DE1670788C3 - 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporinen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

COC)M

Die Erfindung betrifft neue 3-Dithiocarbamat-Dcrivalc von Cephalosporin mit einer hohen antibaktcriellen Akvivitäl, insbesondere gegenüber grampositiven Bakterien und gegenüber Pcniciiiin-resisienlcm und empfindlichem Staphylococcus aureus, die eine geringe Toxizität aufweisen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es sind bereits viele Cephalosporin-Derivale mit einer anlibakleriellen Wirksamkeit bekannt (viii. z. B. »J. Med. Chem.«, Band 8, 1965, Seiten 174 bis 181). Die dort genannten Ccphalosporinderivate haben jedoch eine verbesserungsbedürftige Wirksamkeil gegenüber palhogenen Bakterien, insbesondere gegenüber Staphylococcus aureus.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Cephalosporin-Dcrivatc /u entwickeln, die eine noch bessere antibakterielle Wirksamkeit insbesondere gegenüber grampositiven Bakterien und gegenüber Staphylococcus aureus besitzen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten neuen 3-Dithiocarbamal-Dcrivalc von Cepholosporincn der allgemeinen Formel I.

DicerfindungsgemiißenCephalosporin-Derivateder oben angegebenen Formel I stellen ausgezeichnet'· antibaktericlle Mittel dar, welche die folgenden Eigenschaften haben:

1. Die Verbindungen /eigen eine bemerkenswert hohe antibakteriell Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien und auch eine kraftige antibakterielle Aktivität gegenüber Pcnicillin-resistenlen und Penicillin-empfindlichen Staphylococcus aureus-Stiimmen:

2. ihre antibakteriell Aktivität wird in Gegenwart von Serum kaum beeinfluß! und ist in Gegenwart von Rallen-Gewehe-Ilomogenalen kaum vermindert;

3. die orale Verabreichung an Mäuse zeigt, dall die erfindungsgcmüi.ien Verbindungen einen wirksamen Schul/ gegen grampositive Baklcrien sowie Penicillin-resislcnle und Penicillin-empfindliche Staphylococcus aureus-Stämme. Diplococciis pncumortiac und Streptococcus hämölyticus bieten;

4i bei ihrer parcnlcra'len Verabreichung wird ein

hoher Blutspiegcl aufrechterhalten;
5- ihre Töxizilät ist außerordentlich gering, und 6. bei ihrer oritlcn Verabreichung erfolgt eine günstige Absorption,

Eine besonders vorteilhafte Verbindung ist das -·(! innere Salz von 4-[;7-(3-Chlorphenyl)-aeelamido-4-carboxy-3-cephem - 3 -yllmethylthiothiocarbonyl ]-ΐ ,1 -dirncthylpiperaziniurnhydroxid.

Die erfindungsgemäßen 3-Dithiocarbamat-Derivate von Cephalosporinen der oben angegebenen allge-.'"i meinen Formel I können nach dem in Anspruch 3 gekennzeichneten Verfahren hergestellt werden.
Spezifische Beispiele für die Gruppe

Xr

C^-H₁CO

in den obigen Formeln I, F, Il und IV sind die 3-Chlorphenylacetyl-, 4-Chlorphenylacetyl-, 3-Bromphenylacelyl-, 4-BromphcnyIacelyl- und 3,4-Dichlorphenylacelylgruppen.

Beispiele für Salze der 7-PhenylacetamidocephaIosporansäure, die für die obiee LliTU.c!zung verwendel werden können, sind die anorganischen Salze, wie das Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, die organischen Salze, wie das Triäthylammonium- oder Dicyclohexylammonium-Salz. Beispiele für die Morpholino- oder N-monosubsliluierlen Piperazinodithiocarboxylatc sind die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze der Morpholindithiocarbonsäurc oder N-monosubstituicrten Piperazinodithiocarbonsäure. wobei die Subslilucnten des Pipeni/inleils Methyl, Hydroxyälhyl oder Bcn/yl sein können.

Die Umsetzung zwischen der 7-Phenylacctamidoeephalosporansäurc oder deren Salzen mit Morpholino- oder N-monosubsiiluierten Pipcra/inodithiocarboxylaten wird in der Regel in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel hierfür seien Wasser. Chloroform. Nitrohen/ol. Formamid. Dimethylformamid. Methanol. Äthanol, Dimeihylsulfoxid. Aceton und andere für diese Reaktion inerte organische Lösungsmittel erwähnt. Ein hochpolares Lösungsmittel wie Wasser oder Formamid kann bevorzug! angewandl werden. Außerdem können die hydrophilen Lösungsmittel zusammen mil Wasser »verwende! Werden. Die Umsetzung wird unter schwachen alkalischen bis sauren Bedingungen durchgeführt. Wehrt die freien Säuren der 7-Phenylacctamidoccphaiosporartsäurcn (N) als Ausgartgsmiilcrial Verwendet werden ist es wünschenswert, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise

eines Alkalimetallhydroxide, eines Alkalimetallhydrngencarbonats oder Trialkylamins, durchzuführen. Die Reaklionstemperaturen sind nicht besonders begrenzt. Bevorzugt wird aber unter Erwärmen gearbeitet.

Von den nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können die N-monosubstituierten Piperazindithiocarbonsäure-Derivate der 7-PhenylacetamidacephaIosporansäuren in die enl-

ihionu-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure mil 3-i'hlorphenylessigsäurechlorid behandelt wird.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können abgetrennt und gereinigt wurden 5 nach konventionellen Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen durchgefühlt im Hinblick auf die verhältnismäßig große Instabilität

sprechenden Ν,Ν-disubstituierten Verbindungen m der Cephalosporin-Vcrbindungen.
durch Behandlung mit einem N-Melhylierungsmillel Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit überführt werden. Geeignete N-Melhyüerungsmitlel der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Versind beispielsweise Methyljodid und Dimethylsulfat. gleichsversuche durchgeführt, in denen die anlibak-

pie N-Mcthylierungsrcaktion wird in der Regel tcrielle Wirksamkeit der nachfolgend angegebenen

in einem Lösungsmittel, wie Chloroform. Formamid π erfindungsgemäßen Verbindungen mit derjenigen von

oder einem ähnlichen Lösungsmittel, durchgeführt. C'cfaloridin (CER) und Ceialoglycin (CEG) sowie

Besonders bevorzugt wird Formamid verwendet. derjenigen der Verbindung Nr. Π der Literalurstclle

Außerdem können die N.N-disubsliluicrtcn Verbin- »J. Med. Chem.«, Band 8. 1965. Seiten 174 bis 181,

düngen in die entsprechenden Salze mit einer Mineral- verglichen wurde,

säure übergeführt werden. Geeignete Mincralsäuren 2» sind beispielsweise Salzsäure, BromwasscrslolTsäurc, Salpetersäure und Schwefelsäure.

Nach einer abgewandelten Methode können die
Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch erhalten werden, daß 7-Amino-3-(subst?Hi!crle thio- Ji Agar-Plaltenvcrdünnungsmclhodc wie folgt bccarboncarbonylthiomcthyl) - 3 - cephem - 4 - carbon- stimmt:

säuren oder Salze davon mit geeigneten reaktiven F.inc Schleife einer übcrnachlkullur des jeweiligen

Derivaten von entsprechend der allgemeinen For- Versuchsstammes in Peplon-Sojabrühe (10" lebende

mcl 1 substituierten Phcnylcssigsäuren acylicrt werden. Zellen pro ml) wurde auf ein Herzinfusionsaimr

Beispielsweise kann 7-(3-C'hlorphcnyl)-acclamido- «> (HI-Agar), enthaltend abgestufir Konzcnlralioncn des

3-(4-melhyIpiperazino-1 - thiocarbonyllhiomelhyl)- Antibiotikums, aufgestrichen, und nach 20minütii>er

3-cephem-4-carbonsäure dadurch erhallen werden. Kultivierung bei 37 C wurden die minimalen Hcnim-

daß 7-Amino-3-(4-mcthylpiperazino-l-thiocarbonyl- werte (MIC) in rzg ml crmitlell.

Vcrglcichsvcrsu'.-h a)

Vcrsuchsmcthudi*
Die antibakteriell Aktivität wurde nach der 2fach-

Tahellca)

Verhindimj! Λ M IC (ii! mil

Verbindung: Ii Verbindung I' Verbindung I) Verbindung I· Cl-R

l·.. aiii NIHJ

Sar. lulca PCI K)OI

1.25 2.5
0.0125

2.5
0.025

1.25
0.0125

0.0125

5
0.0125

2.5
0.05

Verbindung! Λ Nalriiini^-li-c.hloiphcinll-ai.claniidii-.l (4-mclh>lpipcr:i/tnii-l-lliiiic:irhonyllhinmclh)l|-Vccplicm-4-ciirbii\yliil lUeivpiel Il

VtrhiniluiiL' B 4-[[7-{V("hI(irplicn>ll-jtLMani[iln-4-carbo\y^ccphcnvV\|]-mclh>llhiolliiiiuirhiin>l]-l.l-dimclhvlpipi;rii/iiiiiimliydro\id. inneres SaI/ lHcispicl Ii

Verbindung: C Niilriiim-7-l?-bnimplienvll-a>.eliimid.i-V(4.mclh)lpipera/m(i-l-lliiiiLiirbiiiiylllii(imL'lhvli- 'cepheni-4-carb(i\ylal IBeispiel 4|

Verbindung I): 4-[[7-, '-Briimphcinll-aielamulii^-carbdxy-l-cephcm-VNljniellnllliiiiiliiDi.arbiMivll I l-dimellivlpipcra/iiimmliydnixid. inneres Sal/ IßcispicNl.

Tabelle b)	Λ	Il	(	I)	CT.R
(Irüanisnius	M I ( rig! mil
	0.1	0.1	0.125	0.1	0,125
S. aureiis T-I	ι	(JU	1,25	1	1,25
S. atircus T-5	(U	I	(U	I	j
i>. iturcus T-34	(U)I	0,05	0,005	0,05	0,05
S. aureiis T-39	0,25	0,5	0,25	0,5	1,25
S. a u rciis T-54

ν ι rat

Fortsct/tiiiy

Orjüinismus

S. aurcus I S. aufeus 3 S. aUiciis 5 S. aureus 6 S. aureus 7 S. iiiirciis 13 S. aureus 21 S. aurctis 22 S. aureus 23 CER

M.I.CM^/ml)

0,125

05

OJ

OJ

5 jO

05

05 10

QI25 J_ 0J_ 0J_

i.5 1,25 IO

OJ	0,25
I	10
	0125
iLl	0,125
5	>.O
	5
2,5	IO

Die vorstehenden Verbindungen A, B, C und D sind die gleichen wie in der Tabelle ä). Die ifi der Tabelle b) erwähnten Mikroorganismen sind solche, die von Patienten isoliert wurden.

Die angewendete Vcrsuchsmclhodc ist die gleiche wie in der Tabelle a).

Tabelle c)

SchulzcfTekt von Cephalosporin-Verbindungen gegen experimentelle Infektion der Mäuse

Orgiimsnuis	aurcus T-5	I)(ISiS Imu)	Verbin- dunü B*) ZiM der überlebenden Tiere	CER/Z:ihl c einjie.sclztcii Tiere
S.		0.75	2/7	1/7
	aurcus 30	3,0 6,0	KL ή/1	1/7 1/7
S.	aurcus 43	6,0	6/7	3/7
S.	TesivcrHImliiii!;	b,75	7/7	6/7
Nr.
Chemische I ormcl

*| Vcrbinduny B ist die gleiche Vcrhindiirm wie die Vcrbindunj; B von Tabelle a).

Versuchsmethode

Mäuse (dd-Stamm) mit einem Gewicht von I7--2I g wurden verwendet. Ein infizierender Stamm wurde in einer BHI-Brühe enthaltend 10% Rallcnscrum ■40 bei 37"C über Nacht gezüchtet.

Der infizierende Stamm wurde intravenös (ausgenommen Diplo. pneumonia 111, der intrapcritoncal injiziert wurde) injiziert, und nach 1 Stunde wurden clic Versuchsverbindungen einer Gruppe von jeweils 7 Mäusen oral verabreicht. Es wurde zwei Wochen lang geprüft, welche Tiere überlebten.

Vcrgleichsversuch b)

Zur Durchführung dieses Versuches wurden die so nachfolgend angegebenen Verbindungen verwendet, wobei die ebenfalls nachfolgend angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.

M.i.e.

KCuCIiU her
Staphylococcus
aurcus 2(W P
(ns: ml)

CHoCONH

/? \J— CH₂S-C-N

Ol

N-CH₃

COONa 909 613/25

Oruaiiismiis	Dom·. lmiil	Vcrliin- dinij! B*l Za Ii I der Ulicrlcbciulen Tiere	CT.R/Ziihl der einueset/lcn Tiere	I
S aurcus l5o	0,75 1,5	ill 5/7	0/7 3/7	Il 1 Ä
Diplo. pneu monia III	3	7/7	5/7	I Hi

Fortsetzung

'festverbindung¹

Nr. Chemische Kormcl

Ci

CH₂CONH O

¹H₁S-C-N

Cl

VJl-

-VJIi₂CoNH O COO'
S

,CH., ""CU.,

N-Cl-I.,

COONa

Cl

Cl

-CH₁CONH —j

CH,S—C—N N¹

CH.,

CH,

COO'

Br

Br

# ^-CH₂CONH 0

CH,S—C—N N—CH.

COONa

COO'

CH,

CH,

Cl

CH₂CONH

τίΐ

CI

y ν

CH₂CONH

^J-CH₂S-C—N^^N—(CH₂J₂OH COONa

CH₂S-C- NN- (CH₂J₂OH

COONa

M. I.C.

StaphyliicDcciis mifeiis 2(W P

U,

0,13

0,1

0,1

0,2

0,13

Il

Fortsetzung

TeslvurhiiuluMj!

Nr. Chemische lnnncl

12

M. IC. uetuiniiher Suiphyliiciicciis Milieus M) l>

I^

0--/"V-CI-I₂CONH -.-γ' ^ S

J-CH₂S-C—N^/~^XN—Cl!.,

COÖNii S

ei

-CH₂CONH

COO Na

Cl

// X

CH₁COtMH

Cl

CIl₂S-C-N C)
COONa

CH₂CONH -τ—S \ S

J~\ J— CH,S—C—N N-CH,-

o Y^

COONa

Cl

Cl

CH,CONH

CHoCONH

-N N-

COONa S

-N

CH,S-C-N N-CH,

0.13

0,2

0,2

0,2

0,2

0,25 0,25

COONa

VcrbindunuA isl die Verbindung Nr. 17 von Tabelle IV aus »J. Mcd. C'hcm.«. Band K. (1965).

Die biologischen und klinischen Versuchsergebnisse für repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachfolgend erläutert.

I. Biologische und klinische Versuche 1. Antibakterielles Spektrum

Γη der Tabelle 1 ist die minimale inhibiererde s^;e nach der üblichen Agar-Serien-Verdünnungsme-Konzentrafion gegen verschiedene Arten von gram- thode ermittelt wurde, positiven und -negativen Bakterien angegeben, wie

Tabelle

Ofgaiiis riius

Sliiphilococcus aiircus« New in a η
SUiphiloeoectis aureus, T e r a κ Ii i hi
Staphylococcus aureus, Smith
Staphylococcus aureus 209-P
Bacillus sublilis ATCC 6633
fcacilUis sublilis PCI-219
Diplococeus pncumoniae III
Streptococcus Iiämolyticiis S-23
Sareina lulca PCI-IOOI
(EschcrLiiia coli NIIIJ

Verbindung Vcrbindiinii Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Λ' 13' * C" ti' (Τ I'

(«g/ml)

0,05	0,05	0,05	0,1	0,1	0,1
0,1	0,05	0,05	0,1	0,1	0.1
0,025	0,0125	0.0125	0,025	0,025	0,05
0,025	0,025	0,05	0,05	0,05	0,05
0,025	0,025	0,025	0,025	0.1	0,025
0,025	0,025	0,025
0,05	0,025	0,0125	0,1	0,1	0.1
0,0125	0,025	0.00625	0,025	0,05	0,05
0,0125	0,0125	0.0125	0.0125	0.0125	0.0125
2,5	2.5	2,5	1,25 2,5	1,25	5,0

Verbindung Λ : Inneres Sal/ vom 4-[[7-|.VC'liliirphcnyl)-UL-cUimido-4-ciirhoxy-.1-ccphcm-.Vyl]-niclhyllhiii(liioc:irbi<nyl]-l,l-dimclliylpipcra/iniumhydrnxid.

Verbindung B': Inneres Sal/ vnm 4-[[7-(i-Broniplicnyl|-accliimido-4-carbiixy-3-ccphcm-3-yl]-mcthyllhioc!irbonyl]-l,l-dimclhylpipcriziniumliydroxiil.

Verbindung C": Inneres Sal/ vom 4-[[7-(.1.4-U!clilorphcnyl)-acctiiniid»-4-ciirboxy-3-ccplicni-3-yi]-mclhyl(hiothici(.-:irb(inyl]-1,1-dimethyljüpera/iniumhydrovid.

Verbindung I)': Nalriutn-7-(3-clilorphchyl)-iicclaniido-3-(4-mcthylp'ipcru7.in(i-l-thiocurb()nyllh!nmclhyl)-3-ccphcm-4-carhnxykit.

Verbindung E': Nalrium-7-(.Vbromphcnyl)-acctamklo-3-(4-methylpipcrazino-l-l!iiocarbonylthiomcthyl)-3-ccplicm-4-carboxylal.

Verbindung F': Natrium-7-(¹-dilorphcnyll-acctaniido-3-(niorpholiiH)-l-thioairbonyltliiomciliyl)-3-ccplicm-4-airboxylat.

Die nachfolgend verwendeten Abkürzungen »Vcr- Tabelle Il fcindung A' oder B'« besitzen die gleiche Bedeutung. r>

2. Aktivität gegen Staphylococcus aureus,
der von einem Patienten isoliert wurde

Die Verteilung des antibakteriell Titers wurde ■hit Bezug auf 200 Stämme von Staphylococcus aureus gemessen, die von einem Patienten isoliert wurden, ΐ über 70% der Versuchs-Stämme (143 von 200 Stäm-Ihcn waren hoch Penicillin-resistente Stämme, deren Wachstum durch Penicillin bei 100 Einheiten/ml ticht inhibiert werden konnte. Die Verbindung A' inhibierte das Wachstum aller Stämme jedoch bereits lei Konzentrationen von weniger als 12,5|ig/ml. Der größere Teil der Stämme (70%) wurde bereits bei in !(Konzentrationen unter 3,13jxg/ml und 46% der Stämme bei Konzentrationen von 0,19|ig/ml inhiiicrl.

55

3. Einfluß des Serums
auf die antibakterielle Aktivität

Normales Kaninchenserum wurde in Mengen von 10%, 25% bzw. 50% den Test-Media zugegeben, die en mit Staphylococcus aureus 209-P bei 37'C 20 Std. lang geimpft waren. Anschließend wurde das bakterielle Wachstum bestimmt. Die geringsten Hemmungs-Konzentrationen sind in der nachfolgenden Tabelle II wiedergegeben. Als Test-Media wurde Agar bs verwendet Tür das Medium mit 10% Serumgehalt, und eine Fleischextraktbouillon für die Media mit 25% und 50% Serumeehall.

Ver	bindung	Kontrolle	Serum-Zugabe (»g/ml)	25"/,,	50'!-
			10%	0,1	0,1
A'		0,05	0.1	0,2	0,2
B'		0,025	0,05

4. Schutzwirkung gegen Infektionen

a) Der ED₅₀-Wert der Verbindung A bei oraler Verabreichung an Mäuse, die mit Diplococcus pneumoniae infiziert waren, lag bei etwa V₅ desjenigen für 5 - Methyl - 3 - (2 - chlorphcnyl) - isoxazolylpcnicillin und bei etwa V₂ desjenigen von v-Aminobcnzylpenicillin.

Der ED-sn-Wcrt der Verbindung A' bei oral« Verabreichung an Mäuse, die mit Streptococcus hämolyticus infiziert waren, lag bei etwa '/+ für denjenigen von 5-MethyI-3-(2-chIorphenyl)-isoxazolylpchicillin und beinahe in dergleichen Höhe wie für denjenigen von Λ-Aminobenzylpenicillin.

b) Die Heilwirkung der Verbindung A' bei Mäusen, die mit Staphylococcus aureus (Smith und N e wm a n) infiziert waren, lag bei oraler Verabreichung etwa in der gleichen Höhe wie bei derjenigen von Cefaloridin nach subcutaner Verabreichung.

Eine hohe Aktivität der Verbindung A' wurde auch bei Infektionen mit solchen Stämmen gefunden, die gegen \-AminobenzyIpenicilIin resistent sind.

In den Versuchen unter Verwendung von klinisch isoliertem Staphylococcus aureus (Nr. 43) als Testorganismus wurde für die Verbindung A' bei einer oralen Verabreichung von 3 me an Mäuse eine Heil-

wirkung von 100% und bei einer oralen Verabreichung von 0,75 mg an Mäuse eine Heilwirkung von etwa 70% ermittelt. In diesem Experiment wurden die Test-Organismen auf einer Schriigkultur von einem Gehirn-Herz-Aufguß mit einer Zugabe von 10% Kaninchenserum jrezüchtet und dann inkubiert bei 37 C für 20 Std. (die lebensfähigen Zellen zählten 2 bis 3 · 10^s Zellen ml). Zu dieser Bakterien-Suspension wurde ein gleiches Volumen 5% Magen-Muzin gegeben. Die Darmhöhle von dd-Stamm-Mäusen wurde mit 0,5 ml der gemischten Lösung geimpft. Die für das Experiment verwendeten Mäuse wurden in Gruppen von jeweils 7 Tieren zusammengestellt.

c) Bei Mäusen, die mit Staphylococcus aureus (K c w m a η und Smith) und Diplococcus pneumoniae infiziert waren. lag die Heilwirkung der Verbindung A' bei subcutaner Verabreichung über oder im wesentlichen auf gleicher Höhe wie derjenigen von C'cfaloridin.

5. Absorption und Ausscheidung

a) Die Verbindung A' wurde in Suspension oral an Kaninchen in Dosen von 100 mg kg und an Hunde in Dosen von 20 mg kg verabreicht. Die Konzentrationen der antibiotischen Substanz im Serum und im Urin wurden bestimmt.

Beim Experiment mit Kaninchen wurde die maximale Blutkonzentration 3 Std. nach der Verabreichung erreicht. Der Durchschnittswert der Konzentration betrug 1.7 -ig ml. Die Menge der ganz ausgeschiedenen Substanz in 24 Std. betrug 7 bis 8% der verabreichten Menge, und zwar in gleicher Weise bei Kaninchen und Hunden.

b) Die Suspension der Verbindung A' und die Lösung von ('efaloridin wurde Ratten jeweils in Dosen von 20 mg kg intramuskulär verabreicht. Die Konzentration im Serum lag bei der Verbindung A' über derjenigen von ('efaloridin. wie in Tabelle III wiedergegeben isi.

II. Dosierung

Tabelle III	6. Akute	knn/enlr.ilion im Serum	I SuI	2 SH
		I ι κ nill	24.0	7.7
		Hl Mm	4.0	0.28
	29.0	Mäusen
Verbindung Λ	13.2
(efaloridin	Toxi/itäl bei

Bei den Tieren, die die Verbindung A' oral verabreicht bekamen, trat kein Tod ein. selbst bei einer Verabreichung von 8000 mg kg. Der LD₅„-Wcrt nach subkutaner Verabreichung lag bei mehr als 8000 mg kg und derjenige nach intraperitonealer Injektion bei 1326 mg kg.

7. Klinische Versuche

Eine klinische Untersuchung mit der Verbindung A' am Menschen Wurde an 12 Patienten durchgeführt, die an verschiedenen Krankheiten von Bföneho* pneumonic, Asthma bronchiale, Bronchitis, Pneumonic, aklilc Tonsillitis, bakterielle: Endokarditis oder Abzeß an der Hüfte litten. Es wurden dabei 2 g pro Tag über einen Zeitraum von 4 bis 18 Tagen verabreicht. Bei 11 Patienten wurde eine Heilung festgestellt.

Die optimale tägliche Dosierung für Erwachsene für die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindüngen liegt bei etwa 250 bis 3000 mg und die optimale Dosis-Einheit bei etwa 125 bis 750 mg. Diese Dosen hängen jedoch von der Kondition und dem Kürpergewicht des Patienten ab. Sie hängen auch davon ab, ob oral oder parenteral verabreicht wird.

ίο Bei oraler Verabreichung werden erwachsenen Patienten 2 oder 3 Tabletten oder Kapseln, von denen jede 250 mg der erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindung enthält, auf einmal und 2- oder 3mal täglich verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung

π werden 1 oder 2 Injektionen enthaltend 125 mg der Cephalosporin-Verbindung auf einmal und 2- oder 4mal täglich verabreicht.

III. Zusammensetzung

2" Die erfindungsgemäßen C'ephalosporin-Vcrbindungen können dem Menschen auf jede geeignete Art und Weise, z. B. oral oder parenteral, verabreicht werden. Oral verabreichte Zusammensetzung können dispergierbare Pulver. Granulate. Tabletten und Kapseln

>i sein. Am besten geeignet sind die Kapseln. Die geeignete Eorm der Zusammensetzung für parenterale Verabreichung kann eine injizierbare Lösung oder Suspension sein. Eine injizierbare Suspension wird geeigneterweise von solchen ("ephalosporin-Verbin-

jo düngen hergcstelli werden, die weniger löslich im Wasser sind. In diesem EaII wird die ('ephalosporin-Verbindung fein pulverisiert und dann in einer wäßrigen Lösung suspendiert, die ein oder mehrere Dispergiermittel (wie Carboxymethylcellulose. Methyl-

ji cellulose oder Polyvinylpyrrolidon), ein oberflächenaktives Mittel, ein antiseptisches Mittel und oder ein Stabilisierungsmittel (wie Natriumzitrat oder Natriumchlorid) enthält. Eine geeignete Suspension kann I bis 2ⁿo des Dispergiermittels, 0,1 bis 0,5% des ober-

4Ii flächenaktiven Mittels. 0.2 bis 0.5"ο des antiseptischen Mittels und I bis 2% des Slabilisierungsmittels enthalten.

Die Hauptindikationen für die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen sind Infektionen, die

4"> durch grampositive Bakterien einschließlich Pcnicil-Iinresistenten und -empfindlichen Staphylococci hervorgerufen wurden, wie Pneumonic. Bronchopneumonie. Bronchitis, akute Bronchitis. Tonsillitis. Laryngitis, bakterielle Endocarditis. Wund- und Haut-

Vi Infektionen. Otitis media. Abscessc und Myocarditis. In den folgenden Beispielen sind mehrere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, um die Erfindung /u erliiutcrn.

-,-, B c ι s ρ ι c I I

Nainum-7-(3-chlorphenyl)-acctamido-3-|4-mcthyl-

pipcra/ino-l-thiocarbonylthinmethyll-Vcephem-

4-carboxyliil und inneres Salz vom 4-[[7-(3-( hlor-

phenyl)-acetamido-4-carhoxy-3-ccphcm-3-yl ]-

methylthiothiocarbonyl ]-1.1 -dimethylpipcr-

aziniumhydroxid

a) Eine Lösung von 1 g Natrium-7-(3-ChlorphcnylJ-acclamido^cephalosporanal und 700 mg Nalrium-4-rhctliylpiperazirio-l-dithiocarböxylai (!'/2 H₂O) in 25 ml einer I5%igcn wäßrigen Lösung von Formamid wurde auf 70'C für einen Zeitraum von 2'/₂ Std. unter Rühren erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abgci*

909 613/25

kühlt und nach Zugabe von 35 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetrennt. Es wurde nochmals mit IO ml Chloroform extrahiert. Es wurde zweimal mit 15 ml einer 50% gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei weniger als 40' C unter vermindertem Druck auf etwa 5 ml konzentriert. Dann wurden dazu 32 ml Äther gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei Natrium-7-(3-ChlorphenyI)-acetamido - 3 - (4 - methylpiperazino - 1 - thiocarbonylthiomethyI)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 161 bis 162 C (Zers.) erhalten wurde. Ausbeute: 86,0%).

Ultraviolettabsorptionsspeklrum:

λ S? 272 πΐμ, E|l 334.

Eine Lösung von 400 mg des so hergestellten Materials in 8 ml Formamid, zu der 152 mg Methyljodid gegeben worden waren, wurde 1 */₂ Std. stehengelassen. Durch Zugabe von 2,4 mi Aceton und Erwärmen im Wasserbad auf 45 C für einen Zeitraum von einer Stunde unter Rühren wurde ein Niederschlag gebildet. Dieser wurde nach Abkühlen abgesaugt und mit 5 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol im Verhältnis 2:1, dann mit 1 ml Aceton und anschließend mit 0,5 ml Äther gewaschen, wobei 236 mg 4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carboxy-3-cephem - 3 -yl] -methylthiothiocarbonyl] -1,1 -dimethylpiperaziniumhydroxid in Form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 176 C (Zersetzung) erhallen wurden.

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

80% Tetrahydrofuran,
/_m,„ 275 mix. ΐ>\ 384.
Analyse Tür C₂.,H₂-,N₄OACI ·' ₂ H₂O:

Berechnet ... C 48.90. H 4,96. N 9,93. S 17.0.

Cl 6.29:

iiefunden .... C 48.91. H 5,28. N 9,86, S 16.89.
Cl 6.60.

b) Eine Lösung von Natrium-7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-cephalosporanat. das aus 4,25 g 7-(3-Chlorphenyl) - acetamido - cephalosporansäurc hergestellt worden war. in 70 ml Wasser wurde mit 2,2 g Natrium - 4 - methylpiperazino - I - dilhiocarboxylat (2H₂O) versetzt und unter gelegentlichem Rühren 24 Std. lang auf 40 C erwärmt. Nach Zugabe von 110 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde abgekühlt. Der erhaltene ölige Niederschlag wurde in 150 ml Chloroform gelöst und sechsmal mit 30 ml einer Mischung einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis 1 : 1 gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Dann wurde zu der zurückbleibenden Lösung Äther zugegeben und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei 2,690 g Natrium - 7 - (3 - chlorphcnyl) - acetamido - 3 - (4 - methylpiperazino - 1 - thiocarbonylthiomethyi)« 3 * ce-phem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 161 bis 162° C (Zers.) erhalten wurden,

Zu einer Lösung Von 1,0 g des so hergestellten Materials in 20 ml Chloroform wurden 2 ml einer ChlöroföfmlÖsung, enthaltend 300 mg Melhyljodidj gegeben. Diese Lösung wurde 3 Tage lang unter gelegentlichem Umrühren bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, viermal mit 5 ml Wasser gewaschen, dann in 10 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Dimethylformamid und Wasser gelöst, dazu 200 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann kühl aufbewahrt, um einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt (10 000 Upm)

ίο und mit Äther gewaschen, wobei das innere Salz von 4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carboxy-3 - cephem - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] - 1,1 - dimethylpiperaziniumhydroxid erhalten wurde.

Π B e i sp i e I 2

4-[[7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-

3-cephem-3-yl]-methyllhiothiocarbonyl]-

1,1 -dimethylpiperaziniumchlorH

■?!> Eine Suspension von 1,665 g des oben hergestellten Materials in 30 ml wurde gerührt. Dazu wurden 0,3 ml einer I0n-SaIzsäure gegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Dazu wurde 99%iger Äthanol gegeben.

Es wurde wiederum im Vakuum konzentriert, wobei 1,5 g 4 - [[7 - (3 - Chlorphenyl) - acetamido - 4 - carboxy - 3 - yl] - methylthiothiocarbonyl] - 1,1 - dimethylpipcraziniumchlorid erhalten wurden.

«ι B e i s ρ i e I 3

Nalrium-7-(3,4-dichIorphenyl)-acetamido-

3-(4-mcthyl-piperazino-l-lhiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxylat und inneres Salz vom

4-[[7-{3,4-Dichlorphenyl)-acelamido-4-carboxy-

^Sl .Vccphem-S-yn-methyllhiothiocarbonylJ-l.l-di-

methylpipcraziniumhydroxid

Eine Lösung von 2,0 g 7-(3,4-Dichlorphenyl)-acclamidocephalosporansäurc und 550 mg Nalriumhydrogcncarbonat in 50 ml Wasser, zu der 5 ml einer wäßrigen Lösung enthaltend 1,5 g Natrium-4-melhylpiperazino-l-dithiocarboxylat zugegeben waren, wurde 2 Std. lang auf 65 C erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 50 ml

4^ri einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetrennt, dann zweimal mit 40 ml einer gesättigten Nalriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat

w getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wi'dc mit Äther gewaschen und aus Tetrahydrofuran umkristallisicrt, wobei 1300 mg Natrium-7-(3.4-dichlorphenyl)-acclamido - 3 - (4 - methylpipcrazino -1 - thiocarbonylthio-

Yi mclhyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 210 bis 212 C (Zersetzung) erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Phosphat-Puffer (pH 6.4).
;.„,„_t 273 mu. H|^%. 309.

Eine Lösung von 600 mg des oben hergestellten Materials in 10 ml Formamid, zu der 350 mg Methyljodid gegeben worden waren, wurde IV₂SId, lang stehengelassen. Es würden 20 ml Aceton gegeben, um einen Niederschlag zu bilden, Der Niederschlag Würde durch Filtration gesammelt Und mit Aceton, dünn mit Wasser und wiederum mit Aceton gewaschen_f wobei 350 mg 4-[[7ⁱ(3,4-DichIorphenyl)-acctamido-4*carb-

oxy - 3 - cepliem - 3 - y|] - methylthiolhiocarbonyl]- !,l-dimethylpiperaziniumhydroxid in Form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 182 bis 183'C (Zers,) erhalten wurden.

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Phosphat-PulTer (pH 6,4),
/.,,„„ 273 m,z, E- 394.

Beispiel 4

Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamido-

3-{4-methyIpiperazino-l-thiocarbonyIthiomethyI)-

3-cephem-4-carboxylat und inneres Salz vom

4-[[7-(3-bromphenyI)-acetamido-4-carbox)-

3-cephem-3-yI]-methylthiothiocarbonyl]-

1,1-dimethyIpiperaziniumhydroxid

Eine Lösung von Natrium-7-(3-bromphenyI)-acelamidocephalosporanal, das aus 3,0 g 7-(3-Bromphenyll-acetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 95 ml Wasser, zu der 1,5 g Natrium-4-melhylpiperazino-l-dühjocarboxylal (2H₂O) gegeben worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40 C erwärmt und nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid abgekühlt, wobei ein öliger Niederschlag gebildet wurde. Dann wurde filtriert, in etwa 100 ml Chloroform gelöst und viermal mit 40 ml einer gemischten Lösung aus einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis I : I gewaschen. Die erhaltene Chloroformschichl wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde filtriert, wobei Natrium - 7 - (3 - bromp¹" jnyl) - acetamido-3-(4-methylpiperazino-1 -'hiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schm izpunkt 155 bis 158 C (Zers.) erhalten wurde.

Ultraviolellabsorptionsspeklrum:

/. ».y 270 mil, Κ!?. 269.

F.ine Lösung aus 1,0 g des so hergestellten Materials in 15 ml Chloroform, zu der 3 ml einer 250 mg fviethyljodid enthaltenden Chloroüirrniösung gegeben worden waren, wurde unter gelegentlichem Rühren 48 Std. lang stehengelassen, wobei ein Niederschlag gebildet wurde. Ls wurde dann filtriert, getrocknet und mil IO ml Wasser und dann zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Die Waschlösungen können auch da/u verwendet werden, um die gewünschte Verbindung /u erhalten. Der gebildete Niederschlag wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 3 ml Dimethylformamid und Wasser gelöst, mit Tetrahydrofuran bis auf ein Volumen von 100 ml verdünnt und dann durch Zentrifugieren gesammelt, wobei 270 mg 4-[[7-(3-Bromphenyl)-acctamido-4-carboxy-3 -cephcm - 3 -yl] - mcthylthiothiocarbonyl] - 1.1 - dimethylpipera/iniumhydroxid in Form des inneren Sal/es mit dem Schmelzpunkt 175 bis 176 C (Zers.) erhalten wurden.

Außerdem wurde zu den obigen Waschflüssigkeiten Wasser zugegeben, bis ein Volumen von etwa 100 ml erreicht war, wobei ein viskoser Niederschlag gebildet wurde. Es wurde filtriert und in dem obenerwähnten LösüngsrrtiUelgernisch von Dimethylformamid und Wasser gelöst, Dann wurden 4Ö ml Tetrahydrofuran zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden, Der erhaltene Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt wobei 124 mg der gleichen gewünschten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 394 mg).
Ultraviolettabsorptionsspektmm:

CH₅OH: H,O = 4:1,
2!* 288.

Beispiel 5

Natnum-7-(3-chIorphenyl)-acetamido-

3-[4-(2-hydroxyäthyl)-pipenizino-l-thiocarbo,<yI-

thiomethyl]-3-cephem-4-carboxy[at

Eine Lösung von 2,23 g Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamidocephalosporanat in 100 ml Wasser, zu der

r> 1,28 g Natrium-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-I-diihiocarboxylat (IV₂ H₂O) gegeben worden waren, wurde 24 Std. lang bei 40"C stehengelassen, und nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde ein Gel-ähnlicher Niedcr-

2i) schlag gebildet. Dieser wurde dann durch Zentrifugieren gesammelt, unter vermindertem Druck getrocknet und in Methanol gelöst. Der nach Zugabe von Äther gebildete Niederschlag wurde abfillriert. wobei 1,33 g Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acelamido-3-

2^r> [4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-1 -thiocarbonylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxy!at erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

^Ί7Ι

»—~—

Beispiel 6

Natrium-7-(4-chlorphenyl)-acetamido-

3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-l-lhiocarbonyl-

thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylal

Eine Lösung von 1.3 g 7-(4-ChIorphenyl)-acelamidoccphalosporansäure und 250 mg Natriumhydrogencarbonat in 25 ml Wasser, zu der 850 mg Natrium -4-(2- hydroxyäthyl)-piperazino- 1 -dilhiocarboxylal zugegeben worden waren, wurde bei Zimmertemperatur gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die erhaltene klare Lösung wurde auf pH 8,4 eingestellt und bei 55 C 7 Std. lang gerührt. Ein Lösungsmittelgcmisch aus 20 ml Chloroform und

4^r) 25 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde zugegeben, um ein viskoses öl in der wäßrigen Schicht auszufällen.

Fs wurde dann aus der erhaltenen wäßrigen Schicht durch Filtration gesammelt und in 30 ml Dimclhyl-

Ίο formamid gelöst. Die Lösung wurde in 2 Teile aufgeteilt. Zu dem einen Teil wurde die gleiche Menge Aceton gegeben, wobei schwachgelblichwcißc Kristalle ausgefällt wurden.

Ls wurde durch Filtration gesammelt, wobei 256 mg

ν-, Natrium-7-(4-chlorphenyl)-acetamido-3-[4-(2-hydroxyäthyl) - pipera/ino - I - thiocarbonylthiornethyl ] - 3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 21 5 bis 21 7 C (Zersetzung) erhalten wurden. Zum anderen Teil der Lösung wurden 100 ml Tetrahydrofuran und dann

ω 150 ml Allylacetat zugegeben, am 500 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Außerdem wurde das obige Äthylaeetat-Fillrat mil 100 ml Äthylacetal Verdünnt, wobei ein Niederschlag gebildet Wurde (Ausbeute! 1,074 g).

Ultravioletiabsörptionsspektrum;

80% Tetrahydrofuran,
Λ,,,,,,276ΐημ, E|* 336.

Beispiel 7

Natrium-T-l^chlorphenyll-acetamida-S-l^rnethyl-

pipcrazino-1-thiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxyIal

Eine Lösung von 2,0 g 7-(4-Chlorphenyl)-acetamido - cephalosporansäure, 300 mg Natriumhydrogencarbonat und 12 g Natrium-4-meihylpiperazino-1 -dithiocarboxylat (I¹A H-,O) in 50 ml einer PufTer-Löoung vom pH 6,5 wurde bei 70 C 1'.', Std. lang gerührt. Dann wurde nach Zugabe von 50 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit 20 ml einer 50% gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde dann entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Äther gelöst, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,0 g Natrium-7-(4-chIorphenyl) - acetamido - 3 - (4 - methylpiperazin - 1 - thiocarbonylthiomethyD-S-cephenM-carboxyktt erhalten wurde.

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

/.JSS 275 mix, E- 315.

Beispiel 8

Natrium-7-(4-chlorphenyl)-acetamido-

3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-

3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,0 g 7-(4-ChIorphenyl)-acelamidoccphalosporansäure und 400 mg Natriuinhydrogcncarbonat in 60 ml einer Pufferlösung vom pH 6,5, zu der 1,0 g Natrium-morpholino-4-dithiocarboxylat (2 H₂O) gegeben worden waren, wurde unter Rühren eine Stunde lang auf 70 C erwärmt, wobei ein Gel-ähnlicher Niederschlag gebildet wurde. Dann wurde dieser Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und gesammelt, wobei 00 mg7-(4-Chlorphenyl)-acetamido-3-(morpho- !ino-4-lhiocarbonylthiorneihy!) 3-eephcrn-4-carbcxy-IaI vom Schmelzpunkt 201 bis 203 C erhalten wurden.

Beispiel 9

Nalrium-7-(3-chlorphnnyl)-acclamido-

3-(morpholino-4-thiocarbony!thiomethyl)-

3-ccphem-4-carboxylat

Eiinc Lösung von Natrium-7-(3-chlorphenyl)-acetamidoccphalospoi-.nat das aus 1.5 g 7-(3-ChIorplienyl)-acctamidocephalosporansäurc hergestellt worden v-ar, in 30 ml Wasser, zu der 5 ml einer wäßrigen Lösung enthaltend 820 mg Natriummorpholino-4-dithiocarboxylat zugegeben worden waren, wurde unter Rührei/ 24 Std. lang auf 40 C erwärmt und dann abgekühlt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde d'irch Zentrifugieren gesammelt (15 000 Upm). mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1.1 g Natrium - 7 - (3 - chlorphcnyl) - acetamido - 3 - (morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxy-

Int vom Schmelzpunkt 219 bis 221 C (Zersetzung) erhalten wurden.

Weiterhin wurden zu der Mutierlauge der zentrifugierten Lösung 35 ml gesättigte Nalriumchlorid-Lösung gegeben, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der durch Zentrifugieren gesammelt wurde, wobei 124 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 1,224 g).

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Tetrahydrofuran: H₁O = 12:13,
/„„275 mix, EjI 317.

Beispiel 10

Natrium^-P-chlorphenyll-acetamido-'' 3-(4-benzylpiperazino-l-thiocarDonyllhiomethyl)-3-cephem-4-carboxyIat

Eine Lösung von Natrium-7-(3-chIorphenyl)-acetamidocephalosporanat, das aus 1,17 g 7-(3-C'hIorphenylhicetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 25 ml Wasser, f der 980 mg Njtrium-4 - benzylpiperazino - I - dith:oc".rboxy!at zugefügt worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40 C erwärmt. Dann wurde abgekühlt und 25 ml gesättigte wäßrige Lösung von Natriumchlorid zugegeben, um eine viskose Substanz zu bilden. Diese wurde durch Filtration gesammelt, in 40 ml Chloroform gelöst und viermal mit 30 ml eines Gemisches aus gesättigter wäßriger Natriumchloridlösunu und

H> Wasser im Verhältnis 1 : I gewaschen. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, wobei 660 mg Natrium - 7-(3 -chlorphenyl)-acetamido- 3-

j') (4-benzylpiperazino-l -thiocarbonylthiomethyI)-3-a.·- phem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 137 bis 140 C (Zersetzung) erhalten wurden.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Tetrahydrofuran: H₂O = 12:13.
⁴⁽¹ /„„„276 m:/.. E^ 288.

Beispiel ii

Natrium-7-(3.4-dichlorphenyl)-acctamido-3-(4-benzylpipcrazino-l-lhiocarbonylthiomethyl)-⁴' 3-cephem-4-carboxy!al

Eine Lösung von Nalrium-7-(3.4-dichlorphenyl)-acetamidocephalosporanal. das aus 1.27 g 7-(3.4-Dichlorphenyl) - acetamidocephalosporansäurc hergc-

VI stellt worden war. in 25 ml Wasser, zu der 3 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 980 mg Nalrium-4-benzylpiperazino-1-dithiocarboxylat. zugefügt worden waren, wurde wie im Beispiel 9 beschrieben behandelt, wobei 1.037 g Natrium-7-(3,4-dichlorphcnyl)-

-,-, acelamido-3-(4-bcnzylpipe^razino-l -thiocarbonylthiomcthyl)-3-cephem-4-carboxylat νοτι Schmelzpunkt 144 bis 147 C (Zersetzung) erhallen wurde.
I lltraviolettabsorptionsspektrum:

Tetrahydrofuran: H₂O = 12:13.
^hn /. 27?, m-jL. Ei^, 186.

Claims (3)

1. Patentansprüche:
   I. 3-Piihiocarhamal-Derivute von Ccphalo.sporincn der allgemeinen Formel

   X,

   -HN -ι

   (I)

   COOM CH-, —S C

   Il s

   worin die Symbole die folgenden Bedeutungen ti haben:

   X₁ steht für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
   X, sieht für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Brom- >o atom,

   Z ist ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — N — R, worin R für eine Methyl-, Hydroxyäthyl- oder Benzylnruppe steht, oder eine Gruppe der Formel >-, N^f(CH₃)₂,

   M bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Alkali-X₁

   mctallatom oder eine anionische Ladung, wenn Z für die Gruppe der Formel — N⁺(CH₁), steht,

   mit der Maßgabe, daß X₂ nicht ein Wasserstorratom ist, wenn X, ein Wasserstoffatom ist.
2. 2. Inneres Salz von 4-[!7-(3-ChIorphenyl)-acctamido - 4 - carboxy - 3 - cephem - 3 - y! | - mcthy 1 thiolhiocarbonyl]-l,l-dimclhylpiperaziniumhydroxid.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 7-PhcnyI-acetamidoccphalosporansäurc der allgemeinen Formel

   x,

   cw, cn ην -

   (II)

   CH₂OCOCH₁

   COOH

   worin X, und X₂ die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon, mit einem Morpholinoodcr N-monosubstituicrten Piperazino-dithiocarboxylat der allgemeinen Formel

   M' S -C-N

   Il s (111)

   worin M' ein Natrium-. Kalium- oder Ammoniumkalinn und Z' ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -· N — R ist.

   umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   H₂N

   CH₂ COOM

   Z'

   (III)

   worin Z' und M die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon, mit einem reaktiven Derivat einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel

   CH₂-COOH (IV)

   umsetzt Und, falls gewünscht die erhaltene Verbindung mit einem üblichen N^MclhylicrungsmiUel

   umsetzt, falls die erhaltene Verbindung ein N - monosubstiiuieries PipcrazinadithiacarbonsiiHrederivai der allgemeinen Formel

   X, —f V-CHj - CO - NH - CH - CU Cl I,

   C N C CH,-S-C- N N CH,

   / \ ' Il

   O C