JPS625916B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある抗生物質性質を有するセフア
ロスポリン化合物に関する。 本明細書におけるセフアロスポリン化合物は
「J.Amer.Chem.Soc.」第84巻第3400頁（1962）
による「セフアム」に関連して命名されており、
「セフエム」なる用語は１個の二重結合を有する
基本セフアム構造を示す。 セフアロスポリン抗生物質は人および動物の病
原性細菌により生ずる疾病の治療に広く使用され
ておりそしてたとえばペニシリン化合物のような
他の抗生物質に抵抗性の細菌により生ずる疾病の
治療およびペニシリン感受性患者の治療に特に有
用である。多くの場合、グラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌の両者に対して活性を示すセフアロスポ
リン抗生物質を用いることが望ましくそして種々
の型の広域スペクトルセフアロスポリン抗生物質
の開発に有意量の研究が向けられている。 すなわち、たとえば本発明者等の英国特許第
1399086号明細書（特開昭48−4487号公報）には
そのオキシイミノ基がシン配位を有する７β−
（α−エーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基
を含有する新規な種類のセフアロスポリン抗生物
質を記載している。この種の抗生物質化合物はあ
る範囲のグラム陽性およびグラム陰性微生物に対
する高い抗菌活性と種々のグラム陰性菌により生
産されるβ−ラクタマーゼに対する特に高い安定
性とを組合せて有していることを特徴としてい
る。 この種の化合物の発見は、たとえば特定の種類
の微生物特にグラム陰性微生物に対して改善され
た性質を有する化合物を見出そうとする試みにお
いて同分野におけるさらに別の研究を刺激した。 本発明者等の英国特許第1496757号明細書（特
開昭50−105689号公報）には、式 〔式中Ｒはチエニル基またはフリル基であり、Ｒ^A
およびＲ^Bは広く変化しうることができ、たとえ
ばC_1-4アルキル基またはそれらが結合している炭
素原子と一緒になつてC_3-7シクロアルキリデン基
を形成することができ、そしてｍおよびｎはｍお
よびｎの合計が０または１であるように各々０ま
たは１である〕の７β−アシルアミド基含有セフ
アロスポリン抗生物質が記載されており、これら
化合物はシン異性体であるかまたは少くとも90％
のシン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体
混合物である。セフアロスポリン分子の３−位置
は置換されていなくてもよいしまたは広範囲の可
能な置換基の１個を含有していてもよい。これら
の化合物はグラム陰性微生物に対して特に良好な
活性を有することが見出された。 さらに本発明者等の英国特許第1522140号明細
書（特開昭51−91287号公報）には、式 〔式中R¹はフリル基またはチエニル基を表わし、
R²はC₁−C₄アルキル基、C₃−C₇シクロアルキル
基、フリルメチル基またはチエニルメチル基を表
わし、そしてR³は水素原子またはカルバモイル
基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、スルホ
基またはメチル基を表わす）のセフアロスポリン
抗生物質が記載されており、これら化合物はシン
異性体であるかまたは少くとも90％のシン異性体
を含有するシンおよびアンチ異性体混合物として
存在する。これら化合物は広範囲のグラム陽性お
よびグラム陰性微生物に対して高い抗菌活性を示
す。またこれら化合物は生体内における良好な安
定性と共に種々のグラム陰性微生物により生産さ
れるβ−ラクタマーゼに対して高い安定性を有す
る。 改善された広域スペクトル抗菌活性および／ま
たはグラム陰性微生物に対する高活性を有する抗
生物質を見出すためのさらに別の試みにおいてこ
れらの化合物から同様の構造の他の化合物が開発
されてきた。かかる開発は前記式における７β−
アシルアミド基における変更ばかりでなくセフア
ロスポリン分子の３−位置における特定の基の導
入の変更を包含していた。すなわち、たとえばベ
ルギー特許第852427号明細書（特開昭52−125190
号公報）には本発明者等の英国特許第1399086号
明細書の一般的範囲内にあるセフアロスポリン抗
生物質化合物が記載されており、そこでは前記の
式(A)における基Ｒが２−アミノチアゾール−４−
イル基を含む種々の異なる有機基により置換され
ていてよく、そしてオキシイミノ基中の酸素原子
はそれ自体たとえばカルボキシにより置換されて
いてもよい脂肪族炭化水素基に結合されている。
かかる化合物においては３−位置における置換基
はアシルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、
ホルミル基、または場合により置換された複素環
式チオメチル基である。 さらにベルギー特許第836813号明細書（特開昭
51−75066号公報）には、前記の式(A)における基
Ｒがたとえば２−アミノチアゾール−４−イル基
により置換されてよく、そしてオキシイミノ基が
ヒドロキシイミノ基またはブロツク（閉塞）され
たヒドロキシイミノ基たとえばメトキシイミノ基
であるセフアロスポリン化合物が記載されてい
る。かかる化合物においてはセフアロスポリン分
子の３−位置は、それ自体上記明細書に記載され
ているような多数の求核性試薬化合物の残基のい
ずれかたとえばカルバモイル基により置換されう
るピリジニウム基により置換されていてもよいメ
チル基により置換されている。前記明細書によれ
ば抗菌活性はかかる化合物にはなく、これら化合
物は当該明細書に記載の抗生物質を製造するため
の中間体として述べられているにすぎない。 ベルギー特許第853545号明細書（特開昭52−
125188号公報）には、７β−アシルアミド側鎖が
主に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノアセトアミド基であり
そして３−位置における置換基が前記ベルギー特
許第836813号明細書におけるのと同様に広く定義
されているセフアロスポリン抗生物質が記載され
ている。その明細書中に具体的に例示されている
化合物にはたとえば３−位置がピリジニウムメチ
ル基または４−カルバモイルピリジニウムメチル
基により置換されている化合物がある。 本発明者等は、３−位置におけるピリジニウム
メチル基との組み合わせにおいて７β−位置にお
ける特定基を適当に選択することにより広範囲の
普通に遭遇された病原性微生物に対して特に有利
な活性（後に詳記される）を有するセフアロスポ
リン化合物が得られることを発見した。 本発明は、次の式 を有する（6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−
４−カルボキシレートであるセフアロスポリン抗
生物質およびその無毒性塩類および無毒性の代謝
上不安定なエステル類を提供する。 本発明による化合物はシン異性体である。この
シン異性体形態はカルボキシアミド基に関して基 の配置により規定される。本明細書においてシン
配置は構造上 として示される。 本発明による化合物は幾何異性体であるので、
対応するアンチ異性体との若干の混合物が生じう
ることが理解されよう。 また本発明はその範囲内に式（）の化合物
の、溶媒和物（特に水和物）をも包含する。また
それはその範囲内に式（）の化合物の塩および
エステルをも包含する。 本発明による化合物は互変異体性形態（たとえ
ば２−アミノチアゾリル基に関して）で存在する
ことができ、そしてかかる互変異性体形態たとえ
ば２−イミノチアゾリニル形態は本発明の範囲内
に包含されることが理解されよう。さらにまた、
前記された式（）の化合物はたとえば４−カル
ボキシル基がプロトン化されそして７−側鎖中の
カルボキシル基が脱プロトン化されているもう一
つ別の両性イオン形態でも存在することができ、
この別の形態も本発明の範囲内に包含される。 本発明による化合物は広域スペクトル抗菌活性
を示す。グラム陰性微生物に対して活性は異常に
高い。この高活性は多くのβ−ラクタマーゼ生産
性グラム陰性菌株にまで及んでいる。これら化合
物はまたある範囲のグラム陰性微生物により生産
されるβ−ラクタマーゼに対して高い安定性を有
する。 本発明による化合物はプソイドモナス
（Pseudomonas）属微生物たとえばプソイドモナ
ス・アエルギノザ（Pseudomonas aeruginosa）
の菌株に対する異常に高い活性ならびに多種のエ
ンテロバクテリアセアエ〔たとえばエシユリシ
ア・コリ（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニ
ユウモニエ（Klebsiella pneumoniae）、サルモネ
ラ・チフイムリウム（Salmonella
typhimurium）、シゲラ・ゾンネイ（Shigella
sonnei）、エンテロバクター・クロアカエ
（Enterobacter cloacae）、セラチア・マルセセン
ス（Serratia marcescens）、プロビデンス
（Providence）種、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabillis）および特にたとえばプロテ
ウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）およびプ
ロテウス・モルガニ（Proteus morganii）のよう
なインドール陽性プロテウス属微生物〕およびヘ
モフイルス・インフルエンザ（Haemophilus
influenzae）の菌株に対する高い活性を示すこと
が見出された。 本発明による化合物の抗生物質はたとえばアミ
カシンまたはゲンタマイシンのようなアミノグリ
コシド類のそれに非常に望ましく比肩する。特
に、これは現在する商業上入手しうる抗生物質化
合物の多くに感受性ではない種々のプソイドモナ
ス属微生物に対するそれらの活性にあてはまる。
アミノグリコシド類とは異なつて、セフアロスポ
リン抗生物質は通常人において低毒性を示す。人
の治療にアミノグリコシド類を使用することはこ
れら抗生物質の高毒性により制約されるかまたは
複雑となる傾向がある。すなわち、本発明のセフ
アロスポリン抗生物質はアミノグリコシド類より
も大きな利点を有する。 式（）の化合物に存在するカルボキシル基の
いずれか一方または両方の反応により生成されう
る無毒性塩誘導体の例としてはたとえばアルカリ
金属塩（たとえばナトリウム塩およびカリウム
塩）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシ
ウム塩）のような無機塩基塩、アミノ酸塩（たと
えばリジン塩およびアルギニン塩）、有機塩基塩
（たとえばプロカイン塩、フエニルエチルベンジ
ルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩および
Ｎ−メチルグルコサミン塩）をあげることができ
る。他の無毒性塩誘導体の例としてはたとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸、ぎ酸およ
びトリフルオロ酢酸で生成される酸付加塩をあげ
ることができる。これら塩類はまたたとえばアミ
ノ基または第４級アミノ基またはスルホン酸基を
含有するポリスチレン樹脂または交叉結合された
ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂あ
るいはカルボキシル基含有樹脂たとえばポリアク
リル酸樹脂で生成される樹脂酸塩の形態であつて
もよい。式（）の化合物の可溶性塩基塩（たと
えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩）は投
与の際かかる塩が体内に迅速に分配されるので治
療に使用されうる。しかしながら、化合物（）
の不溶性塩類が特定の適用においてたとえばデポ
製剤中に使用のために所望される場合にはかかる
塩類はたとえば適当な有機アミンを用いて常法の
ようにして生成されうる。 これらおよびたとえばトルエン−ｐ−スルホン
酸およびメタンスルホン酸との塩類のようなその
他の塩誘導体はたとえば後記方法において式
（）の化合物の製造および／または精製におけ
る中間体として用いられうる。 式（）の原化合物中におけるいずれか一方ま
たは両方のカルボキシル基をエステル化すること
により生成されうる無毒性の代謝上不安定なエス
テル誘導体の例としてはたとえばアシルオキシア
ルキルエステル類たとえば低級アルカノイルオキ
シメチルエステルまたは低級アルカノイルオキシ
エチルエステルたとえばアセトキシメチルエステ
ルまたはアセトキシエチルエステルまたはピバロ
イルオキシメチルエステルをあげることができ
る。上記エステル誘導体の外に、この式（）の
化合物は他の生理学的に受容しうる等価物の形態
すなわち代謝上不安定なエステルのように生体内
において式（）のもとの抗生化合物に変換され
る生理学的に受容しうる化合物の形態で使用する
ことができる。 式（）の化合物すなわち（6R・7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートな
らびにそれの無毒性塩（たとえばナトリウム塩）
および無毒性の代謝上不安定なエステルは前述さ
れた一般的な抗菌性質を顕著に所有する。しかし
ながら、プソイドモナス属微生物の菌株に対する
そのすぐれた活性を強調しうる。この化合物は人
血清により阻害されないすぐれた抗菌性質を有
し、そしてさらに化合物に対する増加された接種
物の作用は低い。この化合物は最小抑制濃度に近
い濃度において迅速に殺菌性を有する。それは皮
下注射後に小囓歯類動物の体中に充分分配されて
有用な治療レベルを与える。霊長類ではこの化合
物は筋肉注射後に高くしかも長く持続する血清レ
ベルを与える。霊長類における血清半減期は人に
おける比較的長い半減期の可能性を示し、より重
篤でない感染症にはより少ない頻度の投与の可能
性が必要とされる。マウスにおけるグラム陰性細
菌による実験感染はこの化合物を使用して成功裡
に処置され、そして特に通常セフアロスポリン抗
生物質による治療に感受性でない微生物であるプ
ソイドモナス・アエルギノザ（Pseudomonas
aeruginosa）菌株に対して顕著なる保護が得られ
た。この保護はアミカシンのようなアミノグリコ
シドによる治療に比肩し得た。マウスにおけるこ
の化合物に関する急性毒性試験は1.0ｇ／Kg以上
のLD₅₀値を与えた。2.0ｇ／Kgの投与量ではラツ
トにおいて腎毒性は全く観察されなかつた。 本発明の化合物は人および動物における病原性
細菌により生ずる種々の疾病たとえば気道感染お
よび尿路感染を治療するために使用されうる。 本発明の別の態様によれば、(A)式 〔式中Ｂは＞Ｓまたは＞Ｓ→Ｏ（α−またはβ
−）でありそして２−位置、３−位置および４−
位置を橋かけしている点線はその化合物がセフ−
２−エムまたはセフ−３−エムの化合物であるこ
とを示す〕の化合物あるいはその塩たとえば酸付
加塩（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸ま
たはりん酸のような無機酸またはたとえばメタン
スルホン酸あるいはトルエン−ｐ−スルホン酸の
ような有機酸で生成される）またはＮ−シリル誘
導体あるいは４−位置に式−COOR⁵〔式R⁵は水
素原子であるかまたはカルボキシル閉塞作用基、
たとえばエステル形成性脂肪族アルコールまたは
芳香脂肪族アルコールあるいはエステル形成性フ
エノール、シラノールまたはスタンナノール（こ
のアルコール、フエノール、シラノールまたはス
タンナノールは１〜20個の炭素原子を有するのが
好ましい）の残基である〕の基を有しそしてハラ
イド（たとえばクロライまたはブロマイド）また
はトリフルオロアセテート陰イオンのような会合
された陰イオンＡを有する対応する化合物を式 〔式中R⁶はカルボキシル閉塞作用基、たとえばR⁵
に関して記載された基を表わしそしてR⁷はアミ
ノ基または保護されたアミノ基である〕の酸また
はそれに対応するアシル化剤でアシル化するか、
または(B)式 〔式中R⁷、Ｂおよび点線は前述の定義を有し、R₈
およびＲ^8aは独立して水素またはカルボキシル閉
塞作用基を表わすことができそしてＸは求核性試
薬の置換しうる残基たとえばアセトキシ基または
ジクロロアセトキシ基またはたとえば塩素、臭素
または沃素のようなハロゲン原子である〕の化合
物またはその塩をピリジン（Ｖ）と反応させ、そ
の後各場合における必要および／または所望によ
り、いずれか適当な順序で下記の反応すなわち (i) 所望の△^３−異性体への△^２−異性体の変
換、 (ii) 式中Ｂが＞Ｓである化合物を生成するための
式中Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元、 (iii) カルボキシル基の無毒性塩または無毒性の代
謝上不安定なエステル官能基への変換および (iv) カルボキシル閉塞作用基および／またはＮ−
保護基の除去 のいずれかを実施することからなる前述の定義を
有する式（）の抗生化合物あるいはそれの無毒
性塩または無毒性の代謝上不安定なエステルの製
法が提供される。 前記方法(A)においては式（）の出発物質は式
中Ｂが＞Ｓでありそして点線がセフ−３−エム化
合物を表わす化合物が好ましい。それの製造され
うる高純度のために方法(A)で使用するのに特に適
していることの見出された出発物質の一つはＮ−
（７−アミノセフ−３−エム−３−イルメチル）
ピリジニウム−４−カルボキシレートジ塩酸塩で
ある。 式（）の化合物の製造に用いられうるアシル
化剤の例としてはたとえば酸ハライド特に酸クロ
ライドまたは酸ブロマイドをあげることができ
る。かかるアシル化剤は酸（）またはそれの塩
をハロゲン化剤たとえば五塩化りん、チオニルク
ロライドまたはオキサリルクロライドと反応させ
ることにより製造できる。 酸ハライドを用いるアシル化は所望により酸結
合剤の存在下に好都合には−50〜＋50℃好ましく
は−20〜＋30℃の温度で水性および非水性の反応
媒体中において実施されうる。適当な反応媒体の
例としてはたとえば水性ケトン（たとえば水性ア
セトン）、エステル（たとえば酢酸エチル）、ハロ
ゲン化炭化水素（たとえばメチレンクロライ
ド）、アミド（たとえばジメチルアセトアミド）、
ニトリル（たとえばアセトニトリル）あるいは２
種またはそれ以上のかかる溶媒の混合物をあげる
ことができる。適当な酸結合剤の例としてはアシ
ル化反応で遊離されるハロゲン化水素を結合させ
るたとえば第３級アミン（たとえばトリエチルア
ミンまたはジメチルアニリン）、無機塩基（たと
えば炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）
およびたとえば低級１・２−アルキレンオキシド
（たとえばエチレンオキシドまたはプロピレンオ
キシド）のようなオキシランをあげることができ
る。 式（）の酸はそれ自体式（）の化合物の製
造におけるアシル化剤として使用されうる。酸
（）を用いるアシル化は縮合剤たとえばＮ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ
−エチル−N′−γ−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミドのようなカルボジイミド、たとえば
カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化
合物またはたとえばＮ−エチル−５−フエニルイ
ソキサゾリウムパークロレートのようなイソキサ
ゾリウム塩の存在下で実施するのが望ましい。 アシル化はまたたとえば活性化エステル、対称
無水物または混合無水物（たとえばピバリン酸で
またはたとえば低級アルキルハロホルメートのよ
うなハロホルメートで生成される）のような式
（）の酸の他のアミド形成性誘導体を用いても
実施されうる。混合無水物はりん酸（たとえばり
ん酸または亜りん酸）、硫酸あるいは脂肪族また
は芳香族のスルホン酸（たとえばトルエン−ｐ−
スルホン酸）でも生成されうる。活性化エステル
はたとえば前述の縮合剤の存在下に１−ヒドロキ
シベンゾチアゾールを使用して反応系中において
生成するのが都合よい。あるいはまた活性化エス
テルはあらかじめ生成されてもよい。 遊離酸またはそれらの前述したアミド生成性誘
導体を包含するアシル化反応は無水反応媒体たと
えばメチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中で
実施するのが望ましい。 所望により上記アシル化反応はたとえば４−ジ
メチルアミノピリジンのような触媒の存在下で実
施されうる。 式（）の酸およびそれに対応するアシル化剤
は所望によりそれらの酸付加塩の形態で生成且つ
使用されうる。すなわちたとえば酸クロライドは
その塩酸塩として、そして酸ブロマイドはその臭
化水素酸塩として用いるのが都合よい。 ピリジン（）は式（）のセフアロスポリン
から多種類の置換基Ｘを置換させるため求核性試
薬として作用しうる。ある程度まで置換の容易さ
は置換基が誘導される酸HXのpKaに関係する。
すなわち強酸から誘導される原子または基Ｘは一
般により弱い酸から誘導される原子または基より
も一層容易に置換されうる傾向がある。 ピリジンによるＸの置換は各反応成分を溶液ま
たは懸濁液の状態に維持することにより実施する
のが都合よい。反応は１〜10モルのピリジンを使
用して有利に実施される。 求核性置換反応は式（）において置換基Ｘが
たとえば後述のようなハロゲン原子またはアシル
オキシ基である化合物について実施するのが都合
よい。 式（）においてＸがアセトキシ基である化合
物はピリジンとの求核性置換反応で使用するため
に都合のよい出発物質である。この種類の別の出
発物質の例としてはたとえば（）においてＸが
置換酢酸たとえばクロロ酢酸、ジクロロ酢酸およ
びトリフルオロ酢酸の残基である化合物をあげる
ことができる。 この種類のＸ置換基を有する化合物（）特に
Ｘがアセトキシ基である場合における化合物につ
いての置換反応は反央媒体中における沃素イオン
またはチオシアネートイオンの存在により促進さ
れうる。この型の反応は英国特許第1132621号
（特許第757847号）および同第1171603号（特許第
634584号）各明細書に詳記されている。 また置換基Ｘはぎ酸、ハロぎ酸（たとえばクロ
ロぎ酸）またはカルバミン酸からも誘導されう
る。 式（）においてＸがアセトキシ基または置換
アセトキシ基を表わす化合物を使用する場合一般
には式（）中の基R⁸が水素原子でありそして
Ｂが＞Ｓを表わすのが望ましい。この場合反応は
好ましくは５〜８のPH特に好ましくは5.5〜７の
PHで水性媒体中において実施するのが有利であ
る。 式（）においてＸが置換酢酸の残基である化
合物を用いる前記方法は英国特許第1241657号
（特許第833410号）明細書に記載のようにして実
施されうる。 式（）においてＸがアセトキシ基である化合
物を使用する場合反応は30゜〜110゜、好ましく
は50゜〜80゜の温度で実施するのが都合よい。 また式（）においてＸが塩素原子、臭素原子
または沃素原子である化合物ものピリジンとの求
核性置換反応における出発物質として使用するの
に都合よい。この種類の式（）の化合物を使用
する場合Ｂは＞Ｓ→ＯをそしてR⁸はカルボキシ
ル閉塞作用基を表わすことができる。この反応は
好ましくは１種またはそれ以上の有機溶媒（極性
のものが有利である）たとえばエーテル類（たと
えばジオキシサンまたはテトラヒドロフラン）、
エステル類（たとえば酢酸エチル）、アミド類
（たとえばホルムアミドおよびＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）およびケトン類（たとえばアセト
ン）からなる非水性媒体中で実施するのが都合よ
い。ある場合にはピリジンそれ自体が溶媒である
ことができる。他の適当な有機溶媒は英国特許第
1326531号（特許第874185号）明細書に詳記され
ている。反応媒体は極度に酸性であつてもいけな
いしまた極度に塩基性であつてもいけない。式
（）においてR⁸およびＲ^8aがカルボキシル閉塞
作用基である化合物について実施される反応の場
合には３−ピリジニウムメチル生成物が対応する
ハライド塩として生成され、これは所望により１
回またはそれ以上のイオン交換反応に付して所望
の陰イオンを有する塩を得ることができる。 式（）においてＸが前記のハロゲン原子であ
る化合物を使用する場合反応は−10゜〜＋50℃、
好ましくは＋10〜＋30℃の温度で実施するのが都
合よい。 反応生成物は、たとえば再結晶、イオン泳動、
カラムクロマトグラフイーおよびイオン交換体
（たとえばイオン交換樹脂上でのクロマトグラフ
イーによる）または巨大網状樹脂の使用を含めて
多くの方法により、たとえば未反応セフアロスポ
リン出発物質および他物質を含有しうる反応混合
物から分離されうる。 本発明の方法にしたがつて得られる△^２−セフ
アロスポリンエステル誘導体はたとえばこの△^２
−エステルをピリジンまたはトリエチルアミンの
ような塩基で処理することにより対応する△_３−
誘導体に変換されうる。 またセフ−２−エム反応生成物はたとえば過酸
たとえば過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との
反応により対応するセフ−３−エム１−オキシド
を生成することができ、その生成するスルホキシ
ドは引き続いて後述のように還元されて対応する
セフ−３−エムスルフイドを生成しうる。 式中Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物が得られる場
合、これはたとえばアセトキシスルホニウム塩の
場合にはたとえばアセチルクロライドとの反応に
より反応系中において製造された対応するアシル
オキシスルホニウム塩またはアルコキシスルホニ
ウム塩を還元することにより対応するスルフイド
に変換されうる。その際還元はたとえば亜ジチオ
ン酸ナトリウムによりまたは水混和性溶媒たとえ
ば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
トアミド中での沃化カリウムの溶液中における沃
素イオンにより実施される。反応は−20゜〜＋50
℃の温度で実施されうる。 式（）の化合物の代謝上不安定なエステル誘
導体は式（）の化合物あるいはその塩または保
護された誘導体を好都合にはジメチルホルムアミ
ドまたはアセトンのような不活性有機溶媒中にお
いてアシルオキシアルキルハライド（たとえばヨ
ーダイド）のような適当なエステル化剤と反応さ
せ、ついで必要により保護基を除去することによ
り製造されうる。 式（）の化合物の塩基塩は式（）の酸を適
当な塩基と反応させることにより生成されうる。
すなわち、たとえばナトリウム塩またはカリウム
塩はそれぞれ２−エチルヘキサノエート塩または
炭酸水素塩を使用して製造されうる。酸付加塩は
式（）の化合物またはその代謝上不安定なエス
テル誘導体を適当な酸と反応させることにより製
造されうる。 式（）の化合物が異性体の混合物として得ら
れる場合そのシン異性体はたとえば晶出またはク
ロマトグラフイーのような従来法により得ること
ができる。 本発明による（）の化合物の製造のための出
発物質として使用するにはシン異性体形態にある
かあるいは少くとも90％のシン異性体を含有する
シン異性体および対応するアンチ異性体の混合物
の形態にある一般式（）の化合物およびそれに
対応する酸ハライドおよび酸無水物を使用するの
が好ましい。 式（）の酸は式 〔式中R⁷は前述の定義を有しそしてR⁹はカルボキ
シル閉塞作用基を表わす〕の化合物を一般式 〔式中R⁶は前述の定義を有しそしてＴはクロロ、
ブロモまたはヨードのようなハロゲン、スルフエ
ートまたはたとえばトシレートのようなスルホネ
ートである〕の化合物と反応させてエーテル化し
ついでカルボキシル閉塞作用基R⁹を除去するこ
とにより製造されうる。異性体の分離はかかるエ
ーテル化の前または後のいずれかに実施されう
る。エーテル化反応は一般に塩基たとえば炭酸カ
リウムまたは水素化ナトリウムの存在下で実施さ
れそして有機溶媒たとえばジメチルスルホキシ
ド、環状エーテル（たとえばテトラヒドロフラン
またはジオキサン）またはＮ・Ｎ−ジ置換アミド
（たとえばジメチルホルムアミド）中で実施され
るのが好ましい。これらの条件下においてオキシ
イミノ基の配置はエーテル化反応によつては実質
的に変化しない。反応は式（）の化合物の酸付
加塩を使用する場合には塩基の存在下で実施され
るべきである。塩基は問題の酸を迅速に中和させ
るに充分な量で使用すべきである。 一般式（）の酸はまた、式 〔式中R⁷およびR⁹は前述の定義を有する〕の化合
物を式 〔式中R⁶は前述の定義を有する〕の化合物と反応
させ、ついでカルボキシル閉塞作用基R⁹を除去
しそして必要によりシン異性体およびアンチ異性
体を分離させることにより製造されうる。 式（）の酸はたとえば前述のような慣用手段
により対応する酸ハライドおよび酸無水物および
酸付加塩に変換されうる。 式（）においてＸがハロゲン（すなわち塩
素、臭素または沃素）原子である場合には、セフ
−３−エム出発化合物はたとえば前記方法(A)と同
様の方法で７β−保護アミノ−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸エステル１β−オキシ
ドをハロゲン化し、その７β−保護基を除去し、
生成する７β−アミノ化合物をアシル化して所望
の７β−アシルアミド基を生成しついで方法の後
半において１β−オキシド基を還元することによ
り常法で製造されうる。これは英国特許第
1326531号（特許第874185号）明細書に記載され
ている。対応するセフ−２−エム化合物はオラン
ダ特許出願公開第6902013号明細書に記載の方法
により３−メチルセフ−２−エム化合物をＮ−ブ
ロモスクシンイミドと反応させて対応する３−ブ
ロモメチルセフ−２−エム−化合物を得ることに
より製造されうる。 式（）においてＸがアセトキシ基である場
合、かかる出発物質はたとえば前記の方法(A)と同
様の方法でたとえば７−アミノセフアロスポラン
酸をアシ化することにより製造されうる。式
（）においてＸが他のアシルオキシ基を表わす
化合物は英国特許第1474519号（特開昭50−35395
号公報）および同第1531212号（特開昭51−76489
号公報）各明細書に記載のようにたとえば適当な
３−アセトキシメチル化合物の加水分解により製
造されうる対応する３−ヒドロキシメチル化合物
をアシル化することにより製造されうる。 また式（）の出発物質は英国特許第1028563
号（特許第557165号）明細書に記載のようにたと
えば対応する３−アセトキシメチル化合物を適当
な求核性試薬で求核性置換させることにより常法
で製造されうる。 式（）の出発物質のさらに別の製造はたとえ
ばPCl₅を使用して常法で対応する保護された７
β−アミノ化合物を脱保護することからなる。 前記変換のいくつかにおいて望ましくない副反
応を避けるためにその化合物の分子中のいずれか
の反応性に富んだ基を保護することが必要である
ということを認識すべきである。たとえば前記の
反応過程のいずれかの間にアミノチアゾリル部分
分のNH₂基をたとえばトリチル化、アシル化（た
とえばクロロアセチル化）、プロトン化または他
の常法により保護することが必要である。その
後、保護基は所望の化合物を破壊させない任意の
都合のよい方法で除去されることができ、たとえ
ばトリチル基の場合には場合によりハロゲン化さ
れたカルボン酸たとえば酢酸、ぎ酸、クロロ酢酸
またはトリフルオロ酢酸を使用するかあるいは鉱
酸たとえば塩酸またはかかる酸の混合物を使用し
て好ましくは水のような極性溶媒の存在下で除去
され、あるいはクロロアセチル基の場合にはチオ
尿素での処理により除去されうる。 式（）の化合物または必要な出発物質の製造
において使用されるカルボキシ閉塞作用基は反応
過程の適当な段階、好都合には最終段階で容易に
分裂されうる基が望ましい。しかしながらある場
合には式（）の化合物の適当なエステル誘導体
を得るためにアシルオキシメチル基またはアシル
オキシエチル基（たとえばアセトキシメチルまた
はアセトキシエチルまたはピバロイルオキシメチ
ル）のような無毒性の代謝上不安定なカルボキシ
ル閉塞作用基を用いそしてこれらを最終生成物中
に保持させるのが都合よい。 適当なカルボキシル閉塞作用基は当技術分野で
周知であり、代表的なブロツク（閉塞）されたカ
ルボキシル基のリストが英国特許第1399086号明
細書（特開昭48−4487号公報）に記載されてい
る。好ましいブロツクされたカルボキシ基の例と
してはたとえばアリール低級アルコキシカルボニ
ル基（たとえばｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルお
よびジフエニルメトキシカルボニル）、低級アル
コキシカルボニル基（たとえば第３級ブトキシカ
ルボニル）および低級ハロアルコキシカルボニル
基（たとえば２・２・２−トリクロロエトキシカ
ルボニル）をあげることができる。カルボキシル
閉塞作用基はその後文献に開示された任意の適当
な方法により除去されうる。すなわちたとえば酵
素触媒による加水分解と並んで酸または塩基の触
媒による加水分解が多くの場合適用されうる。 本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様
にいずれか都合のよい方法で投与のために処方さ
れることができ、したがつて本明はその範囲内に
人または動物の医薬に使用するために適応した本
発明による抗生物質化合物を含有する医薬組成物
を包含する。かかる組成物は任意必要な製薬上の
担体または賦形剤のたすけをかりて従来方式で使
用するために提供されうる。 本発明による抗生物質化合物は注射用に処方さ
れることができそして必要により保存剤を添加し
てアンプルまたは多数回投与用容器中における単
位投与量形態で提供されうる。この組成物はまた
たとえば油性または水性のビヒクル中における懸
濁液、溶液またはエマルジヨンのような形態もと
ることができそしてたとえば懸濁剤、安定化剤お
よび／または分散剤のような調製剤を含有しう
る。あるいはまた、活性成分は使用前にたとえば
滅菌した発熱性物質を含有しない水のような適当
なビヒクルで再調整するための粉末形態であつて
もよい。 所望により、かかる粉末製剤は、活性成分の水
溶性度を加良しそして／または粉末が水で再調整
される際に生成する水性製剤のPHが生理学的に許
容されうることを確実にするために適当な無毒性
塩基を含有しうる。あるいはまた、塩基は粉末を
再調整するための水の中に存在させてもよい。塩
基はたとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムまたは酢酸ナトリウムのような無機塩基あるい
はリジンまたはリジンアセテートのような有機塩
基である。 本発明の抗生物質化合物はまたたとえばココア
バターまたは他のグリセリドのような坐薬基剤を
含有する坐薬としても調製されうる。 動物薬用組成物はたとえば長期間作用性または
迅速放出性いずれかの乳腺内製剤としても処され
うる。 組成物は投与法によるが0.1％以上たとえば0.1
〜99％の活性物質を含有しうる。組成物が投与量
単位からなる場合各単位は50〜1500mgの活性成分
を含有するのが好ましい。成人の治療のために用
いられる投与量は投与の経路および頻度によるが
１日当たり500〜6000mgが好ましい。たとえば成
人の治療では静脈内または筋肉内の投与の場合１
日当たり1000〜3000mgが通常充分であろう。プソ
イドモナス感染症の治療ではより多量の１日当た
りの投与量が必要とされうる。 本発明による抗生物質化合物は他の治療剤たと
えばペニシリンまたは他のセフアロスポリンのよ
うな抗生物質と一緒に投与されうる。 次に本発明を実施例により説明する。すべての
温度は℃である。「ペトロール」は石油エーテル
（沸点40〜60゜）を意味する。 陽子磁気共鳴（p.m.r）スペクトルは10MHzで
測定された。各積分はアサイメントと一致し、結
合定数ＪはHzで表わされており、各サインすなわ
ちｓ＝単線、ｄ＝二重線、dd＝重複二重線、ｍ
＝多重線およびABq＝AB四重線は測定されてい
ない。「ヌジヨール」は登録商標名である。 製法１ エチル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート 氷酢酸（296ml）中におけるアセト酢酸エチル
（292ｇ）の溶液を撹拌しそして氷冷し、これに反
応温度が10℃以下に維持されるような速度で水
（400ml）中における亜硝酸ナトリウム（180ｇ）
の溶液を加えた。約30分間撹拌および冷却を続
け、ついで水（800ml）中における塩化カリウム
（160ｇ）の溶液を加えた。生成する混合物を１時
間撹拌し下層の油性相を分離しそして水性相をジ
エチルエーテルで抽出した。抽出物を油状物と一
緒にし、水および飽和塩水で順次洗浄し、乾燥さ
せついで蒸発させた。放置して固化した残留油状
物をペトロールで洗浄し、ついで水酸化カリウム
上で真空乾燥させてエチル（Ｚ）−２（ヒドロキ
シイミノ）−３−オキソブチレート（309ｇ）を得
た。 ジクロロメタン（400ml）中エチル（Ｚ）−２−
（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブチレート
（150ｇ）の溶液を撹拌しそして氷冷し、これをス
ルフリルクロライド（140ｇ）で少しずつ処理し
た。生成する溶液を３日間室温に保ちついで蒸発
させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、
洗液がほぼ中性になるまで水洗し、乾燥させつい
で蒸発させた。残留油状物（177ｇ）をエタノー
ル（500ml）中に溶解しそしてジメチルアニリン
（77ml）およびチオ尿素（42ｇ）を撹拌しながら
加えた。２時間後に生成物を過により集め、エ
タノールで洗浄しついで乾燥させて表題化合物
〔73ｇ、融点188゜（分解）〕を得た。 製法２ エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
テート塩酸塩 トリエチルアミン（8.4ml）含有ジメチルホル
ムアミド（28ml）中における製法１の生成物
（12.91ｇ）の溶液を撹拌および冷却（−30゜）
し、これに２時間かかつてトリチルクロライド
（16.75ｇ）を滴加した。混合物を１時間放置して
15゜に昇温せしめ、さらに２時間撹拌しついで水
（500ml）と酢酸エチル（500ml）との間に分配し
た。有機相を分離し、水（２×500ml）で洗浄し
ついで1NHCl（500ml）で撹拌した。沈殿を集
め、水（100ml）、酢酸エチル（200ml）およびエ
ーテル（200ml）で順次洗浄し、ついで真空中に
おいて乾燥させて表題化合物を白色固体〔16.4
ｇ、融点184〜186゜（分解）〕として得た。 製法３ エチル（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボ
ニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ト
リチル−アミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート ジメチルスルホキシド（200ml）中における製
法２の生成物（49.4ｇ）の溶液を窒素下で撹拌
し、これにジメチルスルホキシド（25ml）中にお
ける第３級ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピ
オネート（24.5ｇ）および炭酸カリウム（34.6
ｇ）を加えそして混合物を６時間室温で撹拌し
た。混合物を水（２）中に注ぎ、10分間撹拌し
そして過した。固体を水洗しそして酢酸エチル
（600ml）中に溶解した。溶液を水、2N塩酸、水
および飽和塩水で順次洗浄し、乾燥させついで蒸
発させた。残留物を石油エーテル（沸点60〜80
゜）から再結晶させて表題化合物〔34ｇ、融点
123.5〜125゜〕を得た。 製法４ （Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法３の生成物（２ｇ）をメタノール（20ml）
中に溶解し、これに2N水酸化ナトリウム（3.3
ml）を加えた。混合物を1.5時間還流しついで濃
縮した。残留物を水（50ml）、2N塩酸（７ml）お
よび酢酸エチル（50ml）の混合物中に取つた。有
機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出し
た、。有機溶液を一緒にし、水および飽和塩水で
順次洗浄し、乾燥させついで蒸発させた。残留物
を四塩化炭素およびペトロールの混合物から再結
晶させて表題化合物〔１ｇ、融点152〜156゜（分
解）〕を得た。 製法５ （6R・7R）−７−アミノ−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ジ
塩酸塩 (a) ジクロロメタン（30ml）中における（6R・
7R）−７−（２−チエニルアセトアミド−３−
（１−ピリジニウム−メチル）セフ−３−エム
−４−カルボキシレート（4.15ｇ）の撹拌懸濁
液をＮ・Ｎ−ジメチルアニリン（5.09ml）およ
びクロロトリメチルシラン（2.52ml）で処理し
た。この混合物を１時間30〜35゜で撹拌しつい
で−28゜に冷却し、そして五塩化りん（4.16
ｇ）で処理し、さらに１時間−25゜〜−30゜で
撹拌しついでこれをジクロロメタン（20ml）お
よびブタン−１・３−ジオール（8.1ml）の撹
拌冷却（−20゜）溶液中に注いだ。溶液を30分
にわたり放置して０゜の温度にしそして沈殿し
た固体(A)を過し、ジクロロメタンで洗浄しつ
いで真空中において乾燥させた。それをメタノ
ール（17.5ml）中に再溶解し、撹拌しついでジ
クロロメタン（87.5ml）で希釈しそして沈殿し
た固体を取し、ジクロロメタンで洗浄しつい
で真空中で乾燥させて表題化合物を白色固体
（3.2ｇ）として得た。λmax（PH６バツフア
ー）258nｍ（Ｅ^１％_１cm318）、τ（D₂O）値は
0.95、1.32および1.84（ピリジニウムプロト
ン）、4.10〜4.46（ABq、J16Hz、３−CH₂
−）、4.56（ｄ、J5Hz、７−Ｈ）、4.70（ｄ、J5
Hz、６−Ｈ）、6.14〜6.50（ABq、J17Hz、C₂−
Ｈ）を含有する。 (b) 前記(a)工程で製造された固体(A)を1N塩酸
（25ml）中に溶解した。イソプロパノール（95
ml）を添加して結晶性の表題化合物を二水化物
（4.95ｇ）として沈殿させた。τ（D₂O）値は
1.02、1.36および1.87（ピリジニウムプロト
ン）、4.2＋4.55（ABq、Ｊ＝14Hz、３−CH₂
−）、4.62（ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、47.4
（ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、6.19＋6.38（ABq、
Ｊ＝18Hz、C₂−Ｈ）を含有する。カールフイ
ツシヤー法による水含量は9.4％である。 実施例 １ (a) 第３ブチル（6R・7R）−３−アセトキシメチ
ル−７−〔（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカル
ボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト ジメチルホルムアミド（10ml）中における製
法４の生成物（572mg）および第３級ブチル
（6R・7R）−３−アセトキシメチル−７−アミ
ノセフ−３−エム−４−カルボキシレート
（328mg）の撹拌溶液を０゜に冷却し、これに１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（150mg）、つ
いでジシクロヘキシルカルボジイミド（225
mg）を加えた。混合物を室温に加温し、５時間
撹拌しついで一夜放置した。混合物を過しそ
して白色固体を少量のエーテルで洗浄した。
液および洗液を水（50ml）で希釈しそして酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、こ
れを水、2N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶
液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥させつ
いで蒸発させた。残留物をエーテルでシリカカ
ラムを通して溶離させた。生成物含有溶離物を
集めついで濃縮して表題化合物（533mg）を得
た。一部をジイソプロピルエーテルから再結晶
させた。融点103〜113゜（分解）、 〔α〕^２０ _Ｄ＋8.5゜（ｃ、1.0、DMSO）。 (b) （6R・7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール．４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸 ０゜においてアニソール（18ml）中における
前記(a)の生成物（2.4ｇ）の溶液にトリフルオ
ロ酢酸（18ml）を加えた。混合物を２時間室温
で撹拌しついで濃縮した。残留物を酢酸エチル
中に溶解しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で抽出した。水性抽出物のPHを６に調整し、溶
液を酢酸エチルで洗浄した。水性相を酢酸エチ
ル下にPH1.5の酸性にし、塩化ナトリウムで飽
和しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を一緒にし、これを飽和食塩水で洗浄し、乾燥
させついで蒸発させた。残留物を50％ぎ酸温度
水溶液（20ml）中に溶解しついで２時間放置し
た。混合物を水（50ml）で希釈しついで過し
た。液を濃縮した。残留物を水（50ml）中に
取り、再び過しついで凍結乾燥させて表題化
合物（920mg）を得た。λmax（PH６バツフア
ー）236nｍ（Ｅ^１％_１cm250）、λinf255nｍ（Ｅ^１％_１
cm
235）、296nｍ（Ｅ^１％_１cm103）、〔α〕^２０ _Ｄ＋20.0
゜（ｃ
1.0、DMSO）。 (c) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム
−４−カルボキシレートモノナトリウム塩 80゜においてピリジン（２ml）および前記(b)
の生成物（1.8ｇ）を水（2.2ml）中における沃
化ナトリウム（7.12ｇ）の撹拌溶液に加えた。
溶液を１時間80℃で撹拌し、冷却しついで水で
100mlに希釈した。溶液のPHを2N水酸化ナトリ
ウム溶液で6.0に調整しそしてこの溶液を濃縮
してピリジンを除去した。水性残留物を水で
100mlに希釈し、これにメチルイソブチルケト
ン（２滴）を加えそして溶液を2N塩酸でPH１
の酸性にした。混合物を過しそして固体を少
量の水で洗浄した。液および洗液を集めそし
て酢酸エチルで洗浄しついでPHを2N水酸化ナ
トリウム溶液で6.0に調整した。溶液を50mlに
濃縮しそして溶離溶媒として最初に水ついで20
％エタノール水溶液を使用して500ｇのアンバ
ーライトXAD−２樹脂のカラムに適用した。
生成物含有フラクシヨンを濃縮しついで凍結乾
燥させて表題化合物（0.56ｇ）を得た。λmax
（PH６バツフアー）253.5nｍ（Ｅ^１％_１cm307）、λ
inf282nｍ（Ｅ^１％_１cm159）、260nｍ（Ｅ^１％_１cm295
）、
〔α〕^２０ _Ｄ＋24.5゜（ｃ1.0、DMSO）。 実施例 ２ （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−
４−カルボキシレートナトリウム塩 （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート（2.5ｇ）を水中に溶解しそして
溶液をメタノール（８ml）中におけるナトリウム
２−エチルヘキサノエート（1.52ｇ）で処理し
た。 混合物を15分で撹拌したアセトンに加えそして
得られた懸濁液を過し、洗浄しついで乾燥させ
て表題化合物（2.5ｇ）を得た。〔α〕^２０ _Ｄ０゜（ｃ
1.0、H₂O）、λmax（PH６ホスフエート）、255
（Ｅ^１％_１cm327、ε18630）、λinf240（Ｅ^１％_１cm30
5、ε
17370）および280（Ｅ^１％_１cm172、ε9800）、νmax
（ヌジヨール）1780cm^-1（β−ラクタム）、ナトリ
ウムの実測値：4.5％、C₂₂H₂₁O₇N₆S₂N_aとしての
計算値：4.04％。 実施例 ３ (a) ジフエニルメチル（1S・6R・7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−アセトアミ
ド〕−３−ブロモメチルセフ−３−エム−１−
オキシド−４−カルボキシレート 五塩化りん（0.75ｇ）をメチレンクロライド
（20ml）中に撹拌しながら懸濁させた。混合物
を−10゜に冷却しそして製法４の生成物（2.0
ｇ）を加えた−５〜−10゜で10分間撹拌を続け
た。−10゜でメチレンジクロライド（５ml）中
のトリエチルアミン（0.88ml）を加え、ついで
５分後にメチレンジクロライド（５ml）で洗浄
されたトリエチルアミン（0.42ml）含有メチレ
ンジクロライド（30ml）中におけるジフエニル
メチル（1S・6R・7R）−７−アミノ−３−ブ
ロモメチルセフ−３−エム−１−オキシド−４
−カルボキシレート臭化水素酸塩（1.67ｇ）の
懸濁液を加えた。混合物を−５〜−10゜で20分
間撹拌しついでこれを半飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（50ml）中に注いだ。有機層を分離
し、希塩酸溶液（1N・３×30ml）および塩水
（２×30ml）で洗浄しついで真空中で、蒸発さ
せてフオームを得た。フオームを酢酸エチル
（約10ml）中に取りそしてジイソプロピルエー
テル（100ml）で処理した。沈殿した固体を
過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄
しついで一夜真空中40゜において乾燥させて表
題化合物（2.1ｇ）を得た。τ（CDCl₃）値は
3.11（ｓ、−ＣＨPh₂）、3.37（ｓ、チアゾール
−５−イルプロトン）3.88（dd、J9Hzおよび５
Hz、７−Ｈ）、5.22＋6.02（ABq−3CH₂）、5.49
（ｄ、５Hz、６−Ｈ）8.46（ｓ、CMe₂）を含有
する。 (b) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
−４−カルボキシレート 前記(a)の生成物（１ｇ）をアセトン（22ml）
中に溶解し、室温で撹拌した。ピリジン（0.08
ml）を加えそして混合物を３時間室温で撹拌し
た。さらにピリジン（0.72ml）を加え、その混
合物を一夜室温に放置した。混合物を撹拌した
ジエチルエーテル（75ml）中に注ぎそして沈殿
した固体を過により集め、エーテルで洗浄し
ついで真空中40゜で乾燥させた。この固体
（0.8ｇ）を−10゜でアセトン（22ml）中に再び
溶解した。沃化カリウム（0.7ｇ）ついでアセ
チルクロライド（0.17ml）を加えた。混合物を
−10゜で20分間撹拌しついでさらに沃化カリウ
ム（0.7ｇ）およびアセチルクロライド（0.17
ml）を加えた。−10゜でさらに20分間撹拌した
後混合物を水（60ml）および飽和食塩水（30
ml）中におけるメタ重亜硫酸ナトリウム（0.6
ｇ）の溶液に加えた。生成物をメチレンジクロ
ライド（２×50ml）で抽出しそして抽出物を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
ついで減圧下において蒸発させてフオームを得
た。これをぎ酸（6.5ml）中に溶解しついで15
分間室温に放置した。濃塩酸（0.25ml）を加え
て混合物をさらに1.25時間放置した。固体沈殿
を過しそして少量のぎ酸で洗浄した。液お
よび洗液を一緒にし、これを水（10ml）および
アセトニトリル（５ml）と共に酢酸エチル（５
ml）およびジエチルエーテル（５ml）中に注い
だ。二つの明確な層が得られるまでさらに水を
加えた。下層を流出させついでアンバーライト
LA2（７ml）および酢酸（0.7ml）を含有する
ジエチルエーテル（14ml）で抽出した。水性層
を再び分離しそしてゼオライト225SRC15（H⁺
型15ml）のカラムに適用させた。カラムを中性
になるまで水洗した。生成物を水中におけるピ
リジンの10％溶液で溶離させた。溶離物を真空
中で蒸発させて小容量にしついでアセトンで処
理した。混合物を一夜０〜40゜に冷却しそして
過した。固体をアセトンで洗浄しついで真空
中40゜で乾燥させて表題化合物（0.25ｇ）を得
た。n.m.r.スペクトルは実施例２で製造した化
合物のそれと同様であつた。λmax（PH６ホス
フエート）255.5nｍ（Ｅ^１％_１cm374）、238における
λinf（Ｅ^１％_１cm340）および290nｍ（Ｅ^１％_１cm160
）。 実施例 ４ (a) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフエ
ニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピ
リジニウム−メチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート メチレンクロライド（60ml）中における五塩
化りん（1.38ｇ）の撹拌溶液（−10゜に冷却）
に製法４の生成物（3.44ｇ）を加えた。生成す
る溶液を30分間−５゜で撹拌しついで−10゜に
冷却した。トリエチルアミン（1.33ｇ）ついで
水（20ml）を加えた。混合物を０゜で３分間撹
拌しついで下相をトリエチルアミン（3.03ｇ）
含有のＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド（30
ml）／アセトニトリル（30ml）の混合物中にお
ける製法５(a)の生成物（2.19ｇ）の撹拌懸濁液
（−10゜に冷却）に10分かかつて加えた。混合
物を−10゜〜−５゜で45分間撹拌しついで冷却
せずに１時間撹拌した。メタノール（１ml）を
加えた。減圧下での蒸発によりメチレンクロラ
イドを除去した。残留溶液を撹拌しながら水
（300ml）に加えて表題化合物（4.89ｇ）を沈殿
させた。τ（CDCl₃）値は2.78（ｓ、−
〔C₆H₅〕₃）、3.37（ｓ、−チアゾールプロトン）、
0.35、1.80、2.12（ピリジニウムプロトン）、
4.18（ｍ、−７−Ｈ）、4.95（６−Ｈ）、8.66
（ｓ、−第３級ブチル）、8.50（ｓ、−Ｃ
（CH₃）₂）を含有する。 (b) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（3.38ｇ）を撹拌しなが
ら98％ぎ酸（20ml）中に溶解した。濃塩酸
（1.2ml）を加え、その混合物を１時間撹拌し
た。沈殿した固体を真空過により除去した。
減圧下での蒸発により液から溶媒を除去して
油状物を残し、これをアセトン（30ml）で磨砕
して表題化合物（2.20ｇ）を得た。τ（D₂O／
NaHCO₃）値は3.08（ｓ、−チアゾールプロト
ン）、1.06、1.44、1.93（ピリジニウムプロト
ン）、4.16（ｄ、H5Hz、７−Ｈ）、4.74（ｄ、J5
Hz、６−Ｈ）、8.55（ｓ、−Ｃ（CH₃）₂）を含有
する。n.m.rによるアセトンは１モルである。
水含量５％（カールフイツシヤー法）。塩素の
実測値10.1％〔C₂₂H₂₄N₆O₇S₂Cl₂＋アセトン
（１モル）＋水（５％）の理論値Cl 10.0％〕 実施例 ５ (a) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリフエ
ニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピ
リジニウム−メチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート 製法５(b)からの生成物（2.18ｇ）を実施例４
(a)のように反応させて表題化合物（4.03ｇ）を
得たが、この分光学的性質は実施例４(a)の生成
物のものと同様であつた。 (b) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（3.8ｇ）を実施例４(b)
のように処理して表題化合物（2.17ｇ）を得た
が、その分光学的性質は実施例４(b)の生成物の
ものと同様であつた。 実施例 ６ (a) （6R・7R）−３−アセトキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）−アセトアミド〕−セフ−３−エム−４
−カルボン酸塩酸塩 実施例１(a)の生成物（200ｇ）をあらかじめ
＋10゜に冷却したぎ酸（800ml）中に溶解しそ
してこれの撹拌した混合物に濃塩酸（60ml）を
５分かかつて加えた。１1/4時間20゜〜22゜に
おいて撹拌を続けついで＋10゜に冷却しそして
過した。床をぎ酸（30ml）で洗浄した。
液および洗液を一緒にし、これを20゜で蒸発さ
せて濃縮して黄色フオームを得、これを酢酸エ
チル（800ml）で磨砕した。沈積した固体を
過により集め、酢酸エチル（200ml）で洗浄し
ついで一夜室温で真空中において乾燥させて表
題化合物（124.6ｇ）を得た。 λmax（エタノール）234.5nｍ、Ｅ^１％_１cm311。 (b) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウム−１−イルメチル）セフ
−３−エム−４−カルボキシレート水和物 前記(a)からの生成物（40ｇ）を水（40ml）お
よびピリジン（25.6ml）の撹拌混合物に加えつ
いで沃化ナトリウム（160ｇ）を加えそして混
合物を３1/2時間60゜に加熱した。熱溶液を撹
拌したアセトン（２）中に注ぎついでジエチ
ルエーテル（1.2）で希釈した。懸濁液を２
゜に冷却しそして粗生成物を過により集めた
（50.65ｇ）。これを水（480ml）中に溶解しそし
てぎ酸（19.3ml）、エーテル（560ml）中におけ
るアンバーライトLA2（280ml）と共に撹拌し
た。混合物を分離しそして有機層を２回（各
240ml）水洗した。水性層をエーテル（280ml）
で洗浄しそしてゼオライト225SRC15′（200ml
H⁺）のカラム適用しついで溶離物が中性になる
まで蒸留水で洗浄した。カラムを水中における
10％ピリジンで溶離させそして溶離物を中性ア
ルミナ（40ｇ）のカラムに通過させた。溶離物
を減圧下に蒸発させてシロツプにし、このシロ
ツプを撹拌アセトン（500ml）に滴加した。
過および空気中での平衡により表題化合物
（13.09ｇ）を得た。H₂O7.0％（カールフイツ
シヤー）、λmax255nｍ（Ｅ^１％_１cm364）、λinf1
243および285nｍ（Ｅ^１％_１cm338および171）、〔α〕
^２０ _Ｄ−３゜（PH６ホスフエートバツフアー）。 実施例 ７ (a) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−第３
級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメ
チル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物 23゜において実施例４(a)の数粉化された生成
物を撹拌したＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（15ml）に加えた。固体は溶解しそしてしばら
くして晶出が起つた。撹拌した混合物をジイソ
プロピルエーテル（20ml）を少しずつ添加する
ことにより希釈した。固体を過により集めて
表題化合物（3.06ｇ）を無色針状結晶として得
た。n.m.r.によるＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド＝２1/2モル。τ（DMSO−d₆）：2.4−3.0
（ｍ、トリチル）、3.32（ｓ、アミノチアゾール
環プロトン）、0.47、1.38、1.82（ピリジニウム
プロトン）、4.34（ｍ、ｃ−７プロトン）、4.92
（ｄ、Ｊ−５、Ｃ−６プロトン）、8.64（ｓ、第
３級ブチルプロトン）、8.62（ｓ、 【式】 ）、〔α〕^２０ _Ｄ＝−27.5゜（ｃ＝1.1メタノール中に
おいて）。 (b) （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
−４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記(a)からの生成物（2.1ｇ）をぎ酸（10
ml）中に22゜において溶解した。濃塩酸（0.8
ml）を加えそして75分後に沈殿した固体を去
した。液を蒸発させついで工業用変性アルコ
ール（10ml）を加えた。溶液を再び蒸発させ
た。残留物をメタノール中に溶解し、その溶液
をジイソプロピルエーテルに加えて表題化合物
（1.35ｇ）を得た。〔α〕^２０ _Ｄ−14.7゜（ｃ＝0.95、
PH６バツフアー中において）。 τ（DMSO−d₆）：0.28（ｄ、J9、 【式】 ）、0.77（ｄ、J6）、1.25（ｔ、J6）、1.70（ｔ、
J6、ピリジニウム環プロトン）、3.0（ｓ、アミ
ノチアゾールプロトン）、3.99（dd、J9.5、７
−Ｈ）、4.67（ｄ、J5、６−Ｈ）、8.42（ｓ、−
（CH₃）₂）。 以下に製剤例を説明する。 例 Ａ （注射用乾燥粉末） バイアル１個当たりの処方 （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート 500mg リジンアセテート 189mg セフアロスポリン抗生物質をリジンアセテート
とブレンドしついでガラスバイアル中に充填し
た。バイアルの頭部空間を窒素でパージしそして
クリンプにより組合せ密封した。製品は２ml注射
用水の添加により投与用として溶解された。 例 Ｂ （注射用乾燥粉末） 各バイアルが1.0ｇに等しい量の抗生物質酸を
含有するように滅菌した（6R・7R）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートモノナトリ
ウム塩をガラスバイアル中に充填する。この充填
は滅菌窒素雰囲気下で無菌状態で実施するゴム板
またはゴム栓を使用してバイアルを閉じ、アルミ
ニウムオーバーシールにより適所に保持しこれに
よりガス交換または微生物の進入を防止する。製
品は投与直前に注射用水または他の適当な滅菌ビ
ヒクル中に溶解させることにより再調整される。 例 Ｃ （注射用ツインパツク） (a) 500mgの滅菌性（6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートを滅菌窒
素下でガラスバイアル中に無菌状態で詰める。
アルミニウムオーバーシールにより適所に保持
されたゴム板またはゴム栓を使用してバイアル
を閉じ、これによりガス交換または微生物の進
入を防止する。 (b) 3.84％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム溶液を調製
し、過により澄明にしついで2.15mlを清潔な
アンプル中に詰める。密封の前に１分間各アン
プルの中味に二酸化炭素を通す。各アンプルを
オートクレーブに入れて滅菌しついで清澄度を
吟味する。 (c) 投与直前に2.0mlの上記炭酸水素ナトリウム
溶液中に溶解することによりセフアロスポリン
抗生物質を再調整する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （6R・7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
   アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
   プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１
   −ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カ
   ルボキシレートおよびその無毒性塩。