JPH04338392A - 新規セフェム誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規セフェム誘導体及びその製造方法

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JPH04338392A
JPH04338392A JP3206142A JP20614291A JPH04338392A JP H04338392 A JPH04338392 A JP H04338392A JP 3206142 A JP3206142 A JP 3206142A JP 20614291 A JP20614291 A JP 20614291A JP H04338392 A JPH04338392 A JP H04338392A
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JP
Japan
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cephem
aminothiazol
acetamide
salt
thiomethyl
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Application number
JP3206142A
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English (en)
Inventor
Eiki Chin
沈　英　基
Taiko So
宋　泰　興
Seidai Boku
朴　聲　大
Roshun Boku
朴　魯　濬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Choongwae Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Choongwae Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌力を示す新
規な３，７−ジ置換−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート、その製造法及び抗菌剤に関する。本発明の化合物
は、グラム陽性菌及び陰性菌を含む広範囲の細菌に強力
な抗菌力を示す。
【０００２】
【発明の構成】本発明によって提供されるセフェム化合
物は下記式（Ｉ）で示すことができる。
【０００３】
【化３】
【０００４】上記式中、Ｒ１　は低級アルキル基又は−
Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＣＯＯＨ（ここで、Ｒａ　及びＲｂ
　は同一又は異なり、各々水素原子又は低級アルキル基
を表す）を表し、Ｒ２　はアミノ基又は低級アルキル基
を表す。
【０００５】本発明の新しいセフェム化合物（Ｉ）は、
シン異性体又はシン、アンチ異性体の混合物で存在する
ことができるが、シン異性体が９０％以上含まれている
ことが望ましい。また、上記式（Ｉ）のＲ１　基が−Ｃ
（Ｒａ）（Ｒｂ）ＣＯＯＨを表し、Ｒａ　とＲｂ　が異
なる場合、それらが結合している炭素原子は不斉炭素で
あるため、セフェム化合物（Ｉ）は光学異性体となる。 それ故、このような場合には、本発明のセフェム化合物
（Ｉ）は光学異性体の混合物として存在することもでき
る。
【０００６】また、本発明の上記式（Ｉ）中の２−アミ
ノチアゾール基は、互変異性を示すものとして知られ、
この互変異性体は同じ化合物とみなされる。
【０００７】
【化４】
【０００８】上記式（Ｉ）の化合物は、次の式（Ｉａ）
、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）と共鳴構造を持つ。
【０００９】
【化５】
【００１０】上記式（Ｉ）の化合物の塩は、一般に製薬
上使用可能な無毒性塩であり、無機塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等であり；有機塩としては、
有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、トリメチル
アミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩
、Ｎ−エチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノ−ルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミ
ノ）メタン塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等であり；有機カルボン酸塩
又はスルホン酸塩、例えばホルメート、アセテート、マ
レエート、タータレート、メタンスルホネート、ベンゼ
ンスルホネート、トルエンスルホネート等であり；無機
酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等であり；塩基性又は酸性アミノ酸塩、例えばアルギニ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等であり、
そして上記と類似した塩である。
【００１１】上記式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分
解可能なエステルとしては、例えばインダニル、フタリ
ジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリ
オキシメチル、フェニルグリオキシメチル又は５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルであ
り、その他ペニシリン又はセファロスポリン抗菌剤にお
いて広く使用されている生理学的に加水分解可能なエス
テルである。このようなエステルは既に知られた方法に
より製造することが可能である。
【００１２】本発明の化合物（Ｉ）は、各種のグラム陽
性細菌及びグラム陰性細菌に対して卓越した抗菌活性を
示し、人間をはじめ動物の細菌感染症の治療に有用であ
る。また、上記化合物（Ｉ）は既知の薬学的担体及び賦
形剤を使用する従来の方法により、経口又は非経口用に
製剤することができ、複数混合剤又は単剤の形態の製剤
を製造することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤
、液剤、懸濁液又は油性もしくは水性媒体中の乳濁液剤
の形態にもなり得るし、従来の分散剤、懸濁剤又は安定
剤を含有することができる。組成物は又、使用直前に発
熱性物質を含有しない滅菌水等で希釈することのできる
、乾燥粉末の形態で製造することもできる。
【００１３】上記化合物（Ｉ）は、ココア、バター又は
その他グリセライド類のような従来の座薬基剤を使用し
て座剤として製造することもできる。本発明の化合物（
Ｉ）は、必要な場合に他のペニシリン又はセファロスポ
リン類のような抗菌剤と共に投与することもできる。
【００１４】単位投与形態で提供される組成物は、活性
成分として約５０〜１，５００ｍｇの化合物（Ｉ）を含
有することが望ましい。上記化合物（Ｉ）の用量は、医
師の指示の下に疾病の種類及び程度のみでなく、患者の
体重及び年齢等の因子に依存する。しかし、成人の治療
用量は、通常投与方法及び回数により１日５０〜５，０
００ｍｇの範囲である。成人の静脈内又は筋肉内に投与
する場合、分割投与された総用量が１日約５０〜３，０
００ｍｇであれば十分であるが、シュードモナス菌に感
染の場合には医師の指示に従って用量を増やすこともで
きる。
【００１５】本発明の化合物（Ｉ）は、次の反応式に示
す方法により製造することができる。
【００１６】
【化６】
【００１７】化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、
Ｒ１　及びＲ２　は前述した通りであり、ここで低級の
意味はＣ１−４　の炭素原子を有することを表す。出発
物質である化合物（ＩＩＩ）は一般的に知られた方法で
製造することができる（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．　１６（４），　３０７−３１６，　１９８１）
　。
【００１８】また、化合物（ＩＶ）において、Ｒ２　が
低級アルキル基である化合物（Ａｕｓ．　Ｊ．　Ｃｈｅ
ｍ．　２９，　１０５１−１０５８，　１９７６）、Ｒ
２　がアミノ基である化合物（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ，　６２９６−６３５０，　１９６５）は、それぞれ
知られた方法により製造することができる。
【００１９】上記化合物（ＩＩＩ）の３−位に、上記化
合物（ＩＶ）を導入する反応は、水又は水と水混和性溶
媒との混合溶媒を使用し、反応時のｐＨは６．８〜８．
０程度であるが、７．０〜７．５が最も適当である。そ
して、水混和性溶媒としては、アセトニトリル、アセト
ン又は其の他通常の溶媒を使用することができる。
【００２０】また、反応温度の範囲は、０℃乃至使用さ
れる溶媒の沸点温度であるが、６０〜７５℃が最も適当
である。反応途中や反応後の生成物を安定化させるため
、沃化ナトリウム、沃化カリウム、臭化ナトリウム、臭
化カリウム及びチオシアン酸カリウムの中から一つを選
択して使用することが望ましい。
【００２１】上記化合物（Ｉ）は、純粋にするため、再
結晶、シリカゲルを利用したカラムクロマトグラフィー
又はイオン交換クロマトグラフィーのような通常の方法
で精製することができる。シリカゲルを利用したクロマ
トグラフィーで使用する溶媒は、アセトニトリルと蒸留
水の（１０〜５：１（ｖ／ｖ））混合溶媒を使用するこ
とが望ましい。
【００２２】本発明で上記化合物（Ｉ）及びその薬学的
に使用可能な塩、エステル、水和物、溶媒化物は、各種
のグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対し、優れた抗
菌活性を有し、特に既存の第３世代抗生物質であるセフ
ォタキシムと比較して、グラム陰性菌に卓越した抗菌活
性を示した。
【００２３】後記実施例に示す化合物の抗菌活性を一次
的に評価するため、化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ
）を、１２菌株について、２倍連続液体培地稀釈法によ
り測定した。本試験の結果のＭＩＣ値を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】本発明の化合物（Ｉ）の急性毒性試験は、
平均体重２０ｇ　−２５ｇ　のＩＣＲ系統のマウスを８
匹から１０匹のグループにしてテストした。発熱性物質
を含まず滅菌された蒸留水１ｍｌ当り、次の化合物を各
々１００ｍｇずつ溶かして、１ｍｌ／分の速度でマウス
に注射した。これらのマウスに水と飼料を与えながら、
約４日間一定の温度（２１＋１℃）と一定の温度を維持
して観察した結果を、次の表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】上記の実験によれば、本発明の化合物（Ｉ
）は急性毒性が無いことが判る。
【００２８】
【実施例】実施例１ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４
，６−ジアミノ−１−エチル−１，３，５−トリアジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（Ｃ−１）の合成
【００２９】蒸留水１０ｍｌに３−アセトキシメチル−
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸０．４５５ｇ　を加え、４，６−
ジアミノ−１−エチル−１，３，５−トリアジン−２−
チオン０．１９ｇ　と沃化カリウム１．０ｇ　を加えた
。
【００３０】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を７．０〜７．２に維持しながら、６５〜７０℃で３時
間反応させた後、０〜５℃に冷却し、１０％塩酸水溶液
でｐＨを３．２に調整した後、ろ過して、生成した結晶
を除去し、蒸留水５ｍｌで洗浄した後、残液をシリカゲ
ルクロマトグラフィー［溶出液；アセトニトリル：蒸留
水＝６：１（Ｖ／Ｖ）］して分離して、標記の化合物２
７０ｍｇを微白色結晶として得た。
【００３１】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
１．３０　（ｔ，　３Ｈ）、　３．６０　（ＡＢｑ，　
２Ｈ）、　４．００　（ｓ，　３Ｈ）、　４．０５　（
ｑ，　２Ｈ）、５．１５　（ｄ，　１Ｈ）、　５．８０
　（ｄ，　１Ｈ）、　６．９０　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　
（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７７０，　１６５０，　１６００
【００３２】実施例２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（４，６−ジアミノ−１−エチル−１，３，５−
トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（Ｃ−２）の合成
【００３３】
蒸留水１００ｍｌに３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸４．９９ｇ　を加え、４，６−ジ
アミノ−１−エチル−１，３，５−トリアジン−２−チ
オン１．８１ｇ　と沃化カリウム６ｇ　を加えた。
【００３４】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を６．８〜７．１に維持しながら、６５〜７０℃で３時
間反応させた後、実施例１のように処理して標記の化合
物３．３２ｇ　を微白色結晶として得た。
【００３５】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
１．３０　（ｔ，　３Ｈ）、　３．６０　（ＡＢｑ，　
２Ｈ）、　４．００　（ｑ，　２Ｈ）、　４．６０　（
ｓ，　２Ｈ）、５．１５　（ｄ，　１Ｈ）、　５．８０
　（ｄ，　１Ｈ）、　７．００　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　
（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７７０，　１６７０，　１６００，　１５１０
【００
３６】実施例３ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４，６−ジアミノ−１−エチル−１，３，
５−トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｃ−３）の合成
【００３
７】蒸留水８ｍｌとアセトニトリル２ｍｌの混合液に、
３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸０．５１ｇ　を加え、４，６−ジアミノ−１−エ
チル−１，３，５−トリアジン−２−チオン０．１８ｇ
　と沃化カリウム０．８ｇ　を加えた。
【００３８】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を６．８〜７．１に維持しながら，６５〜７０℃で３時
間反応させた後、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し
、実施例１のように処理して、標記の化合物０．２８ｇ
　を微白色結晶として得た。
【００３９】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
１．３５　（ｔ，　３Ｈ）、　１．５０　（ｄ，　３Ｈ
）、　３．６０　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　４．０５　（
ｑ，　２Ｈ）、５．１５　（ｄ，　１Ｈ）、　５．８０
　（ｄ，　１Ｈ）、　７．００　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　
（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７７０，　１６００，　１５３０
【００４０】実施例４ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（４，６−ジアミノ−１−エチ
ル−１，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｃ−４）の
合成
【００４１】蒸留水２０ｍｌに３−アセトキシメチル−
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸１．
０５ｇ　を加え、４，６−ジアミノ−１−エチル−１，
３，５−トリアジン−２−チオン０．３８ｇ　と沃化カ
リウム１．６５ｇ　を加えた。
【００４２】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を６．８〜７．１に維持しながら、６５〜７０℃で３時
間反応させた後、実施例１のように処理して、標記化合
物０．５０ｇ　を微白色結晶として得た。
【００４３】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
１．３０　（ｔ，　３Ｈ）、　１．５０　（ｓ，　３Ｈ
）、　３．５５　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　４．０５　（
ｑ，　２Ｈ）、４．３０　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　５．
１０　（ｄ，　１Ｈ）、　５．７５　（ｄ，　１Ｈ）、
　６．９０（ｓ，　１Ｈ） ＩＲ　（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７７０，　１６９０，　１６００，　１５４０
【００
４４】実施例５ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４
，６−ジアミノ−１−メチル−１，３，５−トリアジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（Ｃ−５）の合成
【００４５】蒸留水２０ｍｌに３−アセトキシメチル−
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸０．９１ｇ　を加え、４，６−ジ
アミノ−１−メチル−１，３，５−トリアジン−２−チ
オン０．３５ｇ　と沃化カリウム１．６６ｇ　を加えた
。
【００４６】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を７０〜７．１に維持した後、アセトニトリル５ｍｌを
加え、６５〜７０℃で３時間反応させた。このとき炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて反応液のｐＨを７．０〜
７．１に維持した。０〜５℃に冷却し、１０％塩酸水溶
液でｐＨを３．２に調整した後、ろ過して生成した結晶
を除去し、蒸留水５ｍｌで洗浄した後、シリカゲルクロ
マトグラフィー［溶出液：アセトニトリル：蒸留水＝７
：１（Ｖ／Ｖ）］により分離して、標記の化合物０．５
０ｇ　を微白色結晶として得た。
【００４７】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
３．５０　（ｓ，　３Ｈ）、　３．６０　（ＡＢｑ，　
２Ｈ）、　４．００　（ｓ，　３Ｈ）、　５．１５　（
ｄ，　１Ｈ）、５．８０　（ｄ，　１Ｈ）、　７．０５
　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７７０，　１６６０，　１６００
【００４８】実施例６ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（４，６−ジアミノ−１−メチル−１，３，５−
トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（Ｃ−６）の合成
【００４９】
蒸留水１０ｍｌに３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カ
ルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸０．５０ｇ　を加え、４，６−ジア
ミノ−１−メチル−１，３，５−トリアジン−２−チオ
ン０．１９ｇ　と沃化カリウム０．７５ｇ　を加えた。
【００５０】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を７．０〜７．１に維持しながら、６５〜７０℃で２時
間３０分反応させ、０〜５℃に冷却した後、実施例５と
同じ方法で処理して、標記の化合物０．３０ｇ　を微白
色の結晶として得た。
【００５１】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
３．５０　（ｓ，　３Ｈ）、　３．５５　（ＡＢｑ，　
２Ｈ）、　４．３５　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　４．６０
　（ｓ，　２Ｈ）、５．１５　（ｄ，１Ｈ）、　５．８
０　（ｄ，　１Ｈ）、　７．００　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ
　（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７６０，　１６６０，　１６００，　１５５０
【００
５２】実施例７ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシエトキシイミノ）アトアミド
］−３−（４，６−ジアミノ−１−メチル−１，３，５
−トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｃ−７）の合成
【００５３
】蒸留水８ｍｌとアセトニトリル２ｍｌの混合液に、３
−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸０．４５ｇ　を加え、４，６−ジアミノ−１−メチ
ル−１，３，５−トリアジン−２−チオン０．１９ｇ　
と沃化カリウム０．８５ｇ　を加えた。
【００５４】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を７．０〜７．２に維持しながら、６５〜７０℃で３時
間反応させた後、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し
、０〜５℃に冷却後、実施例５のように処理して、標記
の化合物２７０ｍｇを微白色の結晶として得た。
【００５５】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２）１
．５０　（ｄ，　３Ｈ）、　３．５５　（ｓ，　３Ｈ）
、　３．６０　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　４．３５　（Ａ
Ｂｑ，　２Ｈ）、５．２０　（ｄ，１Ｈ）、　５．８０
　（ｄ，　１Ｈ）、　７．００　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　
（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７７０，　１７６０，　１６００，　１５３０
【００
５６】実施例８ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（４，６−ジアミノ−１−メチ
ル−１，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｃ−８）の
合成
【００５７】蒸留水１０ｍｌにアセトキシメチル−７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸０．５３
ｇ　を加え、４，６−ジアミノ−１−メチル−１，３，
５−トリアジン−２−チオン０．２ｇ　と沃化カリウム
１．８５ｇ　を加えた。
【００５８】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を７．０〜７．２に維持しながら、６５〜７０℃で４時
間反応させた後、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し
、残りの反応液を０〜５℃に冷却した後、実施例５と同
様に処理して、標記化合物０．２７ｇ　を微白色の結晶
として得た。
【００５９】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
１．５０　（ｓ，　６Ｈ）、　３．５０　（ｓ，　３Ｈ
）、　３．６０　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　４．３０　（
ＡＢｑ，　２Ｈ）、５．１５　（ｄ，１Ｈ）、　５．８
０　（ｄ，　１Ｈ）、　６．９５　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ
　（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７６０，　１６６０，　１６００，　１５５０
【００
６０】実施例９ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１
，４，６−トリアミノ−１，３，５−トリアジニウム−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（Ｃ−９）の合成
【００６１】蒸留水２０ｍｌに３−アセトキシメチル−
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸９１０ｍｇを加え、１，４，６−
トリアミノ−１，３，５−トリアジン−２−チオン０．
３５ｇ　と沃化カリウム１．３６ｇ　を加えた。
【００６２】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を７．０〜７．１に維持しながら、７０〜７５℃で４時
間反応させた後、０〜５℃に冷却し、１０％塩酸水溶液
でｐＨを３．３〜３．５に調整した後、ろ過して生成し
た結晶を除去し、蒸留水５ｍｌで洗浄した後、残りの液
をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出液；アセトニト
リル：蒸留水＝７．５：１（Ｖ／Ｖ）］にて分離して、
標記の化合物０．５５ｇ　を微白色の結晶として得た。
【００６３】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
３．６０　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　４．０５　（ｓ，　
３Ｈ）、　４．２０　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　５．１０
　（ｄ，　１Ｈ）、５．８０　（ｄ，１Ｈ）、　６．９
０　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７６０，　１６６０，　１５９０
【００６４】実施例１０ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（１，４，６−トリアミノ−１，３，５−トリア
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（Ｃ−１０）の合成
【００６５】蒸留
水１０ｍｌに３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボ
キシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸０．５０ｇ　を加え、１，４，６−トリ
アミノ−１，３，５−トリアジン−２−チオン０．１９
ｇ　と沃化カリウム０．７５ｇ　を加えた。
【００６６】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を６．８〜７．１に維持しながら、７０〜７５℃で３．
５時間反応させた後、実施例９と同様に処理して、標記
化合物０．３１ｇ　を微白色の結晶として得た。
【００６７】１Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ
，　Ｄ２Ｏ）３．５５　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　４．３
５　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、４．６０　（ｓ，　２Ｈ）、
　５．１５　（ｄ，　１Ｈ）、５．８０　（ｄ，　１Ｈ
）、　７．００　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　（ＫＢｒ，　ｃ
ｍ−１）１７６０，　１６６０，　１５９０，　１５５
０
【００６８】実施例１１ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（１，４，６−トリアミノ−１，３，５−ト
リアジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（−１１）の合成
【００６９】蒸
留水１０ｍｌに３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−
カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸０．５１ｇ　を加え、１，４，６
−トリアミノ−１，３，５−トリアジン−２−チオン０
．１９ｇ　と沃化カリウム０．８２ｇ　を加えた。
【００７０】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を６．８〜７．１に維持しながら、６５〜７０℃で３．
５時間反応させた後、実施例９のように処理して、標記
の化合物０．２５ｇ　を微白色の結晶として得た。
【００７１】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
１．４５　（ｄ，　３Ｈ）、　３．５５　（ＡＢｑ，　
２Ｈ）、　４．２０　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　５．２０
　（ｄ，　１Ｈ）、５．７５　（ｄ，１Ｈ）、　７．０
０　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７７０，　１６６０，　１６００，　１５４０
【００
７２】実施例１２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（１，４，６−トリアミノ−１
，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（Ｃ−１２）の合成
【００７３】蒸留水１０ｍｌに３−アセトキシメチル−
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（１，４，６−トリアミノ−１
，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸０．５３ｇ　を加え、１，
４，６−トリアミノ−１，３，５−トリアジン−２−チ
オン０．２０ｇ　と沃化カリウム０．９ｇ　を加えた。
【００７４】炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ
を６．８〜７．１に維持しながら、６５〜７０℃で３時
間反応させた後、実施例９と同様に処理して、標記の化
合物０．２４ｇ　を微白色の結晶として得た。
【００７５】 １Ｈ　ＮＭＲ　：　（８０　ＭＨｚ，　δ，　Ｄ２Ｏ）
１．５０　（ｓ，　３Ｈ）、　３．６０　（ＡＢｑ，　
２Ｈ）、　４．２０　（ＡＢｑ，　２Ｈ）、　５．１５
　（ｄ，　１Ｈ）、５．８０　（ｄ，１Ｈ）、　６．９
５　（ｓ，　１Ｈ）ＩＲ　（ＫＢｒ，　ｃｍ−１） １７７０，　１７００，　１６００，　１５７０
【００
７６】実施例１３　　ツイン−パック注射ａ）滅菌した
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４
，６−ジアミノ−１−メチル−１，３，５−トリアジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート５００ｍｇを、無菌窒素存在下に、無菌的
にガラスバイアルに充填した。ガスの混入又は微生物の
侵入を防止するために、アルミニウムの箔で固定したゴ
ム板又はプラグを使用してバイアルを密封した。
【００７７】ｂ）３．７９％（ｗ／ｖ）の炭酸水素ナト
リウムの溶液を製造し、ろ過して精製した後、清潔なア
ンプルに２．１５ｍｌを充填した。密封する前１分間の
間、二酸化炭素を各アンプルの内容物に導入した。アン
プルをオートクレーブで滅菌した。
【００７８】ｃ）投与する直前に、前記（ａ）のセファ
ロスポリン抗生剤を前記（ｂ）の炭酸水素ナトリウム溶
液２．０ｍｌに溶解した。
【００７９】実施例１４　　注射用無水粉末バイアル当
り：７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４，６−ジアミノ−１−メチル−１，３，５−トリア
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート５００ｍｇと炭酸ナトリウム無水物４
８ｍｇの両成分を混合して、ガラスバイアルに充填した
。バイアルの空間部分に窒素を充填して密封した。
【００８０】投与時、注射用無菌水２ｍｌを加えて溶解
して使用する。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導
    体及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物。 【化１】 上記の式中、Ｒ１　は低級アルキル基又は−Ｃ（Ｒａ）
    （Ｒｂ）ＣＯＯＨ（ここで、Ｒａ　及びＲｂ　は同一又
    は異なり、各々水素原子又は低級アルキル基を表す）を
    表し、Ｒ２　はアミノ基又は低級アルキル基を表す。
  2. 【請求項２】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
    ミド］−３−（４，６−ジアミノ−１−エチル−１，３
    ，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
    フェム−４−カルボキシレートである請求項１の化合物
    及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物。
  3. 【請求項３】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ
    ）アセトアミド］−３−（４，６−ジアミノ−１−エチ
    ル−１，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチ
    ル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請求項
    １の化合物及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物
    。
  4. 【請求項４】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエトキシイ
    ミノ）アセトアミド］−３−（４，６−ジアミノ−１−
    エチル−１，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオ
    メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請
    求項１の化合物及びその塩、エステル、水和物又は溶媒
    化物。
  5. 【請求項５】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
    ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，６−ジ
    アミノ−１−エチル−１，３，５−トリアジニウム−２
    −イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
    ート及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物。
  6. 【請求項６】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
    ミド］−３−（４，６−ジアミノ−１−メチル−１，３
    ，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
    フェム−４−カルボキシレートである請求項１の化合物
    及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物。
  7. 【請求項７】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ
    ）アセトアミド］−３−（４，６−ジアミノ−１−メチ
    ル−１，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチ
    ル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請求項
    １の化合物及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物
    。
  8. 【請求項８】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエトキシイ
    ミノ）アセトアミド］−３−（４，６−ジアミノ−１−
    メチル−１，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオ
    メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請
    求項１の化合物又はその塩、エステル、水和物又は溶媒
    化物。
  9. 【請求項９】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
    ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，６−ジ
    アミノ−１−メチル−１，３，５−トリアジニウム−２
    −イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
    ートである請求項１の化合物及びその塩、エステル、水
    和物又は溶媒化物。
  10. 【請求項１０】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
    アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセト
    アミド］−３−（１，４，６−トリアミノ−１，３，５
    −トリアジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
    ム−４−カルボキシレートである請求項１の化合物及び
    その塩、エステル、水和物又は溶媒化物。
  11. 【請求項１１】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
    アゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（１，４，６−トリアミノ−
    １，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチル−
    ３−セフェム−４−カルボキシレートである請求項１の
    化合物及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物。
  12. 【請求項１２】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
    アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエトキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（１，４，６−トリアミ
    ノ−１，３，５−トリアジニウム−２−イル）チオメチ
    ル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請求項
    １の化合物及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物
    。
  13. 【請求項１３】　　７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
    アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
    チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１，４，
    ６−トリアミノ−１，３，５−トリアジニウム−２−イ
    ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
    である請求項１の化合物及びその塩、エステル、水和物
    又は溶媒化物。
  14. 【請求項１４】　　一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式
    （ＩＶ）の化合物と反応させ、必要なれば得られた前記
    一般式（Ｉ）の化合物を塩、エステル、水和物又は溶媒
    化物に変換させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）の
    化合物及びその塩、エステル、水和物又は溶媒化物の製
    造法。 【化２】 上記式中、Ｒ１　は低級アルキル基又は−Ｃ（Ｒａ）（
    Ｒｂ）ＣＯＯＨ（ここで、Ｒａ　及びＲｂ　は同一又は
    異なり、各々水素原子又は低級アルキル基を表す）を表
    し、Ｒ２はアミノ基又は低級アルキル基を表す。
  15. 【請求項１５】　　水又は水と水混和性溶媒との混合水
    溶液中で反応させる請求項１４の製造法。
  16. 【請求項１６】　　水混和性溶媒が、アセトニトリル又
    はアセトンである請求項１５の製造法。
  17. 【請求項１７】　　一般式（ＩＶ）の化合物の使用量が
    、一般式（ＩＩＩ）の化合物を基準に１〜１．５当量で
    ある請求項１４の製造法。
  18. 【請求項１８】　　反応時のｐＨが、７．０〜７．５で
    ある請求項１４の製造法。
  19. 【請求項１９】　　安定化剤の存在下で反応させる請求
    項１４の製造法。
  20. 【請求項２０】　　安定化剤が、沃化ナトリウム、沃化
    カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム又はチオシア
    ン酸カリウムである請求項１９の製造法。
  21. 【請求項２１】　　前記一般式（Ｉ）の化合物、その塩
    、エステル、水和物又は溶媒化物を有効成分とする抗菌
    剤。
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CN111647006A (zh) * 2020-04-25 2020-09-11 广东金城金素制药有限公司 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症
WO2021177332A1 (ja) * 2020-03-04 2021-09-10 国立大学法人東北大学 Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物

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CN111647006A (zh) * 2020-04-25 2020-09-11 广东金城金素制药有限公司 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症

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