DE3037104A1 - Verbesserungen eines cephalosporinantibiotikums - Google Patents

Verbesserungen eines cephalosporinantibiotikums

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DE3037104A1 DE19803037104 DE3037104A DE3037104A1 DE 3037104 A1 DE3037104 A1 DE 3037104A1 DE 19803037104 DE19803037104 DE 19803037104 DE 3037104 A DE3037104 A DE 3037104A DE 3037104 A1 DE3037104 A1 DE 3037104A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft Verbesserungen betreffend (6R,?"R)-7- ^jTz) -2- (2-Arainothiazol—4—yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido/-;^ I -pyridiniummethyl)oeph-3-em-4-carboxylat der Formel
'CONH CH
N ,3
^0-C-COOH
CH
COCf
Für diese Verbindung, auf die verschiedentlich als "Ceftazidim" und "GR 2026^" Bezug genommen wird, wurde gefunden, daß diese ein breites antibiotisches WirkungsSpektrum besitzt und insbesondere eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen einschließlich zahlreicher ß-Lactamase-bildender gramnegativer Stämme,wie in der GB-PS 2 025 398 beschrieben wird. Die Verbindung besitzt eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber normalerweise mit ß-Lactam-Antibiotika schwierig zu bekämpfenden Organismen, wie indolpositiven Proteus-, Serratia-, Providence- und insbesondere Pseudomonas-Organismen, und ihre antibakteriellen Eigenschaften
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werden nicht durch das menschliche Serum beeinträchtigt. Überdies ist die Wirkung verstärkter Inocula gegen die Verbindung niedrig, und die Verbindung wirkt rasch bei Konzentrationen nahe der minimalen inhibierenden Konzentration bakterizid. Sie wird ^ut in den Körpern kleiner Nagetiere verteilt, wodurch sich brauchbare tlierepeutische Spiegel nach der subkutanen Injektion ergeben. Es wurden experimentelle Infektionen bei der Maus mit gramnegativen Bakterien erfolgreich unter Verwendung der Verbindung behandelt und insbesondere wurde ein ausgezeichneter Schutz gegen Pseudomonas aeruginosa-Stämme, einem Organismus, der normalerweise einer Behandlung mit Cephalospcrin-Antibiotika nicht zugänglich ist, erzielt. Dieser Schutz vsax* vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglycosid wie Amikazin. Die Tests mit der Verbindung hinsichtlich der akuten Toxizität bei der Maus ergaben LD^Q-Werte von höher als 6 g/kg. Es wurde keine Nephrotoxizität bei Ratten bei Dosen von 2^0 g/kg beobachtet. Bei Untersuchungen am Menschen zeigte die Verbindung gute pharmakokinetische Eigenschaften unter Erzielung hoher und lang anhaltender Serumspiegel nach der Injektion. Die lange Serumhalbwertszeit legt nahe, daß weniger häufige Dosierungen für weniger ernsthafte Infektionen erforderlich sein könnten. Frühe klinische Ergebnisse legen nahe, daß die Verbindung in der klinischen Praxis ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften hervorruft, wie sie in vitro und bei Tierexperimenten gezeigt worden sind.
Die GB-PS 2 025 598 beschreibt auch Solvate und nicht-toxische Salze, z.B. Salze mit 3asen und Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Cephalosporin-Verbindung.
Die GB-PS 2 025 598 besehreibt u.a. ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Cephalosporin-Verbindung (I) soxffie von deren oolvateiund nieht-toxischsi Salzen, das umfaßt: die Acylierung einer Verbindung der Formel
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vorzugsweise als Bishydrochloridsäureadditionssalz, mit einer Säure der Formel
S N
C-COOH
Il GH3
CH3
(worin R eine Amino- oder geschützte Aminogruppe bedeutet;
und R eine carboxy!blockierende Gruppe darstellt) oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel; wonach sich die folgenden Reaktionen anschließen können
i) Entfernung irgendeiner Aminoschutzgruope und der carboxyl-
2
blockierenden Gruppe R und gewünschtenfalls ii) die Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz.
Die gewünschte Verbindung der vorstehenden Formel (I) und ihr Bishydrochloridsalz der GB-PS 2 025 398 wurden als amorphe Feststoffe erhalten, und ihre Stabilität war insbesondere bei erhöhten Temperaturen nicht besonders zufriedenstellend.
Es wurde nun gefunden, daß das (6,7R)-7-^JZ)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido/-?-(1-pyridiniummethylJceph-^-em-^-carboxylat-flJ-bishydrochlorid in vorteilhafter Weise in kristalliner Form hergestellt und isoliert werden kann.
Die kristalline Form der BishydrochloricL-Verbindung besitzt eine allgemein überlegene Qualität hinsichtlich ihrer Reinheit und Stabilität. Insbesondere wurde für die neue Hydrochloridform gefunden, daß sie sine gut definierte kristalline Struktur besitzt und daß sie, selbst wenn sie während einer längeren Zeit-
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dauer bei einer Temperatur von 50 0C gelagert wird, bemerkenswert stabil ist. Diese Eigenschaften machen sie für die pharmazeutische Verwendung sowie für die Herstellung anderer aktiver Cephalosporin-Verbindungen wertvoll.
Es wurde gefunden, daß das neue kristalline Bishydrochloridsalz der vorstehenden Cephalosporin-Verbindung unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden kann. Beispielsweise wurde gefunden, daß das gewünschte Bishydrochlorid durch'Kristall!sation aus einem geeigneten Medium,beispielsweise ein Aceton und Ameisensäure umfassendes Medium,hergestellt werden kann. Es wurde auch gefunden, daß es möglich ist, das kristalline Bishydrochlorid aus zahlreichen Medien umzukristallisieren. Beispiele für andere Medien für die Kristallisation oder Umkristallisation umfassen industriellen Brennspiritus oder denaturierten Spiritus und Mischungen von Methanol, n-Propanol und Diisopropyläther.
Die Kristallisation des Dihydrochlorids wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 35 0C* geeigneterweise bei etwa 20 0C, durchgeführt, woran sich eine Stufe des Abkühlens auf eine Teirroeratur im Bereich von 0 bis 15 "C zur Erhöhung der KristallauSDeute anschließt.
Nach dem Ausfällen kann das kristalline Bishydrochloridprodukt durch Filtrieren gewonnen, gewaschen und in üblicher Weise getrocknet werden.
Das Bishydrochloridsalz für die Verwendung zur Herstellung des neuen erfindungsgemäßen kristallinen Bishydrochlorids kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das in der vorstehenden GB-PS 2 025 398 beschrieben wird, nämlich durch ein Verfahren, das die vorstehend erwähnte Methode umfaßt.
Das neue erfindungsgemäße Bishydrochlorid wurde Röntgenbeugungspulveruntersuchungen unterzogen. Man verwendete das Produkt des folgenden Beispiels 2, um eine Fotografie einer Debye-Scherrer-Pul"-srbeuKung öurcii 12-stündiges Aussetzen einer CoKotf -Strahlung und eine zweite Fotografie durch J-stündiges Aussetzen einer
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BAD ORIGINAL
CuKoo -Strahlung zu erhalten. Die Intensitäten der Linien wurden gegen Standard-Werte verglichen, um die relativen Intensitäten der folgenden Tabelle zu erhalten:
TABELLE
nd"-Wert relative
Intensität		 11 d"-Wert relative
Intensität
(8) ( * ) Ά. ' . I j
10,6 1IOO 2,76 1IOO
7,9 93 2,73 12
6,6 22 2,65 10
6.4 -
*		 30 2 j 59 15
5,65 10 2,53 5
5f43 45 2,48 3
5,07 . 15 2,43 7
4,90 10 2,39 10
4,70 10 2,35 Spur
4,54 12 2,26 7
4,25 10 2,24 10
4,12 100 2.19 Spur
3,97 30 2,11 4
3,89 30 diffus 2,09 2
3,82 65 2,06 4
3,75 25 2,03 2
3,60 35 1,963 2
3,51 35 1,919 2
3,34 35 1,886 2
3j26 10 diffus 1,870 1
3,07 18 diffus 1,836 χ
2,95 25 Ij812 1
2,87 22 1,776 1
2,81 5 1,748 1
10 1
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' ORIGINAL-INSPECTED
Das neue erfindungsgemäße Salz wurde auch durch sein Infrarotspektrum charakterisiert. Man erhielt das Infrarotspektrum des Produkts des nachfolgenden Beispiels 2 in Nujol, und dieses wird in der beigefügten Zeichnung wiedergegeben.
Das erfindungsgemäße kristalline Bishydrochlorid kann bei der Herstellung eines kristallinen Pentahydrats der Verbindung der Formel I durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Base zu einer wäßrigen Lösung des Bishydrochlorids bis zu einem pH von 3,3 bis. 4,0, vorzugsweise etwa 3*7* hergestellt.werden. Für das sich ergebende Pentahydrat wurde auch gefunden, daß es eine gut definierte kristalline Struktur besitzt. Dieses Pentahydrat erwies sich selbst bei einer Lagerung bei einer Temperatur von 50 0C während einer ausgedehnten Zeitdauer als bemerkenswert stabil. Das Pentahydrat zeigt die antibiotischen Eigenschaften der vorstehenden Verbindung (I) und findet als Antibiotikum in ähnlicher Weise Verwendung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des erfindungsgemäßen Bishydrochlorids.
Die protonenmagnetischen Resonanzspektren (PMR) wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale stimmen mit den Zuordnungen überein, die Kupplungskonstanten, J, werden in Hz angegeben, wobei die Zeichen nicht bestimmt werden: s = Singulett, t = Triplett, d = Dublett, dd = doppeltes Düblett, m = Multiplett und ABq = AB Quartett.
Sämtliche der folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von ( 6r, 7R) -7-/^z) -2- (2-Aminothiazol-2i-yl) -2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido7-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylatbishydrochlorid.
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Beispiel 1
Man gab unter Rühren 84 ml Ameisensäure zu 41,8 g (6r,7R)-7- ^rz)-2-(2-Trltylaminothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-acetamido7-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-N-N-dimethylformamidsolvat, wobei eine Wasserkühlung angewandt wurde, um die Temperatur unterhalb 28 0C zu halten. Die erhaltene Lösung wurde auf 20 0C abgekühlt, und man gab unter Rühren während 5 Minuten 17,0 rr.l konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, um Triphenylmethanol zu entfernen. Das Filtrat wurde zu 800 ml gerührtem Aceton zugegeben. Das Triphenylmethanol wurde mit 3 x 7 ml Ameisensäure gewaschen, und die vereinigten Waschwasser wurden zu der Filtrat-Acetonmischung zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1,25 Stunden gerührt und danach filtriert. Der kristalline Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 20,2 g Titelverbindung su ergeben, r(D2O) 0,95 (d, J6Hz, Pyridinium-2- und 6-H), 1,29 (dd, JöHz, Pyridinium-4-H), l,8o (dd, j6Hz, Pyridinium-3- und 5-H), 2,77 (s, Thiazol-5-H), 4,02(d, J5Hz, 7-H), 4,10 und 4,47 (AEq, JlöHz, 3-CH2), 4,59 (dj J5Hz, 6-H), 6,17 und 6,54 (ABq, J18Hz, 2-H2) und 8,36 (s, C(CH^)2);
Chlor gef.: 11,0 #; ber. für C22H2^NgO7S2Cl2:
347),
11,5 fc λπ]ειχ (pH 6 Phosphatpuffer) 257 nm (E* £ ^inf bei 24° (S1 cm31o)und 29° 1^1 (El L 150)*
Beispiel 2 . . :.
Man gab 5 g (6R,7R)-7-/X"z)-2-(2-t-Butoxycarbpnylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido7"-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-N,N-dimethylformamidsolvat zu 10 ml gerührter Ameisensäure. Als sich die Lösung geklärt- hatte, wurden 2,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure tropfenweise während 2 Minuten zugegeben, und die erhaltene Suspension wurde weitere ^ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde abfiltriert und das Filterbett mehrmals mit geringen Mengen an Ameisensäure (insgesamt 2,5 ml) gewaschen.
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Das Filtrat wurde in 100 ml industriellen Brennspiritus gegossen, und danach wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer im Vakuum (Wasserstrahlvakuum, Badtemperatur 4o 0C) abgedampft, um ein öl zu ergeben. Man gab 50 ml Äthylacetat zu und setzte das Verdampfen fort. Dieses Verfahren wurde mit weiterem Äthylacetat (2 χ 50 ml) wiederholt, bis ein Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde in 100 ml industriellem Brennspiritus aufgenommen,und das Andampfen wurde sorgfältig fortgesetzt, bis Anzeichen einer Kristallisation beobachtet, wurden. Die trübe Lösung wurde über Nacht abgekühlt und der weiße Feststoff durch Filtrieren isoliert und bei 4o 0C im Vakuum getrocknet, um 150 mg Titelverbindung zu ergeben.
Ein weiteres sorgfältiges Abdampfen der Flüssigkeiten ergab eine geringe zweite Fraktion an Titelverbindung (150 mg). Die verbliebenen industriellen Brennspiritusflüssigkeiten wurden mit einem Stickstoffstrom abgeblasen, und es schied sich eine ergiebige Fraktion an kristallinem Material ab. Dieses wurde durch Filtrieren isoliert und im Vakuum bei 4o 0C getrocknet, um 1,6 g Titelverbindung zu ergeben. A.max (pH 6 Phosphatpuffer) 257 nm (Ei und Ainf245 nm (eJc*316) und A-inf290 nm (E^^l52); das PMR-Spektrum war demjenigen in Beispiel 1 ähnlich, Chlorbestimmung: 11,5 %; Wasser nach Karl Fischer: 3*0 %. Die Fotografien der Debye-Seherrer-Röntgenbeugungspulverauf nahmen zeigten, daß das Material kristallin war.
Beispiel 3
Man löste 0,5 g kristalline feste Titelverbindung, hergestellt wie in dem vorstehenden Beispiel 1,in 5 ml Methanol, gab 15 ml n-Propanol zn und behandelte die Lösung während 20 Minuten mit 20 ml Diisopropyläther. Die Suspension wurde auf 50 0C erwärmt und bei Raumtemperatur JO Minuten gerührt. Die Suspension wurde abfiltriert und gewaschen,um 0,48 g umkristallisierte Titelverbindung zu ergeben. \maApB. 6 Phosphat) 257 (E* JJj 349, £2l66o) und Xlnf bei 245 (EJ £„321, £19920) und 285 (E* JJj 170, £10550); X (D^O) identisch :ni'c dem von Beispiel 1; Verunreinigungen aufgrund der Hochdruckflüssigkeitschromatographie: lt2 %% Wassergehalt nach
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der Karl-Fi scher-Methode: 4,0 $>\ Chlor, gefunden: 10,6 % berechnet für: C22H2^NgO7S2Cl2-I,4 H2O: 10,9 $.
Pharmazeutische Formulierungen
Das erfindungsgemäße kristalline Bishydrochlorid zeigt die antibiotischen Eigenschaften der vorstehend genannten Verbindung (I) und kann zur Behandlung zahlreicher ErkraTikungeri, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden, wie Infektionen des Atmungstrakts und Infektionen der Harnwege, verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die das neue Bishydrochlorid enthalten, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können in üblicher Weise mithilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.
Die erfindungsgemäße antibiotische Bishydrochloridverbindung kann für die Injektion formuliert werden und kann in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Behältnissen für Mehrfachdos^n erforderlichenfalls zusammen mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden.
Die Zusammensetzungen können auch in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Zubereitung mit einem geeigneten Träger z.B.. sterilem, pyrogenfreiem bzw. keimfreiem Wasser vor der Verwendung vorliegen.
Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzustellen, daß bei einer Zubereitung des Pulvers mit Wasser der pH der erhaltenen
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wäßrigen Formulierung physiologisch verträglich ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser vorhanden sein, mit dem das Pulver zubereitet wird. Die Base kann z.B. eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine organische Base wie Lysin oder Lysinacetat sein.
Die antibiotische Verbindung kann auch in Form von Suppositorien formuliert werden, z.B. solchen, die herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Für die Medikation der Augen oder Ohren können die Präparate als individuelle Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form oder in Form von Tropfen formuliert werden.
Zusammensetsungen für die Veterinärmedizin können z.B. auch als intramammäre Präparate in entweder lang wirkenden oder rasch freigebenden Basen formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können von 0,1 % aufwärts, z.B. 0,1 bis 99 %» Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten, SD enthält vorzugsweise Jede Einheit 50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die Dosierung, wie sie für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 6OOO mg Je Tag in Abhängigkeit vom Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise sollten normalerweise bei der Behandlung eines erwachsenen Menschen 1000 bis 3000 mg je Tag intravenös oder intramuskulär verabreicht genügen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.
Die erfindungsgemäße antibiotische Verbindung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, verabreicht werden.
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Claims (4)

Dr. F. ZumsteSn öcn. - Dr. E. Aosrrann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Hoizbauer - Dipi.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 8000 München 2 · BrüuhausstraQe 4 · Telefon Samrnel-Nr. 22 53 41 · Telegramnre Zumpot · Telex 5 29979 CE 292 Patentansprüche
1.) ((6R,7R)-7-^Tz)-2-(2-Air.inothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyinino) acetamido/ö- (I -pyridiniumrnethyl) cepli-5-em-4--carboxylat in Form eines kristallinen Bishydrochlorids, das im wesentlichen die folgenden "d"-Werte und relativen Intensitäten aufweist, wenn es einer Debye-Scherrer-RÖntgenpulverbeugung unter Verwendung einer CoK^ -Strahlung unterzogen wird:
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11 ά"-Wert relative "d"-Wert relative Intensität Intensität (8) <t τ > (S) 10f6 A100 2,76 1IOO . 7t9 93 2,73 12 6,6 22 2,65 10 6E4 30 2,59 15 5f65 10 2,53 5 5,43 45 2j4S 3 5,07 15 2,43 7 4.90 10 2,39 10 4,70 10 2,35 Spur 4,54 12 2,26 7 4,25 10. 2,24 10 4,12. 100 2,19 Spur 3,97 30 2,11 4 3 j 89 30 diffus 2,09 2 3,82 65 2,06 4 3f75 25 2,03 2 3f60 35 1,963 2 3f51 35 1,919 2 3,34 35 1,886 2 3,26 10 diffus 1,870 1 3,07 18 diffus 1,836 1 2,95 25 1,812 2,87 22 1,776 1 2,81 5 lf748 1 10 1
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2.) Verfahren zur Herstellung des kristallinen Bishydrochlorids gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das gewünschte Bishydrochlorid aus (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyiiri.no) acetamido/-J- (1 -pyridiniummethyl^eph-jJ-em-^-carboxylat-bishydr-ochlorid in einem Medium, ausgewählt unter Ameisensäure und Aceton, industriellem Brennspiritus bzw. denaturiertem Spiritus und Mischungen von Methanol, n-Propanol und Diisopropyläther^kristallisiert.
5·) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das kristalline Bishydrochlorid gemäß Anspruch i, geeignet für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, enthält.
4.) Verwendung des kristallinen Bishydrochlorids gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido/r-5-(l-pyridiniuinmethyl)ceph~3-em-4-earboxylat-pentahydrat.
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DE3037104A 1979-10-02 1980-10-01 Kristallines Bishydrochlorid von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oximino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat Expired DE3037104C2 (de)

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NZ (1) NZ195116A (de)
SE (1) SE449996B (de)
ZA (1) ZA806082B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3019838A1 (de) * 1979-05-25 1980-12-04 Glaxo Group Ltd Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963542A (en) * 1976-09-08 1990-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin derivatives
US4594417A (en) * 1981-10-30 1986-06-10 Eli Lilly Company Crystalline antibiotic salt
US4400503A (en) 1981-10-30 1983-08-23 Eli Lilly And Company Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4474954A (en) * 1981-12-07 1984-10-02 Bristol-Myers Company Intermediates for cephalosporin derivatives
US4394503A (en) 1981-12-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
DE3248281A1 (de) * 1982-12-28 1984-06-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
DE3313818A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
DE3313816A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
US4537959A (en) * 1984-03-26 1985-08-27 Eli Lilly And Company Crystalline cephalosporin antibiotic salt
US4616080A (en) * 1984-07-02 1986-10-07 Eli Lilly And Company Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
AT387022B (de) * 1986-06-04 1988-11-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form eines cefalosporinderivats
DE3706020A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Hoechst Ag Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
GB8802622D0 (en) * 1988-02-05 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compound
JPH02101081A (ja) * 1988-10-08 1990-04-12 Meiji Seika Kaisha Ltd セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU81319A1 (fr) * 1978-05-26 1979-09-11 Glaxo Group Ltd Nouvelles cephalosporines et leur preparation
DE3019838A1 (de) * 1979-05-25 1980-12-04 Glaxo Group Ltd Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU81319A1 (fr) * 1978-05-26 1979-09-11 Glaxo Group Ltd Nouvelles cephalosporines et leur preparation
DE2921316A1 (de) * 1978-05-26 1979-12-06 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
DE3019838A1 (de) * 1979-05-25 1980-12-04 Glaxo Group Ltd Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3019838A1 (de) * 1979-05-25 1980-12-04 Glaxo Group Ltd Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika

Also Published As

Publication number Publication date
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