DE1670788B2 - 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporine!) und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporine!) und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1670788B2 DE1670788B2 DE1670788A DEF0051268A DE1670788B2 DE 1670788 B2 DE1670788 B2 DE 1670788B2 DE 1670788 A DE1670788 A DE 1670788A DE F0051268 A DEF0051268 A DE F0051268A DE 1670788 B2 DE1670788 B2 DE 1670788B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- sodium
- general formula
- acetamido
- cephem
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die Ei findung betrifft neue 3-Dithiocarbamat-Derivate
von Cepbalosporinen mit einer hohen antibakteriellen
Aktivität, insbesondere gegenüber grampositiven Bakterien und gegenüber Penicillin-resistentem
und empfindlichem Staphylococcus aureus, die eine geringe Toxizität aufweisen, sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Es sind bereits viele Cephalosporin-Derivate mit einer antibakteriellen Wirksamkeit bekannt (vgl. z. B.
»J. Med. Chem.«, Band 8, 1965, Seiten 174 bis 181). Die dort genannten Cephalosporinderivate haben
jedoch eine verbesserungsbedürftige Wirksamkeit gegenüber pathogenen Bakterien, insbesondere gegenüber
Staphylococcus aureus.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Cephalosporin-Derivate zu entwickeln, die eine noch bessere antibakterielle Wirksamkeit insbesondere gegenüber grampositiven Bakterien und gegenüber Staphylococcus
aureus besitzen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten neuen 3-Dithiocarbamat-Derivate
von Cepholosporinen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate der oben angegebenen Formel I stellen ausgezeichnete
antibakterielle Mittel dar, welche die folgenden Eigenschaften haben:
1. Die Verbindungen zeigen eine bemerkenswert hohe antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien und auch eine kräftige antibakterielle Aktivität gegenüber Penicillin-resistenten
und Penicillin-empfindlichen Staphylococcus aureus-Stämmen;
2. ihre antibakterielle Aktivität wird in Gegenwart von Serum kaum beeinflußt und ist in Gegenwart
von Ratten-Gewebe-Homogenaten kaum vermindert;
3. die orale Verabreichung an Mäuse zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wirksamen
Schutz gegen grampositive Bakterien sowie Penicillin-resistente und Penicillin-empfindliche
Staphylococcus aureus-Stämme, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus hämolyticus
bieten;
4. bei ihrer parenteralen Verabreichung wird ein hoher Blutspiegel aufrechterhalten;
5. ihre Toxizität ist außerordentlich gering, und
6. bei ihrer oralen Verabreichung erfolgt eine günstige Absorption.
Eine besonders vorteilhafte Verbindung ist das innere Salz von 4-£{7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-
cephem - 3-yl}methylthiothiocarbonyl]-1,1-dimethylpiperaziniumhydroxia.
Die erfindungsgemäßen 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporin der oben angegebenen allgemeinen
Formel I können nach dem in Anspruch 3 gekennzeichneten Verfahren hergestellt werden.
Spezifische Beispiele für die Gruppe
Spezifische Beispiele für die Gruppe
30 in den obigen Formeln I, Γ, II und IV sind die 3-Chlorphenylacetyl-,
4-Chlorphenylacetyl-, 3-Bromphenylacetyl-,
4-Bromphenylacetyl- und 3,4-Dichlorphenylacetylgruppen.
Beispiele für Salze der 7-Phenylacetamidocephalosporansäurc,
die für die obige Umsetzung verwendet werden können, sind die anorganischen Salze, wie
das Natrium-, Kalium- oder Amraoniumsalz, die organischen Salze, wie das Triäthylammonium- oder
Dicyclohexylammonium-Salz. Beispiele für die Morpholino-
oder N-monosubstituierten Piperazinodithiocarboxylate sind die Natrium-, Kalium- oder
Ammoniumsalze der Morpholindithiocarbonsäure oder N-monosubstituierten Piperazinodithiocarbonsäure,
wobei die Substituenten des Piperazinteils
so Methyl, Hydroxyäthyl oder Benzyl sein können.
Die Umsetzung zwischen der 7-Phenylacetamidocephalosporansäure
oder deren Salzen mit Morpholino- oder N-monosubstituierten Piperazinodithiocarboxylaten
wird in der Regel in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel hierfür seien
Wasser, Chloroform, Nitrobenzol, Formamid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid,
Aceton und andere für diese Reaktion inerte organische Lösungsmittel erwähnt. Ein hochpolares
Lösungsmittel wie Wasser oder Formamid kann bevorzugt angewandt werden. Außerdem können die
hydrophilen Lösungsmittel zusammen mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird unter
schwachen alkalischen bis sauren Bedingungen durchgeführt. Wenn die freien Säuren der 7-Phenylacetamidocephalosporansäuren
(II) als Ausgangsmaterial verwendet werden, ist es wünschenswert, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise
eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallhydrogencarbonats
oder Trialkylamins, durchzuführen. Die Reaktionstemperaturen sind nicht besonders
begrenzt. Bevorzugt wird aber unter Erwärmen gearbeitet.
Von den nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können die N-monosubstituierten
Piperazindithiocarbonsäure-Derivate der 7-Phenylacetamidocephalosporansäuren in die entsprechenden
Ν,Ν-disubstituierten Verbindungen durch Behandlung mit einem N-Methylierungsmittel
überführt werden. Geeignete N-Methylierungsmittel sind beispielsweise Methyljodid und Dimethylsulfat.
Die N-Methylierungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Formamid
oder einem ähnlichen Lösungsmittel, durchgeführt. Besonders bevorzugt wird Formamid verwendet.
Außerdem können die Ν,Ν-disubstituierten Verbindungen in die entsprechenden Salze mit einer Mineralsäure
übergeführt werden. Geeignete Mineralsäuren sind beispielsweise Salzsäure, Brom wasserstoffsäure,
Salpetersäure und Schwefelsäure.
Nach einer abgewandelten Methode können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch erhalten
werden, daß 7-Amino-3-(substituierte thiocarboncarbonylthiomethyl) - 3 - cephem - 4 - carbonsäuren
oder Salze davon mit geeigneten reaktiven Derivaten von entsprechend der allgemeinen Formel
I substituierten Phenylessigsäuren acyliert werden.
Beispielsweise kann 7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-3 - (4 - methylpiperazino -1 - thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
dadurch erhalten werden, daß 7-Amino-3-(4-methylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit 3-Chlorphenylessigsäurechlorid behandelt wird.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können abgetrennt und gereinigt werden
nach konventionellen Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen durchgeführt im
Hinblick auf die verhältnismäßig große Instabilität der Cephalosporin-Verbindungen.
Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche
durchgeführt, in denen die antibakterielle Wirksamkeit der nachfolgend angegebenen
erfindungsgemäßen Verbindungen mit derjenigen von Cefaloridin (CER) und Cefaloglycin (CEG) sowie
derjenigen der Verbindung Nr. 17 der Literaturstelle »J. Med. Chem.«, Band 8, 1965, Seiten 174 bis 181,
verglichen wurde.
Vergleichsversuch a)
Versuchsmethode
Versuchsmethode
Die antibakterielle Aktivität wurde nach der 2fach-Agar-Platten
verdünnungsmethode wie folgt bestimmt:
Eine Schleife einer Ubernachtkultur des jeweiligen Versuchsstammes in Pepton-Sojabrühe (10* lebende
Zellen pro ml) wurde auf ein Herzinfusionsagar (Hl-Agar), enthaltend abgestufte Konzentrationen des
Antibiotikums, aufgestrichen, und nach 20minütiger Kultivierung bei 37° C wurden die minimalen Hemmwerte
(MIC) in μ§/πι1 ermittelt.
Organismus | Verbindung A M.I.C.fcg/ml) |
Verbindung B | Verbindung C | Verbindung D | Verbindung E | CER |
E. coli NIHJ | 1,25—2,5 | 2,5 | 1,25 | 2,5 | 5 | 2,5 |
Sar. lutea PCI 1001 | 0,0125 | 0,025 | 0,0125 | 0,0125 | 0,0125 | 0,05 |
Verbindung A: Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-l-thiocarbonyHhiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
(Beispiel 1)·
Verbindung B: 4-[[7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-l,l-dimethylpiperaziniumhydroxid,
inneres Salz (Beispiel I).
Verbindung C: Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
(Beispiel 4).
Verbindung D: 4-[[7-(3-Bromphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-l,l-dimethylpiperaziniumhydroxid,
inneres Salz (Beispiel 4).
Verbindung E: Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamido-3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 10).
Organismus |
A
M.I.C.fog/ml) |
B | C | D | CER |
S. aureus T-I | 01 | Oi | 0,125 | 51 | 0,125 |
S. aureus T-5 | i | Oi | 1,25 | 1 | 1,25 |
S. aureus T-34 | 05 | 1 | 05 | 1 | 1 |
S. aureus T-39 | 0,01 | 0,05 | 0,005 | 0,05 | 0,05 |
S. aureus T-54 | 0,25 | 05 | 0,25 | QA | 1.25 |
Fortsetzung
Organismus
S. aureus I S. aureus 3 S. aureus 5 S. aureus 6 S. aureus 7 S. aureus 13
S. aureus 21 S. aureus 22 S. aureus 23
M.I.C.(|xg/ml)
0,125 05
0,125
5 K)
05
05 10
Q12S
2A
1,25 10
OJ.
2A
CER
0,25
10
10
0,125
0,125
0,125
5
10
10
Die vorstehenden Verbindungen A, B, C und D sind die gleichen wie in der Tabelle a). Die in der
Tabelle b) erwähnten Mikroorganismen sind solche, die von Patienten isoliert wurden.
Die angewendete Versuchsmethode ist die gleiche wie in der Tabelle a).
Organismus | Dosis (mg) |
Verbin dung B*) Zahl der überlebenden Tiere |
CER/Zahl der eingesetzten Tiere |
S. aureus T-5 | 0,75 | 2/7 | 1/7 ■ |
3,0 | 3/7 | 1/7 | |
6,0 | *ll | 1/7 | |
S. aureus 30 | 6,0 | 6/7 | 3/7 |
S. aureus 43 | 0,75 | 7/7 | 6/7 |
Organismus
S aureus 226
Schutzeffekt von Cephalosporin-Verbindungen gegen experimentelle Infektion der Mäuse
Dosis
(mg)
0,75
1,5
Verbin | CER/Zahl der |
dung B") | eingesetzten |
Zahl der | Tiere |
überlebenden | |
Tiere | |
2/7 | 0/7 |
5/7 | 3/7 |
40
45
50
Diplo. pneu- 3 7/7_ 5/7
monia III
*) Verbindung B ist die gleiche Verbindung wie die Verbindung B von Tabelle a).
Versuchsmethode
Mäuse (dd-Stamm) mit einem Gewicht von 17—21 g
wurden verwendet. Ein infizierender Stamm wurde in einer BHI-Brühe enthaltend 10% Rattenserum
bei 37° C über Nacht gezüchtet.
Der infizierende Stamm wurde intravenös (ausgenommen Diplo. pneumonia III, der intraperitoneal
injiziert wurde) injiziert, und nach 1 Stunde wurden die Versuchsverbindungen einer Gruppe von jeweils
7 Mäusen oral verabreicht. Es wurde zwei Wocher lang geprüft, welche Tiere überlebten.
Vergleichsversuch b)
Zur Durchführung dieses Versuches wurden dif nachfolgend angegebenen Verbindungen verwendet
wobei die ebenfalls nachfolgend angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Teslvcrbindung
Nr. Chemische Formel
M. I.C.
gegenüber
Staphylococcus
aureus 209 P
gegenüber
Staphylococcus
aureus 209 P
O'g/ml)
Cl
fV-CHjCONH
Ol
CH2S-C-N N-CH3
COONa
Fortsetzung
Testverbindung
Nr. Chemische Formel
Cl
CH2CONH—|—/ \ S
Cl
Cl-f V-CH2CONH-,—(
COONa
Cl
Cl
//■ V
CH2CONH-T—( \
O
J~~\ J-CH2S-C—N
J N
COO®
Br
CH2CONH -ι—(
COONa
Br
" V-CH2CONH-I—{
Cl
f V-CH2CONH-^—{
^H3 SCH3
CH2S-C-N N-CH3
CH3
CH3
-C-N N-CH3
/ \J— CH2S-C-N
CH3 CH3
-CH2CONH -i—(
J—CH2S-C-N N-(CH2J2OH
COONa
/1^J-CH2S-C-N N-(CH2J2OH
M. I.C. gegenüber Staphylococcus aureus 209 P (»g/ml)
0,1
0,13
0,13
0,1
0,1
0,2
0,13
COONa
Fortsetzung
Testverbinduni;
Nr. Chemische Formel
CH2CONH -i—j7
J~~\ J-CH2S
COONa
Cl-<f^^CH2CONH —ι—{ \
X=/ J-N
/\ ^CH2S
ο γ
COONa Cl
(Y-CH2CONHn—( \
\=/ Il
,/1X J-CH2S
ο γ
COONa
C-N
S
C-N
C-N
Il
C-N
C-N
Cl
CH2CONH —ι—<
Il
CH2S-C-N
CH2S-C-N
COONa
Cl
Cl-/~\— CH2CONH -.—^
CH2CONH-I—1^
I J
12
N-CH3
N—CH2
/1XnJ-CH2S-C-N N-CH3
M. I.C. gegenüber Staphylococcus iiureus 209 P
(»g/ml)
0,13
0,2
0,2
0,2
0,2
0,25 0,25
COONa
Verbindung A ist die Verbindung Nr. 17 von Tabelle IV uus »J. Med. Chem.«, Band 8, (1965).
Verbindung A ist die Verbindung Nr. 17 von Tabelle IV uus »J. Med. Chem.«, Band 8, (1965).
Die biologischen und klinischen Versuchsergebnisse für repräsentative Verbindungen gemäß der
Erfindung werden nachfolgend erläutert.
I. Biologische und klinische Versuche
1. Antibakterielles Spektrum
1. Antibakterielles Spektrum
In der Tabelle 1 ist die minimale inhibierende sie nach der Üblichen Agar-Serien-Verdünnungsme-Konzentration
gegen verschiedene Arten von gram- thode ermittelt wurde, positiven und -negativen Bakterien angegeben, wie
Organismus
Staphilococciis aureus, Newman
Staphilococcusaureus, Terashima
Staphilococcus aureus, Smith
Staphylococcus aureus 209-P
Bacillus subtilis ATCC 6633
Bacillus subtilis PCI-219
Diplococcus pneumoniae III
Streptococcus hämolyticus S-23
Sarcina lutea PCI-1001
Escherichia coli NIHJ
Staphilococcusaureus, Terashima
Staphilococcus aureus, Smith
Staphylococcus aureus 209-P
Bacillus subtilis ATCC 6633
Bacillus subtilis PCI-219
Diplococcus pneumoniae III
Streptococcus hämolyticus S-23
Sarcina lutea PCI-1001
Escherichia coli NIHJ
Verbindung | Verbindung B' |
Verbindung C- |
Verbindung D' |
Vcrbind'mf! E' |
Verbindung F" |
(.»g/ml) | |||||
0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
0,025 | 0,0125 | 0,0125 | 0,025 | 0,025 | 0,05 |
0,025 | 0,025 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,1 | 0,025 |
0,025 | 0,025 | 0,025 | — | — | — |
0,05 | 0,025 | 0,0125 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
0,0125 | 0,025 | 0,00625 | 0,025 | 0,05 | 0,05 |
0,0125 | 0,0125 | 0,0125 | 0,0125 | 0,0125 | 0,0125 |
2,5 | 2,5 | 2,5 | 1,25—2,5 | 1,25 | 5,0 |
Verbindung A': Inneres Salz vom 4-[[7-(3-Chlorpheny!)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl]-methylthiolhiocarbonyl]-1,1-dimethylpiperaziniumhydrox
id.
Verbindung B': Inneres Salz vom ^[[7-(3-Bromphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephemO-yl]-methylthiocarbonyl]-l,l-dimethylpiperaziniumhydroxid.
Verbindung C: Inneres Salz vom 4-[[7-{3,4-Dichlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-I,l-dimethylpiperaziniumhydroxid.
Verbindung D': Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-1 -thiocarbonylthiomethylJ-S-cephem-^carboxylat.
Verbindung E': Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-1 -thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Verbindung F': Natrium-7-(3-chloφhenyl)-acetamido-3-(morpholino-l-thiocarbony^hiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Die nachfolgend verwendeten Abkürzungen »Ver- Tabelle II bindung A' oder B'« besitzen die gleiche Bedeutung. 35
2. Aktivität gegen Staphylococcus aureus,
der von einem Patienten isoliert wurde
der von einem Patienten isoliert wurde
3. Einfluß des Serums
auf die antibakterielle Aktivität
auf die antibakterielle Aktivität
Verbindung Kontrolle
Die Verteilung des antibakteriellen Titers wurde mit Bezug auf 200 Stämme von Staphylococcus aureus
gemessen, die von einem Patienten isoliert wurden.
über 70% der Versuchs- Stämme (143 von 200 Stämmen
waren hoch Penicillin-resistente Stämme, deren Wachstum durch Penicillin bei 100 Einheiten/ml
nicht inhibiert werden konnte. Die Verbindung A' inhibierte das Wachstum aller Stämme jedoch bereits
bei Konzentrationen von weniger als 12,5 μβ/ΐηΐ.
Der größere Teil der Stämme (70%) wurde bereits bei Konzentrationen unter 3,13 μ&ΊηΙ und 46% der
Stämme bei Konzentrationen von 0,19 μΕ/ηιΙ inhibiert.
55
Normales Kaninchenserum wurde in Mengen von 10%, 25% bzv/. 50% den Test-Media zugegeben, die
mit Staphylococcus aureus 209-P bei 37° C 20 Std. lang geimpft waren. Anschließend wurde das bakterielle
Wachstum bestimmt. Die geringsten Hemmungs-Konzentrationen sind in der nachfolgenden
Tabelle II wiedergegeben. Als Test-Media wurdeAgar verwendet für das Medium mit 10% Serumgehalt,
und eine Fleischextraktbouillon Tür die Media mit 25% und 50% Serumgchalt.
Serum-Zugabe (/ig/ml)
10%
25%
40
A' B' 0,05
0,025
0,025
0,1
0,05
0,05
0,1
0,2
0,2
4. Schutzwirkung gegen Infektionen
a) Der ED50-Wert der Verbindung A bei oraler
Verabreichung an Mäuse, die mit Diplococcus pneumoniae infiziert waren, lag bei etwa V5 desjenigen für
5 - Methyl - 3 - (2 - chlorphenyl) - isoxazolylpenicillin und bei etwa V2 desjenigen von a-Aminobenzylpenicillin.
Der ED-50-Wert der Verbindung A' bei oraler
Verabreichung an Mäuse, die mit Streptococcus hämolyticus infiziert waren, lag bei etwa '/4 für denjenigen
von 5-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-isoxazolylpenicillin und beinahe in der gleichen Höhe wie Tür denjenigen
von a-Aminobenzylpenicillin.
b) Die Heilwirkung der Verbindung A' bei Mäusen, die mit Staphylococcus aureus (Smith und Newman)
infiziert waren, lag bei oraler Verabreichung etwa in der gleichen Höhe wie bei derjenigen von
Cefaloridin nach subcutaner Verabreichung.
Eine hohe Aktivität der Verbindung A' wurde auch bei Infektionen mit solchen Stämmen gefunden, die
gegen a-Aminobenzylpenicillin resistent sind.
In den Versuchen unter Verwendung von klinisch isoliertem Staphylococcus aureus (Nr. 43) als Testorganismus
wurde für die Verbindung A' bei einer oralen Verabreichung von 3 mg an Mäuse eine Heil-
wirkung von 100% und bei einer oralen Verabreichung von 0,75 mg an Mäuse eine Heilwirkung von etwa
70% ermittelt. In diesem Experiment wurden die Test-Organismen auf einer Schrägkultur von einem
Gehirn-Herz-Aufguß mit einer Zugabe von 10% Kaninchenserum gezüchtet und dann inkubiert bei
37r C Tür 20 Std. (die lebensfähigen Zellen zählten 2 bis
3 · 108 Zellen/ml). Zu dieser Bakterien-Suspension wurde ein gleiches Volumen 5% Magen-Muzin gegeben.
Die Dannhöhle von dd-Stamm-Mäusen wurde mi; 0,5 ml der gemischten Lösung geimpft. Die für das
Experiment verwendeten Mäuse wurden in Gruppen von jeweils 7 Tieren zusammengestellt.
c) Bei Mäusen, die mit Staphylococcus aureus (Newman und Smith) und Diplococcus pneumoniae
infiziert waren, lag die Heilwirkung der Verbindung A' bei subcutaner Verabreichung über oder
im wesentlichen auf gleicher Höhe wie derjenigen von Cefaloridin.
5. Absorption und Ausscheidung
20
a) Die Verbindung A' wurde in Suspension oral an Kaninchen in Dosen von 100 mg/kg und an Hunde in
Dosen von 20 mg/kg verabreicht. Die Konzentrationen der antibiotischen Substanz im Serum und im Urin
wurden bestimmt.
Beim Experiment mit Kaninchen wurde die maximale Blutkonzentration 3 Std. nach der Verabreichung
erreicht. Der Durchschnittswert der Konzentration betrug 1,7 μg/ml. Die Menge der ganz ausgeschiedenen
Substanz in 24 Std. betrug 7 bis 8% der verabreichten Menge, und zwar in gleicher Weise bei Kaninchen
und Hunden.
b) Die Suspension der Verbindung A' und die Lösung von Cefaloridin wurde Ratten jeweils in
Dosen von 20 mg/kg intramuskulär verabreicht. Die Konzentration im Serum lag bei der Verbindung A'
über derjenigen von Cefaloridin, wie in Tabelle III wiedergegeben ist.
40
Konzentration im Serum
(Kg/ml)
30 Min. ] Std.
2'Std.
Verbindung A'
Cefaloridin
Cefaloridin
29,0
13,2
13,2
24,0
4,0
4,0
7,7
0,28
0,28
45
50
6. Akute Toxizität bei Mäusen
Bei den Tieren, die die Verbindung A' oral verabreicht bekamen, trat kein Tod ein, selbst bei einer Verabreichung
von 8000 mg/kg. Der LD50-Wert nach
subkutaner Verabreichung lag bei mehr als 8000 mg/kg und derjenige nach intraperitonealer Injektion bei
1326 mg/kg.
7. Klinische Versuche
60
Eine klinische Untersuchung mit der Verbindung A' am Menschen wurde an 12 Patienten durchgeführt,
die an verschiedenen Krankheiten von Bronchopneumonie, Asthma bronchiale, Bronchitis, Pneumonie,
akute Tonsillitis, bakterielle Endokarditis oder Abzeß an der Hüfte litten. Es wurden dabei 2 g pro Tag
über einen Zeitraum von 4 bis 18 Tagen verabreicht. Bei 11 Patienten wurde eine Heilung festgestellt.
II. Dosierung
Die optimale tägliche Dosierung für Erwachsene für die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen
liegt bei etwa 250 bis 3000 mg und die optimale Dosis-Einheit bei etwa 125 bis 750 mg. Diese
Dosen hängen jedoch von der Kondition und dem Körpergewicht des Patienten ab. Sie hängen auch davon
ab, ob oral oder parenteral verabreicht wird.
Bei oraler Verabreichung werden erwachsenen Patienten 2 oder 3 Tabletten oder Kapseln, von denen
jede 250 mg der erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindung enthält, auf einmal und 2- oder 3mal
täglich verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung werden 1 oder 2 Injektionen enthaltend 125 mg der
Cephalosporin-Verbindung auf einmal und 2- oder 4mal täglich verabreicht.
III. Zusammensetzung
Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen können dem Menschen auf jede geeignete Art und
Weise, z. B. oral oder parenteral, verabreicht werden. Oral verabreichte Zusammensetzung können dispergierbare
Pulver, Granulate. Tabletten und Kapseln sein. Am besten geeign;t sind die Kapseln. Die geeignete
Form der Zusammensetzung für parenterale Verabreichung kann eine injizierbare Lösung oder
Suspension sein. Eine injizierbare Suspension wird geeigneterweise von solchen Cephalosporin-Verbindungen
hergestellt werden, die weniger löslich im Wasser sind. In diesem Fall wird die Cephalosporin-Verbindung
fein pulverisiert und dann in einer wäßrigen Lösung suspendiert, die ein oder mehrere Dispergiermittel
(wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon), ein oberflächenaktives
Mittel, ein antiseptisches Mittel und/oder ein Stabilisierungsmittel (wie Natriumzitrat oder Natriumchlorid)
enthält. Eine geeignete Suspension kann 1 bis 2% des Dispergiermittels, 0,1 bis 0,5% des oberflächenaktiven
Mittels, 0,2 bis 0,5% des antiseptischen Mittels und 1 bis 2% des Stabilisierungsmittels enthalten.
Die Hauptindikationen für die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen sind Infektionen, die
durch grampositive Bakterien einschließlich Penicillinresistenten und -empfindlichen Staphylococci hervorgerufen
wurden, wie Pneumonie, Bronchopneumonie, Bronchitis, akute Bronchitis, Tonsillitis, Laryngitis,
bakterielle Endocarditis, Wund- und Haut Infektionen, Otitis media, Abscesse und Myocarditis
In den folgenden Beispielen sind mehrere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben
um die Erfindung zu erläutern.
Natrium^-^-chlorphenylJ-acetamido-S-^methylpiperazino-1
-thiocarbonylthiomethyO-S-cephem-
4-carboxylat und inneres Salz vom 4-[[7-(3-ChlorphenyO-acetamido-^carboxy-S-cepheim-S-yl]-
methylthiothiocarbonyO-l.l-dimethylpiper-
aziniumhydroxid
a) Eine Lösung von 1 g Natrium-7-(3-Chlorphenyl) acetamido-cephalosporanat und 700 mg Natrium
4-methylpiperazino-l-dithiocarboxylat (Iy2 H2O) ii
25 ml einer 15%igen wäßrigen Lösung von Formamü
wurde auf 70° C für einen Zeitraum von 2'/2 Std. unte
Rühren erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abge
809 531/2
kühlt und nach Zugabe von 35 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid mit 30 ml
Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetreunt. Es wurde nochmals mit
10 ml Chloroform extrahiert. Es wurde zweimal mit IS ml einer 50% gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei weniger als 40° C unter vermindertem Druck auf
etwa 5 ml konzentriert. Dann wurden dazu 32 ml Äther gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde
durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei Natrium-7-(3-Chlorphenyl)-acetamido
- 3 - (4 - methylpiperazino - 1 - thiocarbonylthiomethyl) - 3 - cephem - 4 - carboxylat vom Schmelzpunkt
161 bis 162°C (Zers.) erhalten wurde. Ausbeute: 86,0%).
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
λ!£°272ΐημ,Ε!* 334.
Eine Lösung von 400 mg des so hergestellten Materials in 8 ml Formamid, zu der 152 mg Methyljodid
gegeben worden waren, wurde I1I2 Std. stehengelassen.
Durch Zugabe von 2,4 ml Aceton und Erwärmen im Wasserbad auf 45° C für einen Zeitraum von einer
Stunde unter Rühren wurde ein Niederschlag gebildet. Dieser wurde nach Abkühlen abgesaugt und mit 5 ml
einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol im Verhältnis 2:1, dann mit 1 ml Aceton und anschließend
mit 0,5 ml Äther gewaschen, wobei 236 mg 4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carboxy 3
- cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] -1,1 - dimethylpiperaziniumhydroxid
in Form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 1760C (Zersetzung) erhalten
wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
80% Tetrahydrofuran,
Am„ 275 mix, Ei* 384.
Analyse für C23H27N4O4S3Cl · V2 H2O:
Am„ 275 mix, Ei* 384.
Analyse für C23H27N4O4S3Cl · V2 H2O:
Berechnet ... C 48,90, H 4,96, N 9,93, S 17,0,
Cl 6,29;
gefunden .... C 48,91, H 5,28, N 9,86, S 16,89,
Cl 6,60.
Cl 6,60.
b) Eine Lösung von Natrium-7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-cephalosporanat,
das aus 4,25 g 7-(3-Chlorphenyl) - acetamido - cephalosporansäure hergestellt
worden war, in 70 ml Wasser wurde mit 2,2 g Natrium - 4 - methylpiperazino - 1 - dithiocarboxylat
(2H2O) versetzt und unter gelegentlichem Rühren 24 Std. lang auf 400C erwärmt. Nach Zugabe von
110 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde abgekühlt. Der erhaltene ölige
Niederschlag wurde in 150 ml Chloroform gelöst und sechsmal mit 30 ml einer Mischung einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die Chloroformschicht wurde
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Dann wurde zu der zurückbleibenden
Lösung Äther zugegeben und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei 2,690 g
Natrium - 7 - (3 - chlorphenyl) - acetamido - 3 - (4 - methylpiperazino - 1 - thiocarbonylthiomethyl) - 3 - cephem-4-carboxylat
vom Schmelzpunkt 161 bis 1620C
(Zers.) erhalten wurden.
Zu einer Lösung von 1,0 g des so hergestellten Materials in 20 ml Chloroform wurden 2 ml einer
Chloroformlösung, enthaltend 300 mg Methyljodid, gegeben. Diese Lösung wurde 3 Tage lang unter gelegentlichem
Umrühren bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch
Filtration gesammelt, viermal mit 5 ml Wasser gewaschen, dann in 10 ml eines Lösungsmittelgemisches
aus Dimethylformamid und Wasser gelöst, dazu 200 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann kühl aufbewahrt,
um einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt (10 000 Upm)
ίο und mit Äther gewaschen, wobei das innere Salz von
4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carboxy-3
- cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] -1,1 - dimethylpiperaziniumhydroxid
erhalten wurde.
B ei spiel 2
4-[[7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-
3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-
1,1-dimethylpiperaziniumchlorid
Eine Suspension von 1,665 g des oben hergestellten Materials in 30 ml wurde gerührt. Dazu wurden 0,3 ml
einer 10n-Salzsäure gegeben, um eine klare Lösung
zu erhalten. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Dazu wurde 99%iger Äthanol gegeben.
Es wurde wiederum im Vakuum konzentriert, wobei 1)5 g 4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carb oxy
- 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] -1,1 - dimethylpiperaziniumchlorid
erhalten wurden.
Natrium- 7-(3,4-dichlorphenyl)-acetamido-
3-(4-methyl-piperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-
3-cephem-4-carboxylat und inneres Salz vom
4-[[7-(3,4-Dichlorphenyl)-acetainido-4-carboxy-
S-cephem-S-yO-methylthiothiocarbonyQ-l.l-di-
methylpiperaziniumhydroxid
Eine Lösung von 2,0 g 7-(3,4-Dichlorphenyl)-acetamidocephalosporansäure
und 550 mg Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser, zu der 5 ml einei
wäßrigen Lösung enthaltend 1,5 g Natrium-4-methyl· piperazino-l-dithiocarboxylat zugegeben waren, wurde
2 Std. lang auf 65° C erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 50 m
einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert
Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetrennt dann zweimal mit 40 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und über Natriumsulfai
so getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum ent
■ fernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther ge
waschen und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert wobei 1300 mg Natrium-7-(3,4-dichlorphenyl)-acet
amido - 3 - (4 - methylpiperazino -1 - thiocarbonylthio
methyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunki 210 bis 212° C (Zersetzung) erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Phosphat-Puffer (pH 6,4),
Xmax 273 ηΐμ, EU 309.
Xmax 273 ηΐμ, EU 309.
Eine Lösung von 600 mg des oben hergestellte! Materials in 10 ml Formamid, zu der 350 mg Methyl
jodid gegeben worden waren, wurde l'/2 Std. lan]
stehengelassen. Es wurden 20 ml Aceton gegeben, un einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurdi
durch Filtration gesammelt und mit Aceton, dann mi Wasser und wiederum mit Aceton gewaschen, wöbe
350 mg 4-[[7-(3,4-Dichlorphenyl)-acetamido-4-carb
!9
oxy - 3 - cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] 1,1-dimethylpiperaziniumhydroxid
in Form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 182 bis 1830C
(Zers.) erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Phosphat-Puffer (pH 6,4),
X^x 273 πΐμ, EU 394.
X^x 273 πΐμ, EU 394.
Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamido-
3-{4-methylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-
3-cephem-4-carboxy!at und inneres Salz vom
4-[[7-(3-bromphenyl)-acetamido-4-carboxy-
3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-
1,1 -dimethylpiperaziniumhydroxid
Eine Lösung von Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamidocephalosporanat,
das aus 3,0 g 7-(3-Bromphenyl)-acetamidocephalosporansäure hergestellt worden
war, in 95 ml Wasser, zu der 1,5 g Natrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat
(2H2O) gegeben worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf
400C erwärmt und nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumchlorid abgekühlt, wobei ein öliger Niederschlag gebildet wurde.
Dann wurde filtriert, in etwa 100 ml Chloroform gelöst
und viermal mit 40 ml einer gemischten Lösung aus einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
und Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die erhaltene
Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde filtriert, wobei Natrium - 7 - (3 - bromphenyl) - acetamido-3
- (4 - methylpiperazino -1 - thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
vom Schmelzpunkt 155 bis 158° C (Zers.) erhalten wurde.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
*Ε£270ΐημ, El* 269.
Eine Lösung aus 1,0 g des so hergestellten Materials in 15 ml Chloroform, zu der 3 ml einer 250 mg
Methyljodid enthaltenden Chloroformlösung gegeben worden waren, wurde unter gelegentlichem Rühren
48 Std. lang stehengelassen, wobei ein Niederschlag gebildet wurde. Es wurde dann filtriert, getrocknet
und mit 10 ml Wasser und dann zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Die Waschlösungen können auch
dazu verwendet werden, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Der gebildete Niederschlag
wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 3 ml Dimethylformamid und Wasser gelöst, mit Tetrahydrofuran
bis auf ein Volumen von 100 ml verdünnt und dann durch Zentrifugieren gesammelt, wobei
270 mg 4-[[7-(3-Bromphenyl)-acetamido-4-carboxy-3 - cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] -1,1 - dimethylpiperaziniumhydroxid
in Form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 175 bis 1760C (Zers.)
erhalten wurden.
Außerdem wurde zu den obigen Waschflüssigkeiten Wasser zugegeben, bis ein Volumen von etwa 100 ml
erreicht war, wobei ein viskoser Niederschlag gebildet wurde. Es wurde filtriert und in dem obenerwähnten
Lösungsmittelgemisch von Dimethylformamid und Wasser gelöst. Dann wurden 40 ml Tetrahydrofuran
zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden. Der erhaltene Niederschlag wurde durch
Zentrifugieren gesammelt, wobei 124 mg der gleichen gewünschten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute
394 mg).
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
C2H5OHiH2O = 4:1,
Amax273mn,E!*288.
Natrium^-ß-chlorphenylJ-acetamido-ο
3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-l-thiocarbonylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 2,23 g Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamidocephalosporanat
in 100 ml Wasser, zu der 1,28 g Natrium-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-l-dithiocarboxylat
(IV2 H2O) gegeben worden waren,
wurde 24 Std. lang bei 40° C stehengelassen, und nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung
von Natriumchlorid wurde ein Gel-ähnlicher Niederschlag gebildet. Dieser wurde dann durch Zentrifugieren
gesammelt, unter vermindertem Druck getrocknet und in Methanol gelöst. Der nach Zugabe
von Äther gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 1,33 g Natrium^-ß-chlorphenyO-acetaniido-S-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-1
-thiocarbonylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
27.1 mm El* 292.
Natrium-7-(4-chlorphenyl)-acetamido-
3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-l-thiocarbonyl-
thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 1,3 g 7-(4-Chlorphenyl)-acetamidocephalosporansäure
und 250 mg Natriumhydrogencarbonat in 25 ml Wasser, zu der 850 mg Natrium - 4 - (2 - hydroxyäthyl) - piperazino -1 - dithiocarboxylat
zugegeben worden waren, wurde bei Zimmertemperatur gerührt, um eine klare Lösung
zu erhalten. Die erhaltene klare Lösung wurde auf pH 8,4 eingestellt und bei 550C 7 Std. lang gerührt.
Ein Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Chloroform und 25 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid
wurde zugegeben, um ein viskoses öl in der wäßrigen Schicht auszufällen.
Es wurde dann aus der erhaltenen wäßrigen Schicht durch Filtration gesammelt und in 30 ml Dimethylformamid
gelöst. Die Lösung wurde in 2 Teile aufgeteilt. Zu dem einen Teil wurde die gleiche Menge
Aceton gegeben, wobei schwachgelblichweiße Kristalle ausgefällt wurden.
Es wurde durch Filtration gesammelt, wobei 256 mg
Es wurde durch Filtration gesammelt, wobei 256 mg
pyy
xyäthyl) - piperazino -1 - thiocarbonylthiomethyl] - 3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 215 bis 217°C (Zersetzung) erhalten wurden. Zum anderen Teil der Lösung wurden 100 ml Tetrahydrofuran und dann 150 ml Äthylacetat zugegeben, um 500 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.
xyäthyl) - piperazino -1 - thiocarbonylthiomethyl] - 3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 215 bis 217°C (Zersetzung) erhalten wurden. Zum anderen Teil der Lösung wurden 100 ml Tetrahydrofuran und dann 150 ml Äthylacetat zugegeben, um 500 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Außerdem wurde das obige Äthylacetat-Filtrat mit 100 ml Athylacetat verdünnt, wobei ein Niederschlag
gebildet wurde (Ausbeute: 1,074 g).
Ultraviolettabsorptionsspektrurn:
80% Tetrahydrofuran,
Natrium^-^chlorphenylJ-acetamido-S-^methyl-
piperazino-1 -thiocarbonylthiomethyl)-
3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 2,0 g 7-{4-Chlorphenyl)-acetamido
- cephalosporansäure, 300 mg Natriumhydrogencarbonat und 12 g Natrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat
(1'/2H2O) in 50 ml einer
Puffer-Lösung vom pH 6,5 wurde bei 700C IV2 Std.
lang gerührt. Dann wurde nach Zugabe von 50 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid
zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit 20 ml
einer 50% gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Chloroform wurde dann entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Äther gelöst, um Kristalle
auszufällen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,0 g Natrium-7-(4-chlorphenyl)
- acetamido - 3 - (4 - methylpiperazin -1 - thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyIat
erhalten wurde.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
ASS 275 ΐημ, EU 315.
Beispiel δ
Natrium-7-(4-chlorphenyl)-acetamido-
3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-
3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 2,0 g 7-(4-Chlorphenyl)-acetamidocephalosporansäure
und 400 mg Natriuml: ydrogencarbonat in 60 ml einer Pufferlösung vom pH 6,5, zu der 1,0 g Natrium-morpholino-4-dithiocarboxylat
(2 H2O) gegeben worden waren, wurde unter Rühren eine Stunde lang auf 70° C erwärmt,
wobei ein Gel-ähnlicher Niederschlag gebildet wurde. Dann wurde dieser Niederschlag durch Filtration
gesammelt, mit Wasser gewaschen und gesammelt, wobei 90 mg 7-(4-Chlorphenyl)-acetamido-3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
vom Schmelzpunkt 201 bis 203° C erhalten wurden.
Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamido-
3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-
3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamidocephalosporanat
das aus 1,5 g 7-(3-Chlorphenyl) - acetamidocephalosporansäure hergestellt worden
war, in 30 ml Wasser, zu der 5 ml einer wäßrigen Lösung enthaltend 820 mg Natriummorpholino-4-dithiocarboxylat
zugegeben worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40° C erwärmt und dann
abgekühlt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde durch Zentrifugieren gesammelt (15 000 Upm),
mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,1 g Natrium - 7 - (3 - chlorphenyl) - acetamido - 3 - (morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxy-
lat vom Schmelzpunkt 239 bis 2210C (Zersetzung)
erhalten wurden.
Weiterhin wurden zu der Mutterlauge der zentrifugierten Lösung 35 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung
gegeben, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der durch Zentrifugieren gesammelt wurde,
wobei 124 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 1,224 g).
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Tetrahydrofuran: H2O = 12:13,
B e i s pi el 10
Natrium^-ß-chlorphenylJ-acetamido-3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarbonyIthiomethyl>-
3-cephem-4-carboxylat
3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamidocephalosporanat,
das aus 1,17 g 7-(3-Chlorphenylj-acetamidocephalosporansäure
hergestellt worden war, in 25 ml Wasser, zu der 980 mg Natrium-4 - benzylpiperazino - 1 - dithiocarboxylat zugefügt
worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40° C erwärmt. Dann wurde abgekühlt und 25 ml
gesättigte wäßrige Lösung von Natriumchlorid zugegeben, um eine viskose Substanz zu bilden. Diese
wurde durch Filtration gesammelt, in 40 ml Chloroform gelöst und viermal mit 30 ml eines Gemisches
aus gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die Chloroformlösung
wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Zum Rückstand wurde Äther gegeben, wobei 660 mg Natrium - 7 - (3 - chlorphenyl) - acetamido - 3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethylJ-S-ce-
phem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 137 bis 140°C
(Zersetzung) erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Tetrahydrofuran: H2O = 12:13,
A1^x 276 mm Eil 288.
A1^x 276 mm Eil 288.
Natrium-7-(3,4-dichlorphenyl)-acetamido-
3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-
3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von Natrium-7-(3,4-dichlorphenyl)-acetamidocephalosporanat,
das aus 1,27 g 7-(3,4-Dichlorphenyl) - acetamidocephalosporansäure hergestellt
worden war, in 25 ml Wasser, zu der 3 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 980 mg Natrium-4-benzylpiperazino-1-dithiocarboxylat,
zugefügt worden waren, wurde wie im Beispiel 9 beschrieben behandelt, wobei 1,037 g Natrium-7-(3,4-aichlorphenyl)-acetamido-3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarbonylthio-
methyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 144 bis 147° C (Zersetzung) erhalten wurde.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Tetrahydrofuran: H2O = 12:13,
X^x 273 mm Ε« 186.
X^x 273 mm Ε« 186.
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporinen der allgemeinen Formel* ^-CH2-CO-HNworin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:X1 steht für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,X2 steht für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,Z ist ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel =N—R, worin R für eine Methyl-, Hydroxyäthyl- oder Benzylgruppe steht, oder eine Gruppe der Formel =N+(CH3)2,M bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Alkali-JsCOOM metallatom oder eine anionische Ladung, wenn Z für die Gruppe der Formel =N+(CH3)2 steht,mit der Maßgabe, daß X2 nicht ein Wasserstoffatom ist, wenn X1 ein Wasserstoffatom ist. - 2. Inneres Salz von 4-[{7-(3-Chlorphenyl)-acetamido - 4 - carboxy - 3 - cephem - 3 - yl} - methylthiothiocarbonyl]-l,l-dimethylpiperaziniumhydroxid.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 7-Phenylacetamidocephalosporansäure der allgemeinen FormelCH2-CO-HN —τ—j7J-NCH2OCOCH3COOHworin X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon, mit einem Morpholino- oder N-monosubstituierten Piperazino dithiocarboxylat der allgemeinen FormelM'—S—C—NIl Nworin M' ein Natrium-, Kalium- oder Ammoniumkation und Z' ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel >N — R ist,H, Numsetzt oder daß man eine Verbindung dei allgemeinen FormelCOOMworin Z' und M die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon, mit einem reaktiven Derivat einer substi tuierten Phenylessigsäure der allgemeinen FormelCH2-COOHumsetzt und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung mit einem üblichen N-Methylierungsmitteumsetzt, falls die erhaltene Verbindung ein N - monosubstituiertes Piperazinodithiocarbonsäurederivat der allgemeinen FormelCH2-CO-NH-CH-CH CH2N C-CH2-S-C-N N-CHwar.COOM
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP379466 | 1966-01-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1670788A1 DE1670788A1 (de) | 1971-03-18 |
DE1670788B2 true DE1670788B2 (de) | 1978-08-03 |
DE1670788C3 DE1670788C3 (de) | 1979-03-29 |
Family
ID=11567079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1670788A Expired DE1670788C3 (de) | 1966-01-22 | 1967-01-18 | 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporinen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3431259A (de) |
AT (1) | AT268525B (de) |
BR (1) | BR6786406D0 (de) |
CH (1) | CH518309A (de) |
DE (1) | DE1670788C3 (de) |
ES (1) | ES335868A1 (de) |
FR (1) | FR6252M (de) |
GB (1) | GB1178471A (de) |
NL (1) | NL151085B (de) |
NO (1) | NO138768C (de) |
SE (1) | SE328892B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3886149A (en) * | 1972-06-01 | 1975-05-27 | Squibb & Sons Inc | Amino substituted dithiocarbonylthioacetyl cephalosporins |
US20120329770A1 (en) * | 2010-02-26 | 2012-12-27 | Gary Igor Dmitrienko | Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3239516A (en) * | 1965-01-18 | 1966-03-08 | Lilly Co Eli | Dithiocarboxylated cephalosporins |
-
1967
- 1967-01-18 DE DE1670788A patent/DE1670788C3/de not_active Expired
- 1967-01-18 US US610024A patent/US3431259A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-01-19 GB GB2986/67A patent/GB1178471A/en not_active Expired
- 1967-01-20 NO NO166511A patent/NO138768C/no unknown
- 1967-01-20 AT AT60367A patent/AT268525B/de active
- 1967-01-20 ES ES335868A patent/ES335868A1/es not_active Expired
- 1967-01-20 FR FR92017A patent/FR6252M/fr not_active Expired
- 1967-01-20 SE SE00882/67A patent/SE328892B/xx unknown
- 1967-01-20 NL NL676700906A patent/NL151085B/xx unknown
- 1967-01-20 BR BR186406/67A patent/BR6786406D0/pt unknown
- 1967-01-23 CH CH90767A patent/CH518309A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR6786406D0 (pt) | 1973-12-26 |
AT268525B (de) | 1969-02-10 |
NO138768C (no) | 1978-11-08 |
GB1178471A (en) | 1970-01-21 |
SE328892B (de) | 1970-09-28 |
US3431259A (en) | 1969-03-04 |
FR6252M (de) | 1968-08-19 |
NL6700906A (de) | 1967-07-24 |
DE1670788A1 (de) | 1971-03-18 |
CH518309A (de) | 1972-01-31 |
DE1670788C3 (de) | 1979-03-29 |
ES335868A1 (es) | 1968-03-16 |
NL151085B (nl) | 1976-10-15 |
NO138768B (no) | 1978-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
DE3037102C2 (de) | (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-pentahydrat | |
CH628058A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. | |
DE2018600B2 (de) | 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1470439B1 (de) | Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2250993A1 (de) | Antibakterielles mittel | |
DE2415402C2 (de) | Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE3037104A1 (de) | Verbesserungen eines cephalosporinantibiotikums | |
EP0280157B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2818263A1 (de) | Beta-lactamantibiotika | |
DE2826546C2 (de) | ||
CH619235A5 (de) | ||
DE1670788C3 (de) | 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporinen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2539411A1 (de) | Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
DE2732283A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen | |
DE3041160C2 (de) | ||
DE3035259C2 (de) | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE2949485C2 (de) | ||
DE2234280B2 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
DE2549608A1 (de) | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
AT406772B (de) | Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung | |
DE2806226A1 (de) | Oximderivate der 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido- cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen | |
CH634848A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. | |
AT314085B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |