ｈ，ｂｓ）五６３（２Ｈ，ＡＢｑ） ’）−５５（５Ｈ，Ｓ）実施例９（６Ｒ，，７Ｒ）−７−（２７（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−（３−ピリジンカルボニル）オキ
フイミノ］アセタミド〕−５−〔（２−カルボキシ−５
−メチル−ｓ　−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオメチル〕−８−オキソー５−チア−１
−アザビシクロ〔４゜２，０）オクト−２−エン−２−
カルボン酸の合成。

実施例８で得た化合物［１５ｇをジクロルエタン２ｄに
溶解した。こｎに氷冷下で、アニソールα７ｄおよびト
リフルオロ酢酸１．７−を滴下した。室温まで自然昇温
し、１時間後、反応液をエーテルに注加した。析出した
結晶をＦ取後、エーテルで洗浄し、淡黄色結晶として上
記表題化合物０２ｇと得た。

エルスペクトル（Ｋｆ３ｒ；ＬニアＩＬ）１７７３．１
６７５，１５９５，１５１０，１２７ＯＮＭＲｘペクト
＃　（ＤＭＳ　Ｏｄｓ　；　ｐｐｍ　）１　［Ｌ　１１
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）９．１２（ｊＨ，ｄ
）ａｓｌ（ｔＨ，ｄ）＆３５（ＩＨ，ｄ）７．５５（ＩＨ，ｄｄ）７．３９（ＩＨ，Ｓ）７．１４（１）（，５）Ｓ９７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　５Ｈｚ　）
ａ２４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝５Ｈｚ　）４４４（２
Ｈ，ｂｓ）五６６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝＝１８Ｈｚ　）２．６
１（３Ｈ，＄）実施例１Ｇ（６Ｒ，、７ＥＬ）−７−（２−（２−ト　１〕　７　
工　ニルメチルアミノ−４−チアゾ１ノル）−２−（Ｚ
（３，４−メチレン・ゾオΦジベンゾイル）オキシイミ
ノ〕アセタミド）−５−（（２−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−５−メチル−５−トリアゾロ（１，５−
ａ）ピ１ノミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキ
ソー５−チア−°１−アザビ７り口（４，，２，（１）
オクト−２“−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの合成。

実施例２の生成物２ｇｆｅ乾燥塩化メチレン５０ｄに溶
かし炭酸カリウムを加え水冷、攪拌した。

この淡黄色溶液に５，４−メチレンジオキシベンゾイル
ククリド５２０１１９を乾燥塩化メチレン１０４に溶か
した溶液ｆ：１０分間で滴下した。

滴下後水冷下に４５分、室温で１時間攪拌した。

攪拌後の淡黄色溶液に塩化メチレン４（ｌｔｊを加え、
水１０−１飽和食塩水２０ｍで各々１回洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥した。ついで乾燥剤Ｆ大径の淡黄色Ｐ液を
減圧乾固し淡黄色残渣Ｕｇを得た。これをシリカゲル５
０ｇ１酢酸エチル、ｎ−へキサン混合溶媒を溶離溶媒と
するカラムクロマトグラフィーによシ精製した。上記表
題化合物２−１ｇｔ−淡黄色結晶として得た。

１几スペクトル（ＫＢｒ；ｃＩＬ）１７９１．１７４５，１６００，１５０５，１４４０゜
１２６０．１０３０，７５０，７０ＯＮＭ几スペクト＃　（ＤＭ８０−ｄ、；　ｐｐｍ　）９
、９２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）９．０５（Ｉ
Ｈ，ｓ）７、　５　１　〜７．　　Ｑ　　ロ　（ａ　　ｚ　　Ｈ
ｅ　　　ｍ　）＆１０（２Ｈ，Ｓ）５．８６　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　５Ｈｚ　
）ａ２２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝−５Ｈｚ　）４３５（
２Ｈ，ｂｓ）五７５（２Ｈ，ｂｓ）２．４９（３Ｈ，ｓ）実施例１１（６Ｒ，７Ｒ，）−７−［”２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−（５，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（（２−
カルボキン−５−メチル−３−トリアゾロ（１，５−ａ
）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソー
５−チア−１−アザピシクｃｒ（４，２゜０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸ノ合成。

実施例１０で得られた生成物λ’ｇｖアニソール１２ｍ
をジクロルエタンに溶解し水冷攪拌した。この淡黄色溶
液にトリフルオロ酢酸２．４−を滴下した。反応溶液は
黄赤色となり、２時間水冷攪拌した。攪拌後トリフルオ
ロ酢酸を減圧留去し無水ベンゼン５ｄで共沸留去を行な
い暗赤色油状物約１８ｄを得た。これを乾燥エーテル５
０ゴにあけ淡黄色結晶１ｇを得た。これをシリカゲル２
ロを含むエーテルを溶離溶媒とするカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。上記表題化合物α７ｇｔー無色結
晶として得た。

１几スペクトル（ＫＨｒ；α　）５４００、１７７４，１７３９，１５８０，１５００。

１２５０、１０３０，７５ＯＮＭ几スペクトル（　ＤＭ８　０−　ｄａ　；　ｐ［）
ｍ　）１０、１０（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）７、　６　２　（　Ｉ　Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝ａ６）（ｚ
　）７、４０（ＩＨ，Ｓ）７、４〜７．２（ＩＨ，ｍ）７、０８（ＩＨ，ｓ）７、　０　０　（　Ｉ　Ｈ　、　ｄ　、　Ｊ　＝＝　Ｉ
ＩＬ　６　Ｈｚ　）ｔｌａ（２Ｈ，ｓ）６、０　０　（　１　ｔ（、　ｄｄ，　Ｊ＝：８Ｈ２，
　　５Ｈｚ　）５、　２　４　（　Ｉ　Ｈ　、　ｄ　、
　Ｊ　＝　５　Ｈｚ　）４、５　０　（　２Ｈ，　ｂｓ
　）五８０（２Ｈ，ｂｓ） λ６１（ｓＨ，ｓ）実施例１２２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−（Ｚ−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル
）オキンイミノ〕酢酸の合成。

２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−（２−ヒドロキクイミノ）酢酸１０ｇを乾燥塩
化メチレンに懸濁し水冷攪拌した。この溶液にトリエチ
ルアミン＆７ゴを加えた。１０分後淡黄色均−溶液とな
った。この溶液に５，４−メチレンジオキシベンゾイル
クロリド４．３ｇを乾燥塩化メチレン２５＋ｄに溶かし
た溶液を加えた。滴下後室温で１時間攪拌した。攪拌後
不溶無色結晶を戸別し、１規定塩酸２０ｍ、飽和食塩水
３０１１Ｌｔで各々２回ずつ洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤Ｐ別後のＰ液を減圧濃縮し粘稠褐色
残渣１４２ｇを得た。これを７リカゲルを吸着剤、５乃
至１０チメタノール含有クロロホルムを溶離溶媒とする
カラムクロマトグラフィーにより精製した。

上記表題化合物２．３ｇを淡褐色結晶として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクト＃　（ＤＭＳＯｄｓ　；　ｐｐｍ　
）９．００（ＩＨ，Ｓ）７．６５〜７．２０　（１？Ｈ，ｍ）４１６（２Ｈ，ｓ）実施例１３（６１（、、７Ｒ）−７−（２−（２−１−リ　７　エ
ールメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−（５
，４−メチレンジオキシベンゾイル）オキシイミノ〕ア
セタミド）−３−（（２−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−５−メチル−３−トリアゾロ（１，５−ａ）ピ
リミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソー５−
チア−１−アザビアクロ（４，２，ロ〕オクトー２−二
ンー２−カルボ７酸’）フヱニルメチルエステルの合成
。

実施例１２で得られた生成物２．５ｇを乾燥テトラヒド
ロ７ラン３０ｄに溶解し水冷攪拌した。

この茶色溶液にトリエチルアミン５５０　／ｌｌ　　を
加え、１０分後五塩化リン１８３ｇを加えた。

これを室温で１時間攪拌し褐色溶液を得た。減圧下に溶
媒を除き乾燥ｎ−ヘキサン５Ｏｒｕｔで２回洗浄、デカ
ントした。ついで乾燥テトラヒドロ７２／３０ｄに溶解
し不溶物ｆ：Ｐ去し褐色溶液を得、実施例１２で得た化
合物の酸クロリドのテトラヒドロ７ラン溶液とした。

一方、実施例１工程２で得られた化合物５ｇｔ−を燥テ
トラヒドロ７ラン２１１ｍ／に懸濁し、水冷下にトリエ
チルアミン［Ｌ５５１１１を加え、茶色均一溶液とした
。この茶色均一溶液に、水冷攪拌下、上述の褐色テトラ
ヒドロ７ラン溶液を滴下した。

滴下後褐色Ｓ液のｐＨをジシクロへ午ジルアミンでＺ５
〜８に調整し室温で３時間攪拌した。

攪拌後不溶物を戸去しＰ液と減圧濃縮し褐色残渣を得た
。これをクロロホルムを溶離溶媒とす、るシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより、ｆｗ製し上記表題化合
物［１５ｇを茶色結晶として得た。

Ｉ几スペクトル（Ｋ　Ｂｒ　；　ｃｍ　　）１７９１．
１７４５，１６００，１５０５，１４４０゜１２６０．
１０３０，７５０，７００ＮＭｎｘペクト＃（ＤＭＳＯ−ｄ６　；　ｐｐｍ　）９
．９２　（１Ｈ，ｄ、　　８）（ｚ　）９．０５（ＩＨ
，Ｓ）７．５１〜２００（４２Ｈ，ｍ）＆１０（２Ｈ，５）ＳＳ　６　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、８Ｈｚ、５Ｈ２）Ｓ２２　
（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　５Ｈｚ　）４４〜４３　（２Ｈ，ｂ
　　Ｓ　　）五７５（２Ｈ，ｓ）２．４９（３Ｈ，Ｓ）この結果は実施例１ｏと一致した。

実施例１４２−（２−）ジフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）　　”　　［”Ｚ−（２−７，７７カルボニル）オキ
シイミノ〕酢酸の合成。

２−（２−）ジフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢＠１！ｉｇを乾燥
塩化メチレン２５０ｄに懸濁し水冷攪拌した。この溶液
にトリエチルアミンａ７ｄを加え淡黄色均一溶液とした
。これに塩化−２−フロイル五５ｇｔ”Ｅｆｉ塩化メチ
レン２０ｄに溶かした溶液を水冷下に加えた。滴下終了
時には淡褐色溶液となった。室温で１時間攪拌後α５規
定氷冷塩酸１５０４中にあけ、析出無色結晶ｔ−Ｆ渠し
た。戸果した結晶を塩化メチレン３０ｄで３回洗浄した
。

上記表題化合物５−２ｇを無色結晶として得た。

１Ｂスペクトル（ＫＢｒＪｃ！ＩＬ　）５４ＱＱ、５０
００，１７５２，１５９５，１５７６、。

１５５′５．１２１３７，１０６５，７０１ＮＭ几スペ
クトル（ＤＭＳＯｄｓ　；　ｐｐｒｎ　）９．１３（Ｉ
Ｈ，ｓ）７．６８（ＩＨ，ｄ）７２１３（１５Ｈ，ｓ）７．０５（１１−Ｉ、ｄ）ｔｑｚ（ＩＨ，５）４５　０　　（ｌ　Ｈ，ｄｄ　　）実施例１５（６几　、　　　７Ｂ、）−７−（：２−（２−ト　リ
　７　エニルメチルアミノー４−チアゾリル）−２−（
Ｚ−（２−７ジンカルボニル）オキシイミノ〕アセタミ
ド〕−５−ＣＣ２−ジフェニルメチルオキンカルボニル
−５−メチル−３−トリアゾ’（’＋５　　ａ）ピリミ
ジン−７−イル）チオメチルツー８−オキソ−５−チア
−１−７ザビンクｃｙ（４，２，０）オクト−２−エン
−２−カルボンｇｌ　シ７ヱニルエステルノ合成。

実施例１４で得られた生成物工１ｇおよび実施例１工穆
２で得られた生成物４５ｇを乾燥塩化メチレン２０ロー
に溶解し一５０°Ｃに冷却、攪拌した。この淡黄色均一
溶液にジンクロヘキンル力ルポジイミド１．２ｇを乾燥
塩化メチフッ３０ｍＫ溶かした溶液を５分間で滴下した
。滴下後の淡黄色溶液を０°Ｃで９時間放置した。析出
した無色結晶を戸別し得られた黄色溶液を１規定クエン
酸５０ＩＲＩ！、飽和重曹水５０ｄ、飽和食塩水８０ｄ
で各々−回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤戸別後の淡黄色溶液を減圧濃縮し得た黄色粘稠固体６
．８ｇを酢酸エチル。ｎ−ヘキナン混合溶媒を溶離溶媒
とするシリカゲルカ２ムクａマドグラフィーによりて精
製した。上記表題化合物５．３ｇｆｃ淡黄色結晶として
得え。

１Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｔｘ　　）！３８０，３０５０，３０２０，１７９０，１７４０゜
１６９Ｑ、１５９５，１５１０，１４５０．１５ＢＯ。

ＩＯ２，５，７００Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６　；　ｐｐｍ
　）１　　（Ｌ　１　０　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８
Ｈｚ　　）９．１８（ＩＨ，５）ＦＬＱ　４　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝２Ｈｚ　）７、６
〜７．２　　（５９Ｈ，ｍ）４９　６　（ＩＨ，５）４６　Ｂ　（１）（、ｄｄ、Ｊ＝２および４Ｈｚ）５．
９７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　、ｒ＝ｓおよび８ｄｚ）！Ｌ
２９　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　　）４．３８（２
Ｈ，ｂｓ　　）五７７（２Ｈ，ＡＢ（１）２．５５（３Ｈ，Ｓ）この結果は実施列５の生成物と一致した。

実施例４６（６Ｒ，，７几　）−７−（２−（２−ト　リ　〕　〕
エシルメチルアミノ−４−チアゾリル−２−（ｚ−７７
ノメチルチオアセチルオキシイミノ）アセタミド）−３
−（（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メ
チル−３−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−
イル）チオメチル〕−８−オキソー５−チア−１−アザ
ビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２７カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステルの合成。

実施例２で得た化合物０５ｇを乾燥塩化メチレン１５ゴ
に溶解した。氷冷下にシアノメチルチオアセチルクロリ
ド７７キの塩化メチレン溶１５１１７ｅ滴下した。水冷
下２０分攪拌後、反応液に塩化メチレンを加えて希釈し
、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をエーテルで結
晶化した。淡茶色の結晶として、上記表題化合物０．５
１　ｇｉ得た。

ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂｒ　；　ｃＩＬ−”　）２２４
５．１７８５，１７４０．１６８９．１５９５゜１５０
Ｂ、１２００．７０ＯＮＭ几スペクト＃　（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄｓ　；　ｐＰｍ
　）９−９０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）９．
００（ＩＨ，Ｓ）７、４５〜７．１　１　　（５８Ｈ，ｍ）＆９５（ＩＨ
，Ｓ） ’ｓ７８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝ＢＨｚ、５Ｈｚ　）５
．２７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５１−Ｉｚ　）４３５
　　（２Ｈ，ｂｓ　　）五７８（２Ｈ，Ｓ）五７５（ｚＨ，ｓ）工５５　（２Ｈ，ＡＢｑ　）、　　２．６２　（３Ｈ，
ｓ　）実施りｌ１１７（６Ｒ，７Ｂ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−シアノメチルチオアセチルオキシイ
ミノ）アセタミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メ
チル−３−ト１ノアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７
−イル）チオメチルクー８−オキソ−５−テア−１−ア
ザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カル
ボン酸の合成・実施例１６で得た化合物（１５ｇ’ｒｊｒｔ化メチレン
に溶解し、氷冷下にアニソールα４ｄおよびトリフルオ
ロ酢酸ｃＬ９　ｔｙｔｌを滴下した。滴下後、室温まで
自然昇温し、室温で９０分攪拌した。

反応液を減圧濃縮後、残渣にエーテルを加え結晶化した
。結晶をエーテル−クロロホルム温液で洗浄し、黄色結
晶として上記表題化合物ｆ１３ｇを得た。

ＩＲスペクト７ｔ、　（ＫＢｒ　；　ｃＮ　　）２２４
５．１７７４，１６８０．１５９５，１５１０゜１４０
５．１２４５．１２００ＮＭＲｘベクトル（Ｄｋイ５Ｏ−ｄａ　二Ｉ）ｐｍ　）
９．９５（ＩＨ，ｄ）７．４０（ＩＨ，Ｓ）＆　７　口　（ＩＨ，ｓ）５．７８　　（１）（、ｄｄ　　）！ａ２１（ＩＨ，ｄ）４４２（２Ｈ，ｂｓ　　）五７０〜３４０　　（６Ｈ−ｍ）２．６２（３Ｈ，ｓ）実施例１８（６几、７几）−７−（２−（２−）ジフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＺ−＜チオ７エンー
２−アセチル）オキシイミノ〕アセタミド）−５−Ｃ（
２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−
Ｓ　−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル
）チオメチルクー８−オキンー５−チア−１−アザビシ
クロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルの合成。

実施例２で得られた化合物１．０ｇおよびチオフェ／−
２−酢俊りロリド１１４ｇ’ｉ用い、脱酸剤として炭酸
カリウム（Ｌｌ　５ｇを使用し、以下実施例４と同様の
方法により、淡黄色結晶として、上記表題化合物ＣＬ８
７ｇを得た。

ＩＲｘペクトＡ／　（ＫＢｒ　；　Ｃｌ１Ｔ”　）１７
９０．１７３５．１６９０．　ｊ４ｙｓ、１２９０゜１
１９５．９００，７６０，７４５，７０ＯＮＭＲスペク
トル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄａ　；　ｐｐｍ　）９、９２
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）９．０５（ＩＨ，ｓ
）６、９〜７．５　（４２Ｈ，ｍ　）５．９６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５および８　Ｈｚ　）
ａ２４　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）４．３　７　
　（ｚＨ，ｂｓ　　）４．０８　　（２Ｈ，ｓ　）五ｙ　　７　　（２Ｈ，ＡＢｑ　　）２．６６（５Ｈ，ｓ）実施例１９（６几、７几）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−（チオ７エンー２−アセチル）オキ
シイミノ〕アセタミド〕−３−（（２−カルボ中シー５
−メチル−ｓ　−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオメチル〕−８−オキソー５−チア−１
−アザビアクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−
カルボン酸の合成。

実施例１Ｂで得られた化合物（Ｌ８ｇとアニソール１．
６ｄおよびトリフルオロ酢酸８ｄを使用し、以下実施例
５と同様の方法により、淡黄白色結晶として上記表題化
合物（Ｌ４ｇを得た。

ＩＲＩスペクトル（ＫＢｒ；ｃＩＩＬ）１７９０．１７
２０，１５９０，１５１０，１４５０゜１３Ｂ５，１３
００，１０６０，７６０，７４５゜　０　ＯＮＭＲ，スペクトル（ＤＭ８０−ｄａ　　；　ｐｐｍ　
）９、９０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）１に、　
ｑ　〜ｌ　５　（７Ｈｒ　ｒｎ　）５．９４　（１）（
、ｄｄ、Ｊ＝５および８Ｈｚ）５．２４　（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝５Ｈｚ　）４．４５　（２Ｈ，ｂｓ　）４．０９（２Ｈ，Ｓ）五７　Ｂ　（２Ｈ，ＡＢｑ　）２．６５（３Ｈ，Ｓ）実施例２０（６Ｒ，７Ｒ）−７−（：２−（２−ト　リ　〕　〕エ
シルメチルアミノ−４−チアゾリル−２−（Ｚ−（フラ
ン−２−プロペノイル）オキシイミノ〕アセタミド）−
３−（（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−
メチル−Ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７
−イル）チオメチルツー８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクｏ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルの合成。

実施例２で得られた化合物１．０ｇと７２ンー２−プロ
ペノイルクロリド１１５ｇおよび脱酸剤として炭酸カリ
ウムＩＩＬ１５ｇを使用し、以下実施例４と同様の方法
により、淡茶色結晶として、上記表題化合物ｌ１８ｇを
得た。

エルスペクト＃　（ＫＢｒ　＊　ＣＩＩＬ　　）１７９
０．１７５０，１５１０，１２９５．ＷＯｏ。

７６０．７４５，７０ＯＮＭ几スペクト＃　（ＤＭＳ　０−ｄｓ　；　ｐｐｍ　
）１α０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）９．２５（Ｉ
Ｈ，Ｓ）７．９（１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＺＨｚ）７、２〜７．６　（３９Ｈ，ｍ）７．０５（ＩＨ，Ｓ）＆９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：４Ｈ１）＆６６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２および４Ｈｚ）＆４０　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ　）５．９７　（Ｉ　Ｈ，
ｄｄ、　Ｊ＝５およびＢＨｚ）５．２９　（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝５Ｈｚ　）４３７（２Ｈ，ｂｓ　　）エフ　８　（２１−（、ＡＢｑ　　）２．５６　（３Ｈ，ｓ、）実施列２１（６几、７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−（７ランー２−プロペノイル）、オ
キシイミノ〕アセタミド〕−５−（（２−カルボキシ−
５−メチル−５−）リアゾａ〔１，５−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオメチルツー８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−
カルボン酸の合成。

実施例２０で得た化合物α７ｇとアニソール１．５−お
よびトリフルオロ酢酸７ｄを使用し、以下実施例５と同
様の方法によシ、淡茶色結晶として上記表題化合物Ｑ、
４ｇを得た。

１几スペクトル（ＫＢｒ；偲　）１７７５．１７２０，１６００，１３９０，１２９０゜
１０７０、　７７５．　７５ＯＮ　Ｍ　Ｒｘベクトル（ＤＭＳ　０−ｄｓ　；　１）ｐ
ｍ　）９、８９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝８Ｈｚ　）
７、８８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　＊　　Ｊ　＝２　Ｈｚ　）７
、５９　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１６Ｈｚ　）７．４
０（１Ｈ，ｓ）７．５４　　（２Ｈ，ｂｓ　　）７．０　８　（ＩＨ，Ｓ、）＆　９　Ｂ　（Ｉ　Ｈ、ｄ　＊　　Ｊ　＝４　Ｈｚ　）
６．６５　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２および４　Ｈｚ　
）＆５９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝１　６Ｈｚ　）１９０　
（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５および８　Ｈｚ　）５．２２　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）４．４　６　　（２Ｈ，ｂ
ｓ　　）五６５　　（２Ｈ，ＡＢｑ　　） ’；Ｌ６５（ＳＨ，ｓ）実施例２２（６丁も　、　　　７ＦＬ）−７，−（２−（２−ト　
リ　７　エールメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
（２−ベンゾイルオキシイミノ）アセタミド〕−５−（
（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル
−３−トリアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル
）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４゜２　、Ｏ）オクト−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルエステルの合成実施例２で得られた生成物α５ｇｔ−乾燥塩化メチレン
ｆ２ｄに溶解し水冷攪拌した。この淡黄色溶液に無水炭
酸カリウムｒ：ＬＱ７ｇを加え水冷下に攪拌した。この
溶液にベンゾイルクロリド（１０７ｇを乾燥塩化メチレ
ン７４に溶かした溶液を１０分間で滴下した。滴下後水
冷下ＶＣ１時間攪拌した。攪拌後不溶物を戸別し塩化メ
チレン２Ｍｔで２回洗浄した。この洗液にＦ液を加え減
圧濃縮し茶色残渣、ｌ１５ｇを得た。これをエーテル１
０４で結晶化し上記茨題化合物α２５ｇを淡黄色結晶と
して得た。

■几スペクトル（ＫＢｒ　；　ｃｍ−’　）１７９１．
１７４３．ｊ５９６，１５２５，１５２１゜１５Ｇ７，
１４９８，１４５Ｑ、１２４２，１２（１２゜ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄｓ　；　ｐｐｍ　）９．９
６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）９．０４（ＩＨ，５）ａｆ　〜ａＯ（２Ｈ，ｍ）ｙ、ｓ〜ｙ、１　（４２Ｈ，ｍ）６−０　（Ｉ　Ｈ＊　ｄ　ｄ　−Ｊ　＝８　Ｈｚ　−Ｊ
　＝５　Ｈｚ　）５．２７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｔ　Ｊ　＝
５　Ｈｚ　）４５〜４．２　（２Ｈ，ｏｎ）４１〜五６（２Ｈ，ｍ）２．４９（５Ｈ，ｓ）実施例２５（６Ｒ，７几　）−７−（２−（２−ト　リ　〕　〕エ
シルメチルアミノ−４−チアゾリル−２−（２−ベンゾ
イルオキシイミノ）アセタミド〕−３−（（２−ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−５−）リア
ゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル
クー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２
゜０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルノ合成。

安息香酸［１０２３ｇ　　ｔ−乾燥塩化メチレン５ゴに
溶解し室温でトリエチルアミン３２　ｐｌ　　を加えた
。この淡黄色溶液を一１０℃に冷却しクロル蟻酸エテル
１８　ｐｌ　を加えこの温度で２時間攪拌した。無色不
溶物を含むこの淡黄色溶液を一４０°Ｃに冷却し、実施
例２で得られた生成物１２ｇを乾燥塩化メチンｙ５ｄに
溶かした溶液を加えた。加えた後−４０℃で２０分間、
−１０°Ｃで２０分間攪拌し５０分間で０°Ｃにもどし
た。

然る後溶媒？減圧留去し、茶色粘稠残渣１２５ｇ得た。

これに酢酸エチル１００ｄを加え１規足塩酸、飽和重曹
水、各々３０ｍで１回、飽和食塩水５０ｄで１回洗浄し
無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥した。乾燥剤戸別後の戸板
を減圧濃縮し茶色粘稠残渣（１２５ｇを得、ヘキサン、
酢酸エチル混合溶媒を溶離溶媒とするシリカゲル力ジム
クロマトグラフイーによシ精製した。

■几スペクトル（ＫＢｒ；α　）１７９１．１７４５，１５９６，１５２５，１５２１゜
１５０７．１４９８，１４５０，１２４２，１２０２゜
Ｎ　Ｍ　ＲスペクトＡ／　（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ＠　；ｐｐ
ｍ　）９、９６．（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８　Ｈｚ　）
９．０４（ＩＨ，５）ＦＬ　１〜ＩＬＯ（２Ｈ，ｍ）７、５〜７．　１　　（４２Ｈ，ｍ）＆Ｏ（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝＝５Ｈｚ　）５
．２７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５　Ｈｚ　）４５〜４
２（２Ｈ，ｍ）４．１〜１６　　（２Ｈ，ｍ）２．４９（３Ｈ，ｓ）尚、この結果は実施例２２で得られた結果と一致した。

実施例２４（６１（、、７Ｂ、）　−７−（２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ−ベンゾイルオキシイミノ）
アセタミドツー５−ＣＣ２−カルボキ７−５−メチル−
ｓ　−トリアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル
）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４゜２．０）オクト−２−エン−２−カルボン酸
の合成。

実施例２２で得られた生成物１２ｇを乾燥ジクロルエタ
ンに溶かし水冷攪拌した。この淡黄色溶液にアニソール
α１１ｒＩＬｌ！、トリフルオａ酢酸０．２２　Ｋ／を
加え水冷下に１時間３０分、室温で２時間攪拌した。攪
拌後の赤褐色溶液を減圧濃縮し赤褐色粘稠残渣を得た。

これを乾燥エーテル１０ｄで結晶化、Ｐ集し上記表題化
合物を淡黄色結晶として（Ｌ１ｇ得た。

ＩＢｌスペクトル（ＫＢｒ　；　ｃｒｕ　　　）１７７
８、１７５５．１６１９．１５９８，１２００゜１０２
　ＯＮＭＲｘベクトル（ＤＭ　８０−　ｄａ　；　ｐｐｍ　
）１　αＯ（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）＆２〜ａ
Ｏ（２）Ｉ、ｍ）７．６（５Ｈ，ｍ）７．４０（ＩＨ，ｓ）７．１２（ＩＨ，５）ａ９１　（ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ　）
！Ｌ２６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝＝５Ｈｚ　）ａ、４
４（２Ｈ，ｂｓ）４０８　（，２Ｈ，ｂ　　ｄ　）２．６１（３Ｈ，Ｓ）実施例２５（６几　、　　　７］（、）−７−（２−（２−ト　リ
　〕　〕エニルメチルアミノー４−チアゾリル−２−［
：Ｚ−（２−ピロールカルボニル）オキシイミノ〕アセ
タミド）−３−（：（２−ジフェニルメチルオキ７カル
ボニルー５−メチル−９−トＩＪアゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチルクー８−オキソ−５
−チア−１−７ザビンクロ（４，２，０）オクト−２−
エン−２−カルボン酸ジフェニルエステルの合成。

実施例２で得られた生成物０７ｇを乾燥塩化メチレン１
７ａＪに溶解し氷冷した。この溶液に炭酸カリウムｌ１
１ｇを一度に加えた後、ピロール−２−カルボン酸クロ
ライドＣＬ０７８ｇ　　を乾燥塩化メチレン１０ｄに溶
解した溶液を５分間で滴下した。滴下終了後、水冷下に
４０分攪拌したのち、室温てもどしてさらに５時間攪拌
した。攪拌後の黄色溶液を濾過して不溶物を除いた後、
Ｆ液を減圧濃縮した。濃縮後の黄色残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製した。

上記表題化合物０．５ｇを淡黄色結晶として得た。

１几スペクトル（ＫＢｒ；ｃｒＩＬ）１７８６．１７５？、１５９５，１５２６，１４４９゜
１３７５．１０５８．７４５Ｎ　Ｍ　Ｒスペクト＃　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ＠；　　
ｐｐｍ　）１２．０（ＩＨ，ｂｓ）９、８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝ＢＨｚ　）９．０（１
）（１ｓ）７、８〜ｂ、ｑ　（４１Ｈ，ｍ）＆２（ＩＨ，ｍ）＆Ｑ　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、、Ｔ　＝５Ｈｚ　）
５．２９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　）４．２（
２Ｈ，ｂ　　Ｓ）五７　（２Ｈｖ　　ｂ　　ｓ　）２．５（３Ｈ，Ｓ）実施例２６（６Ｒ，，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル−２−（Ｚ−（２−ピロールカルボニル）オキシ
イミノ］アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−
メチル−５−１−リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソー５−チア−１−
アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸の合成。

実施例２５で得られた化合物α５ｇｔ−５ｇｔ−ジクミ
ルエタンに溶解し氷冷した。この溶液にアニソールα１
６ｔｔｔｌを加え、さらにトリフルオロ酢酸（Ｌ３２ｙ
ｐＪを加えた。添加後の黄色溶液を室温にもどし、５時
間攪拌した。攪拌後の溶液を減圧濃縮しエーテル３０ｍ
で結晶化した。

上記表題化合物１１ｇを淡黄色結晶として得た。

■几スペクトル（Ｋ　Ｂｒ　；儂−１）１７７４、　１
７５５．　１７００．　１６５７．　１１１２゜１０６
３、　９３５．　７４８ＮＭＦＬ、＜ベクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ　；　ｐｐｍ　
）１２．０（ＩＨ，Ｓ）１　　ｌｌＯ（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）Ｚ４（Ｉ
Ｈ，ｓ）７．５〜ｌ　Ｏ（４Ｈ，ｍ）７．１２（ＩＨ，５）４１９（ＩＨ，ｍ）＆０　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝５　Ｈｚ　）
５．５　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝５Ｈｚ　）４５（
２Ｈ，ｂｓ）エフ（２Ｈ，ｂｓ）２．６　１　　（５Ｈ＊　　ｓ　　）実施例２７２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリ＃
　）　−２−（Ｚ−ペンゾイルオキフイミノ）酢酸の合
成。

２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−（Ｚ−ペンゾイルオ争ジイミノ）酢酸の合成。

２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チア／　Ｉ
Ｊル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢Ｒ１０ｇ　を
乾１ｋ［化メ？　Ｌ／；／　１４ｏ　ｄｌｌＣａｍし、
水冷攪拌した。この溶液にトリエチルアミン６６）ｄを
加えた。１０分後黄色均−溶液となった。この溶液にベ
ンゾイルクロリド＆２ｇを乾燥塩化メチレン２０ａｃ／
に溶かした溶液を加えた。滴下後室温で１時間攪拌した
。攪拌後不溶無色結晶を戸別し、１規定塩酸２０ｄ、飽
和食塩水３０ゴで各々２回ずつ洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤戸別後のＦ液を減圧濃縮し粘稠褐
色残渣１２ｇを得た。これをシリカゲルを吸着剤、１５
乃至１０チメタノール含有りｅ２ｃ１ホルム混合溶媒を
溶離溶媒とするカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。上記表題化合物３ｇを淡褐色結晶として得た。

ＮＭ几スペクト＃　（ＤＭＳ　０−ｄ６　；　ｐｐｍ　
）９．０（ＩＨ，ｓ）７、６〜７．２　（２１Ｈ＊　ｒｎ　）実施例２８（６１７Ｒ）−７−（２−（２−ト　リ　７　エニルメ
チルアミノー４−チアゾリル）−２−（２−ベンゾイル
オキシイミノ）アセタミド〕−３−（（２−’）フェニ
ルメチルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾ
ロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチルツ
ー８−オキノー５−チア−１−アザビシクａ〔４゜２．
０）オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルエス
テル（Ｄ　合Ｆｆｔ、。

実施例２７で得られた生成物５ｇおよび実施例１工程２
で得られた生成物４５ｇを乾燥塩化メチレン２ＱＯｄに
溶解し一５０℃に冷却し攪拌した。この淡黄色均一溶液
にジシクロへキシルカルボジイミドｔ２ｇを乾燥塩化メ
チレン３０ｄに溶かした溶液を５分間で滴下した。滴下
後の淡黄色溶液を０℃で９時間放置した。析出した無色
結晶をＦ別し得られた黄色溶液を１規定ク工ン＠５Ｑａ
ｊ１飽和重１水５０ｄ１飽和食塩水Ｓｏｄで各々１回洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤ｐ別後の淡
黄色溶液を減圧　　　（濃縮し、得られた黄色粘稠固体
＆８ｇを酢酸エチル、ｎ−ヘキサン混合溶媒を溶離溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製した。上記表題化合物５ｇを淡黄色結晶として得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　；　ｅｓ−”　）ｆ７９１．
１７４３．１５９６．１５２５．１５２１．１５０７゜
１４９８、１４５（１，１２４２，１２０２，１１８２
ＮＭＲスペクト＃　（ＤＭＳ０−ｄｓ　；　ｐｐｍ　）
９．９６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ＢＨｚ　）９．０４（
ＩＨ，５）ＥＬ　１〜ａ　Ｏ（２Ｈｔ　ｒｎ　）７．５〜７．１　（４２Ｈ，ｍ）６−０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　ｐ　Ｊ　＝８　Ｈｚ　＋　
　Ｊ　＝５　Ｈｚ　）１２７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
５Ｈｚ　）４５〜４．２　（２Ｈｙ　ｍ）４．１〜五６（２Ｈ，ｍ）２．４９（５Ｈ，Ｓ）尚この結果は実施例２２で得られた結果と一致した。

実施例２９（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−ト　リ　７　工ニル
メチルアミノー４−チアゾリル）−２−（Ｚ−（５，４
−ジアセトキシベンゾイル）オキシイミノコア七タミド
）−３−（（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−
５−メチル−３−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオメチルクー日ソー午ソー５−チア−１
−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルの合成。

実施例１工程２で得られた化合物１０ｇを乾燥塩化メチ
レン６０ゴに溶解し水冷攪拌した。

この淡黄色溶液に炭酸カリウムを懸濁し３，４−ジアセ
トギシペンゾイルクａリドα７９ｇｔ−乾燥塩化メチレ
ンに溶かした溶液を１５分間で滴下した。滴下後水冷を
はずし室温で１時間攪拌した。不溶物をデカントし水１
０Ｉ１１１で２回、飽和食塩水１０ｍで１回洗浄し無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。乾燥剤Ｐ大径の戸板を
減圧濃縮し得られた赤褐色残渣をエーテル３０ｍで結晶
化した。上記表題化合物五２ｇを茶色結晶として得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　、　ａｍ）１７７９、１７４４．１４９８．１２７９．１２０１．
１１Ｂ７゜０ＯＮＭＲスペクト＃　（ＤＭＳＯ−ｄｏ　；　Ｐｐｍ　）
１α０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）９．０（ＩＨ
，Ｓ）７．８〜＆８　（４２Ｈ，ｍ）５．９　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝ＢＨｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ
　）５．５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）４．２（
２Ｈ，ｂｓ）五５（２Ｈ，ｂｓ）２．５（３１−Ｉ、５）２−５（３Ｈ，ｓ） λ２（３Ｈ，ｓ）実施例５０（６Ｒ，７Ｒ，）−７−（２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−（３，４−ジアセトキシベンゾイ
ル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（（２−カルボ
キシ−５−メチル−ｓ−トリアゾα［：１，５−ａ］ピ
リミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキノー５−
チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸の合成。

実施例２９の生成物工２ｇを乾燥二塩化エタンに溶解し
水冷攪拌し水２滴を加えた。この淡黄色溶液にアニソー
ル１−７ｔｐｌ、次にトＵ　フルオロ酢酸工５づを加え
、得られた赤褐色溶液を水冷で２０分間、室温で５時間
攪拌した。攪拌後の赤褐色溶液を減圧留去し得られた赤
褐色残渣にエーテル４０ｍで結晶化し茶色結晶２．２ｇ
を得た。これを塩化メチレンニア七トン＝１：１の混合
溶媒２０ゴで１回、次に塩化メチレン：アセトン＝２：
１の混合溶媒２ＯＮｌで１回洗浄し上記表題化合物１．
４ｇを茶色結晶として得た。

Ｉ几スペクトル（ＫＢｒ　；信−１）１７７゛５．１７６４．　＋５９７．１５０９．１２８
１．１２６２゜１２０７、１１６４Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯｄｓ　；　ｐｐｍ　）
１　［１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）７９（２Ｈ，ｍ
）７、６〜７．１　（５Ｈ，ｍ　）＆Ｏ（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）
５．５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）４．５（２Ｈ
，ｂｓ）３７７（２Ｈ，ＡＢｑ）２．６（５Ｈ，ｓ）２．５（！＋Ｈ，ｓ）２．２（５Ｈ，ｓ）次の実施例により、本発明のセファロスポリン銹導体を
含有する製剤をさらに説明する。

実施例Ａ非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６Ｂ、７几）
−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
Ｚ−（２−７ランカルボニル）オキシイミノ）アセタミ
ド）−Ｓ−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）　
リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ（４
，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸１．１ｇ
を、１当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水２．
２ｄに溶解し、その２ゴを５４のアンプルに充填した。

これを常法で凍結乾燥後封管し、凍結乾燥注射剤とする
。

実施例Ｂ経口投与のための錠剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−（２−チオフェンカルボニル）オ
キシイミノ）アセタミド〕−５−（（２−カルボキシ−
５−メチル−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオメチルツー８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクａ（４，ｚ、ｏ）オクト−２−エン−２−
カルボン酸２５０■、２クトース１００η、でｌｖ粉ｓ
ａｍｙ、ポリビニルピロリドン１０キを用いて、通常の
方法によシ顆粒とした。この顆粒にさらにでん粉３０■
、ステアリン酸マグネシウム５キを加え混合し、これを
圧縮して、１錠４２５１１＋１９の錠剤とした。

実施例Ｃ経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−（２−７ランカルボニル）オキシイ
ミノ）アセタミド）−５−〔（２−カルボキシ−５−メ
チル−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジノー７−
イル）チオメチ、）−ａ−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ（＋、２．０）オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸２５０７Ｎｉ％水溶性ポリビニルヒロリドン１５Ｗ
９、マンニトール１５〜、メルク１５岬、ステアリン酸
マグネシウム５キを均一に混合し、１カプセル３００■
のゼラチンカプセル剤とした。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表わし
、Ｒ＾２は水素原子、ヒドロキシ保護基またはアシル基
を表わし、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を
表わし、波線の結合は、アンチ（ａｎｔｉ）形またはシ
ン（ｓｙｎ）形の結合を表わす。）で表わされるセファ
ロスポリン誘導体およびその塩、および、これらの化合
物および塩の水和物。
（２）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特許
請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩、および、
これらの化合物および塩の水和物。
（３）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３が共に水素原子である特
許請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩、および
、これらの化合物および塩の水和物。
（４）Ｒ＾１、Ｒ＾３が共に水素原子であり、Ｒ＾２が
ベンゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物お
よびその塩、および、これらの化合物および塩の水和物
。
（５）Ｒ＾１、Ｒ＾３が共に水素原子であり、Ｒ＾２が
２−フランカルボニルである特許請求の範囲第１項記載
の化合物およびその塩、および、この化合物および塩の
水和物。
（６）Ｒ＾１、Ｒ＾３が共に水素原子であり、Ｒ＾２が
２−チオフエンカルボニルである特許請求の範囲第１項
記載の化合物およびその塩、および、この化合物および
塩の水和物。
（７）Ｒ＾１、Ｒ＾３が共に水素原子であり、Ｒ＾２が
３−ピリジンカルボニルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物およびその塩、および、この化合物および塩
の水和物。
（８）Ｒ＾１、Ｒ＾３が共に水素原子であり、Ｒ＾２が
２−ピロールカルボニルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物およびその塩、および、この化合物および塩
の水和物。
（９）Ｒ＾１、Ｒ＾３が共に水素原子であり、Ｒ＾２が
３，４−メチレンジオキシペンゾイルである特許請求の
範囲第１項記載の化合物およびその塩、および、この化
合物および塩の水和物。
（１０）Ｒ＾１、Ｒ＾３が共に水素原子であり、Ｒ＾２
がシアノメチルチオアセチルである特許請求の範囲第１
項記載の化合物およびその塩、および、この化合物およ
び塩の水和物。
（１１）Ｒ＾１、Ｒ＾３が共に水素原子であり、Ｒ＾２
が３，４−ジアセトキシベンゾイルである特許請求の範
囲第１項記載の化合物およびその塩、および、この化合
物および塩の水和物。
（１２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表わし
、Ｒ＾４はアシル基を表わし、Ｒ＾５は水素原子または
カルボキシ保護基を表わす。）で表わされる、セファロ
スポリン誘導体合成における中間化合物。
（１３）Ｒ＾４がベンゾイルである特許請求の範囲第１
２項記載の化合物。
（１４）Ｒ＾４が２−フランカルボニルである特許請求
の範囲第１２項記載の化合物。
（１５）Ｒ＾４が２−チオフエンカルボニルである特許
請求の範囲１２項記載の化合物。
（１６）Ｒ＾４が３−ピリジンカルボニルである特許請
求の範囲第１２項記載の化合物。
（１７）Ｒ＾４が２−ピロールカルボニルである特許請
求の範囲第１２項記載の化合物。
（１８）Ｒ＾４が３，４−メチレンジオキシベンゾイル
である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。
（１９）Ｒ＾４がシアノメチルチオアセチルである特許
請求の範囲第１２項記載の化合物。
（２０）Ｒ＾４が３，４−ジアセトキシベンゾイルであ
る特許請求の範囲第１２項記載の化合物。
（２１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表わし
、Ｒ＾２は水素原子、ヒドロキシ保護基またはアシル基
を表わし、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を
表わし、波線の結合は、アンチ（ａｎｔｉ）形またはシ
ン（ｓｙｎ）形の結合を表わす。）で表わされるセファ
ロスポリン誘導体およびその塩、および、これらの化合
物および塩の水和物を製造するにあたり、一般式（III
） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾３は前記と同一の意味を有する。）で表わ
される化合物、もしくはそのアミノ基における反応性誘
導体またはそれらの塩類に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２および波線は前記と同一の意味
を有する。）で表わされる化合物もしくはカルボキシル
基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させ
ることを、そして所望によつてはアミノ保護基、ヒドロ
キシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去する
ことを特徴とするセファロスポリン誘導体およびその塩
、および、これらの化合物および塩の水和物の製造法
（２２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表わし
、Ｒ＾２は水素原子、ヒドロキシ保護基またはアシル基
を表わし、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を
表わし、波線の結合は、アンチ（ａｎｔｉ）形またはシ
ン（ｓｙｎ）形の結合を表わす。）で表わされるセファ
ロスポリン誘導体およびその塩、および、これらの化合
物および塩の水和物を製造するにあたり、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３および波線は前記と同一の意味
を有する。）で表わされる化合物、もしくはそれらの塩
類に、一般式（VI）Ｒ＾４−ＯＨ（VI）（式中、Ｒ＾４はアシル基を表わす。）で表わされる化
合物あるいはその塩類、もしくはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体を反応させることを、そして所望によつ
てはアミノ保護基および／またはカルボキシ保護基を除
去することを特徴とするセファロスポリン誘導体および
その塩、および、これらの化合物および塩の水和物の製
造法。
（２３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表わし
、Ｒ＾２は水素原子、ヒドロキシ保護基またはアシル基
を表わし、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を
表わし、波線の結合は、アンチ（ａｎｔｉ）形またはシ
ン（ｓｙｎ）形の結合を表わす。）で表わされるセファ
ロスポリン誘導体およびその塩、および、これらの化合
物および塩の水和物の少なくとも１つを含有することを
特徴とする感染症の治療および予防のための製剤。
（２４）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセタ
ミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−ト
リアゾロ〔１、５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸およびそ
の塩、および、この化合物および塩の水和物の少なくと
も１つを含有する特許請求の範囲第２３項記載の製剤。
（２５）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ−ベンゾイルオキシイミノ）
アセタミド〕−５−〔（２−カルボキシ−５−メチル−
ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０
〕オクト−２−エン−２−カルボン酸およびその塩、お
よび、この化合物および塩の水和物の少なくとも１つを
含有する特許請求の範囲第２３項記載の製剤。
（２６）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（２−フランカルボニル）
オキシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ
−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸およびその塩、および、この化合物および
塩の水和物の少なくとも１つを含有する特許請求の範囲
第２３項記載の製剤。
（２７）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（２−チオフエンカルボニ
ル）オキシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボ
キシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸およびその塩、および、この化合物お
よび塩の水和物の少なくとも１つを含有する特許請求の
範囲第２３項記載の製剤。
（２８）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（３−ピリジンカルボニル
）オキシイミノ〕アセタミド〕−５−〔（２−カルボキ
シ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸およびその塩、および、この化合物およ
び塩の水和物の少なくとも１つを含有する特許請求の範
囲第２３項記載の製剤。
（２９）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（２−ピロールカルボニル
）オキシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキ
シ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７−イル）チオメチル〕−ａ−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸およびその塩、および、この化合物およ
び塩の水和物の少なくとも１つを含有する特許請求の範
囲第２３項記載の製剤。
（３０）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（３，４−メチレンジオキ
シベンゾイル）オキシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（
２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸およびその塩、および、こ
の化合物、および塩の水和物の少なくとも１つを含有す
る特許請求の範囲第２３項記載の製剤。
（３１）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ−シアノメチルチオアセチル
オキシイミノ）アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ
−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸およびその塩、および、この化合物および
塩の水和物の少なくとも１つを含有する特許請求の範囲
第２３項記載の製剤。
（３２）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）オキシイミノ〕アセタミド〕−５−〔（２−
カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ
〕ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸およびその塩、および、この化
合物および塩の水和物の少なくとも１つを含有する特許
請求の範囲第２５項記載の製剤。