JPS63119488A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体に関するもので
ある。

従来技術 従来より、セフェム核の７位側鎖に２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセタミ
ド基を有するセファロスポリン誘導体は数多く知られて
いる。しかしながら、オキシイミノ基の置換基としてア
ルケニル基を有する化合物の具体例は非常に限定されて
いて、比較的よく見られるものとしてフリル基が挙げら
れる。ビニル基は唯一、特開昭５４−２２３９２号に開
示されているが、それは無置換のものに限定されている
。

本発明に係るオキシイミノ基の置換基である、１−カル
ボキシビニル基は、文献未記載の新規なものである。

更には、本発明で言及される、セフェム核の７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ボキシビニルオキシイミノアセタミド基又は２−（１−
カルボキシビニルオキシイミノ）−２−（チアゾール−
４−イル）アセタミド基を有するセファロスポリン誘導
体は、全く開示も示唆もされていない。

発明が解決しようとする問題点 セファロスポリン系抗生物質は、人及び動物の病原性細
菌により生ずる疾病の治療に広く利用されており、たと
えばペニシリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因す
る疾病の治療及びペニシリン感受性患者の治療に特に有
用である。

しかしながら、近年、耐性のダラム陰性菌の分離頻度が
増加の傾向にあり、これらの菌に対する抗菌力の増強が
望まれている。

問題を解決するための手段 本発明は優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリン
誘導体を提供することを目的として、セフェム核の７位
に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−カルボキシビニルオキシイミノ）アセタミド基又は２
−（１−カルボキシビニルオキシイミノ）−２−（チア
ゾール−４−イル）アセタミド基を有する誘導体につい
て鋭意研究した。その結果、これらのセファロスポリン
誘導体が優れた抗菌力を有することを見出し本発明を完
成した。

従来技術の項で述べたようにセフェム核の７位に２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイ
ミノアセタミド基中のオキシイミノ基の置換基としてア
ルケニル基を有する化合物の具体例が非常に限られてい
る事から、本発明者らは更に広範囲に置換アルケニルオ
キシイミノ基を有するセファロスポリン誘導体について
研究した。その結果、セフェム核の７位に２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシビ
ニルオキシイミノ）アセタミド基又は２−（１−カルボ
キシビニルオキシイミノ）−２−（チアゾール−４−イ
ル）ナセタミド基を有するセファロスポリン誘導体が優
れた抗菌力を有することを見出した。

生豆 本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ”は水素原子又はアミノ基、Ｒ８は、水素原
子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基又は低
級アルキルチオ基を示す）で表されるセファロスポリン
誘導体、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒
性エステルに関するものである。

次に、本明細書に記載された各種の記号及び用語につい
て説明する。

低級アルキル基とは、炭素数１乃至６の直鎖状、分岐状
又は環状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロ
ピル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロヘ
キシル基等が挙げられる。

特にメチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。

低級アルケニル基とは、炭素数２乃至６のアルケニル基
を意味し、具体的には、ビニル基、フリル基、イソプロ
ピル基等が挙げられる。特にビニル基、フリル基が好ま
しい。

低級アルコキシ基とは、炭素数１乃至６のアルコキシ基
を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、イン
プロポキシ基等が挙げられる。特にメトキシ基、エトキ
シ基が好ましい。

低級アルキルチオ基とは、炭素数１乃至６のアルキルチ
オ基を意味し、具体的には、メチルチオ基。

エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、インブチルチオ基
等が挙げられる。特にメチルチオ基、エチルチオ基が好
ましい。

更には前記の低級アルキル基、低級アルケニル暴、低級
アルコキシ基及び低級アルキルチオ基は、置換基を有す
ることができる。その置換基としては、低級アルキル基
、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基の外、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、ヒド
ロキシル基、カルバモイル基、アリール基、ヘテロ環基
及び炭素数１乃至６の低級アルコキシカルボニル基が拳
げられる。

又、オキシイミノ基における置換配位はすべてシン配位
（Ｚ配位）を表す。

次に本発明化合物の製造方法について説明する。

式（＋）の化合物は種々の方法で製造できるが代表的な
製法を以下に述べる。

一般式（ＴＶ） （式中、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し
ていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基、Ｒ゛は水素原
子又はカルボキシル保護基を示す）で表される化合物又
はその塩を。

一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ４は水素原子又は保護されていてもよいアミ
ノ基、Ｒｓは水素原子又はカルボキシル保護基を示す）
で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体によりアシ
ル化して 一般式ＣＩ＋） （式中、Ｒ２、Ｒ”、Ｒ’及びＲ“は前記の意味を有す
る）で表される化合物となし、これを必要に応じ保護基
な除去することにより、本発明化合物（１）を製造する
ことができる。

式（１）の化合物は常法により、その無毒性塩又は生理
的に加水分解可能な無毒性エステルとすることができる
。

該無毒性塩および該無毒性エステルは、セフェム核の４
位およびｌ又はオキシイミノ基のα位に置換するカルボ
キシル基において形成されつる。

式（１）の化合物の無毒性塩としては医療上許容される
寛容的ものを意味し、たとえばナトリウム、カリウム、
カルシウム等の金属塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、エタノールアミン等の有機アミン塩、塩酸、
硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸等有機酸塩、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機
スルホン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン
等のアミノ酸塩等が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の無毒性エステルとしてはそのカルボ
キシル基に医療上許容される慣用的なものを意味し、た
とえばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基
等のアルカノイルオキシメチル基、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキ
シアルキル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基等の、５−
置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメ
チル基等が挙げられる。

前記一般式におけるカルボキシル基及びアミノ基の保護
基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用されて
いる保護基を適宜選択して使用することができる。具体
的には、カルボキシル保護基としては、ベンズヒドリル
基、ｔ−ブチル基、シリル基、４−メトキシベンジル基
等が、アミノ保護基としてはトリチル基、ホルミル基等
が挙げられる。

原料化合物（ＩＩＩ）は公知の方法例えば（高谷ら、目
本化学会誌、１９８１．　（５）、ｐ、７８５−８０４
　：α−アミノオキシアクリル酸ｔ−ブチルエステルと
２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）グリ
オキシル酸から合成）に皐じて得られる。式（ｒＶ）の
化合物及び式（ｍ）の化合物若しくはその反応性誘導体
のアシル化反応はβ−ラクタム合成の分野で通常使用さ
れている技術による事ができる。

具体的には式（ＩＶ）の化合物を水、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の反応に悪
影響を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で式（
ＩＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させ
て製造する。式（ＩＶ）の化合物でＲ１が水素原子の場
合、ビストリメチルシリルアセタミド等のシリル化剤で
シリル化することにより有機溶媒に可溶化して反応に用
いることもできる。

反応は式（ｒＶ）の化合物１モルに対し、式（ロ）の化
合物１〜１．５モル使用し、反応温度は一４０℃〜４０
℃である０式（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては酸ハロ
ゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が挙げられる
。酸ハロゲン化物形成反応はカルボン−酸（ｍ）１モル
に対し、塩化チオニル、五塩化リン２オキシ塩化リン、
オキザリルクロライド等のハロゲン化剤を１〜１．５モ
ル使用し、反応温度は一２０℃〜２０℃で反応時間は数
時間である。混合酸無水物形成反応は、カルボン酸（■
）１モルに対し、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン等の脱酸剤１〜１．２モルの存在下、メチルクロル
ホルメート、イソブチルクロルホルメート等のクロル炭
酸エステル１〜１．２モル使用し、反応温度は一２０℃
〜５℃で反応時間は１０〜６０分間である。活性エステ
ル形成反応はカルボン酸（■）１モルに対し、Ｎ−ヒド
ロキシ化合物（たとえばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）またはフェノ
ール化合物（たとえば４−ニトロフェノール、トリクロ
ルフェノール等）を１〜１．２モル及びＮ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミドを１〜１．４モル使用し、
反応温度は一１０℃〜５０℃で反応時間は３０〜１２０
分間である。また、アシル化反応において、式（ｍ）の
カルボン酸を遊離型の形で使朋する場合、Ｎ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、
オキシ塩化リン、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド・オ
キシ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも式（ＩＩ）
の化合物を製造することができる。

本発明の化合物は優れた抗菌活性を示し、医薬として有
用であり、細菌感染症、たとえば、呼吸器＋８染症、尿
路感染症、化膿性疾患、外科感染症等の治療及び予防に
用いることができる。投与方法としては、静脈内注射、
筋肉内注射または坐剤等による非経口投与、または錠剤
、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による経口投与が適
用される。

製剤化に際してはこの分野における常法によることがで
き、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常使用される
添加剤が含まれていてもよい。投与量は、年齢、性別、
体重、感受性差、投与方法。

投与の時期及び間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性
質、調剤、有効成分の種類などを考慮して、医師により
決定される。通常は、１日当り１〜１００ｍｇ／ｋｇの
範囲で使用され、１日当り５〜３０■／ｋｇで、２〜４
回に分けて投与することが好ましい。

本発明化合物の有用性をさらに具体的に示すために、細
菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法に
より測定した。ミューラーヒントンブロス中で一夜培養
した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：　１０’　ＣＦ
Ｕ／　ｍｅ　）をミューラーヒントンアガーに接種した
。この培地には、抗菌剤が各濃度に含まれており、３７
℃で１６時間培養したのち、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ
：ｌ１ｇ／ｍ９）を測定した。その結果を次の表に示す
。

Ｍ　Ｉ　Ｃ（Ｉ４／　ｍＱ　：　１０’　ＣＦＵ／　ｒ
ｔｆｌ　）以下、本発明を実施例及び参考例により、さ
らに詳細に説明する。

実施例 実施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（１−カルボキシビニルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２３ｍ１　（
３ｍｍｏｌ　）のテトラヒドロフラン７ｄ溶液に水冷下
オキシ塩化リン０．２８ｍｌＬ（３ｍｍｏｌ）を加え、
同温度で１．５時間攪拌する。この溶液に（Ｚ）−２−
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸１．３５−ｇ　（２，５８ｍｍｏｌ）を加え、さ
らに水冷下１時間攪拌する。

一方、７−アミノ−３−メチルチオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル塩酸塩１．
０５　ｇ　（２，５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル９ｍ２に懸
濁し、Ｎ、〇−ビストリメチルシリルアセタミド２．４
１ｄ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、可
溶化した溶液を□□□備しておく。この溶液を一２０℃
に冷却し、これに前記反応液を加え、０℃で１時間攪拌
する。反応終了後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチル６０
ｄ及び水３０ｒｄに溶解し、有機層を分取し、これを５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去する。

残渣をイソプロピルエーテルで洗って７β−［（Ｚ）−
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニルオキシ
イミノ）−２−（２−’）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）アセタミド］−３−メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの粉末
２．０５ｇを得る。これをアニソール２　、３　ｍＱ及
びトリプルオロ酢酸１８ｆｆｌＱの混合溶媒に溶解させ
、室温で１時間反応させる。反応終了後、溶媒を留去し
、残渣をイソプロピルエーテルで洗い粉末を濾取する。

これを水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐｉ７
．５に合せ、Ｃ０逆層シリカゲルカラム（５０ｍＱ、水
で展開）で精製し、溶出液を塩酸でｐｌ＋２とし、生成
した沈殿を濾取して標記化合物を３００ｍｇ（収率３１
．６％）を得る。

Ｍ　Ｐ　：１５５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３３５０，１７７０，１６８０，１
６３８，１５４２，１１８０゜９９０酬 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．３６（３８，
ｓ）、３．７３（２１１，ｂｒ　ｓ）。

５．１５（１１１，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、５．３１（１
１１，ｓ）、５．４５（ｉｌｌ、ｓ）５．７Ｑ（１１１
，ｄｄ、Ｊ＝５１１ｚ＆９１１ｚ）　、７．０３（ＩＨ
，ｓ）。

９．７５（０１，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）実施例１と
同様な方法で以下の実施例２〜７の化合物を合成した。

実施例２ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾ−′ルー４−イル）−
（Ｚ）−２−（１−カルボキシビニルオキシイミノ）ア
セタミドツー３−セフェム−４−カルボン酸２ナトリウ
ムＭ　Ｐ　：’１５５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３４２５，１７６０，１６００，１
５４０，１４１５，１３７０゜１２１０．９７５酬 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ、Ｏ）δ：３．４８（
２Ｈ，＋ａ）、４．９８（１！Ｉ、ｓ）。

５．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２０（１８，
ｓ）、５．７０（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ：５１１ｚ）、６．１０（ＩＨ，ｍ）、６．９４（Ｉ
ｌｌ、ｓ）実施例３ ７β−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（１−カルボキシビニルオキシイミノ）ア
セタミドツー３−ビニル＝３−セフエム−４−カルボン
酸ＭＰ：１４５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋３４００．１７６５，１６３０，１
５６０．＋４００．１２００゜１１８０．９９０酬 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）：３．５２（１８，ｄ、
Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．８７（ＩＩＩ。

ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、５．２５〜５．９０（５１Ｌｍ）、６．９２（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝ｌＯＩＩｚ＆１７ｔｌｚ）、６．９８（Ｌ
Ｈ，ｓ）。

９．７５（ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）実施例４ ７　Ｂ−［：２−（２−７ミノチアゾールー４−イ）Ｉ
ｉ　）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシビニルオキシイ
ミノ）アセタミドコー３−メチルー３−セフェム−４−
カルボン酸ＭＰ：１５０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３４１０．１７５５，１５９０，１
５３０，１４０５，１２１０ｃ５Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）：１．９３（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２１１
，ｂｒ　ｓ）。

４．８５（ＩＩＩ　、　ｓ　）、４．９６（ＬＨ、ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、　５　、１６（ｉｌｌ　、　ｓ　）　。

５．５２（ＩＨ，ｍ）、６．８６（ＩＩＩ、ｓ）実施例
５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（１−カルボキシビニルオキシイミノ）アセ
タミドツー３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン
酸　２ナトリウム ＭＰ：１６０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３４２０．１７５５．１５９５　
、１５４０．１４０５　、１３７０．１２９０゜１２１
０創 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）＋３．４２（２Ｈ，ｂｒ　
ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）。

４．８７（ｌｆｔ　、　ｓ　）、５．０２（ＩＩＩ　、
ｄ　、Ｊ＝５１１ｚ）　、５　、１８（ｉｔ（、ｓ　）
。

５．５０（ｌｔｌ、ｍ）、６．９２（１）１．ｓ）実施
例６ ７β−［（Ｚ）−２−（１−カルボキシビニルオキシイ
ミノ）−２−（チアゾール−４−イル）アセタミド］−
３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸　２ナトリ
ウムＭＰ：１６０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３４２５，１７６０，１６００，１
４０５，１２０５ａＢＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：３
．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．９０−５．３０（５Ｈ
。

ｍ）、５．７０（ＩＨ，ｂｒ）、７．１０（Ｉｌｌ、ｍ
）、８．０５（ＬＨ，ｄ、に２Ｈｚ）、９．０５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）実施例７ ７β−［（Ｚ）−２−（１−カルボキシビニルオキシイ
ミノ）−２−（チアゾール−４−イル）アセタミドツー
３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸　２ナ
トリウムＭ　Ｐ　＋１５０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３４２５，１７６０，１６６５，１
６００，１４００，１２００ｃｆｆｌＮＭＲδ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、　）：２．１５（３Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ
，ｂｒ）　。

５．００（２Ｈ，ｍ）、５．２５（ＩＨ，ｂｒ）、５．
６５（ＩＨ，ｂｒ）、８．０５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、９
．１６（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）参考例１ （Ｚ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニ
ルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸 Ｎ−（１−Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニルアルコ
キシ）フタルイミド６ｇ（２０１１ＩｌｎＯ１）のジク
ロルメタン２００成溶液に、水冷下８０％抱水ヒドラジ
ン１．９ｍＱ（３０ｍｍｏｌ　）のメタノール４０ｍ２
を加え、室温で２時間ｉｆｆ！　ｎ！する。生成した結
晶を濾去したのち溶媒を留去し。

残渣を酢酸エチル１２０ｍＱ、に溶解し、７Ｎアンモニ
ア水、次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去する。残渣をメタノール１００ｍＱに
溶解し、この溶液に２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）グリオキシリル酸７．４６ｇ　（１８ｍ
ｍｏｌ　）を加え、室温で２時間攪拌する。反応終了後
、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルでトリチ
ュレートすることにより標記化合物の結晶９．４ｇ（収
率９９．３％）を得る。

Ｍ　Ｐ　：１１０−１１５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１７２５，１６３５，１５９５，１
５４０，１３７０，１１５０゜７００渭 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）：　１．３８（９１１，
ｓ）、５．２１（ｉｌｌ、ｓ）。

５．３６（ＩＨ，ｓ）、７．０８（ｌｔｌ、ｓ）、７．
３２（１５！Ｉ、ｓ）。

８．８３（１■、ｂｒ　ｓ） 参考例２ （Ｚ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニ
ルオキシイミノ）−２−（チアゾール−４−イル）酢酸
参考例１と同様な方法で合成した。

Ｍ　Ｐ　：１１８°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１７３０，１６４０，１１５０ａｉ
ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）：１．４８（９１１，ｓ
）、５．４４（２Ｈ，ｍ）、８．３２（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ
：３Ｈｚ）、９．２０（ＬＨ，ｄ、、Ｉ’３１１ｚ）発
明の効果 本発明化合物は、特にダラム陰性閑に対して優れた抗菌
活性を示すことから、抗菌剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子又はアミノ基、Ｒ＾２は水素
   原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい、低級
   アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基又は
   アルキルチオ基を示す）で表されるセファロスポリン誘
   導体、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性
   エステル。