JPH0245634B2 - - Google Patents

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JPH0245634B2
JPH0245634B2 JP55138222A JP13822280A JPH0245634B2 JP H0245634 B2 JPH0245634 B2 JP H0245634B2 JP 55138222 A JP55138222 A JP 55138222A JP 13822280 A JP13822280 A JP 13822280A JP H0245634 B2 JPH0245634 B2 JP H0245634B2
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JP
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oximino
carboxyprop
acetamide
cef
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Miraa Toomasu
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Glaxo Group Ltd
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Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Publication of JPS5657789A publication Critical patent/JPS5657789A/ja
Publication of JPH0245634B2 publication Critical patent/JPH0245634B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式 の（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボキ
シプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕―
３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム
―４―カボキシレートにおけるか、またはそれに
関連した改良に関する。 「セフタジジム（ceftazidime）」および
「GR20263」などと種々に称されるこの化合物
は、本発明者らの英国特許第2025398号明細書に
記載されているように、広いスペクトルの抗生活
性を有し、そして特に多数のβ―ラクタマーゼを
生産するグラム陰性菌を含めてグラム陰性菌に対
して異常に高い活性を有することが見い出され
た。この化合物はβ―ラクタム抗生物質を用いて
克服することが一般的に困難である微生物たとえ
ばインドール陽性のプロテウス（Proteus）、セ
ラチア（Serratia）、プロビデンス（Providence）
に対して、そして特にシユードモナス
（Pseudomonas）菌に対して優れた活性を有し、
そしてその抗菌作用は人血清により損なわれな
い。さらにその化合物に対する接種物増加の効果
は小さく、しかもその化合物は最小阻害濃度に近
い濃度で迅速に殺菌作用を示す。それは皮下注射
後小さい齧歯類動物の体内に充分に分配されて有
用な治療水準を与える。グラム陰性菌を用いたマ
ウスにおける実験的感染症は上記の化合物を使用
することにより首尾よく治療され、そして特にセ
フアロスポリン抗生物質を用いる治療に対しては
一般的に感受性を示さない微生物であるシユード
モナス・エルギノーザ（Pseudomonas
aeruginosa）の菌株に対して優れた保護作用が
得られた。この保護作用はアミノグリコシドたと
えばアミカシンを用いた治療に匹敵する。その化
合物のマウスにおける急性毒性試験では６ｇ／Kg
以上のLD50値が得られた。ラツトにおいては2.0
ｇ／Kgの投与量で腎毒性は観察されなかつた。志
願者における研究ではその化合物は良好な薬物動
力学的特性を示し、注射後長時間にわたり高い血
清レベルを与えた。血清中の半減期が長いこと
は、それ程重症ではない感染症に対しては投与回
数を減らしてもよいということを示唆している。
初期の臨床結果は試験管内で、そして実験動物に
おいて証明されたようなその化合物の抗生物質と
しての優れた特性が臨床においても再現されると
いうことを示唆している。 また英国特許第2025398号明細書には上記のセ
フアロスポリン化合物の溶媒和物および無毒性の
塩たとえば塩基との塩および酸付加塩も開示され
ている。 英国特許第2025398号明細書には特に上記のセ
フアロスポリン化合物（）ならびにその溶媒和
物および無毒性の塩の製造法が開示されており、
それは式 の化合物好ましくは酸付加塩であるビス塩酸塩を
式 （ただし式中、R1はアミノまたは保護された
アミノ基を表わし、そしてR2はカルボキシルの
封鎖基を表わす）の酸またはそれに対応するアシ
ル化剤でアシル化することからなり、その後つぎ
の反応すなわち 任意のアミノの保護基およびカルボキシルの
封鎖基R2の除去、および所望により カルボキシル基の無毒性塩への変換 を行なうことができる。 英国特許第2025398号明細書に記載された上記
の式（）を有する所望の化合物およびそのビス
塩酸塩は無定形の固体分として得られ、そしてそ
れらの安定性は特に高められた温度においてあま
り満足されない。 今や、（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―
アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カル
ボキシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３
―エム―４―カルボキシレート（）ビス塩酸塩
は有利にに製造され、そして結晶形として単離で
きることが見出された。 ビス塩酸塩化合物の結晶形はその純度および安
定性の点で一般的に優れた特性を有する。特に新
規な形の塩酸塩は明確な結晶構造を有することが
見出され、そして50℃の温度で長期間貯蔵した場
合でさえも著しく安定であることが見出された。
これらの特性は薬学的に使用する際に、そしてま
た他の活性なセフアロスポリン化合物を製造する
際にそれを価値あるものとする。 上記のセフアロスポリン化合物の新規な結晶性
ビス塩酸塩は制御された条件下で製造できること
が見出された。たとえば所望の結晶性ビス酸酸塩
は適当な媒質（たとえばアセトンおよび蟻酸から
なる媒質）から結晶化することにより製造できる
ことがわかつた。またその結晶性ビス塩酸塩は
種々の媒質から再結晶することも可能である。結
晶化または再結晶のための他の媒質の例としては
工業用アルコールおよびメタノール、ｎ―プロパ
ノールおよびジイソプロピルエーテルの混合物が
あげられる。 ジ塩酸塩の結晶化は好ましくは10〜35℃の温度
で、便利には約20℃で行なわれ、そして結晶の収
量を高めるために0゜〜15℃の範囲の温度に冷却す
る段階がそれに続く。 沈澱させたのちにその結晶性ビス塩酸塩生成物
を過により回収し、そして通常の方法で洗浄し
且つ乾燥する。 本発明による新規な結晶性ビス塩酸塩を製造す
る際に使用されるビス塩酸塩は、上記の英国特許
第2025398号明細書に開示された方法により、す
なわち上記の方法を含む操作により製造すること
ができる。 本発明による新規な結晶性ビス塩酸塩は粉末Ｘ
線回折に付される。以下の実施例２の生成物を使
用してCoKα照射を12時間行なうことによりデバ
イ―シエラーの粉末回折写真を得、そしてCoKα
照射を３時間行なうことにより第二の写真を得
る。線強度を一組の標準と比較することによりつ
ぎの表に示されるような相対強度が得られる。
【表】
【表】 また本発明による新規な塩はその赤外線吸収ス
ペクトルにより特徴づけられる。実施例２による
生成物のヌジヨール中での赤外線スペクトルが得
られ、それは添付された図面に示される。 本発明の結晶性ビス塩酸塩は式の化合物の結
晶性ペンタ水和物を製造する際に使用することが
でき、それはそのビス塩酸塩に水性溶液に有機ま
たは無機塩基を加えてPHを3.3〜4.0好ましくは約
3.7にすることにより行なわれる。得られたペン
タ水和物もまた明確な結晶構造を有することが見
出された。このペンタ水和物は50℃の温度で長期
間貯蔵した場合でさえも著しく安定であることが
わかつた。そのペンンタ水和物は上記の化合物
（）の抗生物質としての特性を示し、従つて同
様の方法で抗生物質としての有用性が見出され
る。 以下に実施例をあげて本発明によるビス塩酸塩
の製造について説明する。すべての温度は℃で表
わされる。 核磁気共鳴（p.m.r）スペクトルは100MHzで測
定される。積分値は帰属と一致しており、結合定
数ＪはHzで表わされ、符号は決定されていない。
ｓ＝一重線、ｔ＝三重線、ｄ＝二重線、dd＝二
重二重線、ｍ＝多重線およびABq＝AB四重線。
以下のすべての実施例では（6R，7R）―７―
〔（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―カルボキシプロプ―２―オキシ
イミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウ
ムメチル）セフ―３―エム―４―カボキシレート
ビス塩酸塩の製造について説明する。 実施例 １ 温度を28゜以下に保つために水冷しながら
（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―第３
級ブトキシカルボキシプロプ―２―オキシイミ
ノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウムメ
チル）セフ―３―エム―４―カルボキシレート
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒和物（41.8
ｇ）に撹拌しながら蟻酸（84ml）を加える。得ら
れた溶液を20゜に冷却し、そして撹拌しながら濃
塩酸（17.0ml）を５分間かけて加える。この混合
物を室温で３時間撹拌し、つぎにトリフエニルメ
タノールを去する。液を撹拌されたアセトン
（800ml）に加える。トリフエニルメタノールを蟻
酸（３×７ml）で洗浄し、そして合した洗液を
液―アセトン混合物に加える。得られた懸濁物を
1.25時間撹拌し、つぎに過する。結晶性固体分
をアセトンで洗浄し、そして真空乾燥すると上記
の表題化合物（20.2ｇ）が得られる。γ（D2O）
0.95（ｄ，J6Hz、ピリジニウム２―および６―
Ｈ）、1.29（dd，J6Hz、ピリジニウム４―Ｈ）、
1.80（dd，J6Hz、ピリジニウム３―および５―
Ｈ）、2.77（ｓ，チアゾール５―Ｈ）、4.02（ｄ，J5
Hz、７―Ｈ）、4.10および4.47（ABq、J16Hz、３
―CH2）、4.59（ｄ，J5Hz、６―Ｈ）、6.17および
6.54（ABq、J18Hz、２―H2）および8.36（ｓ，Ｃ
（CH3）2）；塩素実測値11.0％；C22H24N6O7S2Cl2
に対する計算値：11.5％；λnax（PH６燐酸塩緩衝
液）257nm（Ｅ１％ １cm347）、λiof240（Ｅ１％ １cm310） および290nm（Ｅ１％ １cm150）。 実施例 ２ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―第３
級ブトキシカルボニルプロプ―２―オキシイミ
ノ）―２―（２―トリチルアミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウ
ムメチル）セフ―３―エム―４―カボキシレート
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒和物（５ｇ）
を撹拌された蟻酸（10ml）に加える。この溶液が
透明になつた時点で濃塩酸（2.1ml）を２分間か
けて滴加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で
さらにに３時間撹拌する。この懸濁物を過し、
そして床を少量の蟻酸で数回洗浄する（合計
2.5ml）。 液を工業用アルコール（100ml）に注ぎ、そ
してつぎに回転蒸発器を用いて真空下で蒸発させ
る（水流ポンプ真空下、溶温40゜）と油状物が得
られる。酢酸エチル（50ml）を加え、そして蒸発
を続行する。泡状物が得られるまでさらに酢酸エ
チル（２×50ml）を用いてこの操作をくり返す。
この泡状物を工業用メチル加アルコール（100ml）
に溶解し、そして結晶化の微候が認められるまで
注意深く蒸発を続ける。曇つた溶液を一夜冷蔵
し、白色固体分を過により単離し、そして40゜
で真空乾燥すると上記の表題化合物（150mg）が
得られる。 母液をさらに注意深く蒸発させると２回目の少
量の収得として上記の表題化合物（150mg）が得
られる。残留した工業用メチル加アルコール母液
に窒素気流を吹き込むと多量の結晶性物質が分離
する。これを過により単離し、そして40゜で真
空乾燥すると上記の表題化合物（1.6ｇ）が得ら
れる。λnax（PH６燐酸塩衝緩衝液）257nm（Ｅ１％ １cm
348）、およびλiof243nm（Ｅ１％ １cm316）およびλiof
290nm（Ｅ１％ １cm152）、pmrは実施例１のそれに類
似している。塩素分析11.3、カールフイイツシヤ
ー法による水分3.0％、デバイ―シエラーの粉末
Ｘ線回折写真はその物質が結晶性であることを示
している。 実施例 ３ 上記の実施例１と同様にして製造された結晶性
固体分である表題化合物（0.5ｇ）をメタノール
（５ml）に溶解し、ｎ―プロパノール（15ml）を
加え、そしてその溶液をジイソプロピルエーテル
（20ml）で20分間にわたり処理する。この懸濁液
を50゜に加温し、そして周囲温度で30分間撹拌す
る。この懸濁物を過し、そして洗浄すると再結
晶された表題化合物（0.48ｇ）が得られる。λnax
（PH６の燐酸塩緩衝液）257（Ｅ１％ １cm349、ε21660）
およびλiof245（Ｅ１％ １cm321、ε19920）および285（Ｅ
１％ １cm170、ε10550）。γ（D2O）実施例１のそれと
同一である。高速液体クロマトグラフイーによる
不純物1.2％。カールフイツシヤー法による水分
含有量4.0％。塩素、実測値：10.6％
（C22H24N6O7S2Cl21.4H2Oに対する計算値10.9
％）。 本発明の結晶性ビス塩酸塩は上記化合物（）
の抗生物質としての特性を示し、そして人および
動物において病原菌により引き起こされた種々の
疾患たとえば気道感染症および尿路感染症を治療
するために使用することができる。 本発明のもう一つの見地により人医学または獣
医学において使用するために適合せしめられた上
記の新規なビス塩酸塩を含む薬学的組成物が提供
される。そのような組成物は任意の必要な薬学的
担体または賦形剤の補助により通常の方法で提供
することができる。 本発明によるビス塩酸塩抗生物質化合物は注射
剤として処方することができ、そして必要な場合
には防腐剤を添加してアンプルまたは多数回投与
用の容器に入れられた薬量単位形態として提供す
ることができる。 組成物はまた油性または水性賦形剤中の懸濁
物、溶液または乳液のような形態をとることもで
き、そして処方助剤たとえば懸濁剤、安定剤およ
び／または分散剤を含有することができる。別法
としては活性成分は使用前に適当な賦形剤たとえ
ば滅菌されれた発熱物質を含まない水で調製する
ための粉末の形態であつてもよい。 望ましくはそのような粉末処方物は活性成分の
水溶性を改善し、そして／または粉末が水で調製
される場合に、生成した水性処方物のPHを生理学
的に許容しうるようにするために適当な無毒性の
塩基を含有することができる。別法としては塩基
は粉末が調製される水中に存在することができ
る。塩基はたとえば無機塩基たとえば炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムまたは酢酸ナトリウ
ム、または有機塩基たとえばリジンまたはリジン
酢酸塩であつてもよい。 上記の抗生物質化合物はまたたとえば通常の坐
剤用基剤たとえばココア乳脂または他のグリセリ
ドを含有する坐剤として処方することもできる。 眼または耳用の医学に対しては製剤はそれぞれ
液体またはは半液体状のカプセル剤または点滴剤
として処方することができる。 また獣医学のための組成物はたとえば作用持続
性かまたは迅速放出性基剤中の乳腺内製剤として
処方することもできる。 組成物は投与法により0.1％以上たとえば0.1〜
99％の活性物質を含有することができる。組成物
が薬量単位からなる場合、それぞれの単位は好ま
しくは50〜1500mgの活性成分を含有する。成人を
治療するために使用される薬量は好ましくは投与
経路および投与回数により１日あたり500〜6000
mgの範囲であろう。たとえば成人の治療において
は通常１日あたり1000〜3000mgを静脈内にかまた
は筋肉内に投与すれば充分である。シユードモナ
ス（Pseudomonas）に対する感染症を治療する
場合には、さらに多量の１日あたりの投与量が必
要であろう。 本発明による抗生物質化合物は他の治療剤たと
えば抗生物質たとえばペニシリンまたは他のセフ
アロスポリと組み合わせて投与することができ
る。 次に本発明による化合物の生物学的データを示
す。 １ 最小阻止濃度（MIC） 新たに製造された試験溶液の連続倍数希釈物
を、富化剤未添加であるかまたは富化剤を添加し
たカシトーン（casitone）寒天中で調製し、そし
てペトリ皿に注ぐ。そのすべてが臨床的単離体で
ある、表記載の微生物の約105コロニー形成単
位を含む接種物を多点接種器を用いて平板に接種
する。37℃で18時間インキユベートした後、マイ
クログラム／ml単位のMICを成長を阻止する最
小濃度として読みとる。
【表】
【表】
【表】 ＋＝良好なβ−ラクタマーゼ産生菌株
２ マウスの保護試験（ED50） １群５匹からなるマウスの群に対して３％胃液
懸濁物0.5mlを腹腔内投与することにより細菌攻
撃を与える。２種の治療量の試験化合物を食塩水
0.2mlに加えて、それぞれ攻撃の１時間後および
５時間後に皮下投与する。攻撃の５日後に生存し
ている動物の数を数え、そして試験化合物の活性
を中間有効投与量として表わす。使用したE.coli
の菌株はセフアロスポリン感受性菌株である。E.
coli851に対するED50は0.9mg／Kgであつた。 ３ β―ラクタマーゼに対する安定性 その値はβ―ラクタム環のUV吸収（通常260
〜265nmの領域内）の追跡により分光学的に決定
される。結果は（各微生物に対して安定値１が与
えられる）セフアロリジンと比較して表わされ
る。 試験化合物はセフアロリジンに関して＞30の安
定値を有し、P99、KlおよびTEM β―ラクタマ
ーゼに対して安定であつた。 ４ 毒性 本発明による化合物のもとの塩基、すなわちそ
の５水和物の形態の（6R，7R）―７―〔（Ｚ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―（２―カルボキシプロプ―２―オキシイミノ）
アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウムメチ
ル）セフ―３―エム―４―カボキシレート毒性を
測定する。 上記化合物のナトリウム塩の水溶液を重炭酸ナ
トリウムで新たに調製する。化合物の20％ｗ／ｖ
溶液を雌CRHアルビノマウス（体重16〜22ｇ）
群に静脈内投与し、LD50値を測定する。結果：
LD50は6.3ｇ／Kgであつた。
【図面の簡単な説明】
添付図面は本発明による生成物のヌジヨール中
での赤外線スペクトルを示す図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ CoKα照射を使用してデバイ―シエラー粉末
    Ｘ線回折に付した場合に、実質的に下記すなわち 【表】 【表】 【表】 ｄ値および相対の強度を示す結晶性ビス塩酸塩の
    形の（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
    ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
    キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕
    ―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エ
    ム―４―カルボキシレート。 ２ 蟻酸およびアセトン；工業用アルコール；お
    よびメタノール、ｎ―プロパノールおよびジイソ
    プロピルエーテルの混合物；から選ばれた媒質中
    の（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
    ノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボキ
    シプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド）―
    ３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム
    ―４―カルボキシレートビス塩酸塩から、CoKα
    照射を使用してデバイ―シエラー粉末Ｘ線回折に
    付した場合に、実質的に下記すなわち 【表】 【表】 ｄ値および相対の強度を示す結晶性ビス塩酸塩を
    結晶化せしめることからなる（6R，7R）―７―
    〔（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
    ル）―２―（２―カルボキシプロプ―２―オキシ
    イミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウ
    ムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレー
    トの結晶性ビス塩酸塩の製造法。 ３ 人医学または獣医学において使用するために
    適合せしめられたCoKα照射を使用してデバイ―
    シエラー粉末Ｘ線回折に付した場合に、実質的に
    下記すなわち 【表】 【表】 ｄ値および相対の強度を示す結晶性ビス塩酸塩の
    形の（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
    ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
    キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕
    ―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エ
    ム―４―カボキシレートの結晶性ビス塩酸塩を活
    性成分として含有する抗菌剤。
JP13822280A 1979-10-02 1980-10-01 Novel cephalosporin antibiotic Granted JPS5657789A (en)

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GB7934203 1979-10-02

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