JPS6354689B2 - - Google Patents
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- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
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Description
本発明は価値ある抗生物質性質を有するセフア
ロスポリン化合物を有効成分としてなる、細菌感
染に対する抗生物質として人または動物に使用す
るための薬学的組成物に関する。 本明細書におけるセフアロスポリン化合物は
「J.Amer.Chem.Soc.」第84巻第3400頁（1962）に
よる「セフアム」に関連して命令されており、
「セフエム」なる用語は１個の二重結合を有する
基本セフアム構造を示す。 セフアロスポリン抗生物質は人および動物の病
原性細菌により生ずる疾病の治療に広く使用され
ておりそしてたとえばペニシリン化合物のような
他の抗生物質に抵抗性の細菌により生ずる疾病の
治療およびペニシリン感受性患者の治療に特に有
用である。多くの場合、グラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌の両者に対して活性を示すセフアロスポ
リン抗生物質を用いることが望ましくそして種々
の型の広域スペクトルセフアロスポリン抗生物質
の開発に有意量の研究が向けられている。 すなわち、たとえば本発明者等の英国特許第
1399086号明細書（特開昭48−4487号公報）には
そのオキシイミノ基がシン配位を有する7β−（α
−エーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基を
含有する新規な種類のセフアロスポリン抗生物質
を記載している。この種の抗生物質化合物はある
範囲のグラム陽性およびグラム陰性微生物に対す
る高い抗菌活性と種々のグラム陰性菌により生産
されるβ−ラクタマーゼに対する特に高い安定性
とを組合せて有していることを特徴としている。 この種の化合物の発見は、たとえば特定の種類
の微生物時にグラム陰性微生物に対して改善され
た性質を有する化合物を見出そうとする試みにお
いて同分野におけるさらに別の研究を刺激した。 本発明者等の英国特許第1496757号明細書（特
開昭50−105689号公報）には、式 〔式中Ｒはチエニル基またはフリル基であり、
RAおよびRBは広く変化しうることができ、たと
えばC1-4アルキル基またはそれらが結合している
炭素原子と一緒になつてC3-7シクロアルキリデン
基を形成することができ、そしてｍおよびｎはｍ
およびｎの合計が０または１であるように各々０
または１である）の7β−アシルアミド基含有セ
フアロスポリン抗生物質が記載されており、これ
ら化合物はシン異性体であるかまたは少くとも90
％のシン異性体を含有するシンおよびアンチ異性
体混合物である。セフアロスポリン分子の３−位
置は置換されていなくてもよいしまたは広範囲の
可能な置換基の１個を含有していてもよい。これ
らの化合物はグラム陰性微生物に対して特に良好
な活性を有することが見出された。 さらに本発明者等の英国特許第1522140号明細
書（特開昭51−91287号公報）には、式 〔式中R1はフリル基またはチエニル基を表わし、
R2はC1−C4アルキル基、C3−C7シクロアルキル
基、フリルメチル基またはチエニルメチル基を表
わし、そしてR3は水素原子またはカルバモイル
基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、スルホ
基またはメチル基を表わす）のセフアロスポリン
抗生物質が記載されており、これら化合物はシン
異性体であるかまたは少くとも90％のシン異性体
を含有するシンおよびアンチ異性体混合物として
存在する。これら化合物は広範囲のグラム陽性お
よびグラム陰性微生物に対して高い抗菌活性を示
す。またこれら化合物は生体内における良好な安
定性と共に種々のグラム陰性微生物により生産さ
れるβ−ラクタマーゼに対して高い安定性を有す
る。 改善された広域スペクトル抗菌活性および／ま
たはグラム陰性微生物に対する高活性を有する抗
生物質を見出すためのさらに別の試みにおいてこ
れらの化合物から同様の構造の他の化合物が開発
されてきた。かかる開発は前記式における7β−
アシルアミド基における変更ばかりでなくセフア
ロスポリン分子の３−位置における特定の基の導
入の変更を包含していた。すなわち、たとえばベ
ルギー特許第852427号明細書（特開昭52−125190
号公報）には本発明者等の英国特許第1399086号
明細書の一般的範囲内にあるセフアロスポリン抗
生物質化合物が記載されており、そこでは前記の
式(A)における基Ｒが２−アミノチアゾール−４−
イル基を含む種々の異なる有機基により置換され
ていてよく、そしてオキシイミノ基中の酸素原子
はそれ自体たとえばカルボキシにより置換されて
いてもよい脂肪族炭化水素基に結合されている。
かかる化合物においては３−位置における置換基
はアシルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、
ホルミル基、または場合により置換された複素環
式チオメチル基である。 さらにベルギー特許第836813号明細書（特開昭
51−75066号公報）には、前記の式(A)における基
Ｒがたとえば２−アミノチアゾール−４−イル基
により置換されてよく、そしてオキシイミノ基が
ヒドロキシイミノ基またはブロツク（閉塞）され
たヒドロキシイミノ基たとえばメトキシイミノ基
であるセフアロスポリン化合物が記載されてい
る。かかる化合物においてはセフアロスポリン分
子の３−位置は、それ自体上記明細書に記載され
ているような多数の求核性試薬化合物の残基のい
ずれかたとえばカルバモイル基により置換されう
るピリジニウム基により置換されていてもよいメ
チル基により置換されている。前記明細書によれ
ば抗菌活性はかかる化合物にはなく、これら化合
物は当該明細書に記載の抗生物質を製造するため
の中間体として述べられているにすぎない。 ベルギー特許第853545号明細書（特開昭52−
125188号公報）には、7β−アシルアミド側鎖が
主に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノアセトアミド基であり
そして３−位置における置換基が前記ベルギー特
許第836813号明細書におけるのと同様に広く定義
されているセフアロスポリン抗生物質が記載され
ている。その明細書に具体的に例示されている化
合物にはたとえば３−位置がピリジニウムメチル
基または４−カルバモイルピリジニウムメチル基
により置換されている化合物がある。 本発明者等は、３−位置におけるピリジニウム
メチル基あるいは３−カルバモイルピリジニウム
メチル基または４−カルバモイルピリジニウムメ
チル基のいずれかとの組み合わせにおいて7β−
位置における少数の特定基を適当に選択すること
により広範囲の普通に遭遇された病原性微生物に
対して特に有利な活性（後に詳記される）を有す
るセフアロスポリン化合物が得られることを発見
した。 本発明は、一般式 〔式中RaおよびRbは同じでもまたは異なつてい
てもよく各々はC1-4アルキル基（直鎖アルキル基
すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ
−ブチルが好ましく特にメチルまたはエチルが好
ましい）を表わすかまたはRaおよびRbはそれら
が結合されている炭素原子と一緒になつてC3-7シ
クロアルキリデン基好ましくはC3-5シクロアルキ
リデン基を形成し、そしてR4は水素あるいは３
−カルバモイル基または４−カルバモイル基を表
わす〕のセフアロスポリン抗生物質およびそれら
の無毒性塩類および無毒性の代謝上不安定なエス
テル類を提供する。 本発明による化合物はシン異性体である。この
シン異性体形態はカルボキシアミド基に関して基 の配置により規定される。本明細書においてシン
配置は構造上 として示される。 本発明による化合物は幾何異性体であるので、
対応するアンチ異性体との若干の混合物が生じう
ることが理解されよう。 また本発明はその範囲内に式（）の化合物
の、溶媒和物（特に水和物）をも包含する。また
それはその範囲内に式（）の化合物の塩および
エステルをも包含する。 本発明による化合物は互変異性体形態（たとえ
ば２−アミノチアゾリル基に関して）で存在する
ことができ、そしてかかる互変異性体形態たとえ
ば２−イミノチアゾリニル形態は本発明の範囲内
に包含されることが理解されよう。さらにまた、
前記された式（）の化合物はたとえば４−カル
ボキシル基がプロトン化されそして７−側鎖中の
カルボキシル基が脱プロトン化されているもう一
つ別の両性イオン形態でも存在することができ、
この別の形態も本発明の範囲内に包含される。 また前記式中RaおよびRbが異なるC1-4アルキ
ル基を表わす場合それらが結合されている炭素原
子は不斉中心を含有することが判るであろう。か
かる化合物はジアステレオ異性体でありそして本
発明はこれら化合物の個々のジアステレオ異性体
ならびにそれらの混合物を包含する。 本発明による化合物は広域スペクトル抗菌活性
を示す。グラム陰性微生物に対して活性は異常に
高い。この高活性は多くのβ−ラクタマーゼ生産
性グラム陰性菌株にまで及んでいる。これら化合
物はまたある範囲のグラム陰性微生物により生産
されるβ−ラクタマーゼに対して高い安定性を有
する。 本発明による化合物はプソイドモナス
（Pseudomonas）属微生物たとえばプソイドモナ
ス・アエルギノザ（Pseudomonas aeruginosa）
の菌株に対する異常に高い活性ならびに多種のエ
ンテロバクテリアセアエ（たとえばエシユリシ
ア・コリ（Escherichia coli）、クレブシエラ・
ニユウモニエ（Klebsiella pneumoniae）、サル
モネラ・チフイムリウム（Salmonella
typhimurium）、シゲラ・ゾンネイ（Shigella
sonnei）、エンテロバクター・クロアカエ
（Enterobacter cloacae）、セラチア・マルセセ
ンス（Serratia marcescens）、プロビデンス
（Providence）種、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）および特にたとえばプロテ
ウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）およびプ
ロテウス・モルガニ（Proteus morganii）のよ
うなインドール陽性プロテウス属微生物〕および
ヘモフイルス・インフルエンザ（Haemophilus
influenzae）の菌株に対する高い活性を示すこと
が見出された。 本発明による化合物の抗菌性質はたとえばアミ
カシンまたはゲンタマイシンのようなアミノグリ
コシド類のそれに非常に望ましく比肩する。特
に、これは現存する商業上入手しうる抗生物質化
合物の多くに感受性ではない種々のプソイドモナ
ス属微生物に対するそれらの活性にあてはまる。
アミノグリコシド類とは異なつて、セフアロスポ
リン抗生物質は通常人において低毒性を示す。人
の治療にアミノグリコシド類を使用することはこ
れら抗生物質の高毒性により制約されるかまたは
複雑となる傾向がある。すなわち、本発明のセフ
アロスポリン抗生物質はアミノグリコシド類より
も大きな利点を有する。 一般式（）の化合物に存在するカルボキシル
基のいずれか一方または両方の反応により生成さ
れうる無毒性塩誘導体の例としてはたとえばアル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩およびカリウ
ム塩）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカル
シウム塩）のような無機塩基塩、アミノ酸塩（た
とえばリジン塩およびアルギニン塩）、有機塩基
塩（たとえばプロカイン塩、フエニルエチルベン
ジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩およ
びＮ−メチルグルコサミン塩）をあげることがで
きる。他の無毒性塩誘導体の例としてはたとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、ぎ酸お
よびトリフルオロ酢酸で生成される酸付加塩をあ
げることができる。これら塩類はまたたとえばア
ミノ基または第４級アミノ基またはスルホン酸基
を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合され
たポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂
あるいはカルボキシル基含有樹脂たとえばポリア
クリル酸樹脂で生成される置換酸塩の形態であつ
てもよい。式（）の化合物の可溶性塩基塩（た
とえばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩）は
投与の際かかる塩が体内に迅速に分配されるので
治療に使用されうる。しかしながら、化合物
（）の不溶性塩類が特定の適用においてたとえ
ばデポ製剤中に使用のために所望される場合には
かかる塩類はたとえば適当な有機アミンを用いて
常法のようにして生成されうる。 これらおよびたとえばトルエン−ｐ−スルホン
酸およびメタンスルホン酸との塩類のようなその
他の塩誘導体はたとえば後記方法において式
（）の化合物の製造および／または精製におけ
る中間体として用いられうる。 式（）の原化合物中におけるいずれか一方ま
たは両方のカルボキシル基をエステル化すること
により生成されうる無毒性の対謝上不安定なエス
テル誘導体の例としてはたとえばアシルオキシア
ルキルエステル類たとえば低級アルカノイルオキ
シメチルエステルまたは低級アルカノイルオキシ
エチルエステルたとえばアセトキシメチルエステ
ルまたはアセトキシエチルエステルまたはピバロ
イルオキシメチルエステルをあげることができ
る。上記エステル誘導体の外に、本発明はその範
囲内に他の生理学的に受容しうる等価物の形態の
式（）の化合物、すなわち代謝上不安定なエス
テルのように生体内において式（）の原抗生化
合物に変換される生理学的に受容しうる化合物を
包含する。 それらの高抗菌活性の故により好ましい本発明
の化合物は前記式（）においてR4が水素を表
わす化合物、すなわち一般式 〔式中RaおよびRbは前述の定義を有する〕の化
合物およびそれらの無毒性塩および無毒性の代謝
上不安定なエステルである。 式（ａ）の顕著な化合物は式 を有する（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム
−４−カルボキシレートならびにそれの無毒性塩
（たとえばナトリウム塩）および無毒性の代謝上
不安定なエステルである。式（ｂ）の化合物は
一般式（）の化合物のために前述された一般的
な抗菌性質を顕著に所有する。しながら、プソイ
ドモナス属微生物の菌株に対するそのすぐれた活
性を強調しうる。この化合物は人血清により阻害
されないすぐれた抗菌性質を有し、そしてさらに
化合物に対する増加された接種物の作用は低い。
この化合物は最小抑制濃度に近い濃度において迅
速に殺菌性を有する。それは皮下注射後に小噛歯
類動物の体中に充分分配されて有用な治療レベル
を与える。霊長類ではこの化合物は筋肉注射後に
高くしかも長く持続する血清レベルを与える。霊
長類における血清半減期は人における比較的長い
半減期の可能性を示し、より重篤でない感染症に
はより少ない頻度の投与の可能性が必要とされ
る。マウスにおけるグラム陰性細菌による実験感
染はこの化合物を使用して成功裡に処置され、そ
して特に通常セフアロスポリン抗生物質による治
療に感受性でない微生物であるプソイドモナス・
エアルギノザ（Pseudomonas aeruginosa）菌株
に対して顕著な保護が得られた。この保護はアミ
カシンのようなアミノグリコシドによる治療に比
肩し得た。マウスにおけるこの化合物に関する急
性毒性試験は、1.0ｇ／Kg以上のLD50値を与えた。
2.0ｇ／Kgの投与量ではラツトにおいて腎毒性は
全く観察されなかつた。 式（ｂ）の化合物と大差ない性質を有する別
の化合物は（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボ
キシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートならびにそれの無
毒性塩および無毒性の代謝上不安定なエステルで
ある。 本発明による好ましい化合物の他の例としては
たとえば以下の式（）の化合物およびそれらの
無毒性塩および無毒性の代謝上不安定なエステル
をあげることができる。 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４
−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート、（6R，
7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシシクロプロプ−
１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート、 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロペント−１−イルオキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートおよび （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート。 本発明による他の化合物の例としてはたとえば
式（）における基Ra、RbおよびR4が以下のよ
うである化合物をあげることができる。
ロスポリン化合物を有効成分としてなる、細菌感
染に対する抗生物質として人または動物に使用す
るための薬学的組成物に関する。 本明細書におけるセフアロスポリン化合物は
「J.Amer.Chem.Soc.」第84巻第3400頁（1962）に
よる「セフアム」に関連して命令されており、
「セフエム」なる用語は１個の二重結合を有する
基本セフアム構造を示す。 セフアロスポリン抗生物質は人および動物の病
原性細菌により生ずる疾病の治療に広く使用され
ておりそしてたとえばペニシリン化合物のような
他の抗生物質に抵抗性の細菌により生ずる疾病の
治療およびペニシリン感受性患者の治療に特に有
用である。多くの場合、グラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌の両者に対して活性を示すセフアロスポ
リン抗生物質を用いることが望ましくそして種々
の型の広域スペクトルセフアロスポリン抗生物質
の開発に有意量の研究が向けられている。 すなわち、たとえば本発明者等の英国特許第
1399086号明細書（特開昭48−4487号公報）には
そのオキシイミノ基がシン配位を有する7β−（α
−エーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基を
含有する新規な種類のセフアロスポリン抗生物質
を記載している。この種の抗生物質化合物はある
範囲のグラム陽性およびグラム陰性微生物に対す
る高い抗菌活性と種々のグラム陰性菌により生産
されるβ−ラクタマーゼに対する特に高い安定性
とを組合せて有していることを特徴としている。 この種の化合物の発見は、たとえば特定の種類
の微生物時にグラム陰性微生物に対して改善され
た性質を有する化合物を見出そうとする試みにお
いて同分野におけるさらに別の研究を刺激した。 本発明者等の英国特許第1496757号明細書（特
開昭50−105689号公報）には、式 〔式中Ｒはチエニル基またはフリル基であり、
RAおよびRBは広く変化しうることができ、たと
えばC1-4アルキル基またはそれらが結合している
炭素原子と一緒になつてC3-7シクロアルキリデン
基を形成することができ、そしてｍおよびｎはｍ
およびｎの合計が０または１であるように各々０
または１である）の7β−アシルアミド基含有セ
フアロスポリン抗生物質が記載されており、これ
ら化合物はシン異性体であるかまたは少くとも90
％のシン異性体を含有するシンおよびアンチ異性
体混合物である。セフアロスポリン分子の３−位
置は置換されていなくてもよいしまたは広範囲の
可能な置換基の１個を含有していてもよい。これ
らの化合物はグラム陰性微生物に対して特に良好
な活性を有することが見出された。 さらに本発明者等の英国特許第1522140号明細
書（特開昭51−91287号公報）には、式 〔式中R1はフリル基またはチエニル基を表わし、
R2はC1−C4アルキル基、C3−C7シクロアルキル
基、フリルメチル基またはチエニルメチル基を表
わし、そしてR3は水素原子またはカルバモイル
基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、スルホ
基またはメチル基を表わす）のセフアロスポリン
抗生物質が記載されており、これら化合物はシン
異性体であるかまたは少くとも90％のシン異性体
を含有するシンおよびアンチ異性体混合物として
存在する。これら化合物は広範囲のグラム陽性お
よびグラム陰性微生物に対して高い抗菌活性を示
す。またこれら化合物は生体内における良好な安
定性と共に種々のグラム陰性微生物により生産さ
れるβ−ラクタマーゼに対して高い安定性を有す
る。 改善された広域スペクトル抗菌活性および／ま
たはグラム陰性微生物に対する高活性を有する抗
生物質を見出すためのさらに別の試みにおいてこ
れらの化合物から同様の構造の他の化合物が開発
されてきた。かかる開発は前記式における7β−
アシルアミド基における変更ばかりでなくセフア
ロスポリン分子の３−位置における特定の基の導
入の変更を包含していた。すなわち、たとえばベ
ルギー特許第852427号明細書（特開昭52−125190
号公報）には本発明者等の英国特許第1399086号
明細書の一般的範囲内にあるセフアロスポリン抗
生物質化合物が記載されており、そこでは前記の
式(A)における基Ｒが２−アミノチアゾール−４−
イル基を含む種々の異なる有機基により置換され
ていてよく、そしてオキシイミノ基中の酸素原子
はそれ自体たとえばカルボキシにより置換されて
いてもよい脂肪族炭化水素基に結合されている。
かかる化合物においては３−位置における置換基
はアシルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、
ホルミル基、または場合により置換された複素環
式チオメチル基である。 さらにベルギー特許第836813号明細書（特開昭
51−75066号公報）には、前記の式(A)における基
Ｒがたとえば２−アミノチアゾール−４−イル基
により置換されてよく、そしてオキシイミノ基が
ヒドロキシイミノ基またはブロツク（閉塞）され
たヒドロキシイミノ基たとえばメトキシイミノ基
であるセフアロスポリン化合物が記載されてい
る。かかる化合物においてはセフアロスポリン分
子の３−位置は、それ自体上記明細書に記載され
ているような多数の求核性試薬化合物の残基のい
ずれかたとえばカルバモイル基により置換されう
るピリジニウム基により置換されていてもよいメ
チル基により置換されている。前記明細書によれ
ば抗菌活性はかかる化合物にはなく、これら化合
物は当該明細書に記載の抗生物質を製造するため
の中間体として述べられているにすぎない。 ベルギー特許第853545号明細書（特開昭52−
125188号公報）には、7β−アシルアミド側鎖が
主に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノアセトアミド基であり
そして３−位置における置換基が前記ベルギー特
許第836813号明細書におけるのと同様に広く定義
されているセフアロスポリン抗生物質が記載され
ている。その明細書に具体的に例示されている化
合物にはたとえば３−位置がピリジニウムメチル
基または４−カルバモイルピリジニウムメチル基
により置換されている化合物がある。 本発明者等は、３−位置におけるピリジニウム
メチル基あるいは３−カルバモイルピリジニウム
メチル基または４−カルバモイルピリジニウムメ
チル基のいずれかとの組み合わせにおいて7β−
位置における少数の特定基を適当に選択すること
により広範囲の普通に遭遇された病原性微生物に
対して特に有利な活性（後に詳記される）を有す
るセフアロスポリン化合物が得られることを発見
した。 本発明は、一般式 〔式中RaおよびRbは同じでもまたは異なつてい
てもよく各々はC1-4アルキル基（直鎖アルキル基
すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ
−ブチルが好ましく特にメチルまたはエチルが好
ましい）を表わすかまたはRaおよびRbはそれら
が結合されている炭素原子と一緒になつてC3-7シ
クロアルキリデン基好ましくはC3-5シクロアルキ
リデン基を形成し、そしてR4は水素あるいは３
−カルバモイル基または４−カルバモイル基を表
わす〕のセフアロスポリン抗生物質およびそれら
の無毒性塩類および無毒性の代謝上不安定なエス
テル類を提供する。 本発明による化合物はシン異性体である。この
シン異性体形態はカルボキシアミド基に関して基 の配置により規定される。本明細書においてシン
配置は構造上 として示される。 本発明による化合物は幾何異性体であるので、
対応するアンチ異性体との若干の混合物が生じう
ることが理解されよう。 また本発明はその範囲内に式（）の化合物
の、溶媒和物（特に水和物）をも包含する。また
それはその範囲内に式（）の化合物の塩および
エステルをも包含する。 本発明による化合物は互変異性体形態（たとえ
ば２−アミノチアゾリル基に関して）で存在する
ことができ、そしてかかる互変異性体形態たとえ
ば２−イミノチアゾリニル形態は本発明の範囲内
に包含されることが理解されよう。さらにまた、
前記された式（）の化合物はたとえば４−カル
ボキシル基がプロトン化されそして７−側鎖中の
カルボキシル基が脱プロトン化されているもう一
つ別の両性イオン形態でも存在することができ、
この別の形態も本発明の範囲内に包含される。 また前記式中RaおよびRbが異なるC1-4アルキ
ル基を表わす場合それらが結合されている炭素原
子は不斉中心を含有することが判るであろう。か
かる化合物はジアステレオ異性体でありそして本
発明はこれら化合物の個々のジアステレオ異性体
ならびにそれらの混合物を包含する。 本発明による化合物は広域スペクトル抗菌活性
を示す。グラム陰性微生物に対して活性は異常に
高い。この高活性は多くのβ−ラクタマーゼ生産
性グラム陰性菌株にまで及んでいる。これら化合
物はまたある範囲のグラム陰性微生物により生産
されるβ−ラクタマーゼに対して高い安定性を有
する。 本発明による化合物はプソイドモナス
（Pseudomonas）属微生物たとえばプソイドモナ
ス・アエルギノザ（Pseudomonas aeruginosa）
の菌株に対する異常に高い活性ならびに多種のエ
ンテロバクテリアセアエ（たとえばエシユリシ
ア・コリ（Escherichia coli）、クレブシエラ・
ニユウモニエ（Klebsiella pneumoniae）、サル
モネラ・チフイムリウム（Salmonella
typhimurium）、シゲラ・ゾンネイ（Shigella
sonnei）、エンテロバクター・クロアカエ
（Enterobacter cloacae）、セラチア・マルセセ
ンス（Serratia marcescens）、プロビデンス
（Providence）種、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）および特にたとえばプロテ
ウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）およびプ
ロテウス・モルガニ（Proteus morganii）のよ
うなインドール陽性プロテウス属微生物〕および
ヘモフイルス・インフルエンザ（Haemophilus
influenzae）の菌株に対する高い活性を示すこと
が見出された。 本発明による化合物の抗菌性質はたとえばアミ
カシンまたはゲンタマイシンのようなアミノグリ
コシド類のそれに非常に望ましく比肩する。特
に、これは現存する商業上入手しうる抗生物質化
合物の多くに感受性ではない種々のプソイドモナ
ス属微生物に対するそれらの活性にあてはまる。
アミノグリコシド類とは異なつて、セフアロスポ
リン抗生物質は通常人において低毒性を示す。人
の治療にアミノグリコシド類を使用することはこ
れら抗生物質の高毒性により制約されるかまたは
複雑となる傾向がある。すなわち、本発明のセフ
アロスポリン抗生物質はアミノグリコシド類より
も大きな利点を有する。 一般式（）の化合物に存在するカルボキシル
基のいずれか一方または両方の反応により生成さ
れうる無毒性塩誘導体の例としてはたとえばアル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩およびカリウ
ム塩）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカル
シウム塩）のような無機塩基塩、アミノ酸塩（た
とえばリジン塩およびアルギニン塩）、有機塩基
塩（たとえばプロカイン塩、フエニルエチルベン
ジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩およ
びＮ−メチルグルコサミン塩）をあげることがで
きる。他の無毒性塩誘導体の例としてはたとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、ぎ酸お
よびトリフルオロ酢酸で生成される酸付加塩をあ
げることができる。これら塩類はまたたとえばア
ミノ基または第４級アミノ基またはスルホン酸基
を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合され
たポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂
あるいはカルボキシル基含有樹脂たとえばポリア
クリル酸樹脂で生成される置換酸塩の形態であつ
てもよい。式（）の化合物の可溶性塩基塩（た
とえばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩）は
投与の際かかる塩が体内に迅速に分配されるので
治療に使用されうる。しかしながら、化合物
（）の不溶性塩類が特定の適用においてたとえ
ばデポ製剤中に使用のために所望される場合には
かかる塩類はたとえば適当な有機アミンを用いて
常法のようにして生成されうる。 これらおよびたとえばトルエン−ｐ−スルホン
酸およびメタンスルホン酸との塩類のようなその
他の塩誘導体はたとえば後記方法において式
（）の化合物の製造および／または精製におけ
る中間体として用いられうる。 式（）の原化合物中におけるいずれか一方ま
たは両方のカルボキシル基をエステル化すること
により生成されうる無毒性の対謝上不安定なエス
テル誘導体の例としてはたとえばアシルオキシア
ルキルエステル類たとえば低級アルカノイルオキ
シメチルエステルまたは低級アルカノイルオキシ
エチルエステルたとえばアセトキシメチルエステ
ルまたはアセトキシエチルエステルまたはピバロ
イルオキシメチルエステルをあげることができ
る。上記エステル誘導体の外に、本発明はその範
囲内に他の生理学的に受容しうる等価物の形態の
式（）の化合物、すなわち代謝上不安定なエス
テルのように生体内において式（）の原抗生化
合物に変換される生理学的に受容しうる化合物を
包含する。 それらの高抗菌活性の故により好ましい本発明
の化合物は前記式（）においてR4が水素を表
わす化合物、すなわち一般式 〔式中RaおよびRbは前述の定義を有する〕の化
合物およびそれらの無毒性塩および無毒性の代謝
上不安定なエステルである。 式（ａ）の顕著な化合物は式 を有する（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム
−４−カルボキシレートならびにそれの無毒性塩
（たとえばナトリウム塩）および無毒性の代謝上
不安定なエステルである。式（ｂ）の化合物は
一般式（）の化合物のために前述された一般的
な抗菌性質を顕著に所有する。しながら、プソイ
ドモナス属微生物の菌株に対するそのすぐれた活
性を強調しうる。この化合物は人血清により阻害
されないすぐれた抗菌性質を有し、そしてさらに
化合物に対する増加された接種物の作用は低い。
この化合物は最小抑制濃度に近い濃度において迅
速に殺菌性を有する。それは皮下注射後に小噛歯
類動物の体中に充分分配されて有用な治療レベル
を与える。霊長類ではこの化合物は筋肉注射後に
高くしかも長く持続する血清レベルを与える。霊
長類における血清半減期は人における比較的長い
半減期の可能性を示し、より重篤でない感染症に
はより少ない頻度の投与の可能性が必要とされ
る。マウスにおけるグラム陰性細菌による実験感
染はこの化合物を使用して成功裡に処置され、そ
して特に通常セフアロスポリン抗生物質による治
療に感受性でない微生物であるプソイドモナス・
エアルギノザ（Pseudomonas aeruginosa）菌株
に対して顕著な保護が得られた。この保護はアミ
カシンのようなアミノグリコシドによる治療に比
肩し得た。マウスにおけるこの化合物に関する急
性毒性試験は、1.0ｇ／Kg以上のLD50値を与えた。
2.0ｇ／Kgの投与量ではラツトにおいて腎毒性は
全く観察されなかつた。 式（ｂ）の化合物と大差ない性質を有する別
の化合物は（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボ
キシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートならびにそれの無
毒性塩および無毒性の代謝上不安定なエステルで
ある。 本発明による好ましい化合物の他の例としては
たとえば以下の式（）の化合物およびそれらの
無毒性塩および無毒性の代謝上不安定なエステル
をあげることができる。 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４
−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート、（6R，
7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシシクロプロプ−
１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート、 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロペント−１−イルオキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートおよび （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート。 本発明による他の化合物の例としてはたとえば
式（）における基Ra、RbおよびR4が以下のよ
うである化合物をあげることができる。
【表】
【表】
【表】
式（）で表わされる化合物は人および動物に
おける病原性細菌により生ずる種々の疾病たとえ
ば気道感染および尿路感染を治療するために使用
されうる。 本発明の別の態様によれば、(A)式 〔式中R4は前述の定義を有し、Ｂは＞Ｓまたは
＞Ｓ→Ｏ（α−またはβ−）でありそして２−位
置、３−位置および４−位置を橋かけしている点
線はその化合物がセフ−２−エムまたはセフ−３
−エムの化合物であることを示す〕の化合物ある
いはその塩たとえば酸付加塩（たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸またはりん酸のような無機
酸またはたとえばメタンスルホン酸あるいはトル
エン−ｐ−スルホン酸のような有機酸で生成され
る）またはＮ−シリル誘導体あるいは４−位置に
式−COOR5〔式R5は水素原子であるかまたはカル
ボキシル閉塞作用基、たとえばエステル形成性脂
肪族アルコールまたは芳香族脂肪族アルコールあ
るいはエステル形成性フエノール、シラノールま
たはスタンナノール（このアルコール、フエノー
ル、シラノールまたはスタンナノールは１〜20個
の炭素原子を有するのが好ましい）の残基であ
る〕の基を有しそしてハライド（たとえばクロラ
イドまたはブロマイド）またはトリフルオロアセ
テート陰イオンのような会合された陰イオンA
を有する対応する化合物を式 〔式中RaおよびRbは前述の定義を有し、R6はカ
ルボキシル閉塞作用基、たとえばR5に関して記
載された基を表わしそしてR7はアミノ基または
保護されたアミノ基である〕の酸またはそれに対
応するアシル化剤でアシル化するか、または(B)式 〔式中Ra、Rb、R7、Ｂおよび点線は前述の定義
を有し、R8およびR8aは独立して水素またはカル
ボキシル閉塞作用基を表わすことができそしてＸ
は求核性試薬の置換しうる残基たとえばアセトキ
シ基またはジクロロアセトキシ基またはたとえば
塩素、臭素または沃素のようなハロゲン原子であ
る〕の化合物またはその塩を式 〔式中R4は前述の定義を有する）のピリジン化
合物と反応させ、その後各種場合における必要お
よび／または所望により、いずれか適当な順序で
下記の反応すなわち (i) 所望の△3−異性体への△2−異性体の置換、 (ii) 式中Ｂが＞Ｓである化合物を生成するための
式中Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元、 (iii) カルボキシル基の無毒性塩または無毒性の代
謝上不安定なエステル官能基への変換および (iv) カルボキシル閉塞作用基および／またはＮ−
保護基の除去 のいずれかを実施することからなる前述の定義を
有する一般式（）の抗生化合物あるいはそれの
無毒性塩または無毒性の代謝上不安定なエステル
の製法が提供される。 前記方法(A)においては式（）の出発物質は式
中Ｂが＞Ｓでありそして点線がセフ−３−エム化
合物を表わす化合物が好ましい。それの製造され
うる高純度のために方法(A)で使用するのに特に適
していることの見出された出発物質の一つはＮ−
（７−アミノセラ−３−エム−３−イルメチル）
ピリジニウム−４−カルボキシレートジ塩酸塩で
ある。 式（）の化合物の製造に用いられうるアシル
化剤の例としてはたとえば酸ハライド特に酸クロ
ライドまたは酸ブロマイドをあげることができ
る。かかるアシル化剤は酸（）またはそれの塩
をハロゲン化剤たとえば五塩化りん、チオニルク
ロライドまたはオキサリルクロライドと反応させ
ることにより製造できる。 酸ハライドを用いるアシル化は所望により酸結
合剤の存在下に好都合には−50〜＋50℃好ましく
は−20〜＋30℃の温度で水性および非水性の反応
媒体中において実施されうる。適当な反応媒体の
例としてはたとえば水性ケトン（たとえば水性ア
セトン）、エステル（たとえば酢酸エチル）、ハロ
ゲン化炭化水素（たとえばメチレンクロライド）、
アミド（たとえばジメチルアセトアミド）、ニト
リル（たとえばアセトニトリル）あるいは２種ま
たはそれ以上のかかる溶媒の混合物をあげること
ができる。適当な酸結合剤の例としてはアシル化
反応で遊離されるハロゲン化水素を結合させるた
とえば第３級アミン（たとえばトリエチルアミン
またはジメチルアニリン）、無機塩基（たとえば
炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）およ
びたとえば低級１，２−アルキレンオキシド（た
とえばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシ
ド）のようなオキシランをあげることができる。 式（）の酸はそれ自体式（）の化合物の製
造におけるアシル化剤として使用されうる。酸
（）を用いるアシル化は縮合剤たとえばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ
−エチル−N′−γ−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミドのようなカルボジイミド、たとえば
カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化
合物またはたとえばＮ−エチル−５−フエニルイ
ソキサゾリウムパークロレートのようなイソキサ
ゾリウム塩の存在下で実施するのが望ましい。 アシル化はまたたとえば活性化エステル、対称
無水物または混合無水物（たとえばピバリン酸で
またはたとえば低級アルキルハロホルメートのよ
うなハロホルメートで生成される）のような式
（）の酸の他のアミド形成性誘導体を用いても
実施されうる。混合無水物はりん酸（たとえばり
ん酸または亜りん酸）、硫酸あるいは脂肪族また
は芳香族のスルホン酸（たとえばトルエン−ｐ−
スルホン酸）でも生成されうる。活性化エステル
はたとえば前述の縮合剤の存在下に１−ヒドロキ
シベンゾチアゾールを使用して反応系中において
生成するのが都合よい。あるいはまた活性化エス
テルはあらかじめ生成されてもよい。 遊離酸またはそれらの前述したアミド生成性誘
導体を包含するアシル化反応は無水反応媒体たと
えばメチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中で
実施するのが望ましい。 所望により上記アシル化反応はたとえば４−ジ
メチルアミノピリジンのような触媒の存在下で実
施されうる。 式（）の酸およびそれに対応するアシル化剤
は所望によりそれらの酸付加塩の形態で生成且つ
使用されうる。すなわちたとえば酸クロライドは
その塩酸塩として、そして酸ブロマイドはその臭
化水素酸塩として用いるのが都合よい。 式（）のピリジン化合物は式（）のセフア
ロスポリンから多種類の置換基Ｘを置換させるた
め求核性試薬として作用しうる。ある程度まで置
換の容易さは置換基が誘導される酸HXのpKaに
関係する。すなわち強酸から誘導される原子また
は基Ｘは一般により弱い酸から誘導される原子ま
たは基よりも一層容易に置換されうる傾向があ
る。また置換の容易さはある程度まで式（）の
化合物中の置換基R4の性質にも関係する。 式（）のピリジン化合物によるＸの置換は各
反応成分を溶液または懸濁液の状態に維持するこ
とにより実施するのが都合よい。反応は１〜10モ
ルのピリジン化合物を使用して有利に実施されう
る。 求核性置換反応は式（）において置換基Ｘが
たとえば後述のようなハロゲン原子またはアシル
オキシ基である化合物について実施するのが都合
よい。 式（）においてＸがアセトキシ基である化合
物は式（）のピリジン化合物との求核性置換反
応で使用するために都合のよい出発物質である。
この種類の別の出発物質の例としてはたとえば式
（）においてＸが置換酢酸たとえばクロロ酢酸、
ジクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸の残基であ
る化合物をあげることができる。 この種類のＸ置換基を有する化合物（）特に
Ｘがアセトキシ基である場合における化合物につ
いての置換反応は反応媒体中における沃素イオン
またはチオシアネートイオンの存在により促進さ
れうる。この型の反応は英国特許第1132621号
（特許第757847号）および同第1171603号（特許第
634584号）各明細書に詳記されている。 また置換基Ｘはぎ酸、ハロぎ酸（たとえばクロ
ロぎ酸）またはカルバミン酸からも誘導されう
る。 式（）においてＸがアセトキシ基または置換
アセトキシ基を表わす化合物を使用する場合一般
には式（）中の基R8が水素原子でありそして
Ｂが＞Ｓを表わすのが望ましい。この場合反応は
好ましくは５〜８のPH特に好ましくは5.5〜７の
PHで水性媒体中において実施するのが有利であ
る。 式（）においてＸが置換酢酸の残基である化
合物を用いる前記方法は英国特許第1241657号
（特許第833410号）明細書に記載のようにして実
施されうる。 式（）においてＸがアセトキシ基である化合
物を使用する場合反応は30゜〜110℃、好ましくは
50゜〜80℃の温度で実施するのが都合よい。 また式（）においてＸが塩素原子、臭素原子
または沃素原子である化合物も式（）のピリジ
ン化合物との求核性置換反応における出発物質と
して使用するのに都合よい。この種類の式（）
の化合物を使用する場合Ｂは＞Ｓ→Ｏをそして
R8はカルボキシル閉塞作用基を表わすことがで
きる。この反応は好ましくは１種またはそれ以上
の有機溶媒（極性のものが有利である）たとえば
エーテル類（たとえばジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン）、エステル類（たとえば酢酸エチ
ル）、アミド類（たとえばホルムアミドおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド）およびケトン類（た
とえばアセトン）からなる非水性媒体中で実施す
るのが都合よい。ある場合にはピリジン化合物そ
れ自体が溶媒であることができる。他の適当な有
機溶媒は英国特許第1326531号（特許第874185号）
明細書に記載されている。反応媒体は極度に酸性
であつてもいけないしまたは極度に塩基性であつ
てもいけない。式（）においてR8およびR8aは
カルボキシル閉塞作用基である化合物について実
施される反応の場合には３−ピリジニウムメチル
生成物が対応するハライド塩として生成され、こ
れは所望により１回またはそれ以上のイオン交換
反応に対して所望の陰イオンを有する塩を得るこ
とができる。 式（）においてＸが前記のハロゲン原子であ
る化合物を使用する場合反応は−10゜〜＋50℃、
好ましくは＋10〜＋30℃の温度で実施するのが都
合よい。 反応生成物は、たとえば再結晶、イオン泳動、
カラムクロマトグラフイーおよびイオン交換体
（たとえばイオン交換樹脂上でのクロマトグラフ
イーによる）または巨大網状樹脂の使用を含めて
多くの方法により、たとえば未反応セフアロスポ
リン出発物質および他物質を含有しうる反応混合
物から分離されうる。 本発明の方法にしたがつて得られる△2−セフ
アロスポリンエステル誘導体はたとえばこの△2
−エステルをピリジンまたはトリエチルアミンの
ような塩基で処理することにより対応する△3−
誘導体に変換されうる。 またセフ−２−エム反応生成物はたとえば過酸
たとえば過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との
反応により対応するセフ−３−エム１−オキシド
を生成することができ、その生成するスルホキシ
ドは所望により引き続いて後述のように還元され
て対応するセク−３−エムスルフイドを生成しう
る。 式中Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物が得られる場
合、これはたとえばアセトキシスルホニウム塩の
場合にはたとえばアセチルクロライドとの反応に
より反応系中において製造された対応するアシル
オキシスルホニウム塩またはアルコキシスルホニ
ウム塩を還元することにより対応するスルフイド
に変換されうる。その際還元はたとえば亜ジチオ
ン酸ナトリウムによりまたは水混和性溶媒たとえ
ば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
トアミド中での沃化カリウムの溶液中における沃
素イオンにより実施されうる。反応は−20゜〜＋
50℃の温度で実施されうる。 式（）の化合物の代謝上不安定なエステル誘
導体は式（）の化合物あるいはその塩または保
護された誘導体を好都合にはジメチルホルムアミ
ドまたはアセトンのような不活性有機溶媒中にお
いてアシルオキシアルキルハライド（たとえばヨ
ーダイド）のような適当なエステル化剤と反応さ
せ、ついで必要により保護基を除去することによ
り製造されうる。 式（）の化合物の塩基塩は式（）の酸を適
当な塩基と反応させることにより生成されうる。
すなわち、たとえばナトリウム塩またはカリウム
塩はそれぞれ２−エチルヘキサノエート塩または
炭酸水素塩を使用して製造されうる。酸付加塩は
式（）の化合物またはその代謝上不安定なエス
テル誘導体を適当な酸と反応させることにより製
造されうる。 式（）の化合物が異性体の混合物として得ら
れる場合そのシン異性体はたとえば晶出またはク
ロマトグラフイーのような従来法により得ること
ができる。 本発明による一般式（）の化合物の製造のた
めの出発物質として使用するにはシン異性体形態
にあるかあるいは少くとも90％のシン異性体を含
有するシン異性体および対応するアンチ異性体の
混合物の形態にある一般式（）の化合物および
それに対応する酸ハライドおよび酸無水物を使用
するのが好ましい。 式（）（ただしRaおよびRbはそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になつてシクロプロピリデ
ン基を形成しないものとする）の酸は式 〔式中R7は前述の定義を有しそしてR9はカルボ
キシル閉塞作用基を表わす〕の化合物を一般式 〔式中RaおよびRbおよびR6は前述の定義を有し
そしてＴはクロロ、ブロモまたはヨードのような
ハロゲン、スルフエートまたはたとえばトシレー
トのようなスルホネートである〕の化合物と反応
させてエーテル化しついでカルボキシル閉塞作用
基R9を除去することにより製造されうる。異性
体の分離はかかるエーテル化の前または後のいず
れかに実施されうる。エーテル化反応は一般に塩
基たとえば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム
の存在下で実施されそして有機溶媒たとえばジメ
チルスルホキシド、環状エーテル（たとえばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン）またはＮ，Ｎ
−ジ置換アミド（たとえばジメチルホルムアミ
ド）中で実施されるのが好ましい。これらの条件
下においてオキシイミノ基の配置はエーテル化反
応によつては実質的に変化しない。反応は式
（）の化合物の酸付加塩を使用する場合には塩
基の存在下で実施されるべきである。塩基は問題
の酸を迅速に中和させるに充分な量で使用すべき
である。 一般式（）の酸はまた、式 〔式中R7およびR9は前述の定義を有する〕の化
合物を式 〔式中Ra、RbおよびR6は前述の定義を有する〕
の化合物と反応させ、ついでカルボキシル閉塞作
用基R9を除去しそして必要によりシン異性体お
よびアンチ異性体を分離させることにより製造さ
れうる。 最後に述べた反応は式（）においてRaおよ
びRbがそれらの結合している炭素原子と一緒に
なつてシクロプロピリデン基を形成する酸の製造
に特に適用しうる。この場合式（）で表わされ
る関連化合物はたとえば第３級ブチル１−アミノ
オキシシクロプロパンカルボキシレートの製法に
関するベルギー特許第866422号明細書に記載の合
成法により従来方法で製造されうる。 式（）の酸はたとえば前述のような慣用手段
により対応する酸ハライドおよび酸無水物および
酸付加塩に変換されうる。 式（）においてＸがハロゲン（すなわち塩
素、臭素または沃素）原子である場合には、セフ
−３−エム出発化合物はたとえば前記方法(A)と同
様の方法で7β−保護アミノ−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸エステル1β−オキシ
ドをハロゲン化し、その7β−保護基を除去し、
生成する7β−アミノ化合物をアシル化して所望
の7β−アシルアミド基を生成しついで方法の後
半において1β−オキシド基を還元することによ
り常法で製造されうる。これは英国特許第
1326531号（特許第874185号）明細書に記載され
ている。対応するセフ−２−エム化合物はオラン
ダ特許出願公開第6902013号明細書に記載の方法
により３−メチルセフ−２−エム化合物をＮ−ブ
ロモスクシンイミドと反応させて対応する３−ブ
ロモメチルセフ−２−エム−化合物を得ることに
より製造されうる。 式（）においてＸがアセトキシ基である場
合、かかる出発物質はたとえば前記の方法(A)と同
様の方法でたとえば７−アミノセフアロスポラン
酸をアシル化することにより製造されうる。式
（）においてＸが他のアシルオキシ基を表わす
化合物は英国特許第1474519号（特開昭50−35395
号公報）および同第1531212号（特開昭51−76489
号公報）各明細書に記載のようにたとえば適当な
３−アセトキシメチル化合物の加水分解により製
造されうる対応する３−ヒドロキシメチル化合物
をアシル化することにより製造されうる。 また式（）の出発物質は英国特許第1028563
号（特許第557165号）明細書に記載のようにたと
えば対応する３−アセトキシメチル化合物を適当
な求核性試薬で求核性置換させることにより常法
で製造されうる。 式（）の出発物質のさらに別の製法はたとえ
ばPCl5を使用して常法で対応する保護された7β
−アミノ化合物を脱保護することからなる。 前記変換のいくつかにおいて望ましくない副反
応を避けるためにその化合物の分子中のいずれか
の反応性に富んだ基を保護することが必要である
ということを認識すべきである。たとえば前記の
反応過程のいずれかの間にアミノチアゾリル部分
のNH2基をたとえばトリチル化、アシル化（た
とえばクロロアセチル化）、プロトン化または他
の常法により保護することが必要である。その
後、保護基は所望の化合物を破壊させない任意の
都合のよい方法で除去されることができ、たとえ
ばトリチル基の場合には場合によりハロゲン化さ
れたカルボン酸たとえば酢酸、ぎ酸、クロロ酢酸
またはトリフルオロ酢酸を使用するかあるいは鉱
酸たとえば塩酸またはかかる酸の混合物を使用し
て好ましくは水のような極性溶媒の存在下で除去
され、あるいはクロロアセチル基の場合にはチオ
尿素での処理により除去されうる。 式（）の化合物または必要な出発物質の製造
において使用されるカルボキシ閉塞作用基は反応
過程の適当な段階、好都合には最終段階で容易に
分裂されうる基が好ましい。しかしながらある場
合には式（）の化合物の適当なエステル誘導体
を得るためにアシルオキシメチル基またはアシル
オキシエチル基（たとえばアセトキシメチルまた
はアセトキシエチルまたはピバロイルオキシメチ
ル）のような無毒性の代謝上不安定なカルボキシ
ル閉塞作用基を用いそしてこれらを最終生成物中
に保持させるのが都合よい。 適当なカルボキシル閉塞作用基は当技術分野で
周知であり、代表的なブロツク（閉塞されたカル
ボキシル基のリストが英国特許第1399086号明細
書（特開昭48−4487号公報）に記載されている。
好ましいブロツクされたカルボキシル基の例とし
てはたとえばアリール低級アルコキシカルボニル
基（たとえばｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよ
びジフエニルメトキシカルボニル）、低級アルコ
キシカルボニル基（たとえば第３級ブトキシカル
ボニル）および低級ハロアルコキシカルボニル基
（たとえば２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル）をあげることができる。カルボキシル閉
塞作用基はその後文献に開示された任意の適当な
方法により除去されうる。すなわちたとえば酵素
触媒による加水分解と並んで酸または塩基の触媒
による加水分解が多くの場合適用されうる。 本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様
にいずれか都合のよい方法で投与のために処方さ
れることができ、したがつて本発明はその範囲内
に人または動物の医薬に使用するために適応した
本発明による抗生物質化合物を含有する医薬組成
物を包含する。かかる組成物は任意必要な製薬上
の担体または賦形剤のたすけをかりて従来方式で
使用するために提供されうる。 本発明による抗生物質化合物は注射用に処方さ
れることができそして必要により保存剤を添加し
てアンプルまたは多数回投与用容器中における単
位投与量形態で提供されうる。この組成物はまた
たとえば油性または水性のビヒクル中における懸
濁液、溶液またはエマルジヨンのような形態もと
ることができそしてたとえば懸濁剤、安定化剤お
よび／または分散剤のような調製剤を含有しう
る。あるいはまた、活性成分は使用前にたとえば
滅菌した発熱性物質を含有しない水のような適当
なビヒクルで再調整するための粉末形態であつて
もよい。 所望により、かかる粉末製剤は、活性成分の水
溶性度を加良しそして／または粉末が水で再調整
される際に生成する水性製剤のPHが生理学的に許
容されうることを確実にするために適当な無毒性
塩基を含有しうる。あるいはまた、塩基は粉末を
再調整するための水の中に存在させてもよい。塩
基はたとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムまたは酢酸ナトリウムのような無機塩基あるい
はリジンまたはリジンアセテートのような有機塩
基である。 本発明の抗生物質化合物はまたたとえばココア
バターまたは他のグリセリドのような坐薬基剤を
含有する坐薬としても調製されうる。 動物薬用組成物はたとえば長期間作用性または
迅速放出性いずれかの乳腺内製剤としても処方さ
れうる。 組成物は投与法によるが0.1％以上たとえば0.1
〜99％の活性物質を含有しうる。組成物が投与量
単位からなる場合各単位は50〜1500mgの活性成分
を含有するのが好ましい。成人の治療のために用
いられる投与量は投与の経路および頻度によるが
１日当たり500〜6000mgが好ましい。たとえば成
人の治療では静脈内または筋肉内の投与の場合１
日当たり1000〜3000mgが通常充分であろう。プソ
イドモナス感染症の治療ではより多量の１日当た
りの投与量が必要とされうる。 本発明による抗生物質化合物は他の治療剤たと
えばペニシリンまたは他のセフアロスポリンのよ
うな抗生物質と一緒に投与されうる。 次に本発明を実施例により説明する。すべての
温度は℃である。「ペトロール」は石油エーテル
（沸点40〜60゜）を意味する。 陽子磁気共鳴（p.m.r.）スペクトルは100MHz
で測定された。各積分はアサイメントと一致し、
結合定数ＪはHzで表わされており、各サインすな
わちｓ＝単線、ｄ＝二重線、dd＝重複二重線、
ｍ＝多重線およびABq＝AB四重線は測定されて
いない。 製法１ エチル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセ
テート 氷酢酸（296ml）中におけるアセト酢酸エチル
（292ｇ）の溶液を撹拌しそして氷冷し、これに反
応温度が10℃以下に維持されるような速度で水
（400ml）中における亜硫酸ナトリウム（180ｇ）
の溶液を加えた。約30分間撹拌および冷却を続
け、ついで水（800ml）中における塩化カリウム
（160ｇ）の溶液を加えた。生成する混合物を１時
間撹拌した。下層の油性相を分離しそして水性相
をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を油状物
と一緒にし、水および飽和塩水で順次洗浄し、乾
燥させついで蒸発させた。放置して固化した残留
油状物をペトロールで洗浄し、ついで水酸化カリ
ウム上で真空乾燥させてエチル（Ｚ）−２−（ヒド
ロキシイミノ）−３−オキソブチレート（309ｇ）
を得た。 ジクロロメタン（400ml）中エチル（Ｚ）−２−
（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブチレート
（150ｇ）の溶液を撹拌しそして氷冷し、これをス
ルフリルクロライド（140ｇ）で少しずつ処理し
た。生成する溶液を３日間室温に保ちついで蒸発
させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、
洗液がほぼ中性になるまで水洗し、乾燥させつい
で蒸発させた。残留油状物（177ｇ）をエタノー
ル（500ml）中に溶解しそしてジメチルアニリン
（77ml）およびチオ尿素（42ｇ）を撹拌しながら
加えた。２時間後に生成物を過により集め、エ
タノールで洗浄しついで乾燥させて表題化合物
〔73ｇ、融点188゜（分解）〕を得た。 製法２ エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセテート塩酸塩 トリエチルアミン（8.4ml）含有ジメチルホル
ムアミド（28ml）中における製法１の生成物
（12.91ｇ）の溶液を撹拌および冷却（−30゜）し、
これに２時間かかつてトリチルクロライド
（16.75ｇ）を滴加した。混合物を１時間放置して
15゜に昇温せしめ、さらに２時間撹拌しついで水
（500ml）と酢酸エチル（500ml）との間に分配し
た。有機相を分離し、水（２×500ml）で洗浄し
ついで1NHCl（500ml）で撹拌した。沈殿を集め、
水（100ml）、酢酸エチル（200ml）およびエーテ
ル（200ml）で順次洗浄し、ついで真空中におい
て乾燥させて表題化合物を白色固体〔16.4ｇ、融
点184〜186゜（分解）〕として得た。 製法３ エチル（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−
（２−トリチル−アミノチアゾール−４−イル）
アセテート ジメチルスルホキシド（200ml）中における製
法２の生成物（49.4ｇ）の溶液を窒素下で撹拌
し、これにジメチルスルホキシド（25ml）中にお
ける第３級ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピ
オネート（24.5ｇ）および炭酸カリウム（34.6
ｇ）を加えそして混合物を６時間室温で撹拌し
た。混合物を水（２）中に注ぎ、10分間撹拌し
そして過した。固体を水洗しそして酢酸エチル
（600ml）中に溶解した。溶液を水、2N塩酸、水
および飽和塩水で順次洗浄し、乾燥させついで蒸
発させた。残留物を石油エーテル（沸点60〜80゜）
から再結晶させて表題化合物〔34ｇ、融点123.5
〜125゜〕を得た。 製法４ （Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボ
ニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法３の生成物（２ｇ）をメタノール（20ml）
中に溶解し、これに2N水酸化ナトリウム（3.3
ml）を加えた。混合物を1.5時間還流しついで濃
縮した。残留物を水（50ml）、2N塩酸（７ml）お
よび酢酸エチル（50ml）の混合物中に取つた。有
機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出し
た。有機溶液を一緒にし、水および飽和塩水で順
次洗浄、乾燥させついで蒸発させた。残留物を四
塩化炭素およびペトロールの混合物から再結晶さ
せて表題化合物〔１ｇ、融点152〜156゜（分解）〕
を得た。 製法５ エチル（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブト
キシ−カルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）アセテート 製法２の生成物（55.8ｇ）を室温で炭酸カリウ
ム（微粉砕物、31.2ｇ）と共にジメチルスルホキ
シド（400ml）中において窒素下で撹拌した。30
分後に第３級ブチル１−ブロモシクロブタンカル
ボキシレート（29.2ｇ）を加えた。８時間後さら
に別の炭酸カリウム（31.2ｇ）を加えた。次の３
日間にさらに炭酸カリウム（６×16ｇ部分）を加
えそして３日後さらに第３級ブチル１−ブロモシ
クロブタンカルボキシレート（3.45ｇ）を加え
た。全体で４日後に混合物を氷−水（約３）中
に注ぎそして固体を過により集めついで水およ
びペトロールで充分洗浄した。固体を酢酸エチル
中に溶解しそして溶液を塩水（２回）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させついで蒸発させてフ
オーム（泡）を得た。このフオームを酢酸エチル
−ペトロール（１：２）に溶解しついでシリカゲ
ル（500ｇ）を通して過した。蒸発させて表題
化合物（60ｇ）をフオームとして得た。νmax
（CHBr3）3400（NH）および1730cm-1（エステ
ル）。 製法６ （Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロブト−１−オキシイミノ）−２−（２
−トリチル−アミノチアゾール−４−イル）酢
酸 製法５の生成物（3.2ｇ）および炭酸カリウム
（1.65ｇ）の混合物をメタノール（180ml）および
水（20ml）中で９時間還流しそして混合物を室温
に冷却した。混合物を濃縮しそして残留物を酢酸
エチルと水との間に分配し、これに2NHCl（12.2
ml）を加えた。有機相を分離しそして水性相を酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、こ
れを飽和食塩水で洗浄し、乾燥させついで蒸発さ
せて表題化合物（2.3ｇ）を得た。λmax（エタノ
ール）265nｍ（Ｅ１％ １cm243）。 製法７ （Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロプロプ−１−オキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸 メタノール（0.4ml）中におけるヒドラジン水
化物（0.20ｇ）の溶液をジクロロメタン（７ml）
中における１−第３級ブトキシカルボニルシクロ
プロプ−１−オキシフタルイミド（0.61ｇ、ベル
ギー特許第866422号明細書に記載のように製造）
の溶液に加えた。混合物を１時間室温で撹拌しつ
いで5Nアンモニア水溶液（７ml）で処理した。
有機相を分離しそして水性相をジクロロメタンで
抽出した。有機溶液を一緒にし、これを水洗し、
乾燥させついで蒸発させた。油状残留物（0.30
ｇ）をエーテル（５ml）および酢酸エチル（５
ml）の混合物中に溶解した。２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イルグリオキシル酸（0.73ｇ、
ベルギー特許第864828号明細書に記載のようにし
て製造）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌しつ
いで過した。固体を少量のエーテルで洗浄しつ
いで真空中において乾燥せて表題化合物（0.5ｇ、
融点156.8〜157.2゜〕を得た。νmax（CHBr3）2300
−3500（Ｏ−Ｈ、Ｎ−Ｈ）、1750（第３級ブチルエ
ステル）、1690cm-1（酸）。 製法８ エチル（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシ
カルボニルシクロペント−１−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセテート 製法２の生成物（10ｇ）を窒素下に21゜で21時
間炭酸カリウム（10ｇ）を含有するジメチルスル
ホキシド（40ml）中において第３級ブチル２−ブ
ロモ−シクロペンタンカルボキシレート（７ｇ）
と共に撹拌した。混合物を氷−水（500ml）中に
注ぎそして灰色固体を過により集め、水洗しつ
いで風乾させた。 この固体をメタノール（500ml）から再結晶さ
せて表題化合物〔11.7ｇ、融点179〜180゜〕を得
た。νmax（CHBr3）3410（NH）、1735（エステ
ル）、1275（エステル）および755cm-1（フエニル）。 製法９ （Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロペント−１−イルオキシイミノ）−
２−（２−トリチル−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸 製法８の生成物（625mg）を７時間メタノール
中における2N水酸化ナトリウム溶液（0.5ml）お
よび水（１ml）と共に還流した。混合物を一夜冷
却させた。水で希釈後にオルトりん酸を加えて溶
液をPH２に調整した。沈殿をエーテルで抽出しそ
して抽出物を一緒にし、これを塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を蒸発させてガム
（493mg）を得た。ジイソプロピルエーテルから再
結晶させて表題化合物（365mg、融点171〜173゜）
を得た。νmax（CHBr3）2500−3500（OHおよび
NH）、1755（エステル）、1692（酸）および755お
よび770cm-1（フエニル）。 製法10 （6R，7R）−７−アミノ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ジ塩酸塩 (a) ジクロロメタン（30ml）中における（6R，
7R）−７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
（１−ピリジニウム−メチル）セフ−３−エム
−４−カルボキシレート（4.15ｇ）の撹拌懸濁
液をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（5.09ml）およ
びクロロトリメチルシラン（2.52ml）で処理し
た。この混合物を１時間30〜35゜で撹拌しつい
で−28゜に冷却し、そして五塩化りん（4.16ｇ）
で処理し、さらに１時間−25゜〜−30゜で撹拌し
ついでこれをジクロロメタン（20ml）およびブ
タン−１，３−ジオール（8.1ml）の撹拌冷却
（−20゜）溶液中に注いだ。溶液を30分にわたり
放置して0゜の温度にしそして沈殿した固体(A)を
過し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空中
において乾燥させた。それをメタノール（17.5
ml）中に再溶解し、撹拌しついでジクロロメタ
ン（87.5ml）で希釈しそして沈殿した固体を
取し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空中で
乾燥させて表題化合物を白色固体（3.2ｇ）と
して得た。λmax（PH６バツフアー）258nｍ
（Ｅ１％ 1cm318）、τ（D2O）値は0.95、1.32および
1.84（ピリジニウムプロトン）、4.10〜4.46
（ABq、J16Hz、３−CH2−）、4.56（ｄ、J5Hz、
７−Ｈ）、4.70（ｄ、J5Hz、６−Ｈ）、6.14〜6.50
（ABq、J17Hz、C2−Ｈ）を含有する。 (b) 前記(a)工程で製造された固体(A)を1N塩酸
（25ml）中に溶解した。イソプロパノール（95
ml）を添加して結晶性の表題化合物を二水化物
（4.95ｇ）として沈殿させた。τ（D2O）値は
1.02、1.36および1.87（ピリジニウムプロトン）、
4.2＋4.55（ABq、Ｊ＝14Hz、３−CH2−）、4.62
（ｄ、Ｊ＝５Hz、C7−Ｈ）、47.4（ｄ、Ｊ＝５Hz、
C6−Ｈ）、6.19＋6.38（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−
Ｈ）を含有する。カールフイツシヤー法による
水含量は9.4％である。 実施例 １ (a) 第３級ブチル（6R，7R）−３−アセトキシ
メチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート ジメチルホルムアミド（10ml）中における製
法４の生成物（572mg）および第３級ブチル
（6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−アミ
ノセフ−３−エム−４−カルボキシレート
（328mg）の撹拌溶液を0゜に冷却し、これに１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（150mg）、つい
でジシクロヘキシルカルボジイミド（225mg）
を加えた。混合物を室温に加温し、５時間撹拌
しついで一夜放置した。混合物を過しそして
白色固体を少量のエーテルで洗浄した。液お
よび洗液を水（50ml）で希釈しそして酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを
水、2N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥させついで
蒸発させた。残留物をエーテルでシリカカラム
を通して溶離させた。生成物含有溶離物を集め
ついで濃縮して表題化合物（533mg）を得た。
一部をジイソプロピルエーテルから再結晶させ
た。融点103〜113゜（分解）、〔α〕20 D＋8.5゜（ｃ、
1.0、DMSO）。 (b) （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸 0゜においてアニソール（18ml）中における前
記(a)の生成物（2.4ｇ）の溶液にトリフルオロ
酢酸（18ml）を加えた。混合物を２時間室温で
撹拌しついで濃縮した。残留物を酢酸エチル中
に溶解しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
抽出した。水性抽出物のPHを６に調整し、溶液
を酢酸エチルで洗浄した。水性相を酢酸エチル
下にPH1.5の酸性にし、塩化ナトリウムで飽和
しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
一緒にし、これを飽和食塩水で洗浄し、乾燥さ
せついで蒸発させた。残留物を50％ぎ酸温水溶
液（20ml）中に溶解しついで２時間放置した。
混合物を水（50ml）で希釈しついで過した。
液を濃縮した。残留物を水（50ml）中に取
り、再び過しついで凍結乾燥させて表題化合
物（920mg）を得た。λmax（PH６バツフアー）
236nｍ（Ｅ１％ １cm250）、λinf255nｍ（Ｅ１％ １cm
235）、296nｍ（Ｅ１％ １cm103）、〔α〕20 D＋20.0゜（ｃ
1.0、DMSO）。 (c) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートモノナトリウム塩 80゜においてピリジン（２ml）および前記(b)
の生成物（1.8ｇ）を水（2.2ml）中における沃
化ナトリウム（7.12ｇ）の撹拌溶液に加えた。
溶液を１時間80℃で撹拌し、冷却しついで水で
100mlに希釈した。溶液のPHを2N水酸化ナトリ
ウム溶液で6.0に調整しそしてこの溶液を濃縮
してピリジンを除去した。水性残留物を水で
100mlに希釈し、これにメチルイソブチルケト
ン（２滴）を加えそして溶液を2N塩酸でPH１
の酸性にした。混合物を過しそして固体を少
量の水で洗浄した。液および洗液を集めそし
て酢酸エチルで洗浄しついでPHを2N水酸化ナ
トリウム溶液で6.0に調整した。溶液を50mlに
濃縮しそして溶離溶媒として最初に水ついで20
％エタノール水溶液を使用して500ｇのアンバ
ーライトXAD−２樹脂のカラムに適用した。
生成物含有フラクシヨンを濃縮しついで凍結乾
燥させて表題化合物（0.56ｇ）を得た。λmax
（PH６バツフアー）253.5nｍ（Ｅ１％ １cm307）、
λinf282nｍ（Ｅ１％ １cm159）、260nｍ（Ｅ１％ １cm
295）、〔α〕20 D＋24.5゜（ｃ1.0、DMSO）。 実施例 ２ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートモ
ノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（0.7
ml）中における実施例1bの生成物（0.59ｇ）の撹
拌溶液にイソニコチンアミド（0.56ｇ）を加えて
6.5の最終PHにした。沃化ナトリウム（2.1ｇ）を
加え、その混合物を１時間80℃で撹拌し、これに
5.5〜6.5のPHを維持するため炭酸水素ナトリウム
を時々加えた。生成物を実質的には実施例１(c)に
記載のようにして単離して表題化合物（0.09ｇ）
を得た。λmax（PH６バツフアー）257.5nｍ（Ｅ１％ １cm276）、λinf291.5nｍ（Ｅ１％ １cm125）、τ（D2O）
値は0.92、1.70（4H、ピリジニウムプロトン）、
3.10（1H、アミノチアゾール−５−Ｈ）、4.34、
4.64（2H、ABq、３−CH2−）、8.54（6H、−CMe2
−）を含有する。 実施例 ３ (a) 第３級ブチル（6R，7R）−３−アセトキシ
メチル−７−〔（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシ
−カルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート ジメチルホルムアミド（300ml）中における
製法６の生成物（24.2ｇ）および第３級ブチル
（6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−アミ
ノセフ−３−エム−４−カルボキシレート
（13.6ｇ）の撹拌溶液を0゜に冷却し、１−ヒド
ロキシベンゾチアゾール１水和物（4.5ｇ）つ
いでジシクロヘキシルカルボジイミド（6.4ｇ）
で処理しそして生成物を実質的に実施例１(a)に
記載のようにして単離して表題化合物（12.8
ｇ）、融点113.5〜116.5゜（分解）を得た。〔α〕20 D
＋15.0゜（ｃ1.0、DMSO）。 (b) （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オ
キシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸 0゜において前記(a)の生成物（12.5ｇ）および
アニソール（５ml）の混合物にトリフルオロ酢
酸（100ml）を加えた。混合物を実質的に実施
例１(b)に記載のように処理して表題化合物（４
ｇ）を得た。λmax（PH６バツフアー）246nｍ
（Ｅ１％ １cm264）、λinf295nｍ（Ｅ１％ １cm118）、〔α〕
20 D＋27.3゜（ｃ1.0、DMSO）。 (c) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートモノナトリウム塩 ピリジン（4.1ml）および前記(b)の生成物
（3.75ｇ）を80℃において水（4.5ml）中におけ
る沃化ナトリウム（14.6ｇ）の撹拌溶液に加え
そして生成物を実質的に実施例１(c)に記載のよ
うに単離して表題化合物（1.3ｇ）を得た。
λmax（PH６バツフアー）252.5nｍ（Ｅ１％ １cm
310）、λinf291nｍ（Ｅ１％ １cm139）、〔α〕20 D＋43.5゜
（ｃ1.0、DMSO）。 実施例 ４ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロブト−１−オキシイミノ）−アセトアミド〕
−３−（カルバモイル−１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートモ
ノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（1.3
ml）中における実施例３(b)の生成物（1.08ｇ）の
撹拌溶液にイソニコチンアミド（1.22ｇ）を加え
て最終PHを6.5にした。沃化ナトリウム（４ｇ）
を加えそして混合物を１時間80℃で撹拌し、6.0
〜6.5のPHを維持するために炭酸水素ナトリウム
を時々加えた。生成物を実質的に実施例１(c)に記
載のように単離して表題化合物（0.16ｇ）を得
た。〔α〕20 D−18゜（ｃ1.08、H2O）、λmax（PH６バ
ツ
フアー）256nｍ（Ｅ１％ １cm298）、λinf294nｍ（Ｅ１％ １cm135）。 実施例 ５ (a) 第３級ブチル（6R，7R）−３−アセトキシ
メチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブト
キシカルボニルシクロプロプ−１−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
（0.12ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（0.16ｇ）をテトラヒドロフラン（６ml）
中における製法７の生成物（0.34ｇ）および第
３級ブチル（6R，7R）−３−アセトキシメチ
ル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボキ
シレート（0.25ｇ）の撹拌溶液に加えた。混合
物を一夜室温で撹拌しついで過した。液を
蒸発させた。残留物を少量の酢酸エチル−石油
エーテル（沸点60〜80゜）（１：１）中に溶解し
そして同一溶媒を用いて中性アルミナ（10ｇ）
のカラムを通して溶離させた。溶離物を濃縮し
てフオーム（0.44ｇ）を得、これをジイソプロ
ピルエーテル（15ml）から再結晶させて表題化
合物（0.29ｇ）を得た。融点115〜119゜、〔α〕20 D
（ｃ1.0、DMSO）＋13。 (b) （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロプロプ−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸塩酸塩 10゜において濃塩酸（0.6ml）をぎ酸（7.5ml）
中における前記(a)からの生成物（１・62ｇ）の
撹拌溶液に加えた。混合物を1.25時間室温で撹
拌しついで過した。液をジイソプロピルエ
ーテル（300ml）に加えそして混合物を1.5時間
撹拌した。固体を去し、ジイソプロピルエー
テルおよびジエチルエーテルで洗浄しついで真
空中において乾燥させて表題化合物（1.16ｇ）
を得た。〔α〕20 D（ｃ1.0、DMSO）＋35゜、λmax
（PH６バツフアー）239nｍ（Ｅ１％ １cm300）。 (c) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロプロプ−１−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３
−エム−４−カルボキシレートナトリウム塩 前記(b)からの生成物（0.56ｇ）、炭酸水素ナ
トリウム（0.17ｇ）および水（0.5ml）の混合
物を50゜に加温した。さらに炭酸水素ナトリウ
ム（0.09ｇ）を加え、ついでピリジン（0.2ml）
を加えた。溶液を80゜に加温して沃化ナトリウ
ム（２ｇ）を加えた。溶液を40分間80゜で撹拌
し、冷却しついでアセトン（50ml）で希釈し
た。混合物を過しそして固体をアセトンおよ
びエーテルで洗浄して固体を得た。この固体を
水（20ml）中に溶解しそして放置しても再び溶
解しない沈殿が生成するまで2N塩酸で少しず
つ酸性にした。混合物を中性アルミナ（５ｇ）
と共に撹拌しそして中性アルミナ（10ｇ）のパ
ツドを通して過した。パツドを水で完全に溶
離させた。水性溶離物を濃縮しそして残留物を
アセトンで磨砕した。固体を過しついで乾燥
させて固体（0.35ｇ）を得た。この固体（0.30
ｇ）を少量の水に溶解しそして溶離溶媒として
最初に水をついで水中における20％エタノール
を使用し、50ｇのアンバーライドXAD−２樹
脂のカラムを通して溶離させた。生成物含有フ
ラクシヨンを濃縮しそして残留物をアセトンで
磨砕して表題化合物（0.06ｇ）を得た。〔α〕23 D
O゜±1.5゜（ｃ0.1、水）、λmax（PH６バツフアー）
254nｍ（Ｅ１％ １cm340）、λinf296nｍ（Ｅ１％ １cm）。 実施例 ６ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロペ
ント−１−イル−オキシイミノ）−アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３
−エム−４−カルボキシレートジ塩酸塩 五塩化りん（0.46ｇ）を周囲温度でメチレンク
ロライド（20ml）中に溶解しそして溶液を10゜に
冷却し、製法９の生成物（1.095ｇ）を１回で加
えた。混合物を−5゜に加温しついで30分間撹拌し
た。 溶液を−10゜に冷却しそして温度が0゜以上では
ないが水が凍結しないように激しく撹拌しながら
トリエチルアミン（0.61ml）ついで水（6.7ml）
を加えた。２相混合物を３分間撹拌しそしてタツ
プ斗に移した。下相をあらかじめ−20゜に冷却
したトリエチルアミン（1.4ml）含有のＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド（10ml）およびアセトニト
リル（10ml）中における製法10a）の生成物
（0.76ｇ）の激しく撹拌した懸濁液に加えたが、
この際その添加は温度が−10゜以上にならないよ
うにしてなされた。混合物を−５〜−10゜で45分
間撹拌しついで１時間にわたり放置して21゜に加
温せしめた。メタノール（0.3ml）を加えそして
メチレンクロライドを30゜の浴温度で減圧におい
て蒸発させた。残留物を酢酸エチル（30ml）と水
（30ml）との間に注意深く分配しそして少量の塩
化ナトリウムを加えた。有機層をさらに別の水
（２×30ml）で洗浄した。洗液およびさらに加え
た塩化ナトリウムを一緒にし、これを酢酸エチル
（20ml）で抽出しそして有機層を一緒にし、これ
を硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させてフ
オーム（1.79ｇ）を得そしてこれをジイソプロピ
ルエーテルで磨砕して固体（1.35ｇ）を得た。 この固体の大部分（1.2ｇ）をぎ酸（５ml）中
に溶解しそして濃塩酸（0.38ml）を激しく撹拌し
ながら加えた。21゜で１時間放置後に懸濁液を
過しそして残留物を少量のぎ酸で浸出した。液
を一緒にし、これを蒸発により濃縮しそして残留
物をアセトンで磨砕して表題化合物（374mg）を
得た。〔α〕D＋8.6゜（ｃ1.02、H2O）λmax（PH６バ
ツフアー）255nｍ（Ｅ１％ １cm289）、λinf295（Ｅ１％ １cm
273）、λinf280（Ｅ１％ １cm158）。 実施例 ７ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム
−４−カルボキシレートナトリウム塩 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート（2.5ｇ）を水中に溶解しそし
て溶液をメタノール（８ml）中におけるナトリウ
ム２−エチルヘキサノエート（1.52ｇ）で処理し
た。 混合物を15分で撹拌したアセトンに加えそして
得られた懸濁液を過し、洗浄しついで乾燥させ
て表題化合物（2.5ｇ）を得た。〔α〕23゜D0゜（ｃ、
1.0、H2O）、λmax（PH６ホスフエート）、255（Ｅ
１％ １cm327、ε18630）、λinf240（Ｅ１％ １cm305、ε17370）
および280（Ｅ１％ １cm172、ε9800）、νmax（ヌジヨー
ル）1780cm-1（β−ラクタム）、ナトリウムの実測
値：4.5％、C22H21O7N6S2Naとしての計算値：
4.04％。 実施例 ８ (a) ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド〕
−３−ブロモメチルセフ−３−エム−１−オキ
シド−４−カルボキシレート 五塩化りん（0.75ｇ）をメチレンクロライド
（20ml）中に撹拌しながら懸濁させた。混合物
を−10゜に冷却しそして製法４の生成物（2.0
ｇ）を加えた。−５〜−10゜で10分間撹拌を続け
た。−10゜でメチレンジクロライド（５ml）中の
トリエチルアミン（0.88ml）を加え、ついで５
分後にメチレンジクロライド（５ml）で洗浄さ
れたトリエチルアミン（0.42ml）含有メチレン
ジクロライド（30ml）中におけるジフエニルメ
チル（1S，6R，7R）−７−アミノ−３−ブロ
モメチルセフ−３−エム−１−オキシド−４−
カルボキシレート臭化水素酸塩（1.67ｇ）の懸
濁液を加えた。混合物を−５〜−10゜で20分間
撹拌しついでこれを半飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（50ml）中に注いだ。有機層を分離し、
希塩酸溶液（1N，３×30ml）および塩水（２
×30ml）で洗浄しついで真空中で、蒸発させて
フオームを得た。フオームを酢酸エチル（約10
ml）中に取りそしてジイソプロピルエーテル
（100ml）で処理した。沈殿した固体を過によ
り集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄しつい
で一夜真空中40゜において乾燥させて表題化合
物（2.1ｇ）を得た。τ（CDCl3）値は3.11（ｓ、
−ＣＨPh2）、3.37（ｓ、チアゾール−５−イル
プロトン）3.88（dd、J9Hzおよび５Hz、７−
Ｈ）、5.22＋6.02（ABq−3CH2）、5.49（ｄ、５
Hz、６−Ｈ）8.46（ｓ、CMe2）を含有する。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート 前記(a)の生成物（１ｇ）をアセトン（22ml）
中に溶解し、室温で撹拌した。ピリジン（0.08
ml）を加えそして混合物を３時間室温で撹拌し
た。さらにピリジン（0.72ml）を加え、その混
合物を一夜室温に放置した。混合物を撹拌した
ジエチルエーテル（75ml）中に注ぎそして沈殿
した固体を過により集め、エーテルで洗浄し
ついで真空中40゜で乾燥させた。この固体（0.8
ｇ）を−10゜でアセトン（22ml）中に再び溶解
した。沃化カリウム（0.7ｇ）ついでアセチル
クロライド（0.17ml）を加えた。混合物を−
10゜で20分間撹拌しついでさらに沃化カリウム
（0.7ｇ）およびアセチルクロライド（0.17ml）
を加えた。−10゜でさらに20分間撹拌した後混合
物を水（60ml）および飽和食塩水（30ml）中に
おけるメタ重亜硫酸ナトリウム（0.6ｇ）の溶
液に加えた。生成物をメチレンジクロライド
（２×50ml）で抽出しそして抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで
減圧下において蒸発させてフオームを得た。こ
れをぎ酸（6.5ml）中に溶解しついで15分間室
温に放置した。濃塩酸（0.25ml）を加えて混合
物をさらに1.25時間放置した。固体沈殿を過
しそして少量のぎ酸で洗浄した。液および洗
液を一緒にし、これを水（10ml）およびアセト
ニトリル（５ml）と共に酢酸エチル（５ml）お
よびジエチルエーテル（５ml）中に注いだ。二
つの明確な層が得られるまでさらに水を加え
た。下層を流出させついでアンバーライトLA2
（７ml）および酢酸（0.7ml）を含有するジエチ
ルエーテル（14ml）で抽出した。水性層を再び
分離しそしてゼオライト225SRC15（H+型15ml）
のカラムに適用させた。カラムを中性になるま
で水洗した。生成物を水中におけるピリジンの
10％溶液で溶離させた。溶離物を真空中で蒸発
させて小容量にしついでアセトンで処理した。
混合物を一夜０〜40゜に冷却しそして過した。
固体をアセトンで洗浄しついで真空中40゜で乾
燥させて表題化合物（0.25ｇ）を得た。nmrス
ペクトルは実施例７で製造した化合物のそれと
同様であつた。λmax（PH６ホスフエート）
255.5nｍ（Ｅ１％ １cm374）、238における λinf（Ｅ１％ １cm340）および290nｍ（Ｅ１％ １cm160）。 実施例 ９ (a) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフ
エニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウム−メチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート メチレンクロライド（60ml）中における五塩
化りん（1.38ｇ）の撹拌溶液（−10゜に冷却）
に製法４の生成物（3.44ｇ）を加えた。生成す
る溶液を30分間−5゜で撹拌しついで−10゜に冷
却した。トリエチルアミン（1.33ｇ）ついで水
（20ml）を加えた。混合物を0゜で３分間撹拌し
ついで下相をトリエチルアミン（3.03ｇ）含有
のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（30ml）／ア
セトニトリル（30ml）の混合物中における製法
10(a)の生成物（2.19ｇ）の撹拌懸濁液（−10゜
に冷却）に10かかつて加えた。混合物を−10゜
〜−5゜で45分間撹拌しついで冷却せずに１時間
撹拌した。メタノール（１ml）を加えた。減圧
下での蒸発によりメチレンクロライドを除去し
た。残留溶液を撹拌しながら水（300ml）に加
えて表題化合物（4.89ｇ）を沈殿させた。τ
（CDCl3）値は2.78（ｓ、−〔C8H5〕3）、3.37（ｓ、
−チアゾールプロトン）、0.35、1.80、2.12（ピ
リジニウムプロトン）、4.18（ｍ、−7H）、4.95
（６−Ｈ）、8.66（ｓ、−第３級ブチル）、8.50
（ｓ、−Ｃ（CH3）2）を含有する。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（3.38ｇ）を撹拌しなが
ら98％ぎ酸（20ml）中に溶解した。濃塩酸
（1.2ml）を加え、その混合物を１時間撹拌し
た。沈殿した固体を真空過により除去した。
減圧下での蒸発により液から溶媒を除去して
油状物を残し、これをアセトン（30ml）で磨砕
して表題化合物（2.20ｇ）を得た。τ（D2O／
NaHCO3）値は3.08（ｓ、−チアゾールプロト
ン）、1.06、1.44、1.93（ピリジニウムプロト
ン）、4.16（ｄ、H5Hz、７−Ｈ）、4.74（ｄ、J5
Hz、６−Ｈ）、8.55（ｓ，−Ｃ（CH3）2）を含有す
る。n.m.r.によるアセトンは１モルである。水
含量５％（カールフイツシヤー法）。塩素の実
測値10.1％〔C22H24N6O7S2Cl2＋アセトン（１
モル）＋水（５％）の理論値Cl10.0％〕 実施例 10 (a) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフ
エニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウム−メチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート 製法10(b)からの生成物（2.18ｇ）を実施例９
(a)のように反応させて表題化合物（4.03ｇ）を
得たが、その分光学的性質は実施例９(a)の生成
物のものと同様であつた。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（3.8ｇ）を実施例９(b)
のように処理して表題化合物（2.17ｇ）を得た
が、その分光学的性質は実施例９(b)の生成物の
ものと同様であつた。 実施例 11 (a) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフ
エニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−第３級ブトキシカルボニルシクロブ
ト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−
４−カルボキシレート 五塩化りん（1.38ｇ）を60mlのジクロロメタ
ン中に溶解した。溶液を−10゜に冷却しそして
製法６の生成物（3.48ｇ）を１回で加えた。溶
液を30分間−5゜で撹拌した。トリエチルアミン
（1.8ml）ついで水（20ml）を加えた。混合物を
３分間０℃で撹拌した。ついで下相を−10℃で
添加されたトリエチルアミン（4.2ml）を有す
るジメチルアセトアミド（30ml）およびアセト
ニトリル（30ml）中における製法10(a)の生成物
（2.18ｇ）のあらかじめ冷却した混合物に加え
た。 反応混合物を−５℃〜10℃で45分間撹拌し
た。ついで冷却をはずして反応物をさらに１時
間撹拌し、この間に周囲温度が得られた。溶液
を減圧下で除去しそして残留物を酢酸エチルと
水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し
そして水性抽出物を一緒にし、これを酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、
これを木炭の存在下で乾燥させついで溶媒を減
圧下で除去した。残留物をイソプロピルエーテ
ルで磨砕して表題化合物（3.80ｇ）を得た。
νmax（ヌジヨール）1780cm-1（β−ラクタム）、
τ（CDCl3）値は2.74（ｓ、トリフエニルメチ
ル）、8.66（ｓ、第３級ブチル）を含有する。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロ−ブト−１−オキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（2.57ｇ）を１時間98％
ぎ酸（15ml）および濃塩酸（0.9ml）の混合物
中において周囲温度で撹拌した。ついで混合物
を過しそして溶媒を減圧下で除去した。生成
する残留物をアセトンで磨砕して表題化合物
（1.79ｇ）を製造した。 νmax（ヌジヨール）1785cm-1（β−ラクタ
ム）。τ（D2O＋NaHCO3）値は1.05、1.42、
1.91（ｍ、ピリジニウムプロトン）、3.01（ｓ、
アミノチアゾールプロトン）、4.13（ｄ、J5Hz、
C7プロトン）、4.68（ｄ、J5Hz、Ｃ−６プロト
ン）、7.4−8.4（広いｍ、シクロブチルプロト
ン）を含有する。 n.m.r.によるジメチルアセトアミド（1/3モ
ル）およびアセトン（1/2モル）。 水含量7.4％（カールフイツシヤー法）。 塩素の実測値9.2％（C23H24N6O7S2Cl2＋1/3
モルジメチルアセトアミド＋1/2モルアセトン
＋7.4％水としての理論値Cl9.5％） 実施例 12 (a) （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）−アセトアミド〕−セフ−３−エム−４
−カルボン酸塩酸塩 実施例１(a)の生成物（200ｇ）をあらかじめ
＋10゜に冷却したぎ酸（800ml）中に溶解しそし
てこれの撹拌した混合物に濃塩酸（60ml）を５
分かかつて加えた。１ 1/4時間20゜〜22゜におい
て撹拌を続けついで＋10゜に冷却しそして過
した。床をぎ酸（30ml）で洗浄した。液お
よび洗液を一緒にし、これを20゜で蒸発させて
濃縮して黄色フオームを得、これを酢酸エチル
（800ml）で磨砕した。沈積した固体を過によ
り集め、酢酸エチル（200ml）で洗浄しついで
一夜室温で真空中において乾燥させて表題化合
物（124.6ｇ）を得た。λmax（エタノール）
234.5nｍ、Ｅ１％ １cm311。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（ピリジニウム−１−イルメチル）セフ−
３−エム−４−カルボキシレート水和物 前記(a)からの生成物（40ｇ）を水（40ml）お
よびピリジン（25.6ml）の撹拌混合物に加えつ
いで沃化ナトリウム（160ｇ）を加えそして混
合物を３ 1/2時間60゜に加熱した。熱溶液を撹
拌したアセトン（２）中に注ぎついでジエチ
ルエーテル（1.2）で希釈した。懸濁液を2゜
に冷却しそして粗生成物を過により集めた
（50.65ｇ）。これを水（480ml）中に溶解しそし
てぎ酸（19.3ml）、エーテル（560ml）中におけ
るアンバーライトLA2（280ml）と共に撹拌し
た。混合物を分離しそして有機層を２回（各
240ml）水洗した。水性層をエーテル（280ml）
で洗浄しそしてゼオライト225SRC15′（200ml
H+）のカラム適用しついで溶離物が中性にな
るまで蒸留水で洗浄した。カラムを水中におけ
る10％ピリジンで溶離させそして溶離物を中性
アルミナ（40ｇ）のカラムに通過させた。溶離
物を減圧下に蒸発させてシロツプにし、このシ
ロツプを撹拌アセトン（500ml）に適加した。
過および空気中での平衡により表題化合物
（13.09ｇ）を得た。H2O7.0％（カールフイツ
シヤー）、λmax255nｍ（Ｅ１％ １cm364）、λinf1
243および285nｍ（Ｅ１％ １cm338および171）、
〔α〕20 D−3゜（PH６ホスフエートバツフアー）。 実施例 13 (a) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−第
３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物 23゜において実施例９(a)の微粉化された生成
物を撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（15ml）に加えた。固体は溶解しそしてしばら
くして晶出が起つた。撹拌した混合物をジイソ
プロピルエーテル（20ml）を少しずつ添加する
ことにより希釈した。固体を過により集めて
表題化合物（3.06ｇ）を無色針状結晶として得
た。n.m.r.によるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド＝２ 1/2モル。τ（DMSO−d6）：2.4−3.0
（ｍ、トリチル）、3.32（ｓ、アミノチアゾール
環プロトン）、0.47、1.38、1.82（ピリジニウム
プロトン）、4.34（ｍ、ｃ−７プロトン）、4.92
（ｄ、Ｊ−５、Ｃ−６プロトン）、8.64（ｓ、第
３級ブチルプロトン）、8.62（ｓ、（CH3）2−Ｃ
）、〔α〕20 D＝−27.5゜（ｃ＝1.1メタノール中に
おいて）。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−
４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（2.1ｇ）をぎ酸（10ml）
中に22゜において溶解した。濃塩酸（0.8ml）を
加えそして75分後に沈殿した固体を去した。
液を蒸発させついで工業用変性アルコール
（10ml）を加えた。溶液を再び蒸発させた。残
留物をメタノール中に溶解し、その溶液をジイ
ソプロピルエーテルに加えて表題化合物（1.35
ｇ）を得た。〔α〕20 D−14.7゜（ｃ＝0.95、PH６バ
ツフアー中において）。 τ（DMSO−d6）：0.28（ｄ、J9、
おける病原性細菌により生ずる種々の疾病たとえ
ば気道感染および尿路感染を治療するために使用
されうる。 本発明の別の態様によれば、(A)式 〔式中R4は前述の定義を有し、Ｂは＞Ｓまたは
＞Ｓ→Ｏ（α−またはβ−）でありそして２−位
置、３−位置および４−位置を橋かけしている点
線はその化合物がセフ−２−エムまたはセフ−３
−エムの化合物であることを示す〕の化合物ある
いはその塩たとえば酸付加塩（たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸またはりん酸のような無機
酸またはたとえばメタンスルホン酸あるいはトル
エン−ｐ−スルホン酸のような有機酸で生成され
る）またはＮ−シリル誘導体あるいは４−位置に
式−COOR5〔式R5は水素原子であるかまたはカル
ボキシル閉塞作用基、たとえばエステル形成性脂
肪族アルコールまたは芳香族脂肪族アルコールあ
るいはエステル形成性フエノール、シラノールま
たはスタンナノール（このアルコール、フエノー
ル、シラノールまたはスタンナノールは１〜20個
の炭素原子を有するのが好ましい）の残基であ
る〕の基を有しそしてハライド（たとえばクロラ
イドまたはブロマイド）またはトリフルオロアセ
テート陰イオンのような会合された陰イオンA
を有する対応する化合物を式 〔式中RaおよびRbは前述の定義を有し、R6はカ
ルボキシル閉塞作用基、たとえばR5に関して記
載された基を表わしそしてR7はアミノ基または
保護されたアミノ基である〕の酸またはそれに対
応するアシル化剤でアシル化するか、または(B)式 〔式中Ra、Rb、R7、Ｂおよび点線は前述の定義
を有し、R8およびR8aは独立して水素またはカル
ボキシル閉塞作用基を表わすことができそしてＸ
は求核性試薬の置換しうる残基たとえばアセトキ
シ基またはジクロロアセトキシ基またはたとえば
塩素、臭素または沃素のようなハロゲン原子であ
る〕の化合物またはその塩を式 〔式中R4は前述の定義を有する）のピリジン化
合物と反応させ、その後各種場合における必要お
よび／または所望により、いずれか適当な順序で
下記の反応すなわち (i) 所望の△3−異性体への△2−異性体の置換、 (ii) 式中Ｂが＞Ｓである化合物を生成するための
式中Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元、 (iii) カルボキシル基の無毒性塩または無毒性の代
謝上不安定なエステル官能基への変換および (iv) カルボキシル閉塞作用基および／またはＮ−
保護基の除去 のいずれかを実施することからなる前述の定義を
有する一般式（）の抗生化合物あるいはそれの
無毒性塩または無毒性の代謝上不安定なエステル
の製法が提供される。 前記方法(A)においては式（）の出発物質は式
中Ｂが＞Ｓでありそして点線がセフ−３−エム化
合物を表わす化合物が好ましい。それの製造され
うる高純度のために方法(A)で使用するのに特に適
していることの見出された出発物質の一つはＮ−
（７−アミノセラ−３−エム−３−イルメチル）
ピリジニウム−４−カルボキシレートジ塩酸塩で
ある。 式（）の化合物の製造に用いられうるアシル
化剤の例としてはたとえば酸ハライド特に酸クロ
ライドまたは酸ブロマイドをあげることができ
る。かかるアシル化剤は酸（）またはそれの塩
をハロゲン化剤たとえば五塩化りん、チオニルク
ロライドまたはオキサリルクロライドと反応させ
ることにより製造できる。 酸ハライドを用いるアシル化は所望により酸結
合剤の存在下に好都合には−50〜＋50℃好ましく
は−20〜＋30℃の温度で水性および非水性の反応
媒体中において実施されうる。適当な反応媒体の
例としてはたとえば水性ケトン（たとえば水性ア
セトン）、エステル（たとえば酢酸エチル）、ハロ
ゲン化炭化水素（たとえばメチレンクロライド）、
アミド（たとえばジメチルアセトアミド）、ニト
リル（たとえばアセトニトリル）あるいは２種ま
たはそれ以上のかかる溶媒の混合物をあげること
ができる。適当な酸結合剤の例としてはアシル化
反応で遊離されるハロゲン化水素を結合させるた
とえば第３級アミン（たとえばトリエチルアミン
またはジメチルアニリン）、無機塩基（たとえば
炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）およ
びたとえば低級１，２−アルキレンオキシド（た
とえばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシ
ド）のようなオキシランをあげることができる。 式（）の酸はそれ自体式（）の化合物の製
造におけるアシル化剤として使用されうる。酸
（）を用いるアシル化は縮合剤たとえばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ
−エチル−N′−γ−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミドのようなカルボジイミド、たとえば
カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化
合物またはたとえばＮ−エチル−５−フエニルイ
ソキサゾリウムパークロレートのようなイソキサ
ゾリウム塩の存在下で実施するのが望ましい。 アシル化はまたたとえば活性化エステル、対称
無水物または混合無水物（たとえばピバリン酸で
またはたとえば低級アルキルハロホルメートのよ
うなハロホルメートで生成される）のような式
（）の酸の他のアミド形成性誘導体を用いても
実施されうる。混合無水物はりん酸（たとえばり
ん酸または亜りん酸）、硫酸あるいは脂肪族また
は芳香族のスルホン酸（たとえばトルエン−ｐ−
スルホン酸）でも生成されうる。活性化エステル
はたとえば前述の縮合剤の存在下に１−ヒドロキ
シベンゾチアゾールを使用して反応系中において
生成するのが都合よい。あるいはまた活性化エス
テルはあらかじめ生成されてもよい。 遊離酸またはそれらの前述したアミド生成性誘
導体を包含するアシル化反応は無水反応媒体たと
えばメチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中で
実施するのが望ましい。 所望により上記アシル化反応はたとえば４−ジ
メチルアミノピリジンのような触媒の存在下で実
施されうる。 式（）の酸およびそれに対応するアシル化剤
は所望によりそれらの酸付加塩の形態で生成且つ
使用されうる。すなわちたとえば酸クロライドは
その塩酸塩として、そして酸ブロマイドはその臭
化水素酸塩として用いるのが都合よい。 式（）のピリジン化合物は式（）のセフア
ロスポリンから多種類の置換基Ｘを置換させるた
め求核性試薬として作用しうる。ある程度まで置
換の容易さは置換基が誘導される酸HXのpKaに
関係する。すなわち強酸から誘導される原子また
は基Ｘは一般により弱い酸から誘導される原子ま
たは基よりも一層容易に置換されうる傾向があ
る。また置換の容易さはある程度まで式（）の
化合物中の置換基R4の性質にも関係する。 式（）のピリジン化合物によるＸの置換は各
反応成分を溶液または懸濁液の状態に維持するこ
とにより実施するのが都合よい。反応は１〜10モ
ルのピリジン化合物を使用して有利に実施されう
る。 求核性置換反応は式（）において置換基Ｘが
たとえば後述のようなハロゲン原子またはアシル
オキシ基である化合物について実施するのが都合
よい。 式（）においてＸがアセトキシ基である化合
物は式（）のピリジン化合物との求核性置換反
応で使用するために都合のよい出発物質である。
この種類の別の出発物質の例としてはたとえば式
（）においてＸが置換酢酸たとえばクロロ酢酸、
ジクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸の残基であ
る化合物をあげることができる。 この種類のＸ置換基を有する化合物（）特に
Ｘがアセトキシ基である場合における化合物につ
いての置換反応は反応媒体中における沃素イオン
またはチオシアネートイオンの存在により促進さ
れうる。この型の反応は英国特許第1132621号
（特許第757847号）および同第1171603号（特許第
634584号）各明細書に詳記されている。 また置換基Ｘはぎ酸、ハロぎ酸（たとえばクロ
ロぎ酸）またはカルバミン酸からも誘導されう
る。 式（）においてＸがアセトキシ基または置換
アセトキシ基を表わす化合物を使用する場合一般
には式（）中の基R8が水素原子でありそして
Ｂが＞Ｓを表わすのが望ましい。この場合反応は
好ましくは５〜８のPH特に好ましくは5.5〜７の
PHで水性媒体中において実施するのが有利であ
る。 式（）においてＸが置換酢酸の残基である化
合物を用いる前記方法は英国特許第1241657号
（特許第833410号）明細書に記載のようにして実
施されうる。 式（）においてＸがアセトキシ基である化合
物を使用する場合反応は30゜〜110℃、好ましくは
50゜〜80℃の温度で実施するのが都合よい。 また式（）においてＸが塩素原子、臭素原子
または沃素原子である化合物も式（）のピリジ
ン化合物との求核性置換反応における出発物質と
して使用するのに都合よい。この種類の式（）
の化合物を使用する場合Ｂは＞Ｓ→Ｏをそして
R8はカルボキシル閉塞作用基を表わすことがで
きる。この反応は好ましくは１種またはそれ以上
の有機溶媒（極性のものが有利である）たとえば
エーテル類（たとえばジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン）、エステル類（たとえば酢酸エチ
ル）、アミド類（たとえばホルムアミドおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド）およびケトン類（た
とえばアセトン）からなる非水性媒体中で実施す
るのが都合よい。ある場合にはピリジン化合物そ
れ自体が溶媒であることができる。他の適当な有
機溶媒は英国特許第1326531号（特許第874185号）
明細書に記載されている。反応媒体は極度に酸性
であつてもいけないしまたは極度に塩基性であつ
てもいけない。式（）においてR8およびR8aは
カルボキシル閉塞作用基である化合物について実
施される反応の場合には３−ピリジニウムメチル
生成物が対応するハライド塩として生成され、こ
れは所望により１回またはそれ以上のイオン交換
反応に対して所望の陰イオンを有する塩を得るこ
とができる。 式（）においてＸが前記のハロゲン原子であ
る化合物を使用する場合反応は−10゜〜＋50℃、
好ましくは＋10〜＋30℃の温度で実施するのが都
合よい。 反応生成物は、たとえば再結晶、イオン泳動、
カラムクロマトグラフイーおよびイオン交換体
（たとえばイオン交換樹脂上でのクロマトグラフ
イーによる）または巨大網状樹脂の使用を含めて
多くの方法により、たとえば未反応セフアロスポ
リン出発物質および他物質を含有しうる反応混合
物から分離されうる。 本発明の方法にしたがつて得られる△2−セフ
アロスポリンエステル誘導体はたとえばこの△2
−エステルをピリジンまたはトリエチルアミンの
ような塩基で処理することにより対応する△3−
誘導体に変換されうる。 またセフ−２−エム反応生成物はたとえば過酸
たとえば過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との
反応により対応するセフ−３−エム１−オキシド
を生成することができ、その生成するスルホキシ
ドは所望により引き続いて後述のように還元され
て対応するセク−３−エムスルフイドを生成しう
る。 式中Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物が得られる場
合、これはたとえばアセトキシスルホニウム塩の
場合にはたとえばアセチルクロライドとの反応に
より反応系中において製造された対応するアシル
オキシスルホニウム塩またはアルコキシスルホニ
ウム塩を還元することにより対応するスルフイド
に変換されうる。その際還元はたとえば亜ジチオ
ン酸ナトリウムによりまたは水混和性溶媒たとえ
ば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
トアミド中での沃化カリウムの溶液中における沃
素イオンにより実施されうる。反応は−20゜〜＋
50℃の温度で実施されうる。 式（）の化合物の代謝上不安定なエステル誘
導体は式（）の化合物あるいはその塩または保
護された誘導体を好都合にはジメチルホルムアミ
ドまたはアセトンのような不活性有機溶媒中にお
いてアシルオキシアルキルハライド（たとえばヨ
ーダイド）のような適当なエステル化剤と反応さ
せ、ついで必要により保護基を除去することによ
り製造されうる。 式（）の化合物の塩基塩は式（）の酸を適
当な塩基と反応させることにより生成されうる。
すなわち、たとえばナトリウム塩またはカリウム
塩はそれぞれ２−エチルヘキサノエート塩または
炭酸水素塩を使用して製造されうる。酸付加塩は
式（）の化合物またはその代謝上不安定なエス
テル誘導体を適当な酸と反応させることにより製
造されうる。 式（）の化合物が異性体の混合物として得ら
れる場合そのシン異性体はたとえば晶出またはク
ロマトグラフイーのような従来法により得ること
ができる。 本発明による一般式（）の化合物の製造のた
めの出発物質として使用するにはシン異性体形態
にあるかあるいは少くとも90％のシン異性体を含
有するシン異性体および対応するアンチ異性体の
混合物の形態にある一般式（）の化合物および
それに対応する酸ハライドおよび酸無水物を使用
するのが好ましい。 式（）（ただしRaおよびRbはそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になつてシクロプロピリデ
ン基を形成しないものとする）の酸は式 〔式中R7は前述の定義を有しそしてR9はカルボ
キシル閉塞作用基を表わす〕の化合物を一般式 〔式中RaおよびRbおよびR6は前述の定義を有し
そしてＴはクロロ、ブロモまたはヨードのような
ハロゲン、スルフエートまたはたとえばトシレー
トのようなスルホネートである〕の化合物と反応
させてエーテル化しついでカルボキシル閉塞作用
基R9を除去することにより製造されうる。異性
体の分離はかかるエーテル化の前または後のいず
れかに実施されうる。エーテル化反応は一般に塩
基たとえば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム
の存在下で実施されそして有機溶媒たとえばジメ
チルスルホキシド、環状エーテル（たとえばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン）またはＮ，Ｎ
−ジ置換アミド（たとえばジメチルホルムアミ
ド）中で実施されるのが好ましい。これらの条件
下においてオキシイミノ基の配置はエーテル化反
応によつては実質的に変化しない。反応は式
（）の化合物の酸付加塩を使用する場合には塩
基の存在下で実施されるべきである。塩基は問題
の酸を迅速に中和させるに充分な量で使用すべき
である。 一般式（）の酸はまた、式 〔式中R7およびR9は前述の定義を有する〕の化
合物を式 〔式中Ra、RbおよびR6は前述の定義を有する〕
の化合物と反応させ、ついでカルボキシル閉塞作
用基R9を除去しそして必要によりシン異性体お
よびアンチ異性体を分離させることにより製造さ
れうる。 最後に述べた反応は式（）においてRaおよ
びRbがそれらの結合している炭素原子と一緒に
なつてシクロプロピリデン基を形成する酸の製造
に特に適用しうる。この場合式（）で表わされ
る関連化合物はたとえば第３級ブチル１−アミノ
オキシシクロプロパンカルボキシレートの製法に
関するベルギー特許第866422号明細書に記載の合
成法により従来方法で製造されうる。 式（）の酸はたとえば前述のような慣用手段
により対応する酸ハライドおよび酸無水物および
酸付加塩に変換されうる。 式（）においてＸがハロゲン（すなわち塩
素、臭素または沃素）原子である場合には、セフ
−３−エム出発化合物はたとえば前記方法(A)と同
様の方法で7β−保護アミノ−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸エステル1β−オキシ
ドをハロゲン化し、その7β−保護基を除去し、
生成する7β−アミノ化合物をアシル化して所望
の7β−アシルアミド基を生成しついで方法の後
半において1β−オキシド基を還元することによ
り常法で製造されうる。これは英国特許第
1326531号（特許第874185号）明細書に記載され
ている。対応するセフ−２−エム化合物はオラン
ダ特許出願公開第6902013号明細書に記載の方法
により３−メチルセフ−２−エム化合物をＮ−ブ
ロモスクシンイミドと反応させて対応する３−ブ
ロモメチルセフ−２−エム−化合物を得ることに
より製造されうる。 式（）においてＸがアセトキシ基である場
合、かかる出発物質はたとえば前記の方法(A)と同
様の方法でたとえば７−アミノセフアロスポラン
酸をアシル化することにより製造されうる。式
（）においてＸが他のアシルオキシ基を表わす
化合物は英国特許第1474519号（特開昭50−35395
号公報）および同第1531212号（特開昭51−76489
号公報）各明細書に記載のようにたとえば適当な
３−アセトキシメチル化合物の加水分解により製
造されうる対応する３−ヒドロキシメチル化合物
をアシル化することにより製造されうる。 また式（）の出発物質は英国特許第1028563
号（特許第557165号）明細書に記載のようにたと
えば対応する３−アセトキシメチル化合物を適当
な求核性試薬で求核性置換させることにより常法
で製造されうる。 式（）の出発物質のさらに別の製法はたとえ
ばPCl5を使用して常法で対応する保護された7β
−アミノ化合物を脱保護することからなる。 前記変換のいくつかにおいて望ましくない副反
応を避けるためにその化合物の分子中のいずれか
の反応性に富んだ基を保護することが必要である
ということを認識すべきである。たとえば前記の
反応過程のいずれかの間にアミノチアゾリル部分
のNH2基をたとえばトリチル化、アシル化（た
とえばクロロアセチル化）、プロトン化または他
の常法により保護することが必要である。その
後、保護基は所望の化合物を破壊させない任意の
都合のよい方法で除去されることができ、たとえ
ばトリチル基の場合には場合によりハロゲン化さ
れたカルボン酸たとえば酢酸、ぎ酸、クロロ酢酸
またはトリフルオロ酢酸を使用するかあるいは鉱
酸たとえば塩酸またはかかる酸の混合物を使用し
て好ましくは水のような極性溶媒の存在下で除去
され、あるいはクロロアセチル基の場合にはチオ
尿素での処理により除去されうる。 式（）の化合物または必要な出発物質の製造
において使用されるカルボキシ閉塞作用基は反応
過程の適当な段階、好都合には最終段階で容易に
分裂されうる基が好ましい。しかしながらある場
合には式（）の化合物の適当なエステル誘導体
を得るためにアシルオキシメチル基またはアシル
オキシエチル基（たとえばアセトキシメチルまた
はアセトキシエチルまたはピバロイルオキシメチ
ル）のような無毒性の代謝上不安定なカルボキシ
ル閉塞作用基を用いそしてこれらを最終生成物中
に保持させるのが都合よい。 適当なカルボキシル閉塞作用基は当技術分野で
周知であり、代表的なブロツク（閉塞されたカル
ボキシル基のリストが英国特許第1399086号明細
書（特開昭48−4487号公報）に記載されている。
好ましいブロツクされたカルボキシル基の例とし
てはたとえばアリール低級アルコキシカルボニル
基（たとえばｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよ
びジフエニルメトキシカルボニル）、低級アルコ
キシカルボニル基（たとえば第３級ブトキシカル
ボニル）および低級ハロアルコキシカルボニル基
（たとえば２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル）をあげることができる。カルボキシル閉
塞作用基はその後文献に開示された任意の適当な
方法により除去されうる。すなわちたとえば酵素
触媒による加水分解と並んで酸または塩基の触媒
による加水分解が多くの場合適用されうる。 本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様
にいずれか都合のよい方法で投与のために処方さ
れることができ、したがつて本発明はその範囲内
に人または動物の医薬に使用するために適応した
本発明による抗生物質化合物を含有する医薬組成
物を包含する。かかる組成物は任意必要な製薬上
の担体または賦形剤のたすけをかりて従来方式で
使用するために提供されうる。 本発明による抗生物質化合物は注射用に処方さ
れることができそして必要により保存剤を添加し
てアンプルまたは多数回投与用容器中における単
位投与量形態で提供されうる。この組成物はまた
たとえば油性または水性のビヒクル中における懸
濁液、溶液またはエマルジヨンのような形態もと
ることができそしてたとえば懸濁剤、安定化剤お
よび／または分散剤のような調製剤を含有しう
る。あるいはまた、活性成分は使用前にたとえば
滅菌した発熱性物質を含有しない水のような適当
なビヒクルで再調整するための粉末形態であつて
もよい。 所望により、かかる粉末製剤は、活性成分の水
溶性度を加良しそして／または粉末が水で再調整
される際に生成する水性製剤のPHが生理学的に許
容されうることを確実にするために適当な無毒性
塩基を含有しうる。あるいはまた、塩基は粉末を
再調整するための水の中に存在させてもよい。塩
基はたとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムまたは酢酸ナトリウムのような無機塩基あるい
はリジンまたはリジンアセテートのような有機塩
基である。 本発明の抗生物質化合物はまたたとえばココア
バターまたは他のグリセリドのような坐薬基剤を
含有する坐薬としても調製されうる。 動物薬用組成物はたとえば長期間作用性または
迅速放出性いずれかの乳腺内製剤としても処方さ
れうる。 組成物は投与法によるが0.1％以上たとえば0.1
〜99％の活性物質を含有しうる。組成物が投与量
単位からなる場合各単位は50〜1500mgの活性成分
を含有するのが好ましい。成人の治療のために用
いられる投与量は投与の経路および頻度によるが
１日当たり500〜6000mgが好ましい。たとえば成
人の治療では静脈内または筋肉内の投与の場合１
日当たり1000〜3000mgが通常充分であろう。プソ
イドモナス感染症の治療ではより多量の１日当た
りの投与量が必要とされうる。 本発明による抗生物質化合物は他の治療剤たと
えばペニシリンまたは他のセフアロスポリンのよ
うな抗生物質と一緒に投与されうる。 次に本発明を実施例により説明する。すべての
温度は℃である。「ペトロール」は石油エーテル
（沸点40〜60゜）を意味する。 陽子磁気共鳴（p.m.r.）スペクトルは100MHz
で測定された。各積分はアサイメントと一致し、
結合定数ＪはHzで表わされており、各サインすな
わちｓ＝単線、ｄ＝二重線、dd＝重複二重線、
ｍ＝多重線およびABq＝AB四重線は測定されて
いない。 製法１ エチル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセ
テート 氷酢酸（296ml）中におけるアセト酢酸エチル
（292ｇ）の溶液を撹拌しそして氷冷し、これに反
応温度が10℃以下に維持されるような速度で水
（400ml）中における亜硫酸ナトリウム（180ｇ）
の溶液を加えた。約30分間撹拌および冷却を続
け、ついで水（800ml）中における塩化カリウム
（160ｇ）の溶液を加えた。生成する混合物を１時
間撹拌した。下層の油性相を分離しそして水性相
をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を油状物
と一緒にし、水および飽和塩水で順次洗浄し、乾
燥させついで蒸発させた。放置して固化した残留
油状物をペトロールで洗浄し、ついで水酸化カリ
ウム上で真空乾燥させてエチル（Ｚ）−２−（ヒド
ロキシイミノ）−３−オキソブチレート（309ｇ）
を得た。 ジクロロメタン（400ml）中エチル（Ｚ）−２−
（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブチレート
（150ｇ）の溶液を撹拌しそして氷冷し、これをス
ルフリルクロライド（140ｇ）で少しずつ処理し
た。生成する溶液を３日間室温に保ちついで蒸発
させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、
洗液がほぼ中性になるまで水洗し、乾燥させつい
で蒸発させた。残留油状物（177ｇ）をエタノー
ル（500ml）中に溶解しそしてジメチルアニリン
（77ml）およびチオ尿素（42ｇ）を撹拌しながら
加えた。２時間後に生成物を過により集め、エ
タノールで洗浄しついで乾燥させて表題化合物
〔73ｇ、融点188゜（分解）〕を得た。 製法２ エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセテート塩酸塩 トリエチルアミン（8.4ml）含有ジメチルホル
ムアミド（28ml）中における製法１の生成物
（12.91ｇ）の溶液を撹拌および冷却（−30゜）し、
これに２時間かかつてトリチルクロライド
（16.75ｇ）を滴加した。混合物を１時間放置して
15゜に昇温せしめ、さらに２時間撹拌しついで水
（500ml）と酢酸エチル（500ml）との間に分配し
た。有機相を分離し、水（２×500ml）で洗浄し
ついで1NHCl（500ml）で撹拌した。沈殿を集め、
水（100ml）、酢酸エチル（200ml）およびエーテ
ル（200ml）で順次洗浄し、ついで真空中におい
て乾燥させて表題化合物を白色固体〔16.4ｇ、融
点184〜186゜（分解）〕として得た。 製法３ エチル（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−
（２−トリチル−アミノチアゾール−４−イル）
アセテート ジメチルスルホキシド（200ml）中における製
法２の生成物（49.4ｇ）の溶液を窒素下で撹拌
し、これにジメチルスルホキシド（25ml）中にお
ける第３級ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピ
オネート（24.5ｇ）および炭酸カリウム（34.6
ｇ）を加えそして混合物を６時間室温で撹拌し
た。混合物を水（２）中に注ぎ、10分間撹拌し
そして過した。固体を水洗しそして酢酸エチル
（600ml）中に溶解した。溶液を水、2N塩酸、水
および飽和塩水で順次洗浄し、乾燥させついで蒸
発させた。残留物を石油エーテル（沸点60〜80゜）
から再結晶させて表題化合物〔34ｇ、融点123.5
〜125゜〕を得た。 製法４ （Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボ
ニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法３の生成物（２ｇ）をメタノール（20ml）
中に溶解し、これに2N水酸化ナトリウム（3.3
ml）を加えた。混合物を1.5時間還流しついで濃
縮した。残留物を水（50ml）、2N塩酸（７ml）お
よび酢酸エチル（50ml）の混合物中に取つた。有
機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出し
た。有機溶液を一緒にし、水および飽和塩水で順
次洗浄、乾燥させついで蒸発させた。残留物を四
塩化炭素およびペトロールの混合物から再結晶さ
せて表題化合物〔１ｇ、融点152〜156゜（分解）〕
を得た。 製法５ エチル（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブト
キシ−カルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）アセテート 製法２の生成物（55.8ｇ）を室温で炭酸カリウ
ム（微粉砕物、31.2ｇ）と共にジメチルスルホキ
シド（400ml）中において窒素下で撹拌した。30
分後に第３級ブチル１−ブロモシクロブタンカル
ボキシレート（29.2ｇ）を加えた。８時間後さら
に別の炭酸カリウム（31.2ｇ）を加えた。次の３
日間にさらに炭酸カリウム（６×16ｇ部分）を加
えそして３日後さらに第３級ブチル１−ブロモシ
クロブタンカルボキシレート（3.45ｇ）を加え
た。全体で４日後に混合物を氷−水（約３）中
に注ぎそして固体を過により集めついで水およ
びペトロールで充分洗浄した。固体を酢酸エチル
中に溶解しそして溶液を塩水（２回）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させついで蒸発させてフ
オーム（泡）を得た。このフオームを酢酸エチル
−ペトロール（１：２）に溶解しついでシリカゲ
ル（500ｇ）を通して過した。蒸発させて表題
化合物（60ｇ）をフオームとして得た。νmax
（CHBr3）3400（NH）および1730cm-1（エステ
ル）。 製法６ （Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロブト−１−オキシイミノ）−２−（２
−トリチル−アミノチアゾール−４−イル）酢
酸 製法５の生成物（3.2ｇ）および炭酸カリウム
（1.65ｇ）の混合物をメタノール（180ml）および
水（20ml）中で９時間還流しそして混合物を室温
に冷却した。混合物を濃縮しそして残留物を酢酸
エチルと水との間に分配し、これに2NHCl（12.2
ml）を加えた。有機相を分離しそして水性相を酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、こ
れを飽和食塩水で洗浄し、乾燥させついで蒸発さ
せて表題化合物（2.3ｇ）を得た。λmax（エタノ
ール）265nｍ（Ｅ１％ １cm243）。 製法７ （Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロプロプ−１−オキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸 メタノール（0.4ml）中におけるヒドラジン水
化物（0.20ｇ）の溶液をジクロロメタン（７ml）
中における１−第３級ブトキシカルボニルシクロ
プロプ−１−オキシフタルイミド（0.61ｇ、ベル
ギー特許第866422号明細書に記載のように製造）
の溶液に加えた。混合物を１時間室温で撹拌しつ
いで5Nアンモニア水溶液（７ml）で処理した。
有機相を分離しそして水性相をジクロロメタンで
抽出した。有機溶液を一緒にし、これを水洗し、
乾燥させついで蒸発させた。油状残留物（0.30
ｇ）をエーテル（５ml）および酢酸エチル（５
ml）の混合物中に溶解した。２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イルグリオキシル酸（0.73ｇ、
ベルギー特許第864828号明細書に記載のようにし
て製造）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌しつ
いで過した。固体を少量のエーテルで洗浄しつ
いで真空中において乾燥せて表題化合物（0.5ｇ、
融点156.8〜157.2゜〕を得た。νmax（CHBr3）2300
−3500（Ｏ−Ｈ、Ｎ−Ｈ）、1750（第３級ブチルエ
ステル）、1690cm-1（酸）。 製法８ エチル（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシ
カルボニルシクロペント−１−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセテート 製法２の生成物（10ｇ）を窒素下に21゜で21時
間炭酸カリウム（10ｇ）を含有するジメチルスル
ホキシド（40ml）中において第３級ブチル２−ブ
ロモ−シクロペンタンカルボキシレート（７ｇ）
と共に撹拌した。混合物を氷−水（500ml）中に
注ぎそして灰色固体を過により集め、水洗しつ
いで風乾させた。 この固体をメタノール（500ml）から再結晶さ
せて表題化合物〔11.7ｇ、融点179〜180゜〕を得
た。νmax（CHBr3）3410（NH）、1735（エステ
ル）、1275（エステル）および755cm-1（フエニル）。 製法９ （Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロペント−１−イルオキシイミノ）−
２−（２−トリチル−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸 製法８の生成物（625mg）を７時間メタノール
中における2N水酸化ナトリウム溶液（0.5ml）お
よび水（１ml）と共に還流した。混合物を一夜冷
却させた。水で希釈後にオルトりん酸を加えて溶
液をPH２に調整した。沈殿をエーテルで抽出しそ
して抽出物を一緒にし、これを塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を蒸発させてガム
（493mg）を得た。ジイソプロピルエーテルから再
結晶させて表題化合物（365mg、融点171〜173゜）
を得た。νmax（CHBr3）2500−3500（OHおよび
NH）、1755（エステル）、1692（酸）および755お
よび770cm-1（フエニル）。 製法10 （6R，7R）−７−アミノ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ジ塩酸塩 (a) ジクロロメタン（30ml）中における（6R，
7R）−７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
（１−ピリジニウム−メチル）セフ−３−エム
−４−カルボキシレート（4.15ｇ）の撹拌懸濁
液をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（5.09ml）およ
びクロロトリメチルシラン（2.52ml）で処理し
た。この混合物を１時間30〜35゜で撹拌しつい
で−28゜に冷却し、そして五塩化りん（4.16ｇ）
で処理し、さらに１時間−25゜〜−30゜で撹拌し
ついでこれをジクロロメタン（20ml）およびブ
タン−１，３−ジオール（8.1ml）の撹拌冷却
（−20゜）溶液中に注いだ。溶液を30分にわたり
放置して0゜の温度にしそして沈殿した固体(A)を
過し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空中
において乾燥させた。それをメタノール（17.5
ml）中に再溶解し、撹拌しついでジクロロメタ
ン（87.5ml）で希釈しそして沈殿した固体を
取し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空中で
乾燥させて表題化合物を白色固体（3.2ｇ）と
して得た。λmax（PH６バツフアー）258nｍ
（Ｅ１％ 1cm318）、τ（D2O）値は0.95、1.32および
1.84（ピリジニウムプロトン）、4.10〜4.46
（ABq、J16Hz、３−CH2−）、4.56（ｄ、J5Hz、
７−Ｈ）、4.70（ｄ、J5Hz、６−Ｈ）、6.14〜6.50
（ABq、J17Hz、C2−Ｈ）を含有する。 (b) 前記(a)工程で製造された固体(A)を1N塩酸
（25ml）中に溶解した。イソプロパノール（95
ml）を添加して結晶性の表題化合物を二水化物
（4.95ｇ）として沈殿させた。τ（D2O）値は
1.02、1.36および1.87（ピリジニウムプロトン）、
4.2＋4.55（ABq、Ｊ＝14Hz、３−CH2−）、4.62
（ｄ、Ｊ＝５Hz、C7−Ｈ）、47.4（ｄ、Ｊ＝５Hz、
C6−Ｈ）、6.19＋6.38（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−
Ｈ）を含有する。カールフイツシヤー法による
水含量は9.4％である。 実施例 １ (a) 第３級ブチル（6R，7R）−３−アセトキシ
メチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート ジメチルホルムアミド（10ml）中における製
法４の生成物（572mg）および第３級ブチル
（6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−アミ
ノセフ−３−エム−４−カルボキシレート
（328mg）の撹拌溶液を0゜に冷却し、これに１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（150mg）、つい
でジシクロヘキシルカルボジイミド（225mg）
を加えた。混合物を室温に加温し、５時間撹拌
しついで一夜放置した。混合物を過しそして
白色固体を少量のエーテルで洗浄した。液お
よび洗液を水（50ml）で希釈しそして酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを
水、2N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥させついで
蒸発させた。残留物をエーテルでシリカカラム
を通して溶離させた。生成物含有溶離物を集め
ついで濃縮して表題化合物（533mg）を得た。
一部をジイソプロピルエーテルから再結晶させ
た。融点103〜113゜（分解）、〔α〕20 D＋8.5゜（ｃ、
1.0、DMSO）。 (b) （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸 0゜においてアニソール（18ml）中における前
記(a)の生成物（2.4ｇ）の溶液にトリフルオロ
酢酸（18ml）を加えた。混合物を２時間室温で
撹拌しついで濃縮した。残留物を酢酸エチル中
に溶解しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
抽出した。水性抽出物のPHを６に調整し、溶液
を酢酸エチルで洗浄した。水性相を酢酸エチル
下にPH1.5の酸性にし、塩化ナトリウムで飽和
しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
一緒にし、これを飽和食塩水で洗浄し、乾燥さ
せついで蒸発させた。残留物を50％ぎ酸温水溶
液（20ml）中に溶解しついで２時間放置した。
混合物を水（50ml）で希釈しついで過した。
液を濃縮した。残留物を水（50ml）中に取
り、再び過しついで凍結乾燥させて表題化合
物（920mg）を得た。λmax（PH６バツフアー）
236nｍ（Ｅ１％ １cm250）、λinf255nｍ（Ｅ１％ １cm
235）、296nｍ（Ｅ１％ １cm103）、〔α〕20 D＋20.0゜（ｃ
1.0、DMSO）。 (c) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートモノナトリウム塩 80゜においてピリジン（２ml）および前記(b)
の生成物（1.8ｇ）を水（2.2ml）中における沃
化ナトリウム（7.12ｇ）の撹拌溶液に加えた。
溶液を１時間80℃で撹拌し、冷却しついで水で
100mlに希釈した。溶液のPHを2N水酸化ナトリ
ウム溶液で6.0に調整しそしてこの溶液を濃縮
してピリジンを除去した。水性残留物を水で
100mlに希釈し、これにメチルイソブチルケト
ン（２滴）を加えそして溶液を2N塩酸でPH１
の酸性にした。混合物を過しそして固体を少
量の水で洗浄した。液および洗液を集めそし
て酢酸エチルで洗浄しついでPHを2N水酸化ナ
トリウム溶液で6.0に調整した。溶液を50mlに
濃縮しそして溶離溶媒として最初に水ついで20
％エタノール水溶液を使用して500ｇのアンバ
ーライトXAD−２樹脂のカラムに適用した。
生成物含有フラクシヨンを濃縮しついで凍結乾
燥させて表題化合物（0.56ｇ）を得た。λmax
（PH６バツフアー）253.5nｍ（Ｅ１％ １cm307）、
λinf282nｍ（Ｅ１％ １cm159）、260nｍ（Ｅ１％ １cm
295）、〔α〕20 D＋24.5゜（ｃ1.0、DMSO）。 実施例 ２ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートモ
ノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（0.7
ml）中における実施例1bの生成物（0.59ｇ）の撹
拌溶液にイソニコチンアミド（0.56ｇ）を加えて
6.5の最終PHにした。沃化ナトリウム（2.1ｇ）を
加え、その混合物を１時間80℃で撹拌し、これに
5.5〜6.5のPHを維持するため炭酸水素ナトリウム
を時々加えた。生成物を実質的には実施例１(c)に
記載のようにして単離して表題化合物（0.09ｇ）
を得た。λmax（PH６バツフアー）257.5nｍ（Ｅ１％ １cm276）、λinf291.5nｍ（Ｅ１％ １cm125）、τ（D2O）
値は0.92、1.70（4H、ピリジニウムプロトン）、
3.10（1H、アミノチアゾール−５−Ｈ）、4.34、
4.64（2H、ABq、３−CH2−）、8.54（6H、−CMe2
−）を含有する。 実施例 ３ (a) 第３級ブチル（6R，7R）−３−アセトキシ
メチル−７−〔（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシ
−カルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート ジメチルホルムアミド（300ml）中における
製法６の生成物（24.2ｇ）および第３級ブチル
（6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−アミ
ノセフ−３−エム−４−カルボキシレート
（13.6ｇ）の撹拌溶液を0゜に冷却し、１−ヒド
ロキシベンゾチアゾール１水和物（4.5ｇ）つ
いでジシクロヘキシルカルボジイミド（6.4ｇ）
で処理しそして生成物を実質的に実施例１(a)に
記載のようにして単離して表題化合物（12.8
ｇ）、融点113.5〜116.5゜（分解）を得た。〔α〕20 D
＋15.0゜（ｃ1.0、DMSO）。 (b) （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オ
キシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸 0゜において前記(a)の生成物（12.5ｇ）および
アニソール（５ml）の混合物にトリフルオロ酢
酸（100ml）を加えた。混合物を実質的に実施
例１(b)に記載のように処理して表題化合物（４
ｇ）を得た。λmax（PH６バツフアー）246nｍ
（Ｅ１％ １cm264）、λinf295nｍ（Ｅ１％ １cm118）、〔α〕
20 D＋27.3゜（ｃ1.0、DMSO）。 (c) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートモノナトリウム塩 ピリジン（4.1ml）および前記(b)の生成物
（3.75ｇ）を80℃において水（4.5ml）中におけ
る沃化ナトリウム（14.6ｇ）の撹拌溶液に加え
そして生成物を実質的に実施例１(c)に記載のよ
うに単離して表題化合物（1.3ｇ）を得た。
λmax（PH６バツフアー）252.5nｍ（Ｅ１％ １cm
310）、λinf291nｍ（Ｅ１％ １cm139）、〔α〕20 D＋43.5゜
（ｃ1.0、DMSO）。 実施例 ４ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロブト−１−オキシイミノ）−アセトアミド〕
−３−（カルバモイル−１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートモ
ノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（1.3
ml）中における実施例３(b)の生成物（1.08ｇ）の
撹拌溶液にイソニコチンアミド（1.22ｇ）を加え
て最終PHを6.5にした。沃化ナトリウム（４ｇ）
を加えそして混合物を１時間80℃で撹拌し、6.0
〜6.5のPHを維持するために炭酸水素ナトリウム
を時々加えた。生成物を実質的に実施例１(c)に記
載のように単離して表題化合物（0.16ｇ）を得
た。〔α〕20 D−18゜（ｃ1.08、H2O）、λmax（PH６バ
ツ
フアー）256nｍ（Ｅ１％ １cm298）、λinf294nｍ（Ｅ１％ １cm135）。 実施例 ５ (a) 第３級ブチル（6R，7R）−３−アセトキシ
メチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブト
キシカルボニルシクロプロプ−１−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
（0.12ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（0.16ｇ）をテトラヒドロフラン（６ml）
中における製法７の生成物（0.34ｇ）および第
３級ブチル（6R，7R）−３−アセトキシメチ
ル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボキ
シレート（0.25ｇ）の撹拌溶液に加えた。混合
物を一夜室温で撹拌しついで過した。液を
蒸発させた。残留物を少量の酢酸エチル−石油
エーテル（沸点60〜80゜）（１：１）中に溶解し
そして同一溶媒を用いて中性アルミナ（10ｇ）
のカラムを通して溶離させた。溶離物を濃縮し
てフオーム（0.44ｇ）を得、これをジイソプロ
ピルエーテル（15ml）から再結晶させて表題化
合物（0.29ｇ）を得た。融点115〜119゜、〔α〕20 D
（ｃ1.0、DMSO）＋13。 (b) （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロプロプ−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸塩酸塩 10゜において濃塩酸（0.6ml）をぎ酸（7.5ml）
中における前記(a)からの生成物（１・62ｇ）の
撹拌溶液に加えた。混合物を1.25時間室温で撹
拌しついで過した。液をジイソプロピルエ
ーテル（300ml）に加えそして混合物を1.5時間
撹拌した。固体を去し、ジイソプロピルエー
テルおよびジエチルエーテルで洗浄しついで真
空中において乾燥させて表題化合物（1.16ｇ）
を得た。〔α〕20 D（ｃ1.0、DMSO）＋35゜、λmax
（PH６バツフアー）239nｍ（Ｅ１％ １cm300）。 (c) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロプロプ−１−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３
−エム−４−カルボキシレートナトリウム塩 前記(b)からの生成物（0.56ｇ）、炭酸水素ナ
トリウム（0.17ｇ）および水（0.5ml）の混合
物を50゜に加温した。さらに炭酸水素ナトリウ
ム（0.09ｇ）を加え、ついでピリジン（0.2ml）
を加えた。溶液を80゜に加温して沃化ナトリウ
ム（２ｇ）を加えた。溶液を40分間80゜で撹拌
し、冷却しついでアセトン（50ml）で希釈し
た。混合物を過しそして固体をアセトンおよ
びエーテルで洗浄して固体を得た。この固体を
水（20ml）中に溶解しそして放置しても再び溶
解しない沈殿が生成するまで2N塩酸で少しず
つ酸性にした。混合物を中性アルミナ（５ｇ）
と共に撹拌しそして中性アルミナ（10ｇ）のパ
ツドを通して過した。パツドを水で完全に溶
離させた。水性溶離物を濃縮しそして残留物を
アセトンで磨砕した。固体を過しついで乾燥
させて固体（0.35ｇ）を得た。この固体（0.30
ｇ）を少量の水に溶解しそして溶離溶媒として
最初に水をついで水中における20％エタノール
を使用し、50ｇのアンバーライドXAD−２樹
脂のカラムを通して溶離させた。生成物含有フ
ラクシヨンを濃縮しそして残留物をアセトンで
磨砕して表題化合物（0.06ｇ）を得た。〔α〕23 D
O゜±1.5゜（ｃ0.1、水）、λmax（PH６バツフアー）
254nｍ（Ｅ１％ １cm340）、λinf296nｍ（Ｅ１％ １cm）。 実施例 ６ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロペ
ント−１−イル−オキシイミノ）−アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３
−エム−４−カルボキシレートジ塩酸塩 五塩化りん（0.46ｇ）を周囲温度でメチレンク
ロライド（20ml）中に溶解しそして溶液を10゜に
冷却し、製法９の生成物（1.095ｇ）を１回で加
えた。混合物を−5゜に加温しついで30分間撹拌し
た。 溶液を−10゜に冷却しそして温度が0゜以上では
ないが水が凍結しないように激しく撹拌しながら
トリエチルアミン（0.61ml）ついで水（6.7ml）
を加えた。２相混合物を３分間撹拌しそしてタツ
プ斗に移した。下相をあらかじめ−20゜に冷却
したトリエチルアミン（1.4ml）含有のＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド（10ml）およびアセトニト
リル（10ml）中における製法10a）の生成物
（0.76ｇ）の激しく撹拌した懸濁液に加えたが、
この際その添加は温度が−10゜以上にならないよ
うにしてなされた。混合物を−５〜−10゜で45分
間撹拌しついで１時間にわたり放置して21゜に加
温せしめた。メタノール（0.3ml）を加えそして
メチレンクロライドを30゜の浴温度で減圧におい
て蒸発させた。残留物を酢酸エチル（30ml）と水
（30ml）との間に注意深く分配しそして少量の塩
化ナトリウムを加えた。有機層をさらに別の水
（２×30ml）で洗浄した。洗液およびさらに加え
た塩化ナトリウムを一緒にし、これを酢酸エチル
（20ml）で抽出しそして有機層を一緒にし、これ
を硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させてフ
オーム（1.79ｇ）を得そしてこれをジイソプロピ
ルエーテルで磨砕して固体（1.35ｇ）を得た。 この固体の大部分（1.2ｇ）をぎ酸（５ml）中
に溶解しそして濃塩酸（0.38ml）を激しく撹拌し
ながら加えた。21゜で１時間放置後に懸濁液を
過しそして残留物を少量のぎ酸で浸出した。液
を一緒にし、これを蒸発により濃縮しそして残留
物をアセトンで磨砕して表題化合物（374mg）を
得た。〔α〕D＋8.6゜（ｃ1.02、H2O）λmax（PH６バ
ツフアー）255nｍ（Ｅ１％ １cm289）、λinf295（Ｅ１％ １cm
273）、λinf280（Ｅ１％ １cm158）。 実施例 ７ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム
−４−カルボキシレートナトリウム塩 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート（2.5ｇ）を水中に溶解しそし
て溶液をメタノール（８ml）中におけるナトリウ
ム２−エチルヘキサノエート（1.52ｇ）で処理し
た。 混合物を15分で撹拌したアセトンに加えそして
得られた懸濁液を過し、洗浄しついで乾燥させ
て表題化合物（2.5ｇ）を得た。〔α〕23゜D0゜（ｃ、
1.0、H2O）、λmax（PH６ホスフエート）、255（Ｅ
１％ １cm327、ε18630）、λinf240（Ｅ１％ １cm305、ε17370）
および280（Ｅ１％ １cm172、ε9800）、νmax（ヌジヨー
ル）1780cm-1（β−ラクタム）、ナトリウムの実測
値：4.5％、C22H21O7N6S2Naとしての計算値：
4.04％。 実施例 ８ (a) ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド〕
−３−ブロモメチルセフ−３−エム−１−オキ
シド−４−カルボキシレート 五塩化りん（0.75ｇ）をメチレンクロライド
（20ml）中に撹拌しながら懸濁させた。混合物
を−10゜に冷却しそして製法４の生成物（2.0
ｇ）を加えた。−５〜−10゜で10分間撹拌を続け
た。−10゜でメチレンジクロライド（５ml）中の
トリエチルアミン（0.88ml）を加え、ついで５
分後にメチレンジクロライド（５ml）で洗浄さ
れたトリエチルアミン（0.42ml）含有メチレン
ジクロライド（30ml）中におけるジフエニルメ
チル（1S，6R，7R）−７−アミノ−３−ブロ
モメチルセフ−３−エム−１−オキシド−４−
カルボキシレート臭化水素酸塩（1.67ｇ）の懸
濁液を加えた。混合物を−５〜−10゜で20分間
撹拌しついでこれを半飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（50ml）中に注いだ。有機層を分離し、
希塩酸溶液（1N，３×30ml）および塩水（２
×30ml）で洗浄しついで真空中で、蒸発させて
フオームを得た。フオームを酢酸エチル（約10
ml）中に取りそしてジイソプロピルエーテル
（100ml）で処理した。沈殿した固体を過によ
り集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄しつい
で一夜真空中40゜において乾燥させて表題化合
物（2.1ｇ）を得た。τ（CDCl3）値は3.11（ｓ、
−ＣＨPh2）、3.37（ｓ、チアゾール−５−イル
プロトン）3.88（dd、J9Hzおよび５Hz、７−
Ｈ）、5.22＋6.02（ABq−3CH2）、5.49（ｄ、５
Hz、６−Ｈ）8.46（ｓ、CMe2）を含有する。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート 前記(a)の生成物（１ｇ）をアセトン（22ml）
中に溶解し、室温で撹拌した。ピリジン（0.08
ml）を加えそして混合物を３時間室温で撹拌し
た。さらにピリジン（0.72ml）を加え、その混
合物を一夜室温に放置した。混合物を撹拌した
ジエチルエーテル（75ml）中に注ぎそして沈殿
した固体を過により集め、エーテルで洗浄し
ついで真空中40゜で乾燥させた。この固体（0.8
ｇ）を−10゜でアセトン（22ml）中に再び溶解
した。沃化カリウム（0.7ｇ）ついでアセチル
クロライド（0.17ml）を加えた。混合物を−
10゜で20分間撹拌しついでさらに沃化カリウム
（0.7ｇ）およびアセチルクロライド（0.17ml）
を加えた。−10゜でさらに20分間撹拌した後混合
物を水（60ml）および飽和食塩水（30ml）中に
おけるメタ重亜硫酸ナトリウム（0.6ｇ）の溶
液に加えた。生成物をメチレンジクロライド
（２×50ml）で抽出しそして抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで
減圧下において蒸発させてフオームを得た。こ
れをぎ酸（6.5ml）中に溶解しついで15分間室
温に放置した。濃塩酸（0.25ml）を加えて混合
物をさらに1.25時間放置した。固体沈殿を過
しそして少量のぎ酸で洗浄した。液および洗
液を一緒にし、これを水（10ml）およびアセト
ニトリル（５ml）と共に酢酸エチル（５ml）お
よびジエチルエーテル（５ml）中に注いだ。二
つの明確な層が得られるまでさらに水を加え
た。下層を流出させついでアンバーライトLA2
（７ml）および酢酸（0.7ml）を含有するジエチ
ルエーテル（14ml）で抽出した。水性層を再び
分離しそしてゼオライト225SRC15（H+型15ml）
のカラムに適用させた。カラムを中性になるま
で水洗した。生成物を水中におけるピリジンの
10％溶液で溶離させた。溶離物を真空中で蒸発
させて小容量にしついでアセトンで処理した。
混合物を一夜０〜40゜に冷却しそして過した。
固体をアセトンで洗浄しついで真空中40゜で乾
燥させて表題化合物（0.25ｇ）を得た。nmrス
ペクトルは実施例７で製造した化合物のそれと
同様であつた。λmax（PH６ホスフエート）
255.5nｍ（Ｅ１％ １cm374）、238における λinf（Ｅ１％ １cm340）および290nｍ（Ｅ１％ １cm160）。 実施例 ９ (a) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフ
エニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウム−メチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート メチレンクロライド（60ml）中における五塩
化りん（1.38ｇ）の撹拌溶液（−10゜に冷却）
に製法４の生成物（3.44ｇ）を加えた。生成す
る溶液を30分間−5゜で撹拌しついで−10゜に冷
却した。トリエチルアミン（1.33ｇ）ついで水
（20ml）を加えた。混合物を0゜で３分間撹拌し
ついで下相をトリエチルアミン（3.03ｇ）含有
のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（30ml）／ア
セトニトリル（30ml）の混合物中における製法
10(a)の生成物（2.19ｇ）の撹拌懸濁液（−10゜
に冷却）に10かかつて加えた。混合物を−10゜
〜−5゜で45分間撹拌しついで冷却せずに１時間
撹拌した。メタノール（１ml）を加えた。減圧
下での蒸発によりメチレンクロライドを除去し
た。残留溶液を撹拌しながら水（300ml）に加
えて表題化合物（4.89ｇ）を沈殿させた。τ
（CDCl3）値は2.78（ｓ、−〔C8H5〕3）、3.37（ｓ、
−チアゾールプロトン）、0.35、1.80、2.12（ピ
リジニウムプロトン）、4.18（ｍ、−7H）、4.95
（６−Ｈ）、8.66（ｓ、−第３級ブチル）、8.50
（ｓ、−Ｃ（CH3）2）を含有する。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（3.38ｇ）を撹拌しなが
ら98％ぎ酸（20ml）中に溶解した。濃塩酸
（1.2ml）を加え、その混合物を１時間撹拌し
た。沈殿した固体を真空過により除去した。
減圧下での蒸発により液から溶媒を除去して
油状物を残し、これをアセトン（30ml）で磨砕
して表題化合物（2.20ｇ）を得た。τ（D2O／
NaHCO3）値は3.08（ｓ、−チアゾールプロト
ン）、1.06、1.44、1.93（ピリジニウムプロト
ン）、4.16（ｄ、H5Hz、７−Ｈ）、4.74（ｄ、J5
Hz、６−Ｈ）、8.55（ｓ，−Ｃ（CH3）2）を含有す
る。n.m.r.によるアセトンは１モルである。水
含量５％（カールフイツシヤー法）。塩素の実
測値10.1％〔C22H24N6O7S2Cl2＋アセトン（１
モル）＋水（５％）の理論値Cl10.0％〕 実施例 10 (a) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフ
エニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウム−メチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート 製法10(b)からの生成物（2.18ｇ）を実施例９
(a)のように反応させて表題化合物（4.03ｇ）を
得たが、その分光学的性質は実施例９(a)の生成
物のものと同様であつた。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（3.8ｇ）を実施例９(b)
のように処理して表題化合物（2.17ｇ）を得た
が、その分光学的性質は実施例９(b)の生成物の
ものと同様であつた。 実施例 11 (a) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフ
エニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−第３級ブトキシカルボニルシクロブ
ト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−
４−カルボキシレート 五塩化りん（1.38ｇ）を60mlのジクロロメタ
ン中に溶解した。溶液を−10゜に冷却しそして
製法６の生成物（3.48ｇ）を１回で加えた。溶
液を30分間−5゜で撹拌した。トリエチルアミン
（1.8ml）ついで水（20ml）を加えた。混合物を
３分間０℃で撹拌した。ついで下相を−10℃で
添加されたトリエチルアミン（4.2ml）を有す
るジメチルアセトアミド（30ml）およびアセト
ニトリル（30ml）中における製法10(a)の生成物
（2.18ｇ）のあらかじめ冷却した混合物に加え
た。 反応混合物を−５℃〜10℃で45分間撹拌し
た。ついで冷却をはずして反応物をさらに１時
間撹拌し、この間に周囲温度が得られた。溶液
を減圧下で除去しそして残留物を酢酸エチルと
水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し
そして水性抽出物を一緒にし、これを酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、
これを木炭の存在下で乾燥させついで溶媒を減
圧下で除去した。残留物をイソプロピルエーテ
ルで磨砕して表題化合物（3.80ｇ）を得た。
νmax（ヌジヨール）1780cm-1（β−ラクタム）、
τ（CDCl3）値は2.74（ｓ、トリフエニルメチ
ル）、8.66（ｓ、第３級ブチル）を含有する。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロ−ブト−１−オキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（2.57ｇ）を１時間98％
ぎ酸（15ml）および濃塩酸（0.9ml）の混合物
中において周囲温度で撹拌した。ついで混合物
を過しそして溶媒を減圧下で除去した。生成
する残留物をアセトンで磨砕して表題化合物
（1.79ｇ）を製造した。 νmax（ヌジヨール）1785cm-1（β−ラクタ
ム）。τ（D2O＋NaHCO3）値は1.05、1.42、
1.91（ｍ、ピリジニウムプロトン）、3.01（ｓ、
アミノチアゾールプロトン）、4.13（ｄ、J5Hz、
C7プロトン）、4.68（ｄ、J5Hz、Ｃ−６プロト
ン）、7.4−8.4（広いｍ、シクロブチルプロト
ン）を含有する。 n.m.r.によるジメチルアセトアミド（1/3モ
ル）およびアセトン（1/2モル）。 水含量7.4％（カールフイツシヤー法）。 塩素の実測値9.2％（C23H24N6O7S2Cl2＋1/3
モルジメチルアセトアミド＋1/2モルアセトン
＋7.4％水としての理論値Cl9.5％） 実施例 12 (a) （6R，7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）−アセトアミド〕−セフ−３−エム−４
−カルボン酸塩酸塩 実施例１(a)の生成物（200ｇ）をあらかじめ
＋10゜に冷却したぎ酸（800ml）中に溶解しそし
てこれの撹拌した混合物に濃塩酸（60ml）を５
分かかつて加えた。１ 1/4時間20゜〜22゜におい
て撹拌を続けついで＋10゜に冷却しそして過
した。床をぎ酸（30ml）で洗浄した。液お
よび洗液を一緒にし、これを20゜で蒸発させて
濃縮して黄色フオームを得、これを酢酸エチル
（800ml）で磨砕した。沈積した固体を過によ
り集め、酢酸エチル（200ml）で洗浄しついで
一夜室温で真空中において乾燥させて表題化合
物（124.6ｇ）を得た。λmax（エタノール）
234.5nｍ、Ｅ１％ １cm311。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（ピリジニウム−１−イルメチル）セフ−
３−エム−４−カルボキシレート水和物 前記(a)からの生成物（40ｇ）を水（40ml）お
よびピリジン（25.6ml）の撹拌混合物に加えつ
いで沃化ナトリウム（160ｇ）を加えそして混
合物を３ 1/2時間60゜に加熱した。熱溶液を撹
拌したアセトン（２）中に注ぎついでジエチ
ルエーテル（1.2）で希釈した。懸濁液を2゜
に冷却しそして粗生成物を過により集めた
（50.65ｇ）。これを水（480ml）中に溶解しそし
てぎ酸（19.3ml）、エーテル（560ml）中におけ
るアンバーライトLA2（280ml）と共に撹拌し
た。混合物を分離しそして有機層を２回（各
240ml）水洗した。水性層をエーテル（280ml）
で洗浄しそしてゼオライト225SRC15′（200ml
H+）のカラム適用しついで溶離物が中性にな
るまで蒸留水で洗浄した。カラムを水中におけ
る10％ピリジンで溶離させそして溶離物を中性
アルミナ（40ｇ）のカラムに通過させた。溶離
物を減圧下に蒸発させてシロツプにし、このシ
ロツプを撹拌アセトン（500ml）に適加した。
過および空気中での平衡により表題化合物
（13.09ｇ）を得た。H2O7.0％（カールフイツ
シヤー）、λmax255nｍ（Ｅ１％ １cm364）、λinf1
243および285nｍ（Ｅ１％ １cm338および171）、
〔α〕20 D−3゜（PH６ホスフエートバツフアー）。 実施例 13 (a) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−第
３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物 23゜において実施例９(a)の微粉化された生成
物を撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（15ml）に加えた。固体は溶解しそしてしばら
くして晶出が起つた。撹拌した混合物をジイソ
プロピルエーテル（20ml）を少しずつ添加する
ことにより希釈した。固体を過により集めて
表題化合物（3.06ｇ）を無色針状結晶として得
た。n.m.r.によるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド＝２ 1/2モル。τ（DMSO−d6）：2.4−3.0
（ｍ、トリチル）、3.32（ｓ、アミノチアゾール
環プロトン）、0.47、1.38、1.82（ピリジニウム
プロトン）、4.34（ｍ、ｃ−７プロトン）、4.92
（ｄ、Ｊ−５、Ｃ−６プロトン）、8.64（ｓ、第
３級ブチルプロトン）、8.62（ｓ、（CH3）2−Ｃ
）、〔α〕20 D＝−27.5゜（ｃ＝1.1メタノール中に
おいて）。 (b) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−
４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（2.1ｇ）をぎ酸（10ml）
中に22゜において溶解した。濃塩酸（0.8ml）を
加えそして75分後に沈殿した固体を去した。
液を蒸発させついで工業用変性アルコール
（10ml）を加えた。溶液を再び蒸発させた。残
留物をメタノール中に溶解し、その溶液をジイ
ソプロピルエーテルに加えて表題化合物（1.35
ｇ）を得た。〔α〕20 D−14.7゜（ｃ＝0.95、PH６バ
ツフアー中において）。 τ（DMSO−d6）：0.28（ｄ、J9、
【式】）、0.77（ｄ、J6）、1.25（ｔ、J6）、
1.70（ｔ、J6、ピリジニウム環プロトン）、3.0
（ｓ、アミノチアゾールプロトン）、3.99（dd、
J9.5、７−Ｈ）、4.67（ｄ、J5、６−Ｈ）、8.42
（ｓ、−（CH3）2）。 以下に製剤例を説明する。 例 Ａ （注射用乾燥粉末） バイアル１個当たりの処方 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート 500mg リジンアセテート 189mg セフアロスポリン抗生物質をリジンアセテート
とブレンドしついでガラスバイアル中に充填し
た。バイアルの頭部空間を窒素でパージしそして
クリンプにより組合せ密封した。製品は２ml注射
用水の添加により投与用として溶解された。 例 Ｂ （注射用乾燥粉末） バイアルが1.0ｇに等しい量の抗生物質酸を含
有するように滅菌した（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートモノナトリ
ウム塩をガラスバイアル中に充填する。この充填
は滅菌窒素雰囲気下で無菌状態で実施する。ゴム
板またはゴム栓を使用してバイアルを閉じ、アル
ミニウムオーバーシールにより適所に保持しこれ
によりガス交換または微生物の進入を防止する。
製品は投与直前に注射用水または他の適当な滅菌
ビヒクル中に溶解させることにより再調整され
る。 例 Ｃ （注射用ツインパツク） (a) 500mgの滅菌性（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートを
滅菌窒素下でガラスバイアル中に無菌状態で詰
める。アルミニウムオーバーシールにより適所
に保持されたゴム板またはゴム栓を使用してバ
イアルを閉じ、これによりガス交換または微生
物の進入を防止する。 (b) 3.84％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム溶液を調整
し、過により澄明にしついで2.1”mlを清潔
なアンプル中に詰める。密封の前に１分間各ア
ンプルの中味に二酸化炭素を通す。各アンプル
をオートクレーブに入れて滅菌しついで清澄度
を吟味する。 (c) 投与直前に2.0mlの上記炭酸水素ナトリウム
溶液中に溶解することによりセフアロスポリン
抗生物質を再調整する。 例 Ｄ （注射用乾燥粉末） バイアル１個当たりの処方 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロ
ブト−１−オキシイミド）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレート 500mg 無水炭酸ナトリウム 47mg セフアロスポリン抗生物質を炭酸ナトリウムと
配合しついでガラスバイアル中に充填した。バイ
アルの頭部空間を窒素でパージしそしてクリンプ
により組合せ密封した。製品は２ml注射用水の添
加により投与のために溶解された。 例 Ｅ （動物薬用注射） 処 方 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロ
ブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレート 10％Ｗ／Ｖ アルミニウムジステアレート ２％Ｗ／Ｖ エチルオアレート両方で 100％Ｗ／Ｖにする量〓 ｜ ｜ ｜ ｜ ｜ 〓…全体100％ Ｗ／Ｖにす る量 アルミニウムジステアレートをエチルオアレー
ト中に分散し、撹拌しながら１時間150℃に加熱
しついで室温に冷却する。滅菌した粉砕された抗
生物質を無菌状態でビヒクルに加えついで高速ミ
キサーで精製する。生成物を無菌状態で注射用バ
イアル中に詰めそしてアルミニウムオーバーシー
ルにより適所に保持されたゴムシールまたはゴム
栓で密閉する。 次に本発明の化合物に関する生物学的試験結果
を示す。 試験化合物 Ａ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
−４−カルボキシレート。 Ｂ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチ
ル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、
ナトリウム塩。 Ｃ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロブト−１−オシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート。 Ｄ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロブト−２−オキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（４−カルバモイル−１−ピリジニウム
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート、ナトリウム塩。 Ｅ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート、ナトリウム
塩。 Ｆ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロペント−１−イルオキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート、二塩酸
塩。 試験方法 (1) 最小阻止濃度（MIC）の測定 (a) ヘモフイルス・インフルエンザ以外のすべ
ての微生物に対するMIC： 新しく調製した試験溶液の連続２倍希釈液
をカジトン（casitone）寒天中に調製し、ペ
トリ皿に注加した。各プレートに、表に記
載の微生物の約105コロニー形成単位／mlを
含有する接種液から多点接種器を用いて接種
を行なつた。これらの微生物（ただし、K.
pneumoniae1522Eを除く）はすべて臨床的
単離体である。37℃において18時間インキユ
ベーシヨン後μｇ／ml単位のMICを生長阻
止の最小濃度として測定した。 (b) ヘモフイルス・インフルエンザに対する
MICをブロス希釈方法により、上記(a)と同
様にして測定した。ただし、媒質としてフイ
ルズ（Fildes）および酵母エキスを補充した
脳心臓浸出液を使用した。
（ｓ、アミノチアゾールプロトン）、3.99（dd、
J9.5、７−Ｈ）、4.67（ｄ、J5、６−Ｈ）、8.42
（ｓ、−（CH3）2）。 以下に製剤例を説明する。 例 Ａ （注射用乾燥粉末） バイアル１個当たりの処方 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート 500mg リジンアセテート 189mg セフアロスポリン抗生物質をリジンアセテート
とブレンドしついでガラスバイアル中に充填し
た。バイアルの頭部空間を窒素でパージしそして
クリンプにより組合せ密封した。製品は２ml注射
用水の添加により投与用として溶解された。 例 Ｂ （注射用乾燥粉末） バイアルが1.0ｇに等しい量の抗生物質酸を含
有するように滅菌した（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートモノナトリ
ウム塩をガラスバイアル中に充填する。この充填
は滅菌窒素雰囲気下で無菌状態で実施する。ゴム
板またはゴム栓を使用してバイアルを閉じ、アル
ミニウムオーバーシールにより適所に保持しこれ
によりガス交換または微生物の進入を防止する。
製品は投与直前に注射用水または他の適当な滅菌
ビヒクル中に溶解させることにより再調整され
る。 例 Ｃ （注射用ツインパツク） (a) 500mgの滅菌性（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートを
滅菌窒素下でガラスバイアル中に無菌状態で詰
める。アルミニウムオーバーシールにより適所
に保持されたゴム板またはゴム栓を使用してバ
イアルを閉じ、これによりガス交換または微生
物の進入を防止する。 (b) 3.84％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム溶液を調整
し、過により澄明にしついで2.1”mlを清潔
なアンプル中に詰める。密封の前に１分間各ア
ンプルの中味に二酸化炭素を通す。各アンプル
をオートクレーブに入れて滅菌しついで清澄度
を吟味する。 (c) 投与直前に2.0mlの上記炭酸水素ナトリウム
溶液中に溶解することによりセフアロスポリン
抗生物質を再調整する。 例 Ｄ （注射用乾燥粉末） バイアル１個当たりの処方 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロ
ブト−１−オキシイミド）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレート 500mg 無水炭酸ナトリウム 47mg セフアロスポリン抗生物質を炭酸ナトリウムと
配合しついでガラスバイアル中に充填した。バイ
アルの頭部空間を窒素でパージしそしてクリンプ
により組合せ密封した。製品は２ml注射用水の添
加により投与のために溶解された。 例 Ｅ （動物薬用注射） 処 方 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロ
ブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレート 10％Ｗ／Ｖ アルミニウムジステアレート ２％Ｗ／Ｖ エチルオアレート両方で 100％Ｗ／Ｖにする量〓 ｜ ｜ ｜ ｜ ｜ 〓…全体100％ Ｗ／Ｖにす る量 アルミニウムジステアレートをエチルオアレー
ト中に分散し、撹拌しながら１時間150℃に加熱
しついで室温に冷却する。滅菌した粉砕された抗
生物質を無菌状態でビヒクルに加えついで高速ミ
キサーで精製する。生成物を無菌状態で注射用バ
イアル中に詰めそしてアルミニウムオーバーシー
ルにより適所に保持されたゴムシールまたはゴム
栓で密閉する。 次に本発明の化合物に関する生物学的試験結果
を示す。 試験化合物 Ａ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
−４−カルボキシレート。 Ｂ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチ
ル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、
ナトリウム塩。 Ｃ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロブト−１−オシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート。 Ｄ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロブト−２−オキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（４−カルバモイル−１−ピリジニウム
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート、ナトリウム塩。 Ｅ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート、ナトリウム
塩。 Ｆ：（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロペント−１−イルオキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート、二塩酸
塩。 試験方法 (1) 最小阻止濃度（MIC）の測定 (a) ヘモフイルス・インフルエンザ以外のすべ
ての微生物に対するMIC： 新しく調製した試験溶液の連続２倍希釈液
をカジトン（casitone）寒天中に調製し、ペ
トリ皿に注加した。各プレートに、表に記
載の微生物の約105コロニー形成単位／mlを
含有する接種液から多点接種器を用いて接種
を行なつた。これらの微生物（ただし、K.
pneumoniae1522Eを除く）はすべて臨床的
単離体である。37℃において18時間インキユ
ベーシヨン後μｇ／ml単位のMICを生長阻
止の最小濃度として測定した。 (b) ヘモフイルス・インフルエンザに対する
MICをブロス希釈方法により、上記(a)と同
様にして測定した。ただし、媒質としてフイ
ルズ（Fildes）および酵母エキスを補充した
脳心臓浸出液を使用した。
【表】
【表】
【表】
(2) マウス保護試験（ED50）
各５匹からなるマウス群に15％酵母懸濁液
0.5ml中のバクテリア挑戦を腹腔内に与えた。
試験化合物の処置用量を挑戦後１時間目および
５時間目に食塩水0.2ml中の溶液として２回皮
下投与した。挑戦後５日目に生存バクテリア数
を数え、試験化合物の活性を平均有効用量とし
て表わした。使用したエシエリシア・コリの菌
株はセフアロスポリン感受性株である。 表 マウス保護試験（Ｅ、coli851使用） 試験化合物 ED50（mg／Kg／用量） Ａ 1.0 Ｂ 0.6 Ｃ 0.5 Ｄ 0.5 Ｅ − Ｆ 1.5 (3) β−ラクタマーゼ安定性 （通常260〜265nｍの範囲内に存在する） β−ラクタム環の紫外線吸収を追跡すること
によつて分光光計度計により測定し、その価を
（各酵素に対して１の安定性を有するものとさ
れている）セフアロスポリンと比較して表わ
す。 結 果 試験結果はP99、K1およびTEMβ−
ラクタマーゼに対してセフアロジンに関して
＞30の安定性値を示し、安定であつた。 (4) 毒性 (a) 化合物ＡおよびＣのLD50値 各化合物のナトリウム塩の水溶液を重炭酸
ナトリウムにより新しく調製した。各化合物
の20％Ｗ／Ｖ溶液を離CRHアルビノマウス
（体重16〜22ｇ）群に静脈内投与してLD50値
を測定した。次の表(a)に示される結果が得
られた。 表(a) 試験化合物 LD50（ｇ／Kg） Ａ 4.3 Ｂ 4.6 (b) 試験化合物を各５匹の雌CRHアルビノマウ
ス（体重18〜22ｇ）からなるマウス群に対して
500mg／Kgの単一用量で腹腔内投与した。14日
間観察を続けた。 試験化合物Ｆは前記マウス群を死に至らしめ
なかつた。これは前記化合物が500mg／Kg以上
のLD50値を有することを示す。化合物Ｃ、Ｄ
およびＥは試験されなかつた。
0.5ml中のバクテリア挑戦を腹腔内に与えた。
試験化合物の処置用量を挑戦後１時間目および
５時間目に食塩水0.2ml中の溶液として２回皮
下投与した。挑戦後５日目に生存バクテリア数
を数え、試験化合物の活性を平均有効用量とし
て表わした。使用したエシエリシア・コリの菌
株はセフアロスポリン感受性株である。 表 マウス保護試験（Ｅ、coli851使用） 試験化合物 ED50（mg／Kg／用量） Ａ 1.0 Ｂ 0.6 Ｃ 0.5 Ｄ 0.5 Ｅ − Ｆ 1.5 (3) β−ラクタマーゼ安定性 （通常260〜265nｍの範囲内に存在する） β−ラクタム環の紫外線吸収を追跡すること
によつて分光光計度計により測定し、その価を
（各酵素に対して１の安定性を有するものとさ
れている）セフアロスポリンと比較して表わ
す。 結 果 試験結果はP99、K1およびTEMβ−
ラクタマーゼに対してセフアロジンに関して
＞30の安定性値を示し、安定であつた。 (4) 毒性 (a) 化合物ＡおよびＣのLD50値 各化合物のナトリウム塩の水溶液を重炭酸
ナトリウムにより新しく調製した。各化合物
の20％Ｗ／Ｖ溶液を離CRHアルビノマウス
（体重16〜22ｇ）群に静脈内投与してLD50値
を測定した。次の表(a)に示される結果が得
られた。 表(a) 試験化合物 LD50（ｇ／Kg） Ａ 4.3 Ｂ 4.6 (b) 試験化合物を各５匹の雌CRHアルビノマウ
ス（体重18〜22ｇ）からなるマウス群に対して
500mg／Kgの単一用量で腹腔内投与した。14日
間観察を続けた。 試験化合物Ｆは前記マウス群を死に至らしめ
なかつた。これは前記化合物が500mg／Kg以上
のLD50値を有することを示す。化合物Ｃ、Ｄ
およびＥは試験されなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレートまたはその無毒性塩を有効成
分としてなる、細菌感染に対する抗生物質として
人または動物に使用するための薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB22913/1978 | 1978-05-26 | ||
| GB22911/1978 | 1978-05-26 | ||
| GB2291178 | 1978-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6127921A JPS6127921A (ja) | 1986-02-07 |
| JPS6354689B2 true JPS6354689B2 (ja) | 1988-10-28 |
Family
ID=10187065
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6669579A Granted JPS54154786A (en) | 1978-05-26 | 1979-05-25 | Cephalosporin compound |
| JP3813280A Pending JPS55149289A (en) | 1978-05-26 | 1980-03-24 | Cephalosporin compound |
| JP6315785A Granted JPS6127921A (ja) | 1978-05-26 | 1985-03-27 | セフアロスポリン化合物を有効成分とする薬学的組成物 |
| JP6315885A Granted JPS6127989A (ja) | 1978-05-26 | 1985-03-27 | セフアロスポリン化合物の製法 |
| JP6315985A Granted JPS6127990A (ja) | 1978-05-26 | 1985-03-27 | セフアロスポリン化合物 |
| JP62142418A Granted JPS6322093A (ja) | 1978-05-26 | 1987-06-09 | セフアロスポリン化合物の製法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6669579A Granted JPS54154786A (en) | 1978-05-26 | 1979-05-25 | Cephalosporin compound |
| JP3813280A Pending JPS55149289A (en) | 1978-05-26 | 1980-03-24 | Cephalosporin compound |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6315885A Granted JPS6127989A (ja) | 1978-05-26 | 1985-03-27 | セフアロスポリン化合物の製法 |
| JP6315985A Granted JPS6127990A (ja) | 1978-05-26 | 1985-03-27 | セフアロスポリン化合物 |
| JP62142418A Granted JPS6322093A (ja) | 1978-05-26 | 1987-06-09 | セフアロスポリン化合物の製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (6) | JPS54154786A (ja) |
| KR (2) | KR830000606B1 (ja) |
| AT (2) | AT369380B (ja) |
| BE (1) | BE876538A (ja) |
| CA (1) | CA1132538A (ja) |
| CY (1) | CY1168A (ja) |
| GB (2) | GB2058791B (ja) |
| HU (1) | HU184631B (ja) |
| IT (1) | IT1210588B (ja) |
| ZA (2) | ZA807323B (ja) |
Families Citing this family (21)
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| ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5756486A (en) * | 1980-08-11 | 1982-04-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound or its salt, their preparation and prophylactic or remedy for microbism containing the same as active ingredient |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3207840A1 (de) * | 1982-03-04 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung" |
| ATE30724T1 (de) | 1982-06-28 | 1987-11-15 | Bristol Myers Co | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten. |
| DE3239365A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0113568B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-04-04 | Eli Lilly And Company | Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| US4855420A (en) * | 1983-06-03 | 1989-08-08 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| GB8406218D0 (en) * | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8410993D0 (en) * | 1984-04-30 | 1984-06-06 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8410992D0 (en) * | 1984-04-30 | 1984-06-06 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8410991D0 (en) * | 1984-04-30 | 1984-06-06 | Glaxo Group Ltd | Process |
| FI851934L (fi) * | 1984-05-30 | 1985-12-01 | Ici Plc | Kefalosporinderivat. |
| EP0238060B1 (en) | 1986-03-19 | 1992-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
| KR0164458B1 (ko) * | 1995-04-04 | 1999-01-15 | 김은영 | 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법 |
| US5872249A (en) * | 1995-09-01 | 1999-02-16 | Korea Institute Of Science And Technology | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same |
| JPH09110877A (ja) | 1995-10-17 | 1997-04-28 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5334795A (en) * | 1976-09-08 | 1978-03-31 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and their preparation |
-
1979
- 1979-05-25 GB GB7918488A patent/GB2058791B/en not_active Expired
- 1979-05-25 CY CY1168A patent/CY1168A/xx unknown
- 1979-05-25 BE BE0/195381A patent/BE876538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-25 ZA ZA807323A patent/ZA807323B/xx unknown
- 1979-05-25 ZA ZA792581A patent/ZA792581B/xx unknown
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