JPS6127989A - セフアロスポリン化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある抗生物質性質を有するセファ０スポリ
ン化合物の製法物→→七４楠１國−馴桐シ本明細書にお
けるセファ０スポリン化合物は「Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、」第８４巻第３４００頁（１９６２
）による「セフファム」に関連して命名されており、「
セフェム」なる用語は１個の二重結合を有する基本セフ
ァム構造を示す。

セファロスポリン抗生物質は人および動物の病原性細菌
により生ずる疾病の治療に広く使用されておりそしてた
とえばペニシリン化合物のような他の抗生物質に抵抗性
の細菌により生ずる疾病の治療およびペニシリン感受性
患者の治療に特に有用である。多くの場合、ダラム陽性
菌およびダラム陰性菌の両者に対して活性を示すセファ
ロスポリン抗生物質を用いることが望ましくそして種々
の型の広域スペクトルセファロスポリン抗生物質の開発
に有意量の研究が向けられている。

すなわち、たとえば本発明者等の英国特許第１　、３９
９．０８６号明細書（特開昭４８−４４８７号公報）に
はそのオキシイミノ基がシン配位を有する７β−（α−
エーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基を含有する
新規な種類のセファロスポリン抗生物質を記載している
。この種の抗生物質化合物はある範囲のグラム陽性およ
びグラム陰性微生物に対する高い抗菌活性と種々のダラ
ム陰性菌により生産されるβ−ラクタマーゼに対する特
に高い安定性とを組合せて有していることを特徴として
いる。

この種の化合物の発見は、たとえば特定の種類の微生物
特にグラム陰性微生物に対して改善された性質を有する
化合物を見出そうとする試みにおいて同分野におけるさ
らに別の研究を刺激した。

本発明者等の英国特許第１．４−９６，７５７号明細書
（特開昭５０−１０５６８９号公報）には、式〔式中Ｒ
はチェニル基またはフリル基であり、ＲおよびＲＢは広
く変化しうろことができ、たとえばＣ１−４アルキル基
またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ
３−７シクロアルキリデン基を形成することができ、そ
してｍおよびｎはｍおよびｎの合計がＯまたは１である
ように各々Ｏまたは１である〕の７β−アシルアミド基
含有セファロスポリン抗生物質が記載されており、これ
ら化合物はシン異性体であるかまたは少くとも９０％の
シン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体混合物で
ある。セファロスポリン分子の３−位置は置換されてい
なくてもよいしまたは広範囲の可能な置換基の１個を含
有していてもよい９これらの化合物はグラム陰性微生物
に対して特に良好な活性を有することが見出された。

さらに本発明者等の英国特許第１，５２２，１４０号明
Ｉｌｌ書（特開昭５１−９１２８７号公報）には、式〔
式中Ｒ１はフリル基またはチェニル基を表わし、Ｒ２は
Ｃ１−０４アルキル基、Ｃ３−Ｇｙシクロアルキル基、
フリルメチル基またはチェニルメチル基を表わし、そし
てＲ３は水素原子またはカルバモイル基、カルボキシ基
、カルボキシメチル基、スルホ基またはメチル基を表わ
す）のセファロスポリン抗生物質が記載されており、こ
れら化合物はシン異性体であるかまたは少くとも９０％
のシン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体混合物
として存在する。これら化合物は広範囲のグラム陽性お
よびグラム陰性微生物に対して高い抗菌活性を示す。ま
たこれら化合物は生体内における良好な安定性と共に種
々のグラム陰性微生物により生産されるβ−ラクタマー
ゼに対して高い安定性を有する。

改善された広域スペクトル抗菌活性および／またはグラ
ム陰性微生物に対する高活性を有する抗生物質を見出す
ためのさらに別の試みにおいてこれらの化合物から同様
の構造の他の化合物が開発されてきた。かかる開発は前
記式における７β−アシルアミド基における変更ばかり
でなくセファ０スポリン分子の３−位置における特定の
基の導の英国特許第１　、３９９．０８６号明細書←馴
脂鉢給＝Ｗ号女＝１Ｍ＝の一般的範囲内にあるセファロ
スポリン抗生物質化合物が記載されており、そこでは前
記の式（Ａ）における基Ｒが２−アミノチアゾール−４
−イル基を含む種々の異なる有機基にＪ：り置換されて
いてよく、そしてオキシイミノ基中の酸素原子はそれ自
体たとえばカルボキシにより置換されていてもよい脂肪
族炭化水素基に結合されている。かかる化合物において
は３−位置にお【プる置換基はアシルオキシメチル基、
ヒドロキシメチル基、ホルミル基、または場合により置
換された複素環式チオメチル基である。

さらにベルギー特許第８３６，８１３号明細占（特開昭
５１−７５０６６号公報）には、前記の式（△）におけ
る基Ｒがたとえば２−アミノデアゾール−４−イル基に
より置換されてよく、そしてオキシイミノ基がヒドロ／
キシイミノ基またはブロック（閉塞）されたヒドロキシ
イミノ基たとえばメトキシイミノ基であるセファロスポ
リン化合物が記載されている。かかる化合物においては
セファロスポリン分子の３−位置は、それ自体上記明細
書に記載されているような多数の求核性試薬化合物の残
りのいずれかたとえばカルバモイル されうるピリジニウム基により置換されていてもよいメ
チル基により置換されている。前記間１１ＴＩｉ９によ
れば抗菌活性はかかる化合物にはなく、これら化合物は
当該明細書に記載の抗生物質を製造するための中間体と
して述べられているにすぎない。

ベルギー特許第８５３，５４５号明細書（特開昭５２−
１２５１８８号公報）には、７β−アシルアミド側鎖が
主に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）＝２−（
シン）−メトキシイミノアセトアミド基でありそして３
−位置における置換基が前記ベルギー特許第８３６，　
８１３号明細書におりるのと同様に広く定義されている
セファロスポリン抗生物質が記載されている。その明細
書中に具体的に例示さムメチル基により置換されている
化合物がある。

本発明者等は、３−位置におけるピリジニウムメチル基
あるいは３−カルバモイルピリジニウムメチル基または
４−カルバモイルピリジニウムメチル基のいずれかとの
組み合わりにおいて７β−位置における少数の特定基を
適当に選択することにより広範囲の普通に遭遇された病
原性微生物に対して特に有利な活性（後に詳記される）
を有するセファロスポリン化合物が得られることを発見
した。

本発明は、一般式 〔式中Ｒ８およびＲｂは同じでもまたは異なっていても
よく各々はＣ１−４アルギル基（直鎖アルキル基すなわ
ちメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルが好
ましく特にメチルまたはエチルが好ましい）を表わすか
またはＲ・およびＲｂはそれらが結合されている炭素原
子と一緒になってＣ３−７シクロアルキリデン基好まし
くはＣ３−５シクロアルキリデン基を形成し、そしてＲ
４は水素あるいは３−カルバモイル基または４−カルバ
モイル基を表わす〕のセファロスポリン抗生物質および
それらの無毒性塩類および無毒性の代謝上不安定なエス
テル類を提供する。

本発明による化合物はシン異性体である。このシン異性
体形態はカルボキシアミド基に関して基ａ の配置にＪ：り規定される。本明細書においてシン配置
は構造上 として示される。

本発明による化合物は幾何異性体であるので、対応する
アンチ異性体との若干の混合物が生じうることが理解さ
れよう。

また本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物の、溶媒和
物（特に水和物）をも包含する。またそれはその範囲内
に式（Ｉ）の化合物の塩およびエステルをも包含する。

本発明による化合物は互変異体性形態（たとえば２−ア
ミノチアゾリル基に関して）で存在することができ、そ
してかかる互変異性体形態たとえば２−イミノチアゾリ
ニル形態は本発明の範囲内に包含されることが理解され
よう。さらにまた、前記された式（Ｉ）の化合物蚤よた
とえば４−カルボキシル基がプロトン化されそして７−
側鎖中のカルボキシル基が脱プロトン化されているもう
一つ別の両性イオン形態でも存在することができ、この
別の形態も本発明の範囲内に包含される。

また前記式中ＲおよびＲが異なるＣ１−４フルキル基を
表わす場合それらが結合されている炭素原子は不斉中心
を含有することが再るであろう。

かかる化合物はジアステレオ異性体でありそして本発明
はこれら化合物の個々のジアステレオ異性体ならびにそ
れらの混合物を包含する。

本発明による化合物は広域スペクトル抗菌活性を示す。

ダラム陰性微生物に対して活性は異常に高い。この高活
性は多くのβ−ラクタマーゼ生生産ラダラム陰性菌株ま
で及んでいる。これら化合物はまたある範囲のダラム陰
性微生物により生産されるβ−−ラクタマーゼ対して高
い安定性を有する。

本発明による化合物はプソイドモナス（ｐ　Ｓｅｕ−ｄ
ｏｍｏｎａｓ　）属微生物たとえばプソイドモナス・ア
エルギノザ（ｐ　５ｅｕｄｏａ＋ｏｎａｓ　ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）の菌株に対する異常に高い活性ならびに多
種のエンテロバクテリアセアエ〔たとえばニジユリシア
・コリ（Ｅ　５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、タレ
ブシエラ令ニュウモ二工（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　、サルモネラ・チフィムリウム
（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、
シゲラ・ゾンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ　５ｏｎｎｅｉ）
、エンテロバクター・クロアカニ（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）、セラチア−？ルセセンス
（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、プロピ
デンス（Ｐ　ｒｏｖｉｄｅｎｃｅ）種、プロテウス・ミ
ラビリ’）、　（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉ
ｓ）および特にたとえばプロテウス・ブルガリス（Ｐｒ
ｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）およびプロテウス・モ
ルガニ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ）のような
インドール陽性プロテウス属微生物）およびヘモフィル
ス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉ　１ｕｓｉｎｆ
ｌｕｅｎｚａｅ）の菌株に対する高い活性を示すことが
見出された。

本発明による化合物の抗菌性質はたとえばアミカシンま
たはゲンタマイシンのようなアミノグリコシド類のそれ
に非常に望ましく比肩する。特に、これは現存する商業
上入手しうる抗生物質化合物の多くに感受性ではない種
々のプソイドモナス属微生物に対するそれらの活性にあ
てはまる。アミノグリコシド類とは異なって、セファ０
スポリン抗生物質は通常人において低毒性を示す。人の
治療にアミノグリコシド類を使用することはこれら抗生
物質の高毒性により制約されるかまたは複雑となる傾向
がある。すなわち、本発明のセファロスポリン抗生物質
はアミノグリコシド類よりも大きな利点を有する。

一般式（Ｉ）の化合物に存在するカルボキシル基のいず
れか一方または両方の反応により生成されうる無毒性塩
誘導体の例としてはたとえばアルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩およびカプウム塩）およびアルカリ土類金
属塩（たとえばカルシウム塩）のような無機塩基塩、ア
ミノ酸塩（たとえばリジン塩およびアルギニン１）、有
機塩基塩（たとえばプロピデンス、フェニルエチルベン
ジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、エタノ
ールアミン塩、ジェタノールアミン塩およびＮ−メチル
グルコサミン塩）をあげることができる。他の無毒性塩
誘導体の例としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸、ぎ酸およびトリフルオロ酢酸で生成され
る酸付加塩をあげることができる。これら塩類はまたた
とえばアミノ基または第４級アミノ基またはスルホン酸
基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合されたポ
リスチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂あるいはカ
ルボキシル基含有樹脂たとえばポリアクリル酸樹脂で生
成される樹脂酸塩の形態であってもよい。式（Ｉ）の化
合物の可溶性塩基塩（たとえばナトリウム塩のようなア
ルカリ金ａ塩）は投与の際かかる塩が体内に迅速に分配
されるので治療に使用されうる。しかしながら、化合物
（Ｉ）の不溶性塩類が特定の適用においてたとえばデボ
製剤中に使用のために所望される場合にはがかろ塩類は
たとえば適当な有機アミンを用いて常法のようにして生
成されうる。

これらおよびたとえばトルエン−ｐ−スルホン酸および
メタンスルホン酸との塩類のようなその他の塩誘導体は
たとえば後記方法において式（Ｉ）の化合物の製造およ
び／または精製における中間体として用いられうる。

式（Ｉ）の原化合物中におけるいずれか一方または両方
のカルボキシル基をエステル化することにより生成され
つる無毒性の代謝上不安定なエステル誘導体の例として
はたとえばアシルオキシアルキルエステル類たとえば低
級アルカノイルオキシメチルエステルまたは低級アルカ
ノイルオキシエチルエステルたとえばアセトキシメチル
エステルまたはアセトキシエチルエステルまたはピバロ
イルオキシメチルエステルをあげることができる。

上記エステル誘導体の外に、本発明はその範囲内に仙の
生理学的に受容しうる等何物の形態の式（Ｉ）の化合物
、すなわち代謝上不安定なエステルのように生体内にお
いて式（Ｉ）の原抗生化合物に変換される生理学的に受
容しうる化合物を包含する。

それらの高抗菌活性の故により好ましい本発明の化合物
は前記式＜Ｉ＞においてＲ４が水素を表わす化合物、す
なわち一般式 〔式中ＲａおよびＲｂは前述の定義を有する〕の化合物
およびそれらの無毒性塩および無毒性の代謝上不安定な
エステルである。

式（Ｉａ　）の顕著な化合物は式 Ｈ２ を有する（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートならびにそれの無毒性塩（たとえばナトリウム
塩）および無毒性の代謝上不安定なエステルである。式
（Ｉｂ　）の化合物は一般式（Ｉ＞の化合物のために前
述された一般的な抗菌性質を顕著に所有する。

しかしながら、プソイドモナス属微生物の菌株に対する
そのすぐれた活性を強調しうる。この化合物は人血清に
より阻害されないすぐれた抗菌性質を有し、そしてさら
に化合物に対する増加された接種物の作用は低い。この
化合物は最小抑制濃度に近い濃度において迅速に殺菌性
を有する。それは皮下注射後に小曝歯類動物の体中に充
分分配されて有用な治療レベルを与える。Ｍ貝類ではこ
の化合物は筋肉注射後に高くしかも長く持続する血清レ
ベルを与える。霊長類における血清半減期は人における
比較的長い半減期の可能性を示し、より重篤でない感染
症にはより少ない頻度の投与の可能性が必要とされる。

マウスにおけるダラム陰性細菌による実験感染はこの化
合物を使用して成功裡に処置され、そして特に通常セフ
ァロスポリン抗生物質による治療に感受性でない微生物
であ７二 るプソイドモナス・士テルギノザ（ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓａｅｒｕｇ　１ｎｏｓａ）菌株に対して顕著なる
保護が得られた。この保護はアミカシンのようなアミノ
グリコシドによる治療に比肩し得た。マウスにおけるこ
の化合物に関する急性毒性試験は１．０９／／（ｇ以上
の１．、Ｄ５ｏ値を与えた。２．０’Ｊ／に’Ｊの投与
量ではラットにおいて腎毒性は全く観察されなかった。

式（Ｉｂ　）の化合物と大差ない性質を右する別の化合
物は（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）　−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートならびにそれの無毒性塩および無毒性の代謝
上不安定なエステルである。

本発明による好ましい化合物の他の例としてはたとえば
以下の式（Ｉ）の化合物およびそれらの無毒性塩および
無毒性の代謝上不安定なエステルをあげることができる
。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４−カルバモ
イル−１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート、（’６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２４（１
−カルポキシシクＯプロプー１−オキシイミノ）アセト
アミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレート、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロベン
ト−１−イルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートおよび（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ボキシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート。

本発明による他の化合物の例としてはたとえば式（Ｉ）
におけるＷＲａ、ＲｂおよびＲ４が以下のようである化
合物をあげることができる。

Ｒａ　　　　　　　　　Ｒｂ　　　　　　　Ｒ４ａ）ｚ
１ゴＰ／Ｌ、亙 −ＣＩ−１３−Ｃ２）＋５　　　　　　Ｈ−Ｃ２＋５　
　　　　　　−Ｃ２ト）　５−ＣＨ３−ＣＨ３３−ＣＯ
ＮＨ２ −Ｃ２＋５ −Ｃ２＋５ −ＣＨ３４−ＣＯＮＨ２ −Ｃ２＋５ シクロブチリデン　　　　３−ＣＯＮＨ２シクロペンチ
リデン　　　３−Ｃ，０ＮＨ２４−ＣＯＮＨ２ シクロへキシリデン　　　　　　Ｒ ３−ＣＯＮＨ２ ４−ＣＯＮＨ２ シクロプロピリデン　　　３−ＣＯＮト）２４−ＣＯＮ
Ｈ２ 式（Ｉ＞で表わされる化合物は人および動物における病
原性細菌により生ずる種々の疾病たとえば気道感染およ
び尿路感染を治療りるために使用されうる。

本発明の別の態様によれば、（Ａ）式 １式％） 〔式中Ｒ４は前述の定義を有し、Ｂは〉Ｓまたは〉Ｓ→
０（α−またはβ−）でありそして２−位置、３−位置
および４−位置を橋かけしている点線はその化合物がセ
フ−２−エムまたはセフ−３−エムの化合物であること
を示す〕の化合物あるいはその塩たとえば酸付加塩（た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはりん酸のよ
うな無機酸またはたとえばメタンスルホン酸あるいはト
ルエン−ｐ−スルホン酸のような有Ｉ！酸で生成される
）またはＮ−シリル誘導体あるいは４−位置に式−ＧＯ
ＯＲ５（式Ｒ５は水素原子であるかまたはカルボキシル
閉塞作用基、たとえばエステル形成性脂肪族アル」−ル
または芳香脂肪族アルコールあるいはエステル形成性フ
ェノール、シラノールまたはスタンナノール（このアル
コール、フェノール、シラノールまたはスタンナノール
は１〜２０個の炭素原子を有するのが好ましい）の残基
である〕の基を有しそしてハライド（たとえばクロライ
ドまたはブロマイド）またはトリノルオロアセラー１−
陰イオンのＪ：うな会合された陰イオンＡＯを有する対
応Ｊる化合物を式 〔式中ＲおよびＲｂは前述の定義を有し、Ｒ６はカルボ
キシル閉塞作用基、たとえばＲ５に関して記載された基
を表わしそしてＲ７はアミノ基または保護されたアミノ
基である〕の酸またはそれに対応するアシル化剤でアシ
ル化するか、または（Ｂ）式 〔式中Ｒ、Ｒｂ、Ｒ７，Ｂおよび点線は前述の定義を有
し、ＲおよびＲ８ａは独立して水素またはカルボキシル
閉塞作用基を表わすことができそしてＸは求核性試薬の
置換しうる残基たとえばアセトキシ基またはジクロロア
セトキシ基またはたとえば塩素、臭素または沃素のよう
なハロゲン原子である〕の化合物またはその塩を式 〔式中Ｒ４は前述の定義を有する〕のピリジン化合物と
反応させ、その接合場合における必要および／または所
望により、いずれか適当な順序で下記の反応すなわち ｉ）所望のΔ３〜異性体への△２−異性体の変換、１１
）式中日が〉Ｓである化合物を生成するための式中８が
＞Ｓ−＋Ｏである化合物の還元、ｉｉｉ　）カルボキシ
ル基の無毒性塩または無毒性の代謝上不安定なエステル
官能基への変換および ｉＶ）カルボキシル閉塞作用基おＪ：び／またはＮ−保
護基の除去 のいずれかを実施することからなる前述の定義を有する
一般式（Ｉ）の抗生化合物あるいはそれの無毒性塩また
は無毒性の代謝上不安定なエステルの製法が提供される
。

前記方法（Ａ）においては式（Ｕ）の出発物質は式中Ｂ
が〉Ｓでありそして点線がセフ−３−エム化合物を表わ
す化合物が好ましい。それの製造されうる高純度のため
に方法（Ａ）で使用するのに特に適していることの見出
された出発物質の一つはＮ−（７−アミノセフ−３−エ
ム−３−イルメチル）ピリジニウム−４−カルボキシレ
ートジ塩酸塩である。

式（Ｉ）の化合物の製造に用いられつるアシル化剤の例
としてはたとえば酸ハライド特に酸クロライドまたは酸
ブロマイドをあげることができる。

かかるアシル化剤は酸（Ｉ［［）またはそれの塩をハロ
ゲン化剤たとえば五塩化りん、ヂオニルクロライドまた
はオキサリルクロライドと反応させることにより製造で
きる。

酸ハライドを用いるアシル化は所望により酸結合剤の存
在下に好都合には−５０〜＋５０℃好ましくは一２０〜
＋３０℃の温度で水性および非水性の反応媒体中におい
て実施されうる。適当な反応媒体の例としてはたとえば
水性ケトン（たとえば水性アセトン）、エステル（たと
えば酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（たとえばメチ
レンクロライド）、アミド（たとえばジメチルアセトア
ミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）あるいは
２種またはそれ以上のかかる溶媒の混合物をあげること
ができる。適当な酸結合剤の例としてはアシル化反応で
遊離されるハロゲン化水素を結合させるたとえば第３級
アミン（たとえばトリエチルアミンまたはジメチルアニ
リン）、無ｉ塩基（たとえば炭酸カルシウムまたは炭酸
水素ナトリウム）およびたとえば低級１，２−アルキレ
ンオキシド（たとえばエチレンオキシドまたはプロピレ
ンオキシド）のようなオキシランをあげることができる
。

式（Ｉ［ｌ）の酸はそれ自体式（Ｉ）の化合物の製造に
おけるアシル化剤として使用されうる。

酸（Ｉ［［＞を用いるアシル化は縮合剤たとえばＮ。

Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドＮ−エチル−Ｎ
′−γージメチルアミノプロピルカルポジイミドのよう
なカルボジイミド、たとえばカルボニルジイミダゾール
のようなカルボニル化合物またはたとえばＮ〜エチル−
５−フェニルインキサゾリウムバークロレートのような
イソキサゾリウム塩の存在下で実施するのが望ましい。

アシル化はまたたとえば活性化エステル、対称無水物ま
たは混合無水物（たとえばピバリン酸でまたはたとえば
低級アルキルハロホルメートのようなハロホルメートで
生成される〉のような式（ＩＩＩ）の酸の他のアミド形
成性誘導体を用いても実施されうる。混合無水物はりん
酸（たとえばりん酸または亜りん酸）、硫酸あるいは脂
肪族または芳香族のスルホン酸（たとえばトルエン−ｐ
−スルホン酸）でも生成されうる。活性化エステルはた
とえば前述の縮合剤の存在下に１−ヒドロキシベンゾチ
アゾールを使用して反応系中において生成するのが都合
よい。あるいはまた活性化エステルはあらかじめ生成さ
れてもよい。

遊離酸またはそれらの前述したアミド生成性誘導体を包
含するアシル化反応は無水反応媒体たとえばメチレンク
ロライド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
または７セトニトリル中で実施するのが望ましい。

所望により上記アシル化反応はたとえば４−ジメチルア
ミノピリジンのような触媒の存在下で実施されうる。

式（ＩＩＩ）の酸およびそれに対応するアシル化剤は所
望によりそれらの酸付加塩の形態で生成且つ使用されう
る。すなわちたとえば酸クロライドはその塩酸塩として
、そして酸ブロマイドはその臭化水素酸塩として用いる
のが都合よい。

式（Ｖｌのピリジン化合物は式（ＴＶ）のセファロスポ
リンから多種類の置換基Ｘを置換させるため求核性試薬
として作用しうる。ある程度まで置換の容易さは置換基
が誘導される酸ＨＸのｐＫａに関係する。すなわち強酸
から誘導される原子または基Ｘは一般により弱い酸から
誘導される原子または基よりも一層容易に置換されうる
傾向がある。また置換の容易さはある程度まで式（Ｖ）
の化合物中の置換基Ｒ４の性質にも関係する。

式（Ｖ）のピリジン化合物によるＸの＠換は各反応成分
を溶液または懸濁液の状態に維持することにより実施す
るのが都合よい。反応は１〜１０モルのピリジン化合物
を使用して有利に実施される。

求核性置換反応は式（ＩＶ）において置換基Ｘがたとえ
ば後述のようなハロゲン原子まＩＳはアシルオキシ基で
ある化合物について実施するのが都合よい。

式（ＩＶ）においてＸがアセトキシ基である化合物は式
（Ｖ）のピリジン化合物との求核性置換反応で使用する
ために都合のよい出発物質である。

この種類の別の出発物質の例としてはたとえば式（ｒＶ
）においてＸが置換酢酸たとえばクロロ酢酸、ジクロロ
酢酸およびトリフルオロ酢酸の残基である化合物をあげ
ることができる。

この種類のＸ置換基を有する化合物（ＩＶ　）特にＸが
アセトキシ基である場合における化合物についての置換
反応は反応媒体中における沃素イオンまたはチオシアネ
ートイオンの存在により促進されうる。この型の反応は
英国特許第１，１３２，６２１号（特許第７５７８４７
号）および同第１，１７１，６０３号（特許第６３４５
８４号）各間ａＳに詳記されている。

また置換基Ｘはぎ酸、ハロぎ酸（たとえばクロロぎ？り
またはカルバミン酸からも誘導されつる。

式（ＩＶ　）においてＸがアセトキシ基または置換アセ
トキシ基を表わす化合物を使用する場合一般には式（Ｉ
Ｖ　’）中の基Ｒ８が水素原子でありそしてＢが〉Ｓを
表わずのが望ましい。この場合反応は好ましくは５〜８
のｐＨ特に好ましくは５．５〜７のｐＨで水性媒体中に
おいて実施するのが有利である。

式（ＩＶ）においてＸが置換酢酸の残基である化合物を
用いる前記方法は英国特許第１，２４１，６５７号（特
許第８３３４１０号）明細書に記載のな）にして実施さ
れうる。

式（ｒＶ）においてＸがアセトキシ基である化合物を使
用する場合反応は３０°〜１１０℃、好ましくは５０°
〜８０℃の温度で実施するのが都合よい。

また式（ＩＶ　）においてＸが塩素原子、臭素原子また
は沃素原子である化合物も式（Ｖ）のピリジン化合物と
の求核性置換反応における出発物質として使用するのに
都合よい。この種類の式（ＩＶ）の化合物を使用する場
合Ｂは＞Ｓ−＋ＯをそしてＲ８はカルボキシル閉塞作用
基を表わすことができる。この反応は好ましくは１種ま
たはそれ以上の有機溶媒（極性のものが有利である）た
とえばエーテル類（たとえばジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン）、エステル類（たとえば酢酸エチル）、ア
ミド類（たとえばホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）およびケ１〜ン類（たとえばアセ【〜ン
）からなる非水性媒体中で実施するのが都合よい。ある
場合にはピリジン化合物それ自体が溶媒であることがで
きる。他の適当な有機溶媒は英国特許第１，３２６，５
３１号（特許第８７４１８５号）明細書に詳記されてい
る。反応媒体は極度に酸性であってもいけないしまた極
度に塩基性であってもいけない。式（ｒＶ）においてＲ
８およびＲ８ａがカルボキシル閉塞作用基である化合物
について実施される反応の場合には３−ピリジニウムメ
チル生成物が対応するハライド塩として生成され、これ
は所望により１回またはそれ以上のイオン交換反応に付
して所望の陰イオンを有する塩を得ることができる。

式（ＩＶ）においてＸが前記のハロゲン原子である化合
物を使用する場合反応は一１０°〜＋５０℃、好ましく
は＋１０〜＋３０℃の温度で実施するのが都合よい。

反応生成物は、たとえば再結晶、イオン泳動、カラムク
ロマトグラフィーおよびイオン交換体（たと゛えばイオ
ン交換樹脂上でのクロマトグラフィーによる）または巨
大網状樹脂の使用を含めて多くの方法により、たとえば
未反応セファロスポリン出発物質および他物質を含有し
うる反応混合物から分離されうる。

本発明の方法にしたがって得られる△２−セファロスポ
リンエステル誘導体はたとえばこの△２−エステルをピ
リジンまたはトリエチルアミンのような塩基で処Ｉ！！
することにより対応する△３−誘導体に変換されうる。

またセフ−２−エム反応生成物はたとえば過酸たとえば
過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との反応により対応
するセフ−３−エム１−オキシドを生成することができ
、その生成するスルホキシドは所望により引き続いて後
述のように還元されて対応するセフ−３−エムスルフィ
ドを生成しつる。

式中日が〉Ｓ→０である化合物が帽られる場合、これは
たとえばアセトキシスルホニウム塩の場合にはたとえば
アセデルクロライドとの反応にＪ：り反応系中において
製造された対応１′るアシルオキシスルホニウム塩また
はアルコキシスルホニウム塩を還元することにより対応
するスルフィドに変換されうる。そのａｉ元はたとえば
亜ジチオン酸ナトリウムによりまたは水混和性溶媒たと
えば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中
での沃化カリウムの溶液中における沃素イオンにより実
施される。反応は一２０°〜＋５０℃の温度で実施され
うる。

式（Ｉ）の化合物の代謝上不安定なエステル誘導体は式
（Ｉ）の化合物あるいはその塩または保護された誘導体
を好都合にはジメチルホルムアミドまたはアセトンのよ
うな不活性有機溶媒中においてアシルオキシアルキルハ
ライド（たとえばヨーダイト）のような適当なエステル
化剤と反応させ、ついで必要により保護基を除去するこ
とにより製造されうる。

式（Ｉ）の化合物の塩基塩は式（Ｉ）の酸を適当な塩基
と反応させることにより生成されうる。

すなわち、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩はそ
れぞれ２−エチルヘキサノエート塩または炭酸水素塩を
使用して製造されうる。酸付加塩は式（Ｉ）の化合物ま
たはその代謝上不安定なエステル誘導体を適当な酸と反
応させることにより製造されうる。

式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合
そのシン異性体はたとえば晶出またはクロマトグラフィ
ーのような従来法により得ることができる。

本発明による一般式（Ｉ＞の化合物の製造のための出発
物質として使用するにはシン異性体形態Ｌ−ｍス＋Ｘａ
大ｌＡト＋Ｊｈ／Ｌ−＊Ｏ凸０１／ｎＳ／−ｉ１！Ｊｊ
ｋＩ＋メジ合有するシン異性体および対応するアンチ異
性体の混合物の形態にある一般式（Ｉ［［）の化合物お
よびそれに対応する酸ハライドおよび酸無水物を使用す
るのが好ましい。

式（■）（ただしＲ，１５よびＲｂはそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になってシクロプロピリデン基を形
成しないものとする）の酸は式〔式中Ｒ７は前述の定義
を有しそしてＲ９はカルボキシル閉塞作用基を表わす〕
の化合物を一般式〔式吊ＲａおよびＲｂおよびＲ６は前
述の定義を有しそしてＴはクロロ、ブロモまたはヨード
のようなハロゲン、スルフェートまたはたとえばトシレ
ートのようなスルホネートである〕の化合物と反応させ
てエーテル化しついでカルボキシル閉塞作用基Ｒ９を除
去することにより製造されうる。

異性体の分離はかかるエーテシレ化の前または後のいず
れかに実施されうる。エーテル化反応は一般に塩基たと
えば炭酸カリウムまたは水素化すトリウムの存在下で実
施されそして有機溶媒たとえばジメチルスルホキシド、
環状エーテル（たとえばテトラヒドロフランまたはジオ
キサン）またはＮ。

Ｎ−ジ置換アミド（たとえばジメチルホルムアミド）中
で実施されるのが好ましい。これらの条件下においてオ
キシイミノ基の配置はエーテル化反応によっては実質的
に変化しない。反応は式（、ＶＩ）の化合物の酸付加塩
を使用する場合には塩基の存在下で実施されるべきであ
る。塩基は問題の酸を迅速に中和させるに充分な量で使
用すべきである。

一般式（Ｉ［）の酸はまた、式 〔式中Ｒ７およびＲ９は前述の定義を有する〕の化合物
を式 〔式中Ｒａ、ＲｂおよびＲ６は前述の定義を有する〕の
化合物と反応させ、ついでカルボキシル閉塞作用基Ｒ９
を除去しそして必要によりシン異性体およびアンチ異性
体を分離させることにより製造されうる。

最後に述べた反応は式（ＩＩ［）においてＲおよびＲｂ
がそれらの結合している炭素原子と一緒になってシクロ
プロピリデン基を形成する酸の製造に特に適用しうる。

この場合式（ＴＸ）で表わされる関連化合物はたとえば
第３級ブチル１−アミノオキシシクロプロパンカルボキ
シレートの製法に関するベルギー特許第８６６、４２２
号明細書に記載の合成法により従来方法で製造されうる
、。

式（ＤＩ）の酸はたとえば前述のような慣用手段により
対応する酸ハライドおよび酸無水物および酸付加塩に変
換されうる。

式（■）においてＸがハロゲン（すなわち塩素、臭素ま
たは沃素）原子である場合には、セフ−３−エム出発化
合物はたとえば前記方法（Ａ＞と同様の方法で７β−保
護アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
エステル１β−オキシドをハロゲン化し、その７β−保
護基を除去し、生成する７β−アミン化合物をアシル化
して所望の７β−アシルアミド基を生成しついで方法の
後半において１β−オキシト基を還元することにより常
法で製造されうる。これは英国特許第１．３２６，５３
１号（特許第８７４１８５号）明細占に記載されている
。対応するセフ−２−エム化合物はオランダ特許出願公
開第６，９０２，０１３号明細書に記載の方法により３
−メチルセフ−２−エム化合物をＮ−ブロモスクシンイ
ミドと反応させて対応する３−ブロモメチルセフ−２−
エム−化合物を得ることにより製造されうる。

式（ｒＶ）においてＸがアセトキシ基である場合、かか
る出発物質はたとえば前記の方法（Ａ＞と同様の方法で
たとえば７−アミノセフ１０スポラン酸をアシル化する
ことにより製造されつる。式（ＩＶ）においてＸが他の
アシルオキシ基を表わす化合物は英国特許第１，４７４
，５１９号（特開昭５０−３５３９５号公報）および同
第１，５３１，２１２号（特開昭５１−７６４８９号公
報）各明細書に記載のＪこうにたとえば適当な３−アセ
トキシメチル化合物の加水分解により’Ａ、Ｔｉされう
る対応する３−ヒドロキシメチル化合物をアシル化する
ことにより製造されうる。

また式（Ｉ［）の出発物質は英国特許第１．０２８，５
６３号（特許第５５７１６５号）明細書に記載のように
たとえば対応する３−アセトキシメチル化合物を適当な
求核性試薬で求核性置換させることにより常法で製造さ
れうる。

式（Ｉｆ）の出発物質のさらに別の製法はたとえばＰ（
ｌ１５を使用して常法で対応する保護された７β−アミ
ノ化合物を脱保護することからなる。

前記変換のいくつかにおいて望ましくない副反応を避け
るためにその化合物の分子中のいずれかの反応性に富ん
だ基゛を保護することが必要であるということをＨｕｔ
すべきである。たとえば前記の反応過程のいずれかの間
にアミノチアゾリル部分のＮＨ２基をたとえばトリチル
化、アシル化（たとえばクロロアセチル化）、プロトン
化または他の常法により保護することが必要である。そ
の後、保護基は所望の化合物を破壊させない任意の都合
のよい方法で除去されることができ、たとえばトリチル
基の場合には場合によりハロゲン化されたカルボン酸た
とえば酢酸、ぎ酸、クロロ酢酸またはトリフル第１コ酢
酸を使用するかあるいは鉱酸たとえば塩酸またはかかる
酸の混合物を使用して好ましくは水のような極性溶媒の
存在下で除去され、あるいはクロロアセチル基の場合に
はチオ尿素での処理により除去されうる。

式（Ｉ）の化合物または必要な出発物質のＷＩＪ造にお
いて使用されるカルボキシ閉塞作用基は反応過程の適当
な段階、好都合には最終段階で容易に分裂されうる基が
望ましい。しかしながらある場合には式（Ｉ）の化合物
の適当なエステル誘導体を得るためにアシルオキシメチ
ル基またはアシルオキシエチル基（たとえばアセトキシ
メチルまたはアセトキシエチルまたはピバロイルオキシ
メチル）のようム無毒性の代謝上不安定なカルボキシル
閉塞作用基を用いそしてこれらを最終生成物中に保持さ
せるのが都合よい。

適当なカルボキシル閉塞作用基は当技術分野で周知であ
り、代表的なブロック（閉塞）されたカルボキシル基の
リストが英国特許第１，３９９，０８６　＠明Ｉｌｌ書
（特開［１１１１４８−４４８７号公報）に記載されて
いる。好ましいブロックされたカルボキシル基の例とし
てはたとえばアリール低級アルコキシカルボニル基（た
とえばｐ〜メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルおよびジフェニルメトキ
シカルボニル）、低級アルコキシカルボニル基（たとえ
ば第３級ブトキシカルボニル）および低級ハロアルコキ
シカルボニル基（たとえば２，２．２−１−リプロロエ
トキシ力ルボニル）をあげることができる。カルボキシ
ル閉塞作用基はその後文献に開示された任意の適当な方
法により除去されうる。すなわちたとえば酵素触媒によ
る加水分解と並んで酸または塩基の触媒による加水分解
が多くの場合適用されうる。

本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様にいずれ
か都合のよい方法で投与のために処方されることができ
、したがって本発明はその範囲内に大または動物の医薬
に使用するために適応した本発明による抗生物質化合物
を含有する医薬組成物を包含する。かかる組成物は任意
必要な製薬上の担体または賦形剤のたすけをかりて従来
方式で使用するために提供されうる。

本発明による抗生物質化合物は注射用に処方されること
ができそして必要により保存剤を添加してアンプルまた
は多数回投与用容器中における単位投与量形態で提供さ
れうる。この組成物はまたたとえば油性または水性のビ
ヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのよ
うな形態もとることができそしてたとえば懸濁剤、安定
化剤および／または分散剤のような調製剤を含有しうる
。

あるいはまた、活性成分は使用前にたとえば滅菌した発
熱性物質を含有しない水のような適当なビヒクルで再調
整するための粉末形態であってもよい。

所望により、かかる粉末製剤は、活性成分の水溶性度を
加良しそして／または粉末が水で再調整される際に生成
する水性製剤のｐＨが生理学的に許容されうろことを確
実にするために適当な無毒性塩基を含有しつる。あるい
はまた、塩基は粉末を再調整するための水の中に存在さ
せてもよい。

塩基はたとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムま
たは酢酸ナトリウムのような無機塩基あるいはリジンま
たはリジンアセテートのような有機塩基である。

本発明の抗生物質化合物はまたたとえばココアバターま
たは他のグリセリドのような生薬基剤を含有する生薬と
しても調製されうる。

動物薬用組成物はたとえば長期間作用性または迅速放出
性いずれかの乳腺的製剤としても処方されうる。

組成物は投与法によるが０．１％以上たとえば０１〜９
９％の活性物質を含有しつる。組成物が投与量単位から
なる場合各単位は５０〜ｉｓｏｏＩｎｇの活性成分を含
有するのが好ましい。成人の治療のために用いられる投
与量は投与の経路および頻度によるが１日当たり５００
〜６０００〜が好ましい。たとえば成人の治療では静脈
内または筋肉内の投与の場合１日当たり１０００〜３０
０ｋが通常充分であろう。

プソイドモナス感染症の治療ではより多量の１日当たり
の投与量が必要とされうる１゜ 本発明による抗生物質化合物は他の治療剤たとえばペニ
シリンまたは他のセファロスポリンのような抗生物質と
一緒に投与されうる。

次に本発明を実施例により説明する。すべての温度は℃
である。「ベトロール」は石油エーテル（沸点４０〜６
０°）を意味する。

陽子磁気共鳴（ｐ、ｍ、　ｒ、　）スペクトルは１００
ＭＨｚで測定された。各積分はアサイメントと一致し、
結合定数ＪはＨｚで表わされており、各サインすなわち
Ｓ＝単線、ｄ−二重線、ｄｄ＝重複二重線ｍ＝多重線お
よびＡＢ（＋　＝ＡＢ四重線は測定されていない。

製法１　エチル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート 氷酢酸（２９６ｍ　＞中におけるアセト酢酸エチル（２
９２９）の溶液を攪拌しそして氷冷し、これに反応温度
が１０℃以下に維持されるような速度で水Ｃ４Ｃ４０Ｏ
）中における亜硝酸ナトリウム（１８ＪＪ　）の溶液を
加えた。約３０分間攪拌および冷ｆＪｌを続け、ついで
水（８００ｍ！！　）中における塩化カリウム（ｉｅｏ
ｇ）の溶液を加えた。生成する混合物を１時間攪拌した
。下層の油性相を分離しそして水性相をジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出物を油状物と一緒にし、水および飽
和塩水で順次洗浄し、乾燥させついで蒸発させた。放置
して固化した残留油状物をべ１−ロールで洗浄し、つい
で水酸化カリウム上で真空乾燥させてエチル（Ｚ）−２
−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブチレート（３０
９ＳＦ　）を得た。

ジクロロメタン（４００ａｄ！　）中エチル（７）−２
−（ヒドロヤシイミノ）−３−オキソブチレート（１５
０９）の溶液を攪拌しそして氷冷し、これをスルフリル
クロライド（１４０ｇ）で少しずつ処理した。

生成する溶液を３日間室温に保ちついで蒸発させた。残
留物をジエチルエーテル中に溶解し、−洗一液がほぼ中
性になるまで水洗し、乾燥さぜつい′で蒸介さぜた。残
留油状物（１７７ｇ）をエタノール（５００蔵）中に溶
解しそしてジメヂルアニリン（７７ｍ）およびチオ尿素
（４２１を攪拌しながら加えた。

２時間後に生成物を濾過により集め、エタノールで洗浄
しついで乾燥させて表題化合物〔７３ｇ、融点１８８°
　（分解）〕を得た。

製法２　エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
塩酸塩 １−リエチルアミン（８，４ａｄ！　）含有ジメチルホ
ルムアミド（２８ｇｇ　）中における製法１の生成物（
１２，９１ｇ）の溶液を攪拌および冷却（−３０”　）
　Ｌ、、これに２時間かかってトリチルクロライド（１
６，７５ｇ＞を消却した。混合物を１ｒ！！１１１放置
して１５°に昇温せしめ、さらに２ｇ間攪拌しついで水
（５００ｍ　）と酢酸エチル（ＳＯＯｍｆｔ　）との間
に分配した。有機相を分離し、水（２ｘ５００ｄ）で洗
浄しついでＩ　ＮＨＣｊ　（５００ｊｄり　テｌｌｔ拌
り、り。Ｆｋ、殿ヲｍメ、水（１００ｍ＞　、酢ｉｌｌ
チル（２００ｄ　’）およびエーテル（２００Ｉｌｔ）
で順次洗浄し、ついで真空中において乾燥させて表題化
合物を白色固体（１６，４ｇ、融点１８４〜１８６°　
（分解）〕として得た。

製法３　エチル（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカル
ボニルプロブ−２−オキシイミノ）−２−（２−ｔ−ジ
チル−アミノチアゾール−４−イル）アセテート ジメチルスルホキシド（２００ａｆｆ）中における製法
２の生成物（４９，４９＞の溶液を窒素下で攪拌し、こ
れにジメチルスルホキシド（２５Ｉｄ）中における第３
級ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（２４
，５ｇ）および炭酸カリウム（３４，６び）を加えそし
て混合物を６ｇ間室温で攪拌した。混合物を水（２１）
中に注ぎ、１０分間攪拌しそして濾過した。固体を水洗
しそして酢酸エチル（６００ｄ　）中に溶解した。溶液
を水、２Ｎ塩酸、水および飽和塩水で順次洗浄し、乾燥
させついで蒸発させた。

残留物を石油エーテル（沸点６０〜８０°）から再結晶
させて表題化合物〔３４ｇ、融点１２３．５〜１２５°
〕を得た。

製法４　　（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニ
ルプロブ−２−オキシイミノ）−２−−（２−ｔ−ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法３の生成物（２ｇ）をメタノール（２０ｄ）中に溶
解し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム（３，３ｄ）を加え
た。混合物を１．５時間還流しついで濃縮した。残留物
を水（５（１ｍｅ）　、２Ｎ塩酸（７ｍ）および酢酸エ
チル（５０戒）の混合物中に取った。有機相を分離しそ
して水性相を酢酸エチルで抽出した。

有機溶液を一緒にし、水および飽和塩水で順次洗浄し、
乾燥させついで蒸発させた。残留物を四塩化炭素および
ベトロールの混合物から再結晶させて表題化合物（１ｇ
、融点１５２〜１５６°　（分解）〕を得１〔。

製法５　エチル（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−，２−（１−第３級ブトキシ−カ
ルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）アセテート 製法２の生成物（５５，８ｇ＞を室温で炭酸カリウム（
微粉砕物、３１．２！？　）と共にジメチルスルホキシ
ド（４００ｄ　）中において窒素下で攪拌した。３０分
後に第３級ブチル１−ブロモシクロブタンカルボキシレ
ート（２９，２ｇ）を加えた。８時間後さらに別の炭酸
カリウム（３１，２ｇ＞を加えた。次の３日間にさらに
炭酸カリウム（５Ｘ　１（ＮＦ部分）を加えそして３日
後さらに第３級ブチル１−ブロモシクロブタンカルボキ
シレート（３，４５９）を加えた。

全体で４日後に混合物を氷−水（約３１）中に注ぎそし
て固体を濾過により集めついで水およびベトロールで充
分洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解しそして溶液を
塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させつ
いで蒸発させてフオーム（泡）を得た。このフオームを
酢酸エチルーペトロール（１：２＞に溶解しついでシリ
カゲル（ｓｏｏｇ）を通して濾過した。蒸発させて表題
化合物（６０ｇ）をフオームとして得た。νｍａｘ（Ｃ
Ｉ−ＩＢｒ　３　）　３４００（ＮＨ）および１７３０
ｃｍ−１（エステル）。

製法６　　（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニ
ルシクロブト−１−オキシイミノ）−２−（２−ｔ−ジ
チル−アミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法５の生成物（３，２ｙ）および炭酸カリウム（１，
６５ｇ）の混合物をメタノール（１８Ｍ＞および水（２
０成）中で９時間還流しそして混合物を空温に冷却した
。混合物を濃縮しそして残留物を酢酸エチルと水との間
に分配し、これに２ＮＨＣｆＪ（１２，２ｄ）を加えた
。有機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物を一緒にし、これを飽和食塩水で洗浄し、
乾燥させついで蒸発させて表題化合物（２，３ｔｊ）を
得た。λｍａｘ１％ （エタノール）２６５闇（Ｅ　１．、２４３　”）。

製法７’　　（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロプロプ−１−オキシイミノ）−２−（２−ｔ
−ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 メタノール（０，４ｄ）中におけるヒドラジン水化物（
０，２０（Ｊ　）の溶液をジクロロメタン（７ｒｄ）中
における１−第３級ブトキシカルボニルシクロプロプ−
１−オキシフタルイミド（０，６１ｇ、ベルギー特訂第
８６６、４２２号明＄１１１書に記載のように製造）の
溶液に加えた。混合物を１時間室温で攪拌しついで５Ｎ
アンモニア水溶液（７ｄ）で処理した。

有機相を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出し
た。有機溶液を一緒にし、これを水洗し、乾燥させつい
で蒸発させた。油状残留物（０，３０ｇ）をエーテル（
５ｄ）および酢酸エチル（５ｄ）の混合物中に溶解した
。２−トリデルアミノデアゾール−４−イルグリオ”キ
シル酸（０，７３ｇ、ベルギー特許第８６４．８２８号
明１ｌ１書に記載のようにして製造）を加えた。混合物
を・−夜室編で攪拌しついで濾過した。固体を少量のニ
ーデルで洗浄しついで真空中において乾燥させ′Ｃ表題
化合物（ｏ、ｓＳ！、融点１５６８〜１５７．２’　）
を得た。νｍａｘ（ＣＩ−ＩＢｒ　ａ　）　２３００−
３５００（０−１−（、Ｎ−Ｈ）、１７５０　（第３級
ブチルエステル）　、１６９０ｃｍ−’　（酸）。

製法８　エチル（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカル
ボニルシクロベント−１−イルオキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）アセテート 製法２の生成物（１０ｙ）を窒素下に２１°で２１時間
炭酸カリウム（１０９）を含有するジメチルスルホキシ
ド（４０ｄ）中において第３級ブヂル２−プロモーシク
ロペンタンカルボキシレート（７ｇ）と共に攪拌した。

混合物を氷−水（５００ｄ　）中に注ぎそして灰色固体
を濾過により集め、水洗しついで風乾させた。

この固体をメタノール（５００ｄ　）から再結晶させて
表題化合物（１１，７ｇ、融点１７９〜１８０°）を得
た　。　　ｖｍａＸ　　　（ＣＨＢｒ　　ａ　　　）　
　３４１０（ＮＨ）　　、　１７３５（エステル）１．
１２７５（エステル）および７５５ｃｍ”（フェニル）
。

製法９　　（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニ
ルシクロベント−１−イルオキシイミノ）−２−（２−
１−リヂルーアミノヂアゾールー４−イル）酢酸 製法８の生成物（６２５＃１ｇ＞を７時間メタノール中
における２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０，５威）および
水（Ｉｄ）と共に還流した。混合物を一夜冷却さゼた。

水で希釈後にオルトりん酸を加えて溶液をｐＨ２に調整
した。沈殿をエーテルで抽出しそして抽出物を一緒にし
、これを塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を蒸発させてガム（４９
３ｍ！Ｉ）を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶
させて表題化合物（３５６ｍｇ、融点１７１へ・１７３
°）を得た。ｖｒａａｘ　　（ＣＨＢｒ３）２５００４
−３５００（ＯＨおよびＮＨ）　、１７５５（１ステル
’）　、１６９２　（酸）および１５５および７７０ｃ
ｍ−１（フェニル）。

製法１０　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸
ジ塩ｍ塩 （ａ）　　ジクロロメタン（３０ｍ＞中における（６Ｒ
１７Ｒ）−７，−（２−チェニルアセ１〜アミド）−３
−（１−ビリジニウムーメチル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレート（４，１５ｙ）の攪拌懸濁液をＮ、Ｎ
−ジメチルアニリン（５，０９７）およびクロロトリメ
チルシラン（２，５２７）で処理した。

この混合物を１時間３０〜３５″で攪拌しついで一２８
°に冷却し、そして五塩化りん（４，１６ｇ）で処理し
、さらに１時間−２５°〜−３０°で攪拌しついでこれ
をジクロロメタン（２０ｒｒｆｌ　）およびブタン−１
，３−ジオール（８，１１ｎ１）の攪拌冷却（−２０”
）溶液中に注いだ。溶液を３０分にわたり放置して０°
の温度にしそして沈殿した固体（Ａ）を濾過し、ジクロ
ロメタンで洗浄しついで真空中において乾燥ξせた。そ
れをメタノール（１７，５ｄ）中に再溶解し、攪拌しつ
いでジクロロメタン（８７，５ｄ）で希釈しそして沈殿
した固体を枦取し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空
中で乾燥させて表題化合物を白色固体（３，２ｇ）とし
て得た。λｍａｘ（ｐｌ−１６バツフアー）　　２５８
／１＃ｌ　（Ｅ　に３１８）、τ（Ｄ２０）値は０．９
５．１．３２および１．８４（ピリジニウムプロトン）
、４．１０〜４．４６（ＡＢＱ　、　Ｊ１６Ｈ７、３−
ＣＨ２−）、４．５６（ｄ、　Ｊ５Ｈｚ　、　７−１−
１）、４．７０　　（ｄ、　Ｊ５Ｈｚ、６−Ｈ）、６．
１４　ヘ−６，５０（ΔＢ（１、Ｊ１７ト１ｚ　、　Ｃ
２−Ｈ）を含有する。

（ｂ）　　前記（ａ）工程で製造された固体（Ａ）を１
Ｎ塩酸（２５ｍｉり中に溶解した。イソプロパツール（
９５ｄ）を添加して結晶性の表題化合物を三水化物（４
，，９５ｇ）として沈殿させた。τ（０２０）値は１．
０２．　１．３６および１．８７　　（ピリジニウムプ
ロトン）、４．２−１−４．５５　（ＡＢＱ　、　Ｊ＝
１４Ｈｚ　。

３−ＣＨ２−）　　、　　　４．６２　　　（ｄ　　、
　　　Ｊ　　＝　　５　　トＩｚ、。

Ｃｙ　−Ｈ）　、４７．４（ｄ、Ｊ−５８７，、、、Ｃ
ｅ−Ｈ）、６．１９　＋　６．３８　　（ＡＢＱ　、　
Ｊ＝＝１８１−！ｚ　、　Ｃ２−１−１）を含有する。

カールフィッシャー法による水含量は９．４％である。

実施例　１ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメ
ヂルー７−　（（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカル
ボニルプロブ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）セフ−
３−エム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド（１０ｍ（り中における製法４の
生成物（５７２１１９’）および第３級ブチル（６Ｒ２
７Ｒ＞−３−アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−
エム−４−カルボキシレート（３２８ｍｇ）の攪拌溶液
をＯｏに冷却し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ｉｓｏｔｍ９）　、ついでジシクロへキシルカル
ボジイミド（２２５ＩＩＩｇ）を加えた。混合物を室温
に加温し、５時間攪拌しついで一夜放置した。混合物を
濾過しそして白色固体を少量のエーテルで洗浄した。炉
液および洗液を水（５０ｍｇ　）で希釈しそして酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを水、２
Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水
で順次洗浄し、乾燥させついで蒸発・させた。残留物を
エーテルでシリカカラムを通して溶離させた。生成物含
有溶離物を集めついで濃縮して表題化合物（５３３ｍｇ
）を得た。一部をジイソプロピルエーテルから再結晶さ
せた。融点１０３−１１３°　（分解）、〔α）Ｄ＋８
．５°　（島　１．０．ＤＭＳＯ）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメヂルー７
−（（Ｚ）−，２−（２−７ミノチアゾールー４−イル
）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド〕セフー３〜エム−４−カルボン酸 Ｏｏにおいてアニソール（１８ｍ　）中における前記ａ
）の生成物（２，４Ｓｉ）の溶液にトリフルオロ酢酸（
１８ｄ）を加えた。混合物を２時間室温で攪拌しついで
濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解しそして飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で抽出した。

水性抽出物のｐＨを６に調整し、溶液を酢酸エチルで洗
浄した。水性相を酢酸エチル下にｐｌ−１１，５の酸性
にし、塩化ナトリウムで飽和しついで酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を一緒にし、これを飽和食塩水で洗浄
し、乾燥させついで蒸発させた。残留物を５０％ぎｌ１
１ｉ温水溶液（２０ｄ）中に溶解しついで２時間放置し
た。混合物を水（５０ｍ　）で希釈しついで濾過した。

炉液を濃縮した。残留物を水（５０ｄ　）中に取り、再
び濾過しついで凍結乾燥させて表題化合物（９２０ＩＩ
Ｉ！Ｉ）を得た。λｌ１ａＸ（１）　Ｈ６バツフｙ−）
２３６層（Ｅに２５０）、λ＋ｎｆ　２５５ＩｒＩＲ（
Ｅ　ｌ：ｊ　二２３５）、２９６Ｍ　（Ｅ　”　１０３
）、ＩＱＩ＋ 〔α）Ｄ＋２０．Ｏｏ　（且１．０．ＤＭＳＯ）。

ｃ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２＝
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ下）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートモノナトリウム塩 ８０°においてピリジン（２ａｅ）および前記ｂ）の生
成物（１，８ｇ＞を水（２，２ｊｔｅ）中における沃化
ナトリウム（７，１２９）の攪拌溶液に加えた１、溶液
を１時間８０℃で攪拌し、冷却しついで水で１００−に
希釈した。溶液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で６
．０にＩＩＩＬ、そしてこの溶液を濃縮してピリジンを
除去した。水性残留物を水で１００ｍに希釈し、これに
メチルイソブチルケトン（２滴）を加えそして溶液を２
Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性にした。

混合物を枦遇しそして固体を少回の水で洗浄した。

炉液および洗液を集めそして酢酸エチルで洗浄しついで
ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で６．０に調整した。

溶液を５０ａｅに濃縮しそして溶離溶媒として最初に水
ついで２０％エタノール水溶液を使用して５００ｇのア
ンバーライトＸＡＤ−２樹脂のカラムに適用した。生成
物含有フラクションを濃縮しついで凍結乾燥させて表題
化合物（０，５６ｇ）を得た。λ１ａＸ（ｐＨ６バツフ
７−　＞　　２５３．５ｒｍ（Ｅ’％３０７）、λｉｎ
ｆ　２８２　ｒｍ　（Ｅ　に１５９）、２６０閤（Ｅに
２９５）、〔α〕ぴ＋２４．５”　（旦１８０゜ＤＭＳ
Ｏ）。

実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２
・−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（４−カルバ
モイル−１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレートモノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（０，７ｄ）中
における実施例１ｂ）の生成物（０，５９ｇ）の攪拌溶
液にイソニ］ヂンアミド（０，５６ｇ）を加えて６．５
の最終Ｄ　Ｉ−１にした。沃化ナトリウム（２，１９）
を加え、その混合物を１時間８０℃で攪拌し、これに５
．５〜・６．５の１））−１を維持するため炭酸水素ナ
トリウムを時々加えた。生成物を実質的には実施例１ｃ
）に記載のようにして単離して表題化合物（０，０９ｇ
）を得た。λＩａＸ（ｐＨ６バツフアー）２５７．５Ｍ
　（Ｅ　１％２７６）、λｉｎｆ　２９Ｌ５　ＭａＲ （Ｅ１％１２５）、τ（Ｄ２０）値は０，９２．１．７
０ｃＩｎ （４Ｈ１ピリジニウムプロトン）、３．１０（１Ｈ。

アミノチアゾール−５−Ｈ）、４．３４．　４．６４（
２Ｈ，ＡＢＱ　　、　　　３−ＣＨ２−）　　、　　　
８．５４（６ト１　。

−ＣＭｅ２−）を含有する。

実施例　３ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−７セトキシメ
チルー７−　（（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシ−カ
ルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）−２−（２−
１〜リヂルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕セフー３−エム−４−カルボキシレートジメチルホル
ムアミド（３００ｍｌ　）中における製法６の生成物（
２４，２９）および第３級ブチル（６Ｒ９７Ｒ）−３−
アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−エム〜４−カ
ルボキシレート（１３，６ｇ）の攪拌溶液を０°に冷却
し、１−ヒドロキシベンゾチアゾール１水和物（４，５
ｇ）ついでジシクロへキシルカルボジイミド（６，４Ｓ
Ｆ）で処理しそして生成物を実質的に実施例１ａ）に記
載のようにして単離して表題化合物（１２，８ｆｉ　）
　、融点１１３．５〜１１６．５°　（分解）を得た。

〔α〕甘せ１５．０”　　（旦１．０．ＤＭＳＯ）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ
）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボン酸 ０°において前記ａ）の生成物（１２，５９）およびア
ニソール（５ｄ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１０（
ｌｄ　）を加えた。混合物を実質的に実施例１ｂ）に記
載のように処理して表題化合物（４ｇ）を得た。λｎ＋
ａｘ（ｐＨ６バツフ７−　＞　　２４６４（Ｅ　１．：
　２６４）　、λｉｎｆ　２９５　ｒｍ　（Ｅ」！　１
１８）、（ＣＸ　）　ｐＨ２７，３°（ｃ　１．０．　
ＤＭＳＯ）。

Ｃ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（７ミノ
チアゾールー４−イル）−２−（１−カルボキシシクロ
ブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−＜１−
ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートモノナトリウム塩 ピリジン（４，１ｍ　）および前記ｂ）の生成物（３，
７５ｇ）を８０℃において水（４，５＃１１！　）中に
おける沃化ナトリウム（１４，６９＞の攪拌溶液に加え
そして生成物を実質的に実施例１ｃ）に記載のように単
離して表題化合物（１，３ｇ）を得た。λｍａｘ１％ （ｐＨ６バツフアー）２５２．５ｒｕＲ（Ｅ１ｏ３１０
）、λ　ｉｎｆ　　２９１　　ｕｎ　　（Ｅ　　１　％
１３９）、　　（（Ｚ　）’ｐ　＋　４３．５゜１１Ｊ
！ （旦ｉ、ｏ、ｏｖｓｏ＞。

実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブ
ト−・１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（カル
バモイル−１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−
４−カルボキシレートモノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（１，３ａｅ）
中における実施例３ｂ）の生成物（ｉ、ｏａ　ｇ　）の
攪拌溶液にイソニコチンアミド（１，２２ｇ）を加えて
最終１）　ｌ−（を６．５にした。沃化ナトリウム（４
ｇ）を加えそして混合物を１時間８０℃で攪拌し、６．
０〜６．５のｐＨを維持するために炭酸水素ナトリウム
を時々加えた。生成物を実質的に実施例１Ｃ）に記載の
ように単離して表題化合物（ｏ、ｉｅｇ）を得　１こ　
。　　〔α　）　　　Ｄ−１８°　　　（Ｓン　　１．
０８　　　、　　　Ｈ２０）　　　、１％ λｍａＸ（ｐＨ６バツフアー）２５６１１Ｉｎ（Ｅｌ、
Ｉｎ２９８）、λｉｎｆ　２９４　ｎｔｎ　（Ｅ　１％
１３５）。

　ｃｍ 実施例　５ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメ
チル−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニ
ルシクロプロブ−１−オキシイミノ）アセトアミド）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１水和物（０，１２９＞およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド（０，１６ｇ）をテトラヒド
ロフラン（６ｄ）中における製法７の生成物（０，３４
９＞および第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキ
シメヂルー７−アミノセフー３−エム−４−カルボキシ
レート（０，２５ｇ）の攪拌溶液に加えた。混合物を一
夜室温で１な拌しついで濾過した。消液を蒸発させた。

残留物を少量の酢酸Ｔデルー石油エーテル（沸点６０へ
・８０°）（１：１）中に溶解しそして同一溶媒を用い
て中性アルミナ（１０ｇ）のカラムを通して溶離させた
。溶離物を濃縮してフＡ、−ム（０，４４ｇ）を得、こ
れをジイソプロピルエーテル（１５ｍ）から再結晶させ
て表題化合物（０，２９ｇ＞を得た。融ｂ）　　　（６
Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル＝７−（（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カ
ルボキシシクロプロプ−１−オキシイミノ）アセ１−ア
ミド〕セフー３−エムー４−カルボン酸塩酸塩 １０°において濃塩酸（０，６ｍ）をぎ酸（７，５ｍ）
中における前記ａ）からの生成物（１，９２ｇ＞の攪拌
溶液に加えた。油合物を１．２５時間室温で攪拌しつい
で濾過した。消液をジイソプロピルエーテル（３００ｍ
ｆｌ　）に加えそして混合物を１．５時間攪拌した。固
体を消去し、ジイソプロピルエーテルおよびジエチルエ
ーテルで洗浄しついで真空中において乾燥させて表題化
合物（１−，１６グ）を得た。

（１’：　（ｃ　　１．０．　ＤＭＳＯ）　＋３５’　
、λｍａｘ＜　ｐ　！−１６バツ７アー）　　２３９＋
ｍ　（ｌ上３００）。

ｃ）　　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノデアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキ
シシクロプロプ−１−オキシイミノ）アセトアミド）−
３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレートナトリウム塩 前記ｂ）からの生成物（０，５６９）　、炭酸水素ナト
リウム（０，１７ｇ）および水（０，５ｄ　）の混合物
を５０°に加湿した。さらに炭酸水素ナトリウム（０，
０９ｇ）を加え、ついでピリジン（０，２威）を加えた
。溶液を８０°に加湿して沃化すｌ−リウム（２ｇ）を
加えた。溶液を４０分間８０°で攪拌し、冷ＩＩＩしつ
いでアセトン（５０ｒｔｄｌ　’）で斉釈した。混合物
を濾過しそして固体をアセトンおよびエーテルで洗浄し
て固体を得た。この固体を水（２０ｍ）中に溶解しそし
て放置しても再び溶解しない沈殿が生成するまで２Ｎ塩
酸で少しずつ酸性にした。混合物を中性アルミナ（５７
）と共に攪拌しそして中性アルミナ（１ｏｎのパッドを
通して濾過した。パッドを水で完全に溶離させた。水性
溶離物を濃縮しそして残留物をアセトンで磨砕した。固
体を濾過しついで乾燥させて固体（０，３５’；ｌ　）
を得た。この固体（ｏ、３０　ｗ　）を少量の水に溶解
しそして′７Ｂ離溶媒として最初に水をついで水中にｄ
′３ける２０％エタノールを使用し、５０ヒのアンバー
ライｈ　Ｘ　Ａ　Ｄ−２樹脂のカラムを通して溶離させ
た。生成物含有フラクションを濃縮しそして残留物をア
セトンで磨砕して表題化合物（０，０６（ｊ　）を得た
。

（（Ｘ）’Ｄ’Ｏ’　＋　１．５＠（Ｇ　Ｏ，１、水）
、λｍａｘ（ｐｌ−１６バツフアー）　　２５４７席（
Ｅ１％３４０）、　ｃｍ λｉｎｆ　２９６　ｎｕ　（Ｅ　１％１２５）。

　ｃｍ 実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）〜２−アミノチアゾール
ー４−イル）−２−（１−カルボキシシクロベント−１
−イル−オキシイミノ）−アセトアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エムー４−カルボキシ
レートジ塩酸塩五塩化りん（０，４６ｇ）を周囲温度で
メチレンクロライド（２０ｄ　）中に溶解しそして溶液
を１０°に冷却し、製法９の生成物（１，０９５ｇ）を
１回で加えた。混合物を一５°に加温しついで３０分間
攪拌した。

溶液を一１０°に冷却しそして温度が０°以上ではない
が水が凍結しないように激しく攪拌しながらトリエチル
アミン（０，６１ｍ＞ついで水（６，７ｍｇ）を加えた
。２相混合物を３分間攪拌しそしてタップ炉外に移した
。下相をあらかじめ一２０°に冷却したトリエチルアミ
ン（１，４ｄ）含有のＮ、Ｎ−ジの激しく攪拌した懸濁
液に加えたが、この際その添加は温度が一１０°以上に
ならないようにしてなされた。混合物を−５〜−一１０
６で４５分間攪拌しついで１時間にわたり放置して２１
°に加温せしめた。

メタノール（０，３ｄ”Ｊを加えそしてメチレンクロラ
イドを３０°の浴ＩＩＩで減圧において蒸発させた。

残留物を酢酸エチル（３０ｍ＞と水（３０ｍｅ　）との
間に注意深く分配しそして少量の塩化ナトリウムを加え
た。有機層をさらに別の水（２Ｘ　３０ｄ　＞で洗浄し
た。洗液およびさらに加えた塩化ナトリウムを一緒にし
、これを酢酸エチル（２０ｄ）で抽出しそして有機層を
一緒にし、これを硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発
させてフオーム（１，７９ｇ）を得そしてこれをジイソ
プロピルエーテルで磨砕して固体（１，３５ＳＮを得た
。

この固体の大部分（１，２ｇ）をぎ酸（５ｔｄ）中に溶
解しそして濃塩酸（０，３８ｍ）を激しく攪拌しながら
加えた。２１°で１時間放置後に懸濁液を枦遇しそして
残留物を少量のき酸で浸出した。炉液を一緒にし、これ
を蒸発により濃縮しそして残留物をアセトンで磨砕して
表題化合物（３７４ＩＩｔｇ）を得た。

（α　）　　　Ｄ　＋８．６°　　　（ｃ　　　１．０
２　　　、　　　＋２　　０）　　　λ　ｗａｘ１％ （ｐＨ６バツフ７　　）２５ＳＮｍ　（Ｅ　１．．２８
９）、λ１ｎｆ２９５（Ｅ　１％２７３）、λｉｎｆ　
２８０（Ｅ　１％１５８）。

１α　　　　　　　　　１　ｃｍ 実施例　７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−
２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジ
ニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トナトリウム塩（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボ
キシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−
（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート（２，５９）を水中に溶解しそして溶液
をメタノール（８−）中におけるナトリウム２−エチル
ヘキサノエート（１，５２ｇ）で処理した。

混合物を１５分で攪拌したアセトンに加えそして得られ
た懸濁液を濾過し、洗浄しついで乾燥させて表題化合物
（２，５ＳＦ）を得た。〔α〕使。

（ｃ　１．０．１−１２０）　、λｍａｘ（ｐｌ−１６
ホスフ工−１％　　− ト）　１．２５５（Ｅ　　　　３２７、ε１８６３０）
、λｉｎｆ　２４０１α （Ｅ４二３０５、ε１７，３７０）および２８０（Ｅ　
’％１７２．１υ Ｃ９，８００）、νｌ１ｌａｘ　（ヌジョール）　１７
８０ｃｍ−’　（β−ラクタム）、ナトリウムの実測値
：４．５％、Ｃ２２Ｈ２，０□Ｎ６Ｓ２Ｎ、としての計
算値：　　４．０４％。

実施例　８ ａ）　ジフェニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロブ−
２−オキシイミノ）＝２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−アセトアミド）−３−ブロモ、メデ
ルセフ−３−エム−１−オキシド−４−カルボキシレー
ト 五塩化りん（０，７５ｇ）をメチレンクロライド（２０
ｍ）中に攪拌しながら懸濁させた。混合物を−１０６に
冷却しそして製法４の生成物（２，０ｇ）を加えた。−
５〜−−１０°で１０分間攪拌を続けた。

−１０°でメチレンジクロライド（５Ｉｄ）中のトリエ
チルアミン（０，８１１１ｍｉりを加え、ついで５分後
にメチレンジクロライド（３ｒｄ）で洗浄されたトリエ
チルアミン（０，４２ｍ）含有メチレンジクロライド（
３０ｍ＞中におけるジフェニルメチル（１Ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−ブロモメチルセフ−３
−エム−１−オキシド−４−カルボキシレート臭化水素
酸塩（１，６７ｇ）の懸濁液を加えた。

混合物を−５〜−１０°で２０分間攪拌しついでこれを
半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｄ　）中に注い
だ。有機層を分離し、希塩酸溶液（１Ｎ、３ｘ　３０ｕ
ｄｔ　）および塩水（２Ｘ３０ｄ）で洗浄しついで真空
中で、蒸発させてフオームを得た。フオームを酢酸エチ
ル（約ｉｏ、ｅ）中に取りそしてジイソプロピルエーテ
ル（１００ｄ　）で処理した。沈殿した固体を濾過によ
り集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄しついで一夜真
空中４０°において乾燥させて表題化合物（２，１ｇ）
を得た。τ（ＣＤＣｆＪ３　＞値は３．１１（ｓ、−Ｃ
１ｌＰｈ２）、３．．３７（ｓ　、チアゾール−５−イ
ルプロトン）　　３．８８（ｄｄ、　Ｊ９Ｈｚおよび５
Ｈｚ、７−Ｈ）、５．２２　＋　６．０２（ＡＢＱ−３
ＣＨ２）　　、　　５．４９（ｄ　　、　　５　　ＨＺ
　　、　　６　−　１−Ｉ　　）８．４６（ｓ、　ＣＭ
ｅ　２　）を含イｊ′ＴＪる。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２，−（２−カルボキ
シプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート 前記ａ）の生成物（１ｇ）をアセトン（２２ｄ）中に溶
解し、空温で攪拌した。ピリジン（０，０８ｄ＞を加え
そして混合物を３時間室温で攪拌した。さらにビリシー
ン（０，７２ａｆ）を加え、その混合物を一夜室温に放
置した。混合物を攪拌したジエチルエーテル（７５ｄ）
中に注ぎそして沈殿した固体を濾過により集め、ニーデ
ルで洗浄しついで真空中４０°で乾燥させた。この固体
（０，８ｇ）を−１０°でアセトン（２２ｄ）中に再び
溶解した。沃化カリウム（０，７ｇ）ついでアセチルク
ロライド（０，１７ｄ）を加えた。混合物を一１０°で
２０分間攪拌しついでさらに沃化カリウム（０，７９）
およびアセチルクロライド（０，１７ｄ）を加えた。−
１０″でさらに２０分間攪拌した後混合物を水（６０１
１１１！　）および飽和食塩水（３０〆）中におけるメ
タ重亜硫酸す１−リウム（０，６ｓ　）の溶液に加えた
。生成物をメチレンジクロライド（２Ｘ　５０ｄ　）で
抽出しそして抽出物を食塩水で洗浄し、ｖＡｗマグネシ
ウム上で乾燥させついで減圧下において蒸発させてフオ
ームを得た。

これをぎ酸（６，５ｄ　）中に溶解しついで１５分間室
温に放置した。濃塩酸（０，２５ｄ）を加えて混合物を
さらに１．２５時間放置した。固体沈殿を濾過しそして
少量のき酸で洗浄した。炉液および洗液を一緒にし、こ
れを水（１０＃！ｌりおよびアセトニトリル（５ｄ）と
共に酢酸エチル（５Ｉｄ）およびジエチルエーテル（５
ｄ）中に注いだ。二つの明確な層が得られるまでさらに
水を加えた。下層を流出させついでアンバーライトＬＡ
２　（７ｍｌりおよび酢酸（０，７ｍｅ　）を含有する
ジエチル１−チル（１４ｄ）で抽出した。水性層を再び
分離しそしてゼオライト２２５ＳＲＣ１５（Ｈ＋型１５
ｄ）のカラムに適用させた。カラムを中性になるまで水
洗した。生成物を水中におけるピリジンの１０％溶液で
溶剛させた。

溶離物を真空中で蒸発させて小容量にしついでアセ１〜
ンで処理した。混合物を一夜０〜４０６に冷却しそして
濾過した。固体をアセトンで洗浄しついで真空中４０°
で乾燥させて表題化合物（０，２５ｇ）を得た。ｎｍｒ
スペクトルは実施例７で製造した化合物のそれと同様で
あった。λｌ１ｌａＸ（１）　Ｈ６ホス７１％ エート）２５５．５ｒｕｎ（Ｅｌ、３７４）、２３８に
おけるλ＋ｎｆ　（Ｅ　１．、３４０）および２９０＋
捕（Ｅ　１ヨ１６０）。

１％ 実施例　９ ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−’（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム−
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート メチレンクロライド＜　６０ｍ　＞中における五塩化り
ん（１，３８ｇ）の攪拌溶液（−１０°に冷却）に製法
４の生成物（３，４４９）を加えた。生成する溶液を３
０分間−５６で攪拌しついで一１０°に冷却した。

トリエチルアミン（１，３３ｇ）ついで水（２０ｄ）を
加えた。混合物をＯｏで３分間攪拌しついで下相をトリ
エチルアミン（３，０３（Ｊ　）含有のＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（３０ｄ）／アセトニトリルかって加え
た。混合物を一１０’〜−５６で４５分間攪拌しついで
冷却せずに１時間攪拌した。メタノール（ｌ＃ｌｉりを
加えた。減圧下での蒸発によりメチレンクロライドを除
去した。残留溶液を攪拌しながら水（３００ｒｄ　）に
加えて表題化合物（４，８９ｇ＞を沈殿させた。τ（Ｃ
ＤＣｊｌ　３　）値は２．７８（ｓ　。

−（Ｃ８Ｈ５）３　）、３．３７（ｓ　、−チアゾール
プロトン）、０．３５　、　１．８０　、　２．１２（
ピリジニウムプロトン）、　４．１８（ｍ　、　−７−
１−１）、　４．９５（６−Ｈ）、８．６６（ｓ、−第
３級ブチル）、８．５０（ｓ。

−〇　（ＣＨ３）　２　）を含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）〜セフー３−エムー４−カル
ボン酸ジ塩酸塩 前記（ａ）からの生成物（３，３８ｇ）を攪拌しながら
９８％ぎ酸（２０ｄ）中に溶解した。濃塩酸（１，２ｄ
　）を加え、その混合物を１時間攪拌した。沈殿した固
体を真空濾過により除去した。減圧下での蒸発により炉
液から溶媒を除去して油状物を残し、これをアセトン（
３０ｄ）で磨砕して表題化合物（２，２０９）を得た。

τ（Ｄ２０／Ｎａ　ＨＣＯ３）値は３．０８（ｓ　、−
チアゾールプロトン）、１．０６　。

１．４４．　１．９３（ピリジニウムプロトン）、４，
１６（ｄ、）（５Ｈｚ　、７−Ｈ）、４．７４（ｄ　、
　Ｊ　５　Ｈ７。

６−Ｈ）、８．５５（ｓ、　−Ｃ（ＣＨ３）　２　）を
含有する。ｎ、ｉ、ｒ、によるアセトンは１モルである
。水含量５％（カールフィッシャー法）、３塩素の実測
値１０．１％〔Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６０７Ｓ２Ｃｐ２＋アセ
トン（１モル）土水（５％）の理論値Ｃｊｌ　１０．０
％〕実施例　１０ ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム−メ
チル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 製法１０ｂ）からの生成物（２，１８ｇ）を実施例９（
ａ）のように反応させて表題化合物（ａ、０３ｇ）を得
たが、その分光学的性質は実施例９（ａ）の生成物のも
のと同様であった。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミー　　））アセトアミド）−３
’−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−
カルリボン酸ジ塩ｒｓｓ ■Ｉ２（ａ）からの生成物（３，８ｇ）を実施例９（ｂ
）のＪ：うに処理して表題化合物（２，１７ｇ）を得た
が、その分光学的性質は実施例９（ｂ）の生成物のもの
と同様であった。

実施例　１１ ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−第３級ブトキシカルボニルシクロブト−１−オ
キシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルポキシレート 五塩化りん（１，３８ｇ＞を６０ｄのジクロロメタン中
に溶解した。溶液を一１０°に冷却しそして製法６の生
成物（３，４８ｇ）を１回で加えた。溶液を３０分間−
５°で攪拌した。トリエチルアミン（１，８ｍｅ）つい
で水（２０ｍ）を加えた。混合物を３分間Ｏ℃で攪拌し
た。ついで下相を一１０℃で添加されたトリエチルアミ
ン（４，２ｍｆ！　）を有するジメチルアセトアミド（
３０ｍ）およびアセトニトリル（３０ｍｌり中における
製法１０ａ）の生成物（２，１８ｇ）のあらかじめ冷却
した混合物に加えた。

反応混合物を一５℃〜１０℃で４５分間攪拌した。

ついで冷却をはずして反応物をざらに１時間攪拌し、こ
の間に周囲温度が得られた。溶媒を減圧下で除去しそし
て残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を
食塩水で洗浄しそして水性抽出物を一緒にし、これを酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、こ
れを木炭の存在下で乾燥させついで溶媒を減圧下で除去
した。残留物をイソプロピルエーテルで磨砕して表題化
合物（３，８０ｇ）を得た。νｍａｘ　（ヌジョール）
１７８０１１：＃１−１（β−ラクタム）、τ（ＣＤＣ
ｆＪ３）値は２．７４（ｓ、　　ｔ−リフェニルメチル
）、８．６６（ｓ。

第３級ブチル）を含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）　−２−（１−カルボキ
シシクロ−ブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）、
−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸ジ塩酸塩− 前記ａ）からの生成物（２，５７ｙ）を１時間９８％ぎ
１ｌ（１５戒）およびＳ塩酸（０，９ｄ）の混合物中に
おいて周囲温度で攪拌した。ついで混合物を濾過しそし
て溶媒を減圧下で除去した。生成する残留物をアセトン
で磨砕して表題化合物（１，７９ｇ）を製造しｌこ。

νｍａＸ（ヌジョール）　１７８５ｃｍ−１（β−ラク
タム）。

τ（Ｃ２０＋Ｎａ　ＨＣＯ３）値は１．０５　、　１．
４２　。

１．９１（ｍ、ピリジニウムプロトン）、３．０１（ｓ
。

アミノデアゾールプロトン）、４．１３　　（ｄ、　Ｊ
５１−ＩＺ、Ｃｙプロトン）、　４．６８（ｄ　、　Ｊ
　５１−Ｉ　Ｚ　。

Ｃ−６プロトン）、７．４−８．４　（広いｍ、シクロ
ブヂルプロトン）を含有する。

ｎ、　ｍ、　ｒ、によるジメチルアセトアミド（１７３
モル）およびアセトン（１７２モル゛）。

水含量１．４％（カールフィッシャー法）。

塩素の実測値９．２％（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６０７Ｓ２Ｃｆ
Ｊ２＋１／３モルジメチルアセ１〜アミド＋１７２モル
アセトン＋７．４％水としての理論値Ｃ，Ｑ　　９．５
％）実施例　１２ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）−
アセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩酸
塩実施例１（ａ）の生成物（２００９＞をあらかじめ＋
１０°に冷却したぎ酸（８００ｄ　）中に溶解しそして
これの攪拌した混合物に濃塩酸（６０ｄ）を５分かかつ
て加えた。１１７４時間２０”〜２２″において攪拌を
続けついで＋１０°に冷却しそして濾過した。炉床をぎ
酸（３０ｄ）で洗浄した。消液および洗液を一緒にし、
これを２０°で蒸発させＣｍ縮して黄色ノオームを得、
これを酢酸エチル（８００ｍｆりで磨砕した。沈積した
固体をか過により集め、酢ＷＩチル（２００ｍｅ　）で
洗浄しついで一夜室温で真空中において乾燥させて表題
化合物（１２４，６Ｓｉ＞を得た。

１％ λｍａｘ　（エタノール）２３４．５ｒｕ、Ｅ３１１゜
　ｃｍ （ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（２）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（ピ
リジニウム−１−イルメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート水和物 前記ａ）からの生成物（４０ｇ）を水（４０ｍ＞および
ピリジン（２５，６ｄ）の攪拌混合物に加えついで沃化
ナトリウム（１６０ｇ）を加えそして混合物を３ｊｌ２
時間６Ｇ’に加熱した。熱溶液を攪拌したアセトン（２
ｔ）中に注ぎついでジエチルエーテル（１，２ｊｌ　）
で希釈した。懸濁液を２°に冷却しそして粗生成物を濾
過により集めた（５０．６５ｇ）。これを水（４８０ｄ
　）中に溶解しそしてぎ酸（１９，３ｄ）、エーテル（
５６０ｍ　＞中におけるアンバーライトｌ−Ａ２　（２
８０ｄ　）と共に攪拌した。混合物を分離しそして有ｔ
ａ層を２回（各２４０ｍ　＞水洗した。水性層をニーデ
ル（２８０ｄ　）で洗浄しそしてゼオライト２２５ＳＲ
Ｃ１５’　（２００戒１＠＋）のカラム適用しついで溶
離物が中性になるまで蒸留水で洗浄した。ノコラムを水
中における１０％ピリジンで溶離させモして溶離物を中
性アルミナ（４０Ｆ）のカラムに通過させた。溶離物を
減圧下に蒸発させてシロップにし、このシロップを攪拌
アセトン（５００ｒｄ　）に消却した。

濾過および空気中での平衡により表題化合物（１３，０
９び）を得た。８２０７．０％（カールフィッシャー）
、λｍａｘ２５５Ｍ（Ｅ　１％３６４）、λ１ｎｆ１２
４３　ｃｍ １％　　　　　　　　　　　２０ おにび２８５ｎＪｎ（Ｅ３３８および１７１）、〔α〕
Ｄ　ｃｍ −３°　（ｐｌ−１６ホスフエートバツフアー）。

実施例　１３ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２＝
トリデルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−一
第３級ブ１〜キシカルボニルプロブ−２−オキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶媒和物 ２３°において実施例９（ａ）の微粉化された生成物を
攪拌したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｄ）に加
えた。固体は溶解しそしてしばらくして晶出が起った。

攪拌した混合物をジイソプロピルエーテル（２０ｍｅ）
を少しずつ添加することにより希釈した。固体を濾過に
より集めて表題化合物（３，０６ｇ）を無色針状結晶と
して得た。ｎ、＋ｎ、ｒ、によるＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド＝２１／２モル。

τ（Ｄ’ＭＳＯ−ｄｏ　）　　：　　２．４−３．０（
ｍ、　　ト’Ｊチル）、３．３２（ｓ　、アミノデアゾ
ール環プロトン）、０．４７　、　１．３８　、　１．
８２（ピリジニウムプロトン）、４．３４（ｍ、Ｃ−ｄ
プロトン）、　４．９２（ｄ、　Ｊ　−５。

Ｃ−６プロトン）、８．６４（Ｓ　、第３級ブチルプロ
トン）、　８．６２（Ｓ、　　（ＣＩ−Ｉｓ　）２−Ｃ
＼）、いて）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−＜２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシプロ
ブ−２−オキシイミノ）−アセトアミド）−３７（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸
ジ塩酸塩 前記ａ〉からの生成物（２，１）をぎＨ（１０ｓｆ＞中
に２２°において溶解した。濃塩酸（０，８ｍ＞を加え
そして７５分後に沈殿した固体を消去した。消液を蒸発
させついで工業用変性アルコール（１（７りを加えた。

溶液を再び蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解し
、その溶液をジイソプロピルニーデルに加えて表題化合
物（１，３５ｇ）を得た。

〔α）　Ｄ１４．７６（Ｃ＝　０．９５　＋’　ｐＨ６
バツフアー中において）。

τ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：　　０．２８（ｄ、Ｊ９．−
Ｃ−Ｎ旦）、０．７７（ｄ　、　Ｊ　６　）、１．２５
（ｔ　、　Ｊ　６　）、１．７０（ｔ　、　Ｊ　６　、
ピリジニウム環プロトン）、３．０（’ｓ　、アミノチ
アゾールプロトン）、３．９９（ｄｄ、　Ｊ　９．５．
７−Ｈ）、４．６７（ｄ　、　Ｊ　５　。

６−Ｈ）、８．４２（ｓ、　−（ＣＨ３）２　）。

以下に製剤例を説明する。

例Ａ　（注射用乾燥粉末） バイアル１１１亙及匁貝工 （６’Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−３，−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト　　　５００　ｍ’ｊリジンアセテート　　　　　　
　　　　１８９　ｍｇセファロスポリン抗生物質をリジ
ンアセテートとブレンドしついでガラスバイアル中に充
填した。

バイアルの頭部空間を窒素でパージしそしてクリンプに
より組合せ密封した。製品は２ｄ注射用水の添加により
投与用として溶解された。

例Ｂ　（注射用乾燥粉末） 各バイアルが１．０ｇに等しい量の抗生物質酸を含有す
るように滅菌した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（アミノチアゾール−４−イル）−２−（２〜カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル〉セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートモノナトリウム塩をガラスバイアル中に充填
する。

この充填は滅菌窒素雰囲気下で無菌状態で実施する。ゴ
ム板またはゴム栓を使用してバイアルを閉じ、アルミニ
ウムオーバーシールにより適所に保持しこれによりガス
交換または微生物の進入を防止する。製品は投与直前に
注射用水または他の適当な滅菌ビヒクル中に溶解させる
ことにより再調整される。

例Ｃ（注射用ツインパック） （ａ）　　５００ｑの滅菌性（６Ｒ，７Ｒ１７−（（Ｚ
）−２−、（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートを滅菌窒素下でガラスバイア
ル中に無菌状態で詰める。アルミニウムオーバーシール
にＪ：り適所に保持されたゴム板またはゴム栓を使用し
てバイアルを閉じ、これによりガス交換または微生物の
進入を防止する。

（ｂ）　　３．８４％ｗ／ｖ　ｆｅｄ酸水累プトリウム
溶液を調製し、濾過により澄明にしついで２．１５Ｉｎ
ｌを清潔なアンプル中に詰める。密封の前に１分間各ア
ンプルの中味に二酸化炭素を通す。各アンプルをオート
クレーブに入れて滅菌しついで清澄度を吟味する。

（Ｃ）　　投与直前に２．Ｏｎｌ！の上記炭酸水素す１
〜リウム溶液中に溶解することによりセファロスポリン
抗生物質を再調整する。

例Ｄ　（注射用乾燥粉末） バ　　ル１　ｗだ　の （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト５００■無水炭酸ナトリウム　　　　　　　　　４７
■セフ？ロスボリン抗生物質を炭酸ブトリウムと配合し
ついでガラスバイアル中に充填した。バイアルの頭部空
間を窒素でパージしそしてクリンプにより組合せ密封し
た。製品は２ｍ注射用水の添加により投与のために溶解
された。

例Ｅ　（動物薬用注射） 肛一方 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト １０％Ｗ／Ｖ アルミニウムジステアレートをエチルオシアート中に分
散し、攪拌しながら１時間１５０℃に加熱しついで室温
に７冷却する。滅菌した粉砕された抗生物質を無菌状態
でビヒクルに加えついで高速ミキリーで精製する。生成
物を無菌状態で注射用バイアル中に詰めそしてアルミニ
ウムオーバーシールにより適所に保持されたゴムシール
またはゴム栓で密閉する。

次に本発明の化合物に関する生物学的試験結果を示す。

試験化合物 Ａ　：　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２・
−１゛アミノチアゾールー４−イル）−２−（２−カル
ボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセドアミド）−３
−（１−ピリジニウムエチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート。

Ｂ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（４−
カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−
エム−４−カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｃ：　（６Ｒ，７Ｒ）−’ｌ　（（Ｚ）−２−（２−一
アミノチアゾールー４−イル）−２−＜１−カルボキシ
シクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−
（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート。

Ｄ　：　＜６Ｒ，７Ｒ）−７−（＜ｚ＞　−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロブト−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−
（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｅ　：　　（６Ｒ，７Ｒ＞−７−（（Ｚ）−２−＜２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−１１−カルボキシ
シクロプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｆ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロベント−１−イルオキシイミノ）アセトアミド）−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート、二塩酸塩。

試験方法 １）最小阻止濃度（ＭＩＧ）の測定 ａ）へモフイルス・インフルエンザ以外のすべての微生
物に対するＭＩＣ： 新しく調製した試験溶液の連続２倍希釈液をカシトン（
ｃａｓｉｔｏｎｅ）寒天中に調製し、ペトリ皿に注油し
た。各プレートに、表■に記載の微生物の約１０５コロ
ニー形成単位／ａｆｔを含有する接種液から多点接種器
を用いて接種を行なった。これらの微生物（ただし、Ｋ
、　ｐｎｅＬＩＩｌｌＯｎｉａｅ　１５２２　Ｅを除く
）はすべて臨床的単離体である。３７℃において１８時
間インキュベーション後μ９／１１１１！単位のＭＩＣ
を生長阻止の最小濃度として測定した。

ｂ）へモフィルス・インフルエンザに対するＭＩＧをプ
ロス希釈方法により、上記ａ）と同様にして測定した。

ただし、媒質としてフィルス（ＦｉｌｄｅＳ）および酵
母エキスを補充した脳心臓浸出液を使用した。

２）マウス保護試験（ＥＤ５ｏ） 各５匹からなるマウス群に１５％酵母懸濁液０．５−中
のバクテリア挑戦を腹腔内に与えた。試験化合物の処置
用量を挑戦後１時間口Ｊ３よび５時間口に食塩水０．２
ｄ中の溶液として２回皮下投与した３したニジエリシア
・」りの菌株はセファロスポリン感受性菌株である。

表　　■ Ａ１．Ｏ Ｂ　　　　　Ｏ，６ ＣＯ９５ Ｄ　　　　　０．５ Ｆｌ、５ ３）β〜ラクタマーぜ安定性 （通常２６０〜２６５　ｒｕｎの範囲内に存在する）β
−ラクタム環の紫外線吸収を追跡することによって分光
光度翳１にＪ：り測定し、その価を（各酵素に対して１
の安定性値を右づ゛るものとされている）セファロリジ
ンと比較して表わす。

結果　試験化合物はＰ９９．に１およびＴＥＭβ−ラク
タマ−げに対してセファロリジンに関して〉３０の安定
性値を示し、安定であった。

４）毒性 ａ）化合物ＡおよびＣのＬＤ５０値 各化合物のナトリウム塩の水溶液を重炭酸ナトリウムに
より新しく調製した。各化合物の２０％Ｗ／Ｖ溶液をＩ
　ＣＲｌ−１アルピノマウス（体重１６〜２２ｇ）群に
静脈内段′ゴＩノでり、Ｄ５゜値を測定した。次の表Ｉ
Ｖ（ａ３に示される結果が得られＩＣ０ ｊｔ−一毘−コＵ Ａ４．３ Ｂ４．６ ｂ）試験化合物を各５匹のＩＣＲＨアルピノマウス（体
重１８〜２２ｇ）からなるマウス群に対して５００１ｆ
ｔ９７に９の単−用量で腹腔内投与した。

１４日間観察を続けた。

試験化合物Ｆは前記マウス群を死に至らしめなかった。

これは前記化合物が５００ｒｎＦＩ／に’Ｊ以上のしＤ
５ｏ値を有することを示す。化合物Ｃ，ＤおよびＥは試
験されなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｂは＞Ｓまたは＞Ｓ→Ｏであり、２−位置、３−
   位置および４−位置を橋かけしている点線はその化合物
   がセフ−２−エムまたはセフ−３−エムの化合物である
   ことを示す〕の化合物あるいはその塩またはＮ−シリル
   誘導体あるいは４−位置に式−ＣＯＯＲ＾５〔式中Ｒ＾
   ５は水素原子またはカルボキシル閉塞作用基であるの基
   を有しそして会合された陰イオンＡ＾■を有する対応す
   る化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾６はカルボキシル閉塞作用基を表わしそして
   Ｒ＾７はアミノ基または保護されたアミノ基である〕の
   酸またはそれに対応するアシル化剤でアシル化するか、
   または（Ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾７、Ｂおよび点線は前述の定義を有し、Ｒ＾
   ８およびＲ＾８＾ａは独立して水素またはカルボキシル
   閉塞作用基を表わすことができそしてＸは求核性試薬の
   置換しうる残基である〕の化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のピリジン化合物ど反応させ、その後各場合において必
   要および／または所望により任意の適当な順序で下記反
   応すなわち ｉ）所望の△＾３−異性体への△＾２−異性体の変換、 ｉｉ）式中Ｂが＞Ｓで化合物を生成するための式中Ｂが
   ＞Ｓ→Ｏである化合物の還元、 ｉｉｉ）カルボキシル基の無毒性塩または無毒性の代謝
   上不安定なエステル官能基への変換 および ｉｖ）カルボキシル閉塞作用基および／またはＮ−保護
   基の除去 のいずれかを実施することからなる、次の（６Ｒ，７Ｒ
   ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
   ノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）
   セフ−３−エム−４−カルボキシレートまたはその無毒
   性塩もしくは無毒性の代謝上不安定なエステルの製法。