DE1670788B2

DE1670788B2 - 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporine!) und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670788B2
Application number: DE1670788A
Authority: DE
Inventors: Sueo Kyoto Atarashi; Kiyoshi Ibaraki Hattori
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-01-22
Filing date: 1967-01-18
Publication date: 1978-08-03
Also published as: US3431259A; ES335868A1; BR6786406D0; GB1178471A; FR6252M; DE1670788C3; SE328892B; NO138768C; AT268525B; NL6700906A; NL151085B; CH518309A; NO138768B; DE1670788A1

Description

Die Ei findung betrifft neue 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cepbalosporinen mit einer hohen antibakteriellen Aktivität, insbesondere gegenüber grampositiven Bakterien und gegenüber Penicillin-resistentem und empfindlichem Staphylococcus aureus, die eine geringe Toxizität aufweisen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es sind bereits viele Cephalosporin-Derivate mit einer antibakteriellen Wirksamkeit bekannt (vgl. z. B. »J. Med. Chem.«, Band 8, 1965, Seiten 174 bis 181). Die dort genannten Cephalosporinderivate haben jedoch eine verbesserungsbedürftige Wirksamkeit gegenüber pathogenen Bakterien, insbesondere gegenüber Staphylococcus aureus.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Cephalosporin-Derivate zu entwickeln, die eine noch bessere antibakterielle Wirksamkeit insbesondere gegenüber grampositiven Bakterien und gegenüber Staphylococcus aureus besitzen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten neuen 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cepholosporinen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate der oben angegebenen Formel I stellen ausgezeichnete antibakterielle Mittel dar, welche die folgenden Eigenschaften haben:

1. Die Verbindungen zeigen eine bemerkenswert hohe antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien und auch eine kräftige antibakterielle Aktivität gegenüber Penicillin-resistenten und Penicillin-empfindlichen Staphylococcus aureus-Stämmen;

2. ihre antibakterielle Aktivität wird in Gegenwart von Serum kaum beeinflußt und ist in Gegenwart von Ratten-Gewebe-Homogenaten kaum vermindert;

3. die orale Verabreichung an Mäuse zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wirksamen Schutz gegen grampositive Bakterien sowie Penicillin-resistente und Penicillin-empfindliche Staphylococcus aureus-Stämme, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus hämolyticus bieten;

4. bei ihrer parenteralen Verabreichung wird ein hoher Blutspiegel aufrechterhalten;

5. ihre Toxizität ist außerordentlich gering, und

6. bei ihrer oralen Verabreichung erfolgt eine günstige Absorption.

Eine besonders vorteilhafte Verbindung ist das innere Salz von 4-£{7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-3- cephem - 3-yl}methylthiothiocarbonyl]-1,1-dimethylpiperaziniumhydroxia.

Die erfindungsgemäßen 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporin der oben angegebenen allgemeinen Formel I können nach dem in Anspruch 3 gekennzeichneten Verfahren hergestellt werden.
Spezifische Beispiele für die Gruppe

30 in den obigen Formeln I, Γ, II und IV sind die 3-Chlorphenylacetyl-, 4-Chlorphenylacetyl-, 3-Bromphenylacetyl-, 4-Bromphenylacetyl- und 3,4-Dichlorphenylacetylgruppen.

Beispiele für Salze der 7-Phenylacetamidocephalosporansäurc, die für die obige Umsetzung verwendet werden können, sind die anorganischen Salze, wie das Natrium-, Kalium- oder Amraoniumsalz, die organischen Salze, wie das Triäthylammonium- oder Dicyclohexylammonium-Salz. Beispiele für die Morpholino- oder N-monosubstituierten Piperazinodithiocarboxylate sind die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze der Morpholindithiocarbonsäure oder N-monosubstituierten Piperazinodithiocarbonsäure, wobei die Substituenten des Piperazinteils

so Methyl, Hydroxyäthyl oder Benzyl sein können.

Die Umsetzung zwischen der 7-Phenylacetamidocephalosporansäure oder deren Salzen mit Morpholino- oder N-monosubstituierten Piperazinodithiocarboxylaten wird in der Regel in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel hierfür seien Wasser, Chloroform, Nitrobenzol, Formamid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid, Aceton und andere für diese Reaktion inerte organische Lösungsmittel erwähnt. Ein hochpolares Lösungsmittel wie Wasser oder Formamid kann bevorzugt angewandt werden. Außerdem können die hydrophilen Lösungsmittel zusammen mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird unter schwachen alkalischen bis sauren Bedingungen durchgeführt. Wenn die freien Säuren der 7-Phenylacetamidocephalosporansäuren (II) als Ausgangsmaterial verwendet werden, ist es wünschenswert, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise

eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallhydrogencarbonats oder Trialkylamins, durchzuführen. Die Reaktionstemperaturen sind nicht besonders begrenzt. Bevorzugt wird aber unter Erwärmen gearbeitet.

Von den nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können die N-monosubstituierten Piperazindithiocarbonsäure-Derivate der 7-Phenylacetamidocephalosporansäuren in die entsprechenden Ν,Ν-disubstituierten Verbindungen durch Behandlung mit einem N-Methylierungsmittel überführt werden. Geeignete N-Methylierungsmittel sind beispielsweise Methyljodid und Dimethylsulfat.

Die N-Methylierungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Formamid oder einem ähnlichen Lösungsmittel, durchgeführt. Besonders bevorzugt wird Formamid verwendet. Außerdem können die Ν,Ν-disubstituierten Verbindungen in die entsprechenden Salze mit einer Mineralsäure übergeführt werden. Geeignete Mineralsäuren sind beispielsweise Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure.

Nach einer abgewandelten Methode können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch erhalten werden, daß 7-Amino-3-(substituierte thiocarboncarbonylthiomethyl) - 3 - cephem - 4 - carbonsäuren oder Salze davon mit geeigneten reaktiven Derivaten von entsprechend der allgemeinen Formel I substituierten Phenylessigsäuren acyliert werden.

Beispielsweise kann 7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-3 - (4 - methylpiperazino -1 - thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure dadurch erhalten werden, daß 7-Amino-3-(4-methylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Chlorphenylessigsäurechlorid behandelt wird.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können abgetrennt und gereinigt werden nach konventionellen Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen durchgeführt im Hinblick auf die verhältnismäßig große Instabilität der Cephalosporin-Verbindungen.

Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt, in denen die antibakterielle Wirksamkeit der nachfolgend angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen mit derjenigen von Cefaloridin (CER) und Cefaloglycin (CEG) sowie derjenigen der Verbindung Nr. 17 der Literaturstelle »J. Med. Chem.«, Band 8, 1965, Seiten 174 bis 181, verglichen wurde.

Vergleichsversuch a)
Versuchsmethode

Die antibakterielle Aktivität wurde nach der 2fach-Agar-Platten verdünnungsmethode wie folgt bestimmt:

Eine Schleife einer Ubernachtkultur des jeweiligen Versuchsstammes in Pepton-Sojabrühe (10* lebende Zellen pro ml) wurde auf ein Herzinfusionsagar (Hl-Agar), enthaltend abgestufte Konzentrationen des Antibiotikums, aufgestrichen, und nach 20minütiger Kultivierung bei 37° C wurden die minimalen Hemmwerte (MIC) in μ§/πι1 ermittelt.

Tabelle a)

Organismus	Verbindung A M.I.C.fcg/ml)	Verbindung B	Verbindung C	Verbindung D	Verbindung E	CER
E. coli NIHJ	1,25—2,5	2,5	1,25	2,5	5	2,5
Sar. lutea PCI 1001	0,0125	0,025	0,0125	0,0125	0,0125	0,05

Verbindung A: Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-l-thiocarbonyHhiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 1)·

Verbindung B: 4-[[7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-l,l-dimethylpiperaziniumhydroxid, inneres Salz (Beispiel I).

Verbindung C: Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 4).

Verbindung D: 4-[[7-(3-Bromphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-l,l-dimethylpiperaziniumhydroxid, inneres Salz (Beispiel 4).

Verbindung E: Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamido-3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 10).

Tabelle b)

Organismus	A M.I.C.fog/ml)	B	C	D	CER
S. aureus T-I	01	Oi	0,125	51	0,125
S. aureus T-5	i	Oi	1,25	1	1,25
S. aureus T-34	05	1	05	1	1
S. aureus T-39	0,01	0,05	0,005	0,05	0,05
S. aureus T-54	0,25	05	0,25	QA	1.25

Fortsetzung

Organismus

S. aureus I S. aureus 3 S. aureus 5 S. aureus 6 S. aureus 7 S. aureus 13 S. aureus 21 S. aureus 22 S. aureus 23

M.I.C.(|xg/ml)

0,125 05

0,125

5 K)

05

05 10

Q12S

2A

1,25 10

OJ.

2A

CER

0,25
10

0,125
0,125

5
10

Die vorstehenden Verbindungen A, B, C und D sind die gleichen wie in der Tabelle a). Die in der Tabelle b) erwähnten Mikroorganismen sind solche, die von Patienten isoliert wurden.

Die angewendete Versuchsmethode ist die gleiche wie in der Tabelle a).

Tabelle c)

Organismus	Dosis (mg)	Verbin dung B*) Zahl der überlebenden Tiere	CER/Zahl der eingesetzten Tiere
S. aureus T-5	0,75	2/7	1/7 ■
	3,0	3/7	1/7
	6,0	*ll	1/7
S. aureus 30	6,0	6/7	3/7
S. aureus 43	0,75	7/7	6/7

Organismus

S aureus 226

Schutzeffekt von Cephalosporin-Verbindungen gegen experimentelle Infektion der Mäuse Dosis

(mg)

0,75

1,5

Verbin	CER/Zahl der
dung B")	eingesetzten
Zahl der	Tiere
überlebenden
Tiere
2/7	0/7
5/7	3/7

40

45

50

Diplo. pneu- 3 7/7_ 5/7

monia III

*) Verbindung B ist die gleiche Verbindung wie die Verbindung B von Tabelle a).

Versuchsmethode

Mäuse (dd-Stamm) mit einem Gewicht von 17—21 g wurden verwendet. Ein infizierender Stamm wurde in einer BHI-Brühe enthaltend 10% Rattenserum bei 37° C über Nacht gezüchtet.

Der infizierende Stamm wurde intravenös (ausgenommen Diplo. pneumonia III, der intraperitoneal injiziert wurde) injiziert, und nach 1 Stunde wurden die Versuchsverbindungen einer Gruppe von jeweils 7 Mäusen oral verabreicht. Es wurde zwei Wocher lang geprüft, welche Tiere überlebten.

Vergleichsversuch b)

Zur Durchführung dieses Versuches wurden dif nachfolgend angegebenen Verbindungen verwendet wobei die ebenfalls nachfolgend angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.

Teslvcrbindung

Nr. Chemische Formel

M. I.C.
gegenüber
Staphylococcus
aureus 209 P

O'g/ml)

Cl

fV-CHjCONH

Ol

CH₂S-C-N N-CH₃

COONa

Fortsetzung

Testverbindung

Nr. Chemische Formel

Cl

CH₂CONH—|—/ \ S

Cl

Cl-f V-CH₂CONH-,—(

COONa

Cl

//■ V

CH₂CONH-T—( \ O

J~~\ J-CH₂S-C—N J ^N

COO®

Br

CH₂CONH -ι—(

COONa

Br

" V-CH₂CONH-I—{

Cl

f V-CH₂CONH-^—{

^H₃ ^SCH₃

CH₂S-C-N N-CH₃

CH₃

-C-N N-CH₃

/ \J— CH₂S-C-N

CH₃ CH₃

-CH₂CONH -i—( J—CH₂S-C-N N-(CH₂J₂OH

COONa

/¹^J-CH₂S-C-N N-(CH₂J₂OH

M. I.C. gegenüber Staphylococcus aureus 209 P (»g/ml)

0,1

0,13

0,1

0,2

0,13

COONa

Fortsetzung

Testverbinduni;

Nr. Chemische Formel

CH₂CONH -i—j⁷

J~~\ J-CH₂S

COONa

Cl-<f^^CH₂CONH —ι—{ \

^X=/ J-N

/\ ^CH₂S

ο γ

COONa Cl

(Y-CH₂CONH_n—( \ \=/ Il

,/¹X J-CH₂S

ο γ

COONa

C-N

S
C-N

Il
C-N

Cl

CH₂CONH —ι—<

Il
CH₂S-C-N

COONa

Cl

Cl-/~\— CH₂CONH -.—^

CH₂CONH-I—1^

I J

12

N-CH₃

N—CH₂

/¹X_nJ-CH₂S-C-N N-CH₃

M. I.C. gegenüber Staphylococcus iiureus 209 P (»g/ml)

0,13

0,2

0,25 0,25

COONa
Verbindung A ist die Verbindung Nr. 17 von Tabelle IV uus »J. Med. Chem.«, Band 8, (1965).

Die biologischen und klinischen Versuchsergebnisse für repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachfolgend erläutert.

I. Biologische und klinische Versuche
1. Antibakterielles Spektrum

In der Tabelle 1 ist die minimale inhibierende sie nach der Üblichen Agar-Serien-Verdünnungsme-Konzentration gegen verschiedene Arten von gram- thode ermittelt wurde, positiven und -negativen Bakterien angegeben, wie

Tabelle I

Organismus

Staphilococciis aureus, Newman
Staphilococcusaureus, Terashima
Staphilococcus aureus, Smith
Staphylococcus aureus 209-P
Bacillus subtilis ATCC 6633
Bacillus subtilis PCI-219
Diplococcus pneumoniae III
Streptococcus hämolyticus S-23
Sarcina lutea PCI-1001
Escherichia coli NIHJ

Verbindung	Verbindung B'	Verbindung C^-	Verbindung D'	Vcrbind'mf! E'	Verbindung F"
(.»g/ml)
0,05	0,05	0,05	0,1	0,1	0,1
0,1	0,05	0,05	0,1	0,1	0,1
0,025	0,0125	0,0125	0,025	0,025	0,05
0,025	0,025	0,05	0,05	0,05	0,05
0,025	0,025	0,025	0,025	0,1	0,025
0,025	0,025	0,025	—	—	—
0,05	0,025	0,0125	0,1	0,1	0,1
0,0125	0,025	0,00625	0,025	0,05	0,05
0,0125	0,0125	0,0125	0,0125	0,0125	0,0125
2,5	2,5	2,5	1,25—2,5	1,25	5,0

Verbindung A': Inneres Salz vom 4-[[7-(3-Chlorpheny!)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl]-methylthiolhiocarbonyl]-1,1-dimethylpiperaziniumhydrox id.

Verbindung B': Inneres Salz vom ^[[7-(3-Bromphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephemO-yl]-methylthiocarbonyl]-l,l-dimethylpiperaziniumhydroxid.

Verbindung C: Inneres Salz vom 4-[[7-{3,4-Dichlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-I,l-dimethylpiperaziniumhydroxid.

Verbindung D': Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-1 -thiocarbonylthiomethylJ-S-cephem-^carboxylat.

Verbindung E': Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-1 -thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Verbindung F': Natrium-7-(3-chloφhenyl)-acetamido-3-(morpholino-l-thiocarbony^hiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Die nachfolgend verwendeten Abkürzungen »Ver- Tabelle II bindung A' oder B'« besitzen die gleiche Bedeutung. 35

2. Aktivität gegen Staphylococcus aureus,
der von einem Patienten isoliert wurde

3. Einfluß des Serums
auf die antibakterielle Aktivität

Verbindung Kontrolle

Die Verteilung des antibakteriellen Titers wurde mit Bezug auf 200 Stämme von Staphylococcus aureus gemessen, die von einem Patienten isoliert wurden.

über 70% der Versuchs- Stämme (143 von 200 Stämmen waren hoch Penicillin-resistente Stämme, deren Wachstum durch Penicillin bei 100 Einheiten/ml nicht inhibiert werden konnte. Die Verbindung A' inhibierte das Wachstum aller Stämme jedoch bereits bei Konzentrationen von weniger als 12,5 μβ/ΐηΐ. Der größere Teil der Stämme (70%) wurde bereits bei Konzentrationen unter 3,13 μ&ΊηΙ und 46% der Stämme bei Konzentrationen von 0,19 μΕ/ηιΙ inhibiert.

55

Normales Kaninchenserum wurde in Mengen von 10%, 25% bzv/. 50% den Test-Media zugegeben, die mit Staphylococcus aureus 209-P bei 37° C 20 Std. lang geimpft waren. Anschließend wurde das bakterielle Wachstum bestimmt. Die geringsten Hemmungs-Konzentrationen sind in der nachfolgenden Tabelle II wiedergegeben. Als Test-Media wurdeAgar verwendet für das Medium mit 10% Serumgehalt, und eine Fleischextraktbouillon Tür die Media mit 25% und 50% Serumgchalt.

Serum-Zugabe (/ig/ml)

10%

25%

40

A' B' 0,05
0,025

0,1
0,05

0,1
0,2

4. Schutzwirkung gegen Infektionen

a) Der ED₅₀-Wert der Verbindung A bei oraler Verabreichung an Mäuse, die mit Diplococcus pneumoniae infiziert waren, lag bei etwa V₅ desjenigen für 5 - Methyl - 3 - (2 - chlorphenyl) - isoxazolylpenicillin und bei etwa V₂ desjenigen von a-Aminobenzylpenicillin.

Der ED-₅₀-Wert der Verbindung A' bei oraler Verabreichung an Mäuse, die mit Streptococcus hämolyticus infiziert waren, lag bei etwa '/4 für denjenigen von 5-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-isoxazolylpenicillin und beinahe in der gleichen Höhe wie Tür denjenigen von a-Aminobenzylpenicillin.

b) Die Heilwirkung der Verbindung A' bei Mäusen, die mit Staphylococcus aureus (Smith und Newman) infiziert waren, lag bei oraler Verabreichung etwa in der gleichen Höhe wie bei derjenigen von Cefaloridin nach subcutaner Verabreichung.

Eine hohe Aktivität der Verbindung A' wurde auch bei Infektionen mit solchen Stämmen gefunden, die gegen a-Aminobenzylpenicillin resistent sind.

In den Versuchen unter Verwendung von klinisch isoliertem Staphylococcus aureus (Nr. 43) als Testorganismus wurde für die Verbindung A' bei einer oralen Verabreichung von 3 mg an Mäuse eine Heil-

wirkung von 100% und bei einer oralen Verabreichung von 0,75 mg an Mäuse eine Heilwirkung von etwa 70% ermittelt. In diesem Experiment wurden die Test-Organismen auf einer Schrägkultur von einem Gehirn-Herz-Aufguß mit einer Zugabe von 10% Kaninchenserum gezüchtet und dann inkubiert bei 37^r C Tür 20 Std. (die lebensfähigen Zellen zählten 2 bis 3 · 10⁸ Zellen/ml). Zu dieser Bakterien-Suspension wurde ein gleiches Volumen 5% Magen-Muzin gegeben. Die Dannhöhle von dd-Stamm-Mäusen wurde mi; 0,5 ml der gemischten Lösung geimpft. Die für das Experiment verwendeten Mäuse wurden in Gruppen von jeweils 7 Tieren zusammengestellt.

c) Bei Mäusen, die mit Staphylococcus aureus (Newman und Smith) und Diplococcus pneumoniae infiziert waren, lag die Heilwirkung der Verbindung A' bei subcutaner Verabreichung über oder im wesentlichen auf gleicher Höhe wie derjenigen von Cefaloridin.

5. Absorption und Ausscheidung

20

a) Die Verbindung A' wurde in Suspension oral an Kaninchen in Dosen von 100 mg/kg und an Hunde in Dosen von 20 mg/kg verabreicht. Die Konzentrationen der antibiotischen Substanz im Serum und im Urin wurden bestimmt.

Beim Experiment mit Kaninchen wurde die maximale Blutkonzentration 3 Std. nach der Verabreichung erreicht. Der Durchschnittswert der Konzentration betrug 1,7 μg/ml. Die Menge der ganz ausgeschiedenen Substanz in 24 Std. betrug 7 bis 8% der verabreichten Menge, und zwar in gleicher Weise bei Kaninchen und Hunden.

b) Die Suspension der Verbindung A' und die Lösung von Cefaloridin wurde Ratten jeweils in Dosen von 20 mg/kg intramuskulär verabreicht. Die Konzentration im Serum lag bei der Verbindung A' über derjenigen von Cefaloridin, wie in Tabelle III wiedergegeben ist.

40

Tabelle III

Konzentration im Serum

(Kg/ml)

30 Min. ] Std.

2'Std.

Verbindung A'
Cefaloridin

29,0
13,2

24,0
4,0

7,7
0,28

45

50

6. Akute Toxizität bei Mäusen

Bei den Tieren, die die Verbindung A' oral verabreicht bekamen, trat kein Tod ein, selbst bei einer Verabreichung von 8000 mg/kg. Der LD₅₀-Wert nach subkutaner Verabreichung lag bei mehr als 8000 mg/kg und derjenige nach intraperitonealer Injektion bei 1326 mg/kg.

7. Klinische Versuche

60

Eine klinische Untersuchung mit der Verbindung A' am Menschen wurde an 12 Patienten durchgeführt, die an verschiedenen Krankheiten von Bronchopneumonie, Asthma bronchiale, Bronchitis, Pneumonie, akute Tonsillitis, bakterielle Endokarditis oder Abzeß an der Hüfte litten. Es wurden dabei 2 g pro Tag über einen Zeitraum von 4 bis 18 Tagen verabreicht. Bei 11 Patienten wurde eine Heilung festgestellt.

II. Dosierung

Die optimale tägliche Dosierung für Erwachsene für die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen liegt bei etwa 250 bis 3000 mg und die optimale Dosis-Einheit bei etwa 125 bis 750 mg. Diese Dosen hängen jedoch von der Kondition und dem Körpergewicht des Patienten ab. Sie hängen auch davon ab, ob oral oder parenteral verabreicht wird.

Bei oraler Verabreichung werden erwachsenen Patienten 2 oder 3 Tabletten oder Kapseln, von denen jede 250 mg der erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindung enthält, auf einmal und 2- oder 3mal täglich verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung werden 1 oder 2 Injektionen enthaltend 125 mg der Cephalosporin-Verbindung auf einmal und 2- oder 4mal täglich verabreicht.

III. Zusammensetzung

Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen können dem Menschen auf jede geeignete Art und Weise, z. B. oral oder parenteral, verabreicht werden. Oral verabreichte Zusammensetzung können dispergierbare Pulver, Granulate. Tabletten und Kapseln sein. Am besten geeign;t sind die Kapseln. Die geeignete Form der Zusammensetzung für parenterale Verabreichung kann eine injizierbare Lösung oder Suspension sein. Eine injizierbare Suspension wird geeigneterweise von solchen Cephalosporin-Verbindungen hergestellt werden, die weniger löslich im Wasser sind. In diesem Fall wird die Cephalosporin-Verbindung fein pulverisiert und dann in einer wäßrigen Lösung suspendiert, die ein oder mehrere Dispergiermittel (wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon), ein oberflächenaktives Mittel, ein antiseptisches Mittel und/oder ein Stabilisierungsmittel (wie Natriumzitrat oder Natriumchlorid) enthält. Eine geeignete Suspension kann 1 bis 2% des Dispergiermittels, 0,1 bis 0,5% des oberflächenaktiven Mittels, 0,2 bis 0,5% des antiseptischen Mittels und 1 bis 2% des Stabilisierungsmittels enthalten.

Die Hauptindikationen für die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen sind Infektionen, die durch grampositive Bakterien einschließlich Penicillinresistenten und -empfindlichen Staphylococci hervorgerufen wurden, wie Pneumonie, Bronchopneumonie, Bronchitis, akute Bronchitis, Tonsillitis, Laryngitis, bakterielle Endocarditis, Wund- und Haut Infektionen, Otitis media, Abscesse und Myocarditis

In den folgenden Beispielen sind mehrere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben um die Erfindung zu erläutern.

Beispiel 1

Natrium^-^-chlorphenylJ-acetamido-S-^methylpiperazino-1 -thiocarbonylthiomethyO-S-cephem-

4-carboxylat und inneres Salz vom 4-[[7-(3-ChlorphenyO-acetamido-^carboxy-S-cepheim-S-yl]- methylthiothiocarbonyO-l.l-dimethylpiper-

aziniumhydroxid

a) Eine Lösung von 1 g Natrium-7-(3-Chlorphenyl) acetamido-cephalosporanat und 700 mg Natrium 4-methylpiperazino-l-dithiocarboxylat (Iy₂ H₂O) ii 25 ml einer 15%igen wäßrigen Lösung von Formamü wurde auf 70° C für einen Zeitraum von 2'/₂ Std. unte Rühren erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abge

809 531/2

kühlt und nach Zugabe von 35 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetreunt. Es wurde nochmals mit 10 ml Chloroform extrahiert. Es wurde zweimal mit IS ml einer 50% gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei weniger als 40° C unter vermindertem Druck auf etwa 5 ml konzentriert. Dann wurden dazu 32 ml Äther gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei Natrium-7-(3-Chlorphenyl)-acetamido - 3 - (4 - methylpiperazino - 1 - thiocarbonylthiomethyl) - 3 - cephem - 4 - carboxylat vom Schmelzpunkt 161 bis 162°C (Zers.) erhalten wurde. Ausbeute: 86,0%).
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

λ!£°272ΐημ,Ε!* 334.

Eine Lösung von 400 mg des so hergestellten Materials in 8 ml Formamid, zu der 152 mg Methyljodid gegeben worden waren, wurde I¹I₂ Std. stehengelassen. Durch Zugabe von 2,4 ml Aceton und Erwärmen im Wasserbad auf 45° C für einen Zeitraum von einer Stunde unter Rühren wurde ein Niederschlag gebildet. Dieser wurde nach Abkühlen abgesaugt und mit 5 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol im Verhältnis 2:1, dann mit 1 ml Aceton und anschließend mit 0,5 ml Äther gewaschen, wobei 236 mg 4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carboxy 3 - cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] -1,1 - dimethylpiperaziniumhydroxid in Form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 176⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

80% Tetrahydrofuran,
A_m„ 275 mix, Ei* 384.
Analyse für C₂₃H₂₇N₄O₄S₃Cl · V₂ H₂O:

Berechnet ... C 48,90, H 4,96, N 9,93, S 17,0,

Cl 6,29;

gefunden .... C 48,91, H 5,28, N 9,86, S 16,89,
Cl 6,60.

b) Eine Lösung von Natrium-7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-cephalosporanat, das aus 4,25 g 7-(3-Chlorphenyl) - acetamido - cephalosporansäure hergestellt worden war, in 70 ml Wasser wurde mit 2,2 g Natrium - 4 - methylpiperazino - 1 - dithiocarboxylat (2H₂O) versetzt und unter gelegentlichem Rühren 24 Std. lang auf 40⁰C erwärmt. Nach Zugabe von 110 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde abgekühlt. Der erhaltene ölige Niederschlag wurde in 150 ml Chloroform gelöst und sechsmal mit 30 ml einer Mischung einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Dann wurde zu der zurückbleibenden Lösung Äther zugegeben und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei 2,690 g Natrium - 7 - (3 - chlorphenyl) - acetamido - 3 - (4 - methylpiperazino - 1 - thiocarbonylthiomethyl) - 3 - cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 161 bis 162⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Zu einer Lösung von 1,0 g des so hergestellten Materials in 20 ml Chloroform wurden 2 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 300 mg Methyljodid, gegeben. Diese Lösung wurde 3 Tage lang unter gelegentlichem Umrühren bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, viermal mit 5 ml Wasser gewaschen, dann in 10 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Dimethylformamid und Wasser gelöst, dazu 200 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann kühl aufbewahrt, um einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt (10 000 Upm) ίο und mit Äther gewaschen, wobei das innere Salz von 4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carboxy-3 - cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] -1,1 - dimethylpiperaziniumhydroxid erhalten wurde.

B ei spiel 2

4-[[7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-

3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-

1,1-dimethylpiperaziniumchlorid

Eine Suspension von 1,665 g des oben hergestellten Materials in 30 ml wurde gerührt. Dazu wurden 0,3 ml einer 10n-Salzsäure gegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Dazu wurde 99%iger Äthanol gegeben.

Es wurde wiederum im Vakuum konzentriert, wobei 1)5 g 4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carb oxy - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] -1,1 - dimethylpiperaziniumchlorid erhalten wurden.

Beispiel 3

Natrium- 7-(3,4-dichlorphenyl)-acetamido-

3-(4-methyl-piperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxylat und inneres Salz vom

4-[[7-(3,4-Dichlorphenyl)-acetainido-4-carboxy-

S-cephem-S-yO-methylthiothiocarbonyQ-l.l-di-

methylpiperaziniumhydroxid

Eine Lösung von 2,0 g 7-(3,4-Dichlorphenyl)-acetamidocephalosporansäure und 550 mg Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser, zu der 5 ml einei wäßrigen Lösung enthaltend 1,5 g Natrium-4-methyl· piperazino-l-dithiocarboxylat zugegeben waren, wurde 2 Std. lang auf 65° C erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 50 m einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetrennt dann zweimal mit 40 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfai

so getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum ent

■ fernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther ge waschen und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert wobei 1300 mg Natrium-7-(3,4-dichlorphenyl)-acet amido - 3 - (4 - methylpiperazino -1 - thiocarbonylthio methyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunki 210 bis 212° C (Zersetzung) erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Phosphat-Puffer (pH 6,4),
X_max 273 ηΐμ, EU 309.

Eine Lösung von 600 mg des oben hergestellte! Materials in 10 ml Formamid, zu der 350 mg Methyl jodid gegeben worden waren, wurde l'/₂ Std. lan] stehengelassen. Es wurden 20 ml Aceton gegeben, un einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurdi durch Filtration gesammelt und mit Aceton, dann mi Wasser und wiederum mit Aceton gewaschen, wöbe 350 mg 4-[[7-(3,4-Dichlorphenyl)-acetamido-4-carb

!9

oxy - 3 - cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] 1,1-dimethylpiperaziniumhydroxid in Form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 182 bis 183⁰C (Zers.) erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Phosphat-Puffer (pH 6,4),
X^_x 273 πΐμ, EU 394.

Beispiel 4

Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamido-

3-{4-methylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxy!at und inneres Salz vom

4-[[7-(3-bromphenyl)-acetamido-4-carboxy-

3-cephem-3-yl]-methylthiothiocarbonyl]-

1,1 -dimethylpiperaziniumhydroxid

Eine Lösung von Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamidocephalosporanat, das aus 3,0 g 7-(3-Bromphenyl)-acetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 95 ml Wasser, zu der 1,5 g Natrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat (2H₂O) gegeben worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40⁰C erwärmt und nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid abgekühlt, wobei ein öliger Niederschlag gebildet wurde. Dann wurde filtriert, in etwa 100 ml Chloroform gelöst und viermal mit 40 ml einer gemischten Lösung aus einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde filtriert, wobei Natrium - 7 - (3 - bromphenyl) - acetamido-3 - (4 - methylpiperazino -1 - thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 155 bis 158° C (Zers.) erhalten wurde.

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

*Ε£270ΐημ, El* 269.

Eine Lösung aus 1,0 g des so hergestellten Materials in 15 ml Chloroform, zu der 3 ml einer 250 mg Methyljodid enthaltenden Chloroformlösung gegeben worden waren, wurde unter gelegentlichem Rühren 48 Std. lang stehengelassen, wobei ein Niederschlag gebildet wurde. Es wurde dann filtriert, getrocknet und mit 10 ml Wasser und dann zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Die Waschlösungen können auch dazu verwendet werden, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Der gebildete Niederschlag wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 3 ml Dimethylformamid und Wasser gelöst, mit Tetrahydrofuran bis auf ein Volumen von 100 ml verdünnt und dann durch Zentrifugieren gesammelt, wobei 270 mg 4-[[7-(3-Bromphenyl)-acetamido-4-carboxy-3 - cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] -1,1 - dimethylpiperaziniumhydroxid in Form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 175 bis 176⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Außerdem wurde zu den obigen Waschflüssigkeiten Wasser zugegeben, bis ein Volumen von etwa 100 ml erreicht war, wobei ein viskoser Niederschlag gebildet wurde. Es wurde filtriert und in dem obenerwähnten Lösungsmittelgemisch von Dimethylformamid und Wasser gelöst. Dann wurden 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, wobei 124 mg der gleichen gewünschten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 394 mg).
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

C₂H₅OHiH₂O = 4:1,

A_max273mn,E!*288.

Beispiel 5

Natrium^-ß-chlorphenylJ-acetamido-ο 3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-l-thiocarbonylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,23 g Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamidocephalosporanat in 100 ml Wasser, zu der 1,28 g Natrium-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-l-dithiocarboxylat (IV₂ H₂O) gegeben worden waren, wurde 24 Std. lang bei 40° C stehengelassen, und nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde ein Gel-ähnlicher Niederschlag gebildet. Dieser wurde dann durch Zentrifugieren gesammelt, unter vermindertem Druck getrocknet und in Methanol gelöst. Der nach Zugabe von Äther gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 1,33 g Natrium^-ß-chlorphenyO-acetaniido-S-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-1 -thiocarbonylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

27.1 mm El* 292.

Beispiel 6

Natrium-7-(4-chlorphenyl)-acetamido-

3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-l-thiocarbonyl-

thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 1,3 g 7-(4-Chlorphenyl)-acetamidocephalosporansäure und 250 mg Natriumhydrogencarbonat in 25 ml Wasser, zu der 850 mg Natrium - 4 - (2 - hydroxyäthyl) - piperazino -1 - dithiocarboxylat zugegeben worden waren, wurde bei Zimmertemperatur gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die erhaltene klare Lösung wurde auf pH 8,4 eingestellt und bei 55⁰C 7 Std. lang gerührt. Ein Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Chloroform und 25 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde zugegeben, um ein viskoses öl in der wäßrigen Schicht auszufällen.

Es wurde dann aus der erhaltenen wäßrigen Schicht durch Filtration gesammelt und in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde in 2 Teile aufgeteilt. Zu dem einen Teil wurde die gleiche Menge Aceton gegeben, wobei schwachgelblichweiße Kristalle ausgefällt wurden.
Es wurde durch Filtration gesammelt, wobei 256 mg

pyy
xyäthyl) - piperazino -1 - thiocarbonylthiomethyl] - 3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 215 bis 217°C (Zersetzung) erhalten wurden. Zum anderen Teil der Lösung wurden 100 ml Tetrahydrofuran und dann 150 ml Äthylacetat zugegeben, um 500 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Außerdem wurde das obige Äthylacetat-Filtrat mit 100 ml Athylacetat verdünnt, wobei ein Niederschlag gebildet wurde (Ausbeute: 1,074 g).

Ultraviolettabsorptionsspektrurn:

80% Tetrahydrofuran,

Beispiel 7

Natrium^-^chlorphenylJ-acetamido-S-^methyl-

piperazino-1 -thiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,0 g 7-{4-Chlorphenyl)-acetamido - cephalosporansäure, 300 mg Natriumhydrogencarbonat und 12 g Natrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat (1'/2H₂O) in 50 ml einer Puffer-Lösung vom pH 6,5 wurde bei 70⁰C IV₂ Std. lang gerührt. Dann wurde nach Zugabe von 50 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit 20 ml einer 50% gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde dann entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Äther gelöst, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,0 g Natrium-7-(4-chlorphenyl) - acetamido - 3 - (4 - methylpiperazin -1 - thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyIat erhalten wurde.

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

ASS 275 ΐημ, EU 315.

Beispiel δ

Natrium-7-(4-chlorphenyl)-acetamido-

3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,0 g 7-(4-Chlorphenyl)-acetamidocephalosporansäure und 400 mg Natriuml: ydrogencarbonat in 60 ml einer Pufferlösung vom pH 6,5, zu der 1,0 g Natrium-morpholino-4-dithiocarboxylat (2 H₂O) gegeben worden waren, wurde unter Rühren eine Stunde lang auf 70° C erwärmt, wobei ein Gel-ähnlicher Niederschlag gebildet wurde. Dann wurde dieser Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und gesammelt, wobei 90 mg 7-(4-Chlorphenyl)-acetamido-3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 201 bis 203° C erhalten wurden.

Beispiel 9

Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamido-

3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamidocephalosporanat das aus 1,5 g 7-(3-Chlorphenyl) - acetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 30 ml Wasser, zu der 5 ml einer wäßrigen Lösung enthaltend 820 mg Natriummorpholino-4-dithiocarboxylat zugegeben worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40° C erwärmt und dann abgekühlt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde durch Zentrifugieren gesammelt (15 000 Upm), mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,1 g Natrium - 7 - (3 - chlorphenyl) - acetamido - 3 - (morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxy- lat vom Schmelzpunkt 239 bis 221⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

Weiterhin wurden zu der Mutterlauge der zentrifugierten Lösung 35 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung gegeben, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der durch Zentrifugieren gesammelt wurde, wobei 124 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 1,224 g).

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Tetrahydrofuran: H₂O = 12:13,

B e i s pi el 10

Natrium^-ß-chlorphenylJ-acetamido-3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarbonyIthiomethyl>-
3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamidocephalosporanat, das aus 1,17 g 7-(3-Chlorphenylj-acetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 25 ml Wasser, zu der 980 mg Natrium-4 - benzylpiperazino - 1 - dithiocarboxylat zugefügt worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40° C erwärmt. Dann wurde abgekühlt und 25 ml gesättigte wäßrige Lösung von Natriumchlorid zugegeben, um eine viskose Substanz zu bilden. Diese wurde durch Filtration gesammelt, in 40 ml Chloroform gelöst und viermal mit 30 ml eines Gemisches aus gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, wobei 660 mg Natrium - 7 - (3 - chlorphenyl) - acetamido - 3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethylJ-S-ce- phem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 137 bis 140°C (Zersetzung) erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Tetrahydrofuran: H₂O = 12:13,
A₁^_x 276 mm Eil 288.

Beispiel 11

Natrium-7-(3,4-dichlorphenyl)-acetamido-

3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von Natrium-7-(3,4-dichlorphenyl)-acetamidocephalosporanat, das aus 1,27 g 7-(3,4-Dichlorphenyl) - acetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 25 ml Wasser, zu der 3 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 980 mg Natrium-4-benzylpiperazino-1-dithiocarboxylat, zugefügt worden waren, wurde wie im Beispiel 9 beschrieben behandelt, wobei 1,037 g Natrium-7-(3,4-aichlorphenyl)-acetamido-3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarbonylthio- methyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 144 bis 147° C (Zersetzung) erhalten wurde.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Tetrahydrofuran: H₂O = 12:13,
X^_x 273 mm Ε« 186.

Claims

Patentansprüche:
1. 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporinen der allgemeinen Formel

* ^-CH₂-CO-HN

worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

X₁ steht für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,

X₂ steht für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,

Z ist ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel =N—R, worin R für eine Methyl-, Hydroxyäthyl- oder Benzylgruppe steht, oder eine Gruppe der Formel =N⁺(CH₃)₂,

M bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Alkali-

Js

COOM metallatom oder eine anionische Ladung, wenn Z für die Gruppe der Formel =N⁺(CH₃)₂ steht,

mit der Maßgabe, daß X₂ nicht ein Wasserstoffatom ist, wenn X₁ ein Wasserstoffatom ist.
2. Inneres Salz von 4-[{7-(3-Chlorphenyl)-acetamido - 4 - carboxy - 3 - cephem - 3 - yl} - methylthiothiocarbonyl]-l,l-dimethylpiperaziniumhydroxid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 7-Phenylacetamidocephalosporansäure der allgemeinen Formel

CH₂-CO-HN —τ—j⁷

J-N

CH₂OCOCH₃

COOH

worin X₁ und X₂ die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon, mit einem Morpholino- oder N-monosubstituierten Piperazino dithiocarboxylat der allgemeinen Formel

M'—S—C—N

Il ^N

worin M' ein Natrium-, Kalium- oder Ammoniumkation und Z' ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel >N — R ist,

H, N

umsetzt oder daß man eine Verbindung dei allgemeinen Formel

COOM

worin Z' und M die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon, mit einem reaktiven Derivat einer substi tuierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel

CH₂-COOH

umsetzt und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung mit einem üblichen N-Methylierungsmitte

umsetzt, falls die erhaltene Verbindung ein N - monosubstituiertes Piperazinodithiocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel

CH₂-CO-NH-CH-CH CH₂

N C-CH₂-S-C-N N-CH

war.

COOM