JPS62209082A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規なセファロスポリン誘導体に関するもので
ある。セファロスポリン抗生物質は、細菌にのみ選択毒
性を示し、動物細胞に対しては影響を与えないことから
、副作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治
療に広く使用され。
ある。セファロスポリン抗生物質は、細菌にのみ選択毒
性を示し、動物細胞に対しては影響を与えないことから
、副作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治
療に広く使用され。
有用性の高い薬剤である。
従来技術
従来よりセファロスポリン核の3位に置換ベンジル基を
有する化合物は種々合成されており、それらの記載され
た公開技術としては、たとえば特開昭47−2582号
、同47−16493号、同48−76889号、同4
8−78158号、同52−23092号、同56−9
2290号、同57−99592号、同57−1587
90号、同58−77886号などがある。これらに開
示されている置換ベンジル基は、具体的には限られた範
囲にとどまっており、これらの中で本発明の3.4−ジ
ヒドロキシベンジル基を持つ化合物は唯一、特開昭47
−2582号に見られる。しかしながら、同公報実施例
12に記載されている3−(3,4−ジヒドロキシベン
ジル)−7−フェニルアセチルアミノセフ−2−エム−
4−カルボン酸は抗菌的にはほとんど無力のセフ−2−
エム体であり、抗菌活性を示すセフ−3−エム体につい
ては全く言及されていない、しかも7位側鎖はフェニル
アセタミド基であり、その明細書の記述から明らかなよ
うに本発明の2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−置換オキシイミノアセタミド基については何の規
定もされていない0本発明の2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−置換オキシイミノアセタミド基は
一般にセファロスポリン誘導体の7位側鎖として広く見
られる側鎖であるが1本発明のように具体例として3位
に3,4−ジヒドロキシベンジル基を有するセファロス
ポリン誘導体は全く開示されていない、従来セファロス
ポリン誘導体において3位と7位の側鎖の組合せは重要
であり、非常に抗菌力に影響を与えることは広く知られ
ている。
有する化合物は種々合成されており、それらの記載され
た公開技術としては、たとえば特開昭47−2582号
、同47−16493号、同48−76889号、同4
8−78158号、同52−23092号、同56−9
2290号、同57−99592号、同57−1587
90号、同58−77886号などがある。これらに開
示されている置換ベンジル基は、具体的には限られた範
囲にとどまっており、これらの中で本発明の3.4−ジ
ヒドロキシベンジル基を持つ化合物は唯一、特開昭47
−2582号に見られる。しかしながら、同公報実施例
12に記載されている3−(3,4−ジヒドロキシベン
ジル)−7−フェニルアセチルアミノセフ−2−エム−
4−カルボン酸は抗菌的にはほとんど無力のセフ−2−
エム体であり、抗菌活性を示すセフ−3−エム体につい
ては全く言及されていない、しかも7位側鎖はフェニル
アセタミド基であり、その明細書の記述から明らかなよ
うに本発明の2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−置換オキシイミノアセタミド基については何の規
定もされていない0本発明の2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−置換オキシイミノアセタミド基は
一般にセファロスポリン誘導体の7位側鎖として広く見
られる側鎖であるが1本発明のように具体例として3位
に3,4−ジヒドロキシベンジル基を有するセファロス
ポリン誘導体は全く開示されていない、従来セファロス
ポリン誘導体において3位と7位の側鎖の組合せは重要
であり、非常に抗菌力に影響を与えることは広く知られ
ている。
3明が解決しようとする間雇点
セファロスポリン抗生物質は1人及び動物の病原性細菌
により生ずる疾病の治療に広く利用されており、たとえ
ばペニシリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する
疾病の治療及びペニシリン感受性患者の治療に特に有用
である。しかしながら、近年セファロスポリン耐性菌の
増加が問題となり、特にシュードモナスを含む耐性のダ
ラム陰性菌に対する抗菌力の増加が望まれている。
により生ずる疾病の治療に広く利用されており、たとえ
ばペニシリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する
疾病の治療及びペニシリン感受性患者の治療に特に有用
である。しかしながら、近年セファロスポリン耐性菌の
増加が問題となり、特にシュードモナスを含む耐性のダ
ラム陰性菌に対する抗菌力の増加が望まれている。
問題を解決するための手段
本発明は優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリン
誘導体を提供することを目的として、3位に3,4−ジ
ヒドロキシベンジル基を、7位に2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−rl置換オキシイミノアセタ
ミド基有する誘導体について鋭意研究した。その結果、
これらのセファロスポリン誘導体が耐性のダラム陰性閑
に対して特に強い抗菌力を有することを見出し本発明を
完成した。
誘導体を提供することを目的として、3位に3,4−ジ
ヒドロキシベンジル基を、7位に2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−rl置換オキシイミノアセタ
ミド基有する誘導体について鋭意研究した。その結果、
これらのセファロスポリン誘導体が耐性のダラム陰性閑
に対して特に強い抗菌力を有することを見出し本発明を
完成した。
従来技術の項で述べたようにセファロスポリン核の3位
の置換ベンジル基の具体例が比較的限られている事から
、本発明者らは更に広範囲に3−置換ペンジルセファロ
スボリン誘導体について研究した。その結果、多くの置
換ベンジル基の中で本発明の3.4−ジヒドロキシベン
ジル基を有するセファロスポリン誘導体のみが耐性のダ
ラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すことを見出し
た。
の置換ベンジル基の具体例が比較的限られている事から
、本発明者らは更に広範囲に3−置換ペンジルセファロ
スボリン誘導体について研究した。その結果、多くの置
換ベンジル基の中で本発明の3.4−ジヒドロキシベン
ジル基を有するセファロスポリン誘導体のみが耐性のダ
ラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すことを見出し
た。
しかもこの抗菌活性は7位側鎖が2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−置換オキシイミノアセタミド
基の場合に顕著であり、この特徴ある抗菌活性は3.4
−ジヒドロキシベンジル基以外の置換ベンジル基を有す
るセファロスポリン誘導体の抗菌活性からは全く予想す
ることはできないものであった。
ゾール−4−イル)−2−置換オキシイミノアセタミド
基の場合に顕著であり、この特徴ある抗菌活性は3.4
−ジヒドロキシベンジル基以外の置換ベンジル基を有す
るセファロスポリン誘導体の抗菌活性からは全く予想す
ることはできないものであった。
この3,4−ジヒドロキシベンジル基の全く予期せざる
効果については後の作用の項で更に参考例を挙げて詳述
する。
効果については後の作用の項で更に参考例を挙げて詳述
する。
±ユ
本発明は一般式(+)
(式中Rは、水素原子又は置換基を有していてもよい、
直鎖状、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級アル
ケニル基又はアラルキル基を示す)で表されるセファロ
スポリン誘導体、その無毒性塩又は生理的に加水分解可
能なその無毒性エステルに関するものである。
直鎖状、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級アル
ケニル基又はアラルキル基を示す)で表されるセファロ
スポリン誘導体、その無毒性塩又は生理的に加水分解可
能なその無毒性エステルに関するものである。
オキシイミノ基における置換配位はすべてシン配位(Z
配位)を表す。本明m書中の各種用語について説明すれ
ば、直鎖状低級アルキル基とは炭素数1〜6の直鎖状ア
ルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、n
−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘ
キシル基などが挙げられる0分岐状低級アルキル基とは
炭素数3〜6の分岐状低級アルキル基を意味し、具体的
にはイソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基
などが挙げられる。環状低級アルキル基とは炭素数3〜
6の環状低級アルキル基を意味し、具体的にはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基などが挙げられる。
配位)を表す。本明m書中の各種用語について説明すれ
ば、直鎖状低級アルキル基とは炭素数1〜6の直鎖状ア
ルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、n
−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘ
キシル基などが挙げられる0分岐状低級アルキル基とは
炭素数3〜6の分岐状低級アルキル基を意味し、具体的
にはイソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基
などが挙げられる。環状低級アルキル基とは炭素数3〜
6の環状低級アルキル基を意味し、具体的にはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基などが挙げられる。
低級アルケニル基とは炭素数2〜6の低級アルケニル基
を意味し、具体的にはビニル基、アリル基、イソプロペ
ニル基などが挙げられる。アラルキル基としてはベンジ
ル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げら
れる。
を意味し、具体的にはビニル基、アリル基、イソプロペ
ニル基などが挙げられる。アラルキル基としてはベンジ
ル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げら
れる。
又、上記の低級アルキル基、低級アルケニル基、アラル
キル基は置換基を有していてもよく、その置換基として
はハロゲン原子、アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ
基、カルボニル基、炭素数1〜6のアルコキシカルボニ
ル基、シアノ基などが挙げられる。具体的には2−クロ
ルエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−アミノエチ
ル基、メトキシメチル基、カルボキシメチル基、1−カ
ルボキシ−1−メチルエチル基、1−カルボキシシクロ
プロビル基、1−カルボキシビニル基、メトキシカルボ
キシメチル基、カルボキシベンジル基、3,4−ジヒド
ロキシベンジル基などが挙げられる。
キル基は置換基を有していてもよく、その置換基として
はハロゲン原子、アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ
基、カルボニル基、炭素数1〜6のアルコキシカルボニ
ル基、シアノ基などが挙げられる。具体的には2−クロ
ルエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−アミノエチ
ル基、メトキシメチル基、カルボキシメチル基、1−カ
ルボキシ−1−メチルエチル基、1−カルボキシシクロ
プロビル基、1−カルボキシビニル基、メトキシカルボ
キシメチル基、カルボキシベンジル基、3,4−ジヒド
ロキシベンジル基などが挙げられる。
式(I)の化合物は常法により、その無毒性塩又は生理
的に加水分解可能なその無毒性エステルとすることがで
きる。
的に加水分解可能なその無毒性エステルとすることがで
きる。
式(I)の化合物の無毒性塩としては医療上許容される
慣用的なものを意味し、たとえばナトリウム、カリウム
、カルシウム等の金属塩、N、N’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン等の有機アミン塩、塩酸
、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸等有機酸塩
、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸塩等の有
機スルホン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジ
ン等のアミノ酸塩などが挙げられる。
慣用的なものを意味し、たとえばナトリウム、カリウム
、カルシウム等の金属塩、N、N’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン等の有機アミン塩、塩酸
、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸等有機酸塩
、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸塩等の有
機スルホン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジ
ン等のアミノ酸塩などが挙げられる。
式(I)の化合物の無毒性エステルとしてはそのカルボ
キシル基に医療上許容される慣用的なものを意味し、た
とえばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基
等のアルカノイルオキシメチル基、1−(エトキシカル
ボニルオキシ)エチル基等のアルコキシカルボニルオキ
シアルキル基、フタリジル基、5−メチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソ−ルー4−イルメチル基等の、5−
置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イルメ
チル基などが挙げられる。
キシル基に医療上許容される慣用的なものを意味し、た
とえばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基
等のアルカノイルオキシメチル基、1−(エトキシカル
ボニルオキシ)エチル基等のアルコキシカルボニルオキ
シアルキル基、フタリジル基、5−メチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソ−ルー4−イルメチル基等の、5−
置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イルメ
チル基などが挙げられる。
式(I)の化合物は種々の方法で製造できるが代表的な
製法を以下に述べる。
製法を以下に述べる。
一般式(n)
(式中、R“は、水素原子又はカルボキシル保護基を示
す)で表される化合物又はその塩を、一般式(m) (式中、R”は、水素原子又はアミノ保護基を示し、R
3は、水素原子又は置換基を有していてもよい、直鎖状
、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級アルケニル
基又はアラルキル基を示す。
す)で表される化合物又はその塩を、一般式(m) (式中、R”は、水素原子又はアミノ保護基を示し、R
3は、水素原子又は置換基を有していてもよい、直鎖状
、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級アルケニル
基又はアラルキル基を示す。
ただし、置換基R′は必要に応じ保護されていてもよい
、)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体をア
シル化して、 一般式(rV) (式中、R“、R2及びR″は前記と同義)で表される
化合物となし、これを必要に応じ保護基を除去し、本発
明化合物(+)を製造することができる。
、)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体をア
シル化して、 一般式(rV) (式中、R“、R2及びR″は前記と同義)で表される
化合物となし、これを必要に応じ保護基を除去し、本発
明化合物(+)を製造することができる。
前記一般式におけるカルボキシル基及びアミノ基の保護
基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用されて
いる保護基を適宜選択して使用することができる。具体
的には、カルボキシル基の保護基としては、ベンズヒド
リル基、t−ブチル基、シリル基などが、アミノ基の保
護基としては、トリチル基、ホルミル基などが挙げられ
る。
基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用されて
いる保護基を適宜選択して使用することができる。具体
的には、カルボキシル基の保護基としては、ベンズヒド
リル基、t−ブチル基、シリル基などが、アミノ基の保
護基としては、トリチル基、ホルミル基などが挙げられ
る。
原料化合物(II)は公知の方法(たとえば特開昭56
−92290号)に準じて7−アミツセフアロスボラン
酸から合成することができる0式(II)の化合物及び
式(m)の化合物若しくはその反応性誘導体のアシル化
反応はβ−ラクタム合成の分野で通常使用されている技
術による事ができる。
−92290号)に準じて7−アミツセフアロスボラン
酸から合成することができる0式(II)の化合物及び
式(m)の化合物若しくはその反応性誘導体のアシル化
反応はβ−ラクタム合成の分野で通常使用されている技
術による事ができる。
具体的には式(II)の化合物を水、アセトン。
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の反
応に悪影響を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中
で式(m)のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応さ
せて製造する8式(II)の化合物でR’が水素原子の
場合、ビストリメチルシリルアセタミド等のシリル化剤
でシリル化することにより有機溶媒に可溶化して反応に
用いることもできる0反応は式(II)の化合物1モル
に対し、式(m)の化合物1〜1.5モル使用し、反応
温度は一40℃〜40℃である6式(III)の反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エ
ステル等が挙げられる。酸ハロゲン化物形成反応はカル
ボン酸(■)1モルに対し、塩化チオニル、五塩化リン
、オキシ塩化リン、オキザリルクロライド等のハロゲン
化剤を1〜1.5モル使用し、反応温度は一20℃〜2
0℃で反応時間は数時間である。
応に悪影響を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中
で式(m)のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応さ
せて製造する8式(II)の化合物でR’が水素原子の
場合、ビストリメチルシリルアセタミド等のシリル化剤
でシリル化することにより有機溶媒に可溶化して反応に
用いることもできる0反応は式(II)の化合物1モル
に対し、式(m)の化合物1〜1.5モル使用し、反応
温度は一40℃〜40℃である6式(III)の反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エ
ステル等が挙げられる。酸ハロゲン化物形成反応はカル
ボン酸(■)1モルに対し、塩化チオニル、五塩化リン
、オキシ塩化リン、オキザリルクロライド等のハロゲン
化剤を1〜1.5モル使用し、反応温度は一20℃〜2
0℃で反応時間は数時間である。
混合酸無水物形成反応は、カルボン酸(■)1モルに対
し、トリエチルアミン、トメチルモルホリン等の脱酸剤
1〜1.2モルの存在下、メチルクロルホルメート、イ
ソブチルクロルホルメート等のクロル炭酸エステル1〜
1.2モル使用し、反応温度は一20℃〜5℃で反応時
間は10〜60分間である。
し、トリエチルアミン、トメチルモルホリン等の脱酸剤
1〜1.2モルの存在下、メチルクロルホルメート、イ
ソブチルクロルホルメート等のクロル炭酸エステル1〜
1.2モル使用し、反応温度は一20℃〜5℃で反応時
間は10〜60分間である。
活性エステル形成反応はカルボン酸(■)1モルに対し
、N−ヒドロキシ化合物(たとえばN−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等)ま
たはフェノール化合物(たとえば4−ニトロフェノール
、トリクロルフェノール等)を1〜1.2モル及びN、
N’−ジシクロへキシルカルボジイミドを1〜1.4モ
ル使用し、反応温度は一10℃〜50℃で反応時間は3
0〜120分間である。また、アシル化反応において、
式(III)のカルボン酸を遊離型の形で使用する場合
、N、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド等のカル
ボジイミド類、オキシ塩化リン、N、N’−ジメチルホ
ルムアミドオキシ・塩化リン付加物等の縮合剤の存在下
でも式(rV)の化合物を製造することができる。
、N−ヒドロキシ化合物(たとえばN−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等)ま
たはフェノール化合物(たとえば4−ニトロフェノール
、トリクロルフェノール等)を1〜1.2モル及びN、
N’−ジシクロへキシルカルボジイミドを1〜1.4モ
ル使用し、反応温度は一10℃〜50℃で反応時間は3
0〜120分間である。また、アシル化反応において、
式(III)のカルボン酸を遊離型の形で使用する場合
、N、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド等のカル
ボジイミド類、オキシ塩化リン、N、N’−ジメチルホ
ルムアミドオキシ・塩化リン付加物等の縮合剤の存在下
でも式(rV)の化合物を製造することができる。
本発明の化合物は特に耐性のダラム陰性菌に対して優れ
た抗菌活性を示し、医薬として有用であり、細菌感染症
、たとえば、呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、
外科感染症等の治療及び予防に用いることができる。投
与方法としては、静脈内注射、筋肉内注射または坐剤等
による非経口投与、または錠剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤等による経口投与が適用される。製剤化に際し
てはこの分野における常法によることができ、助剤、安
定剤、@調剤、乳化剤等の通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい、投与量は、年齢、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期及び間隔、病状の程度、体調
、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などを
考慮して、医師に決定される0通常は、1日当り1〜1
001g/kgの範囲で使用され、1回当り、5〜30
■/kgで、2〜4回に分けて投与することが好ましい
。
た抗菌活性を示し、医薬として有用であり、細菌感染症
、たとえば、呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、
外科感染症等の治療及び予防に用いることができる。投
与方法としては、静脈内注射、筋肉内注射または坐剤等
による非経口投与、または錠剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤等による経口投与が適用される。製剤化に際し
てはこの分野における常法によることができ、助剤、安
定剤、@調剤、乳化剤等の通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい、投与量は、年齢、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期及び間隔、病状の程度、体調
、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などを
考慮して、医師に決定される0通常は、1日当り1〜1
001g/kgの範囲で使用され、1回当り、5〜30
■/kgで、2〜4回に分けて投与することが好ましい
。
本発明化合物の有用性をさらに具体的に示すために、種
々の細菌に対する試験管内抗菌活性な参養した各試験菌
株の一白金耳(接11菌量:10“CFU/mg)をミ
ューラーヒントンアガーに接種した。この培地には、抗
菌剤が各濃度に含まれており、37℃で16時間培養し
たのち、最小発育阻止濃度(M I C: tIX/d
>を測定した。その結果な次の表に示す、(以下余白) この表の結果から明らかなように、本発明の化合物は耐
性のダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すことが
わかる1本発明の3位が3,4−ジヒドロキシベンジル
基の有用性は参考例として挙げた近似構造の3−ヒドロ
キシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基もしく
は2.4−ジヒドロキシベンジル基を有する化合物の抗
菌力からは全く予想されない効果を示すことから明らか
である。従来技術の項に述べたように3位に置換ベンジ
ル基を有するセファロスポリン誘導体はあるは程度知ら
れていたが、その多くは参考例に示したように低活性で
あり研究者の注目をひくに足りないものであった。しか
しながら、本発明者らは、さらに広範ベンジル基を、7
位に2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−1
!換オキシイミノアセタミド基を有するセファロスポリ
ン誘導体のみがこのように耐性菌に対して特異的に優れ
た抗菌力を示すことを見出し、本発明を完成したもので
ある。
々の細菌に対する試験管内抗菌活性な参養した各試験菌
株の一白金耳(接11菌量:10“CFU/mg)をミ
ューラーヒントンアガーに接種した。この培地には、抗
菌剤が各濃度に含まれており、37℃で16時間培養し
たのち、最小発育阻止濃度(M I C: tIX/d
>を測定した。その結果な次の表に示す、(以下余白) この表の結果から明らかなように、本発明の化合物は耐
性のダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すことが
わかる1本発明の3位が3,4−ジヒドロキシベンジル
基の有用性は参考例として挙げた近似構造の3−ヒドロ
キシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基もしく
は2.4−ジヒドロキシベンジル基を有する化合物の抗
菌力からは全く予想されない効果を示すことから明らか
である。従来技術の項に述べたように3位に置換ベンジ
ル基を有するセファロスポリン誘導体はあるは程度知ら
れていたが、その多くは参考例に示したように低活性で
あり研究者の注目をひくに足りないものであった。しか
しながら、本発明者らは、さらに広範ベンジル基を、7
位に2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−1
!換オキシイミノアセタミド基を有するセファロスポリ
ン誘導体のみがこのように耐性菌に対して特異的に優れ
た抗菌力を示すことを見出し、本発明を完成したもので
ある。
ス薯1すαFin性
実施例1
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(3,4
−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カル
ボン酸N、N−ジメチルホルムアミド0.31m+!(
4mmol)のテトラヒドロフラン7d溶液に水冷下オ
キシ塩化リン0.22mj! (2,4mmol)を加
え、同温度で1.5時間攪拌する。この溶液に2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−(Z)−2
−メトキシイミノ酢酸0.887 g (2mm01)
のテトラヒドロフラン溶液5dを加え、さらに水冷下1
時間攪拌する。この溶液を7−アミノ−3−(3,4−
ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エムー4−同温度
で2時間攪拌する0反応終了後、溶媒を留去したのち、
残渣を酢酸エチル200威及び水100dに溶かし、有
機層を分取し、さらに5%炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗った後溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(和光ゲルC−300:
150cc、展開溶媒クロロホルム)で精製して7β
−[2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル−
(Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(3,
4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル1.19gを得る。こ
れをアニソール1.5−及びトリフルオロ酢酸15蛇の
混合溶液に溶解させ、水冷下3時間反応させる6反応終
了後、溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗い、標記化合
物のトリフルオロ酢酸塩0゜61gを得る。これを水に
溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8,0に合せ
、ダイヤイオンIP−20(I50cc 、溶出20%
含水メタノール)で精製し、凍結乾燥して標記化合物の
ナトリウム塩218mg(収率20゜融点:175℃(
分解) I R(KBr) : 3400,1760,166
5,1600,1530,1370゜1280.104
0酬 NMRδ(DMSO−d、 ) : 2.80〜3.6
0(411,1)。
Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(3,4
−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カル
ボン酸N、N−ジメチルホルムアミド0.31m+!(
4mmol)のテトラヒドロフラン7d溶液に水冷下オ
キシ塩化リン0.22mj! (2,4mmol)を加
え、同温度で1.5時間攪拌する。この溶液に2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−(Z)−2
−メトキシイミノ酢酸0.887 g (2mm01)
のテトラヒドロフラン溶液5dを加え、さらに水冷下1
時間攪拌する。この溶液を7−アミノ−3−(3,4−
ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エムー4−同温度
で2時間攪拌する0反応終了後、溶媒を留去したのち、
残渣を酢酸エチル200威及び水100dに溶かし、有
機層を分取し、さらに5%炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗った後溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(和光ゲルC−300:
150cc、展開溶媒クロロホルム)で精製して7β
−[2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル−
(Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(3,
4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル1.19gを得る。こ
れをアニソール1.5−及びトリフルオロ酢酸15蛇の
混合溶液に溶解させ、水冷下3時間反応させる6反応終
了後、溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗い、標記化合
物のトリフルオロ酢酸塩0゜61gを得る。これを水に
溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8,0に合せ
、ダイヤイオンIP−20(I50cc 、溶出20%
含水メタノール)で精製し、凍結乾燥して標記化合物の
ナトリウム塩218mg(収率20゜融点:175℃(
分解) I R(KBr) : 3400,1760,166
5,1600,1530,1370゜1280.104
0酬 NMRδ(DMSO−d、 ) : 2.80〜3.6
0(411,1)。
3.82(311,s)、4.95(I11,d、、!
’511z)、5.50(+11.dd、に511z&
91!z)、6.58(2+1.br、s)。
’511z)、5.50(+11.dd、に511z&
91!z)、6.58(2+1.br、s)。
6.72(I11,S)、6.79(ill、S)。
9.45(Ill、br、d、J=9+1Z)実施例1
と同様な方法で以下の実施例2〜7及び参考例1〜3の
化合物を合成した。
と同様な方法で以下の実施例2〜7及び参考例1〜3の
化合物を合成した。
実施例2
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−イソプロポキシイミノアセタミド]−3−(
3,4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4
−カルボン酸ナトリウム 融点=180℃(分解) NMRδ(Dに5O−d、) + 1.20(61!、
d、J=6Ilz)。
Z)−2−イソプロポキシイミノアセタミド]−3−(
3,4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4
−カルボン酸ナトリウム 融点=180℃(分解) NMRδ(Dに5O−d、) + 1.20(61!、
d、J=6Ilz)。
2.80−3.80(411,m)、4.28(IH,
m)。
m)。
4.95(ill 、d 、J=511z)、5.55
(lH、dd 、J=5Hz&911z )。
(lH、dd 、J=5Hz&911z )。
6.58(211,s)、6.68(I11,s)、6
.79(III、s)。
.79(III、s)。
7.18(211,br、s)、9.34(Ill、b
r、d、、J’9[1z)実施例3 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−アリルオキシイミノアセタミド]−3−(3
,4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−
カルボン酸ナトリウム 融点=185℃(分解) I R(KBr) + 3440.1765,168
0,1600,1540゜1380.1290.102
5cjA N M R6(DMSO−d’、 ) : 2.80−
3.90(411,m)。
r、d、、J’9[1z)実施例3 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−アリルオキシイミノアセタミド]−3−(3
,4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−
カルボン酸ナトリウム 融点=185℃(分解) I R(KBr) + 3440.1765,168
0,1600,1540゜1380.1290.102
5cjA N M R6(DMSO−d’、 ) : 2.80−
3.90(411,m)。
4.55(2H,d、J=5Hz)、4.93(ill
、d、J=511z)。
、d、J=511z)。
5.16(I11,br、d、J=9Hz)。
5.27(I)1.br、d、J=1611z)。
5.55(I11,dd、J=511z&911z)、
5.90(III、rA)。
5.90(III、rA)。
6.56(2H,s)、6.70(Ill、s)。
6.77(ill、s)、7.17(211,br、s
)。
)。
9.55(III、br、d、J=911z)実施例4
7β−[,2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
(Z)−2−カルボキシメトキシイミノアセタミド]−
3−(3,4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エ
ム−4−カルボン酸 融点=170℃(分解) I R(KBr) + 3400.1765,164
0,1530,1400aifNMR6(D?l5O−
d、)+3.10−3.80(411,1)。
(Z)−2−カルボキシメトキシイミノアセタミド]−
3−(3,4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エ
ム−4−カルボン酸 融点=170℃(分解) I R(KBr) + 3400.1765,164
0,1530,1400aifNMR6(D?l5O−
d、)+3.10−3.80(411,1)。
4.55(2H,s)、5.15(LH,d、J=5H
z)、5.75(IH,dd、J=5Hz&9Hz)
、6.60−6.80(4H,m)。
z)、5.75(IH,dd、J=5Hz&9Hz)
、6.60−6.80(4H,m)。
7.19(211,br、s)、9.40(IH,br
、d、J=9Hz)(I−カルボキシ−1−メチルエト
キシイミノアセタミド)コー3−(3,4−ジヒドロキ
シベンジル)−セフ−3−エムー4−カルボン酸 融点:180℃(分解) I R(XBr) : 3400,1760,163
5,1530,1370゜1280.1190− NMRδ(DMSO−d、) : 1.45(6Ls
) 、3.20−3.90(4H,l11)、 、5.
17(III、d、J=5Hz)、5.78(I11,
dd、J=511z&911z)、6.40−6.70
(411,a+)。
、d、J=9Hz)(I−カルボキシ−1−メチルエト
キシイミノアセタミド)コー3−(3,4−ジヒドロキ
シベンジル)−セフ−3−エムー4−カルボン酸 融点:180℃(分解) I R(XBr) : 3400,1760,163
5,1530,1370゜1280.1190− NMRδ(DMSO−d、) : 1.45(6Ls
) 、3.20−3.90(4H,l11)、 、5.
17(III、d、J=5Hz)、5.78(I11,
dd、J=511z&911z)、6.40−6.70
(411,a+)。
7.23(2]1.br、s)、8.72(211,b
r、s)。
r、s)。
9.40(IH,br、d、J=911z)実施例6
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−ベンジルオキシイミノアセタミド]−3−(
3,4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4
−カルボン酸ナトリウム I R(KBr) : 3400,1760.16B
0,1600,1530゜1370.1280,120
0,101020cfflN δ(DMSO−d、
) : 2.80〜3.90(4H,11)。
Z)−2−ベンジルオキシイミノアセタミド]−3−(
3,4−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4
−カルボン酸ナトリウム I R(KBr) : 3400,1760.16B
0,1600,1530゜1370.1280,120
0,101020cfflN δ(DMSO−d、
) : 2.80〜3.90(4H,11)。
4.94(Ill、d、J=5Hz) 、5.12(2
H,S)。
H,S)。
5.55(IH,m)、6.40−6.80(4H,m
)。
)。
7.32(511,s)、9.50(IH,br、d、
J=9■2)実施例7 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−(3,4−ジヒドロキシベンジル)オキシイ
ミノアセタミドコ−3−(3,4−ジヒドロキシベンジ
ル)−セフ−3−エム−4−カルボン酸ナトリウム融点
=170℃(分解) I R()[Br) : 3440,1760,16
10,1530,1370,1285ailNMRδ(
DMSO−d、 ) : 3.00〜3.90(4H,
m)。
J=9■2)実施例7 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−(3,4−ジヒドロキシベンジル)オキシイ
ミノアセタミドコ−3−(3,4−ジヒドロキシベンジ
ル)−セフ−3−エム−4−カルボン酸ナトリウム融点
=170℃(分解) I R()[Br) : 3440,1760,16
10,1530,1370,1285ailNMRδ(
DMSO−d、 ) : 3.00〜3.90(4H,
m)。
4.90(3H,n) 、5.50(I■11)16.
40〜6.80(7H,m)。
40〜6.80(7H,m)。
9.45(IB、br、)
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(4−ヒ
ドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カルボン酸
ナトリウム 融点:205℃(分解) I R(KBr) : 3400,1760,167
0,1600,1540,15201040cffl NMRδ(DMSO−d、 ) : 3.00〜3.6
0(4H,11)。
Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(4−ヒ
ドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カルボン酸
ナトリウム 融点:205℃(分解) I R(KBr) : 3400,1760,167
0,1600,1540,15201040cffl NMRδ(DMSO−d、 ) : 3.00〜3.6
0(4H,11)。
3.82(3H,s)、4.93(I8,d、J−5H
z) 、5.50(IH,m) 。
z) 、5.50(IH,m) 。
6.65(2H,d、J=911Z) 、6.78(I
H,S)。
H,S)。
7.15(2B、d、J:9Hz) 、9.45(I■
、br、d)参考例2 7β−C2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(3,4
−ジメトキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸ナトリウム I R(KBr) : 3400,1760,160
0,1520,1400,1260040al NMRδ(DMSO−d、 ) : 3.10〜3.3
0(211,1)。
、br、d)参考例2 7β−C2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(3,4
−ジメトキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸ナトリウム I R(KBr) : 3400,1760,160
0,1520,1400,1260040al NMRδ(DMSO−d、 ) : 3.10〜3.3
0(211,1)。
3.60−3.80(2+1.m) 、3.70(61
1,s)、3.90(31,s)。
1,s)、3.90(31,s)。
4.96(I)1.d、J−5Hz)、5.50(IH
,a+)。
,a+)。
6.68(IH,s)、6.80(211,br、s)
、7.02(LH,s)。
、7.02(LH,s)。
7.20(28,br、s)、9.45(I1,br、
d、J:511z)参考例3 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(2,4
−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カル
ボン酸ナトリウム 融点:200℃(分解) I R(KBr) : 3450,1760,162
0,1540,101040affN δ(DMSO
−d、 ) : 3.20−3.40(211,m)。
d、J:511z)参考例3 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(
Z)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−(2,4
−ジヒドロキシベンジル)−セフ−3−エム−4−カル
ボン酸ナトリウム 融点:200℃(分解) I R(KBr) : 3450,1760,162
0,1540,101040affN δ(DMSO
−d、 ) : 3.20−3.40(211,m)。
3.50〜3.80(2H、a+)、3.86(38、
s )。
s )。
9.45(ill、br、)
発明の効果
本発明の化合物は耐性のダラム陰性菌に対して強い抗菌
力を示し、細菌感染症治療薬として期待される。
力を示し、細菌感染症治療薬として期待される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは、水素原子又は置換基を有していてもよい
、直鎖状、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又はアラルキル基を示す)で表されるセファ
ロスポリン誘導体、その無毒性塩又は生理的に加水分解
可能なその無毒性エステル。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61051296A JPS62209082A (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | セフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61051296A JPS62209082A (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | セフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62209082A true JPS62209082A (ja) | 1987-09-14 |
Family
ID=12882956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61051296A Pending JPS62209082A (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62209082A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
EP0420543A2 (en) * | 1989-09-29 | 1991-04-03 | Pfizer Inc. | Cephalosporin compounds |
US5019570A (en) * | 1987-07-23 | 1991-05-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Cephalosporin compounds |
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