DE1670788A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Phenylacetamidocephalosporansaeure - Google Patents

Description

CIU. CO. NH-CH-CII CiU 3 / V

^ ii ι ² ι / \

CO-N G-CII₂-S-C-W Z

COON
worin X. Y/aDsersfcoff oder ein Halo^enabom, Xp ein Haloßjenn torn oder eine Ilifcrogruppe, Z ein Saugstoffatom oder die Gruppe Wi-Ii., >ίΐ⁺*!!¹ oder »W⁺«!ii" Y bedeuten, wobei H₁ für eine niedfire ALlcyl-, niedere Hydroxyalkyl- oder Benzyl-/^ruppe, Rp Tür' eine niedere Alkyl^ruppn und Y für den Heat fi'ri'Ji- :-'i no rfilfjfiur¹«·} nfcehen, und M ein Wasser.'? toff atom, ein Al kf I ime»,all oder, f'alLa Z für>N⁺<„1 nleht, eine anionische Ladung nodou f-e f;,
und i fj L dadur-ih ,^okonnsie Lehne L, daß

a j eine Y-Pheny J.aoe tumidooephalonporanfjäure der Formel, s

VcH₂-OO-NH-CH-

-CH₂-O-CO-ClU ΕΓ

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oder ein Salz davon mit einem Morpholin- oder N-monosubstituierten Piperazindithiocarboxylat umgesetzt oder dass

b) eine 7-Amino-3-(substituierte thiocarbonylthiomethyl) 3-eephem-4-carbonsäure der formel

NH₀-GII-GH 0H₀

² ί I t ²

GO

t
GO-N C-CH₀-S-G-N Z III

COOM

worin Z und M die gleiche Bedeutung wie oben haben, ·

reaktiven oder ein Salz davon mit einemYDerivat einer entsprechend

der Formel I substituierten Phenylessigsäure acyliert und,

falls auf diese Weise ein N-monosubstituiertes Piperazindithiocarbonsäurederivat von Y-Phenylacetamidocephalosporansäuren erhalten wurde, dieses falls gewünschtmit einem N-Alkylierungsmittel umgesetzt und, sofern gemäß der

di
obigen Verfahrensweise eine N, [-^substituierte Verbindung erhalten wurde, diese falls gewünscht mit einer Mineralsäure unter Herstellung einesSaLaes behandelt wird.

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Im Sinne der vorliegenden Erfindung soll der Ausdruck "niedere" Gruppen bezeichnen, die 1-6 Kohlenstoffatome enthalten. Der Ausdruck "ein Rest einer Mineralsäure" bezieht sich auf Cl", Br", T~, NO^", SO ~ und ähnliche Reste.

Obwohl bereits viele Cephalosporin-Verbindungen bekannt sind, wurde gemäß der vorliegenden Erfindung überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel I ausgezeichnete antibakterielle Mittel sind, die die folgenden Eigenschaften besitzen»

1. Die Verbindungen zeigen eine bemerkenswert hohe antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien und auch eine kräftige antibakterielle Aktivität gegen Penicillin-resistente und -empfindliche Staphylococcus aureus.

2. Die antibakterielle Aktivität wird in Gegenwart von Serum kaum beeinflußt und ist kaum vermindert in Gegenwart von Ratten -Gewebe-Homogenaten.

3. Die oralen Versuche an Mäusen ergaben, daß die Verbindunger einen kräftigen Schutz gegen grampositive "Bakterien wie Penicillin-resistene und -sensitive Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae or Streptococcus hemolyticus bewirken.

4· Bei parenteraler Verabreichung wird ein hoher Blutspiegel •aufrechterhalten.

5. Die Toxizität ist außerordentlich niedrig.

6. Bei oraler Verabreichung erfolgt eine günstige Absorbtion.

109812/174S

Spezifische Beispiele für die Gruppe

der obigen Formel I und II sind die Gruppen 2-Chlorphenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Chlorphenylacetyl, 2-Bromphenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, 4-Bromphenylacetyl, A-Jodphenylacetyl, 2,3-Dichlorphenylacetyl, 2,4-Dichlorphenylacetyl, 2,5-Dichlorphenylacetyl, 2,6-Dichlorphenylacetyl, 3,4-Dichlorphenylacetyl, 2-Nitrophenylacetyl, 3-Nitrophenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, 2-Chlor-3-nitrophenylacetyl, 2-Mtro~3-chlorphenylacetyl, 2-01ilor-4-nitrophenylacetyl, 2-Chlor-b-nitroplienylacetyl, 3-Nitro-4-chlorphenylacetyl, 2-Mtro-5-chlorphenylacetyl usw.

Beispiele für Salze der T-Phenylacetamidocephalosporansäure, die für die obige Umsetzung verwendet werden können, sind die anorganischen Salze wie das Natrium-, Kalium-, Ammoniumsalz oder ähnliche, die organischen Salze wie das Triäthylammonium-, Dicyclohexylammonium-Salz usw. Beispiele für die Morpholino- oder N-monosubstituierten Piperazinodithiocarboxylate sind die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze der Morpholindithiocarbonsäure oder N-monosubstituierten Pipera.zinodithiocarbonsäure, wobei die Substituenten des Piperazinteiles beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Hydroxymethyl, Mydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Benzyl usw. sein können.

Die Umsetzung zwischen der Y-Phenylacetamidocephalosporan-

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säure oder deren Salze mit Morpholin- oder ÜT-monosubstituierten Piperazindithiocarboxylaten wird in der Regel in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel hierfür seien Wasser, Chloroform, Nitrobenzol, Formamid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid, Aceton und andere für diese Reaktion inerte organische Lösungsmittel, erwähnt. Ein hochpolares Lösungsmittel wie Wasser oder Formamid kann gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt angewandt werden. Außerdem können die hydrophilen Lösungsmittel mit V/asser verwendet werden. Die Umsetzung wird auch unter schwachen alkalischen bis sauren Bedingungen durchgeführt. Wenn die freien Säuren der 7-Phenylacetamidocephal.orsporansäuren (il) als Ausgangsmaterial verwendet worden, int es wünschenswert, die Umsetzung in Gegenwart einer Hase wie beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, einem ALkalimelallhydrogencarbonafc oder Trialkylamin durch- ^ufüh.-ori. Die Roaktionn temperaturen sind nicht besonders bο.'{r(,τικ L. Bovorxugt wird aber unter Erwärmen gearbeitet.

Von düft nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Vo rb i ndungen können die IJ-mononubEj fcitui erben Piperazindi-Ln i oourbomjüure-Dori vafco der 7-Phony Lace fciunidocephnlosporan- -.',!UU" μ in d i >·. an fcnproohnnden W, M-dLsuba tituiorton Vorb ri'lun.;firi durch Boh;..ndl.ung mit oinorn N-ALkyL Lrjrungnmi. t to L \'χ\)(ΐχ··Ί'\'"Λ\ν\, wfjrdon. f]eoi.gneto Π-ALkyI i.erun :omi Ifco I. nlnd oc ι :;pi fj I :jv/fj i nu nie· de ro ALky !.bromide odor- -jodide win Methyljolil, Ä Lh;/I brom i (J, Λ fchy l.jod i d, PropyLjodid, Hutyljodid u:jv/. ,'jowio π i ode· ro Di n I ky Lnii L Cu to v/\n [)imo Lhy !.nu'l Ι.Ή f..

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— Ii —

BAO

Die N-Alkylierungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Formamid oder einem ähnlichen Lösungsmittel durchgeführt. Besonders bevorzugt wird Formamid verwendet. Außerdem können die Ν,ϊϊ-disubstituierten Verbindungen in die entsprechenden Salze mit einer Mineralsäure übergeführt werden. Geeignete Mineralsäuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure usw.

Nach einer abgewandelten Methode können die Verbindungen der Formel I dadurch erhalten werden, daß 7-Amino-3-(substituierte thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren oder Salze davon mit geeigneten reaktiven Derivaten von entsprechend der Formel I substituierten Phenylessigsäuren acyliert werden.

Beispielsweise kann 7-(3-Chlorphenyl)acetamido-3-(4-methylpiperazino-1-thiocarbonyithiome thyl)-3-cephem-4-carbonsäure dadurch erhalten werden, daß 7-Amino-3-(4-methylpiperazino-1-bhiocarbonylthiomethyl)-5-cephem-4-caibon-säure mit 3-ChLorphenylessigsäurechlorid behandelt wird.

Die gemäß der Brfindun?.·; hergestellten bzw. gewünschten Verbindungen können abgetrennt" und gereinigt werden nach konventionellen Methoden, wie sLe dem Puchmann bekannt sind.

Alle Verfahren gemäß dieser Erfindung werden vorzugsweise im (,er milden Bedingungen durchgeführt Im Hinblick auf die

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Inverhältnismäßig §ΓθβθΛ3ΐαΜ1ίΐαΐ der Cephalosporin-Ver-

bindtmgen.

Die biologischen und klinischen Versuchsergebnisse für repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachfolgend erläutert.

I. Biologische und klinische "Versuche: 1. Antibakterielles Spektrum:

In der Tabelle 1 ist die minimale inhibierende Konzentration gegen verschiedene Arten von grampositiven Λ und -negativen Bakterien angegeben, wie sie nach der üblichen Agar-Serien-Verdünnungsmethode ermittelt wurde.

(mcg/ml)

Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Verbind!*?
Organismus A BCDEF

Staphylococcus 0,05 aureus Newman

Staphylococcus 0,1 aureus Terashima

Staphylococcus 0,025 aureus Smith

Staphylococcus 0,025 aureus 209-P

ο Bacillus subti- 0,025

cd lis ATCC 6633

-* Bacillus subti- 0,025

^ lis PCI-219

««* DiplococEUS pneu-0,05

*- moniae III

0,05	0,05	0,1	0,1	0,1
0,05	0,05	0,1	0,1	0,1
0,0125	0,0125	0,025	0,025	0,05
0,025	0,05	0,05	0,05	0,05
0,025	0,025	0,025	0,1	0,025
0,025	0,025	-	-	-
0,025	0,0125	0,1	0,1	0,1

Streptococcus hemo- 0,0125 0,025 0,00625 0,025 0,05 0,05
lyticus S-23

Sarcina lutea PCI- 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125
1001

Escherichia coli 2,5 2,5 2,5 1,25-2,5 1,25 5,0
NIHJ

Verbindung A. Inneres Salz vom 4-/"/?-(3-Chlorphenyl)acetamido-4-carboxy-3-cephera-3-yl7metbylthiothiocarbonyl7-1,1-dimethylpiperazinium bydroxid.

Verbindung B. Inneres Salz vom 4-/"/7-(3-Bromphenyl)acet-

amido^-carboxy^-cephem^-yj^methylthio- A

carbonyl/-!,i-dimethylpiperaziniumhydroxid.

Verbindung G. Inneres Salz vom 4-//'7--(3»4-Dichlorphenyl) ace ΐaInido-4-carboxy-3-σepheIn-3-y_ll7-ϊnethylbhiothiooarbony.l7-1 ,1-dimethylpiperaziniumhydroxid.

Verbindung D. s o Natrium-Y-(3-chlorphenyl) acefcamido-3-(4-methylpiperazino-1-thiocarbonylfchiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Vürbindim,^ T-). Ilat;rium-7-(3-bromphenyl)ace bamido-3-(4~methyl- "

pipe razino-1-thiocarbonylthiomethyl)3-cephem-4-carboxylat.

Vorb Lndun/; ι·¹. Na bν Lum-7-(3-chlorphenyl) acetaraido-3-(morphol 1 no-1- thiocarbonyl fchiome t;hy I.) -'"S-cephem-4-carboxylab.

Ui ■: ri.-!f:h['o I "ond verwunde l;en Abkürx.un/^on " Ver'b i ridun/¹; A oder i;" bd'.i'il-Min di.o /M(iir«ho BodenLunj;.

10 9 8 12/1745 - ^ - \

BAD

2. Aktivität gegen Staphylococcus aureus, der von einem Patienten isoliert wurde.

Die Verteilung des antibakteriellen Titers wurde mit Bezug auf 200 Stämme von Staphylococcus aureus gemessen, die von einem Patienten isoliert wurden.

Über 70 $> der Versuchs-Stämme (143 von 200 Stämmen) waren hoch Penicillin-resistente Stämme, deren Wachstum durch Penicillin bei 100 U/ml nicht inhibiert werden konnte. Die Verbindung A inhibierte das Wachstum aller Stämme jedoch bereits bei Konzentrationen von weniger als 12,5 mcg/ml. Der größere Teil der Stämme (70 <fo) wurde bereits bei Konzentrationen unter 3,13 mcg/ml und 46 % der Stämme bei Konzentrationen von 0,19 mcg/ml inhibiert.

3· Einfluß des Serums auf die antibakterielle Aktivität.

Normales Kaninchenasrum wurde in Mengen von 10 ^, 25 </o bzw. 50 io den Test-Media zugegeben, die mit Staphylococcus aureus 209-P bei 37⁰C 20 Std. lang geimpft waren. Anschließend wurde das bakterielle Wachstum bestimmt. Die geringsten Hemmungs-Konzentrationen sind in der nachfolgenden Tabelle II wiedergegeben. Als Test-Media wurde Agar verwendet für das Medium mit 10 °/o Serümgehalt, und eine i'leischexbraktbouillion für die Media mit 25 yj

~* und 50 ia Serümgehalt. ο

» Tabelle II

n> (mcg/ml)

-* Konbrolle Se rum-Zugabe

^*³ Verbindung

1. (LU UI If,	O	,05 .	1	0°/,	25	i*	50	I
A	0	,025	0	,1	0,	I	0,	2
[1		O	*&>	0,	2	0,

4. Schutzwirkung gegen Infektionen.

a) Der EDp-Q-Wert der Verbindung A bei oraler Verabreichung an Mäuse, die mit Diplococcus pneuraoniae infiziert waren, lag bei etwa 1/5 desjenigen für 5-Methyl-3-(2-chlorphenyl)isoxazolylpenicillin und bei etwa 1/2 desjenigen von et-Aminobenzylpenicillin.

Der EDp-Q-Wert der Verbindung A bei oraler Verabreichung an Mäuse, die mit Streptococcus hemolyticus infiziert waren, lag bei etwa 1/4 für denjenigen von ^ 5-Methyl-3-(2-chlorphenyl)isoxazolylpenicillin und beinahe in der gleichen Höhe wie für denjenigen von «l-Aminobenzylpenicillin.

b) Die Heilwirkung der Verbindung A bei Mäusen, die mit Staphylococcus aureus (Smith und Newman) infiziert waren, lag bei oraler Verabreichung etwa in der gleichen Höhe wie bei derjenigen von Cephaloridin nach subcutaner Verabreichung.

Eine hohe Aktivität der Verbindung A wurde auch bei Infek- " tionen mit solchen Stämmen gefunden, die gegen o6-Aminobenzylpenicillin resistent sind.

In den Versuchen unter Verwendung von klinisch isoliertem Staphylococcus aureus (Nr. 43) als Testorganismus wurde für die Verbindung A bei einer oralen Verabreichung von mg an Mäuse eine Heilwirkung von 100 # und bei einer oralen Verabreichung von 0,75 mg an Mäuse eine Heilwirkung von etwa i<t ermittelt. In diesem Experiment wurden die Test-Organis-

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- 1 1 _

men auf einer Schrägkultur von einem Gehirn-Herz-Aufguß (brain heart infusion) mit einer Zugabe von 10$ Kaninchenserum gezüchtet und dann inkubiert bei 57⁰C für 20 Std. (die lebensfähigen Zellen zählten 2-3 x 10⁸ Zellen/ml). Zu dieser Bakterien-Suspension wurde ein gleiches Volumen 5$ Magen-Muzin gegeben. Die Darmhöhle von dd-Stamm-»Mäusen wurde mit 0,5 ml der gemischten Lösung geimpft. Die für das Experiment verwendeten Mäuse wurden in Gruppen von ,jeweils 7 Tieren zusammengestellt.

c) Bei Mäusen, die mit Staphylococcus aureus (Newman und Smith) und Diplococcus pneumoniae infiziert waren, lag die Hellwirkung der Verbindung A bei subcutaner Verabreichung über oder im wesentlichen auf gleicher Höhe wie derjenigen von Cephaloridin.

5. Absorption und Ausscheidung.

a) Die Verbindung A wurde in Suspension oral an Kaninchen in Dosen von 100 mg/kg und an Hunde in Dosen von 20 mg/kg verabreicht. Die Konzentrationen der antibiotischen Substanz im Serum und im Urin wurden bestimmt.

Beim Experiment mit Kaninchen wurde die maximale Blutkonzentration 3 Std. nach der Verabreichung erreicht. Der Durchschnittswert der Konzentration betrug 1,7 mcg/ml. Die Menge der ganz ausgeschiedenen Substanz in 24 Std. betrug 7-8$ der verabreichten Menge, und zwar in gleicher Weise bei Kaninchen und Hunden.

b) Die Suspension der Verbindung A und die Lösung von Cephaloridin wurde Ratten jeweils in Dosen von 20 mg/kg intramuskulär ^/^ä¥i?eicht. Die Konsentration im Serum lag bei der

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7e.roind.ung A über derjenigen von Cephaloridin, wie in Tabelle III wiedergegeben ist,

Tabelle III

Konzentration im Serum (mcg/ml)

30 Min. 1 Std. 2 Std.

Verbindung A 29,0 24,0 7,7

Cephaloridin 13,2 4,0 0,28

6. Akute Toxizltät bei. Mäusen.

Bei den Tieren, die die Verbindung A oral'verabreicht be kamen, trat kein Tod ein, selbst bei einer Verabreichung von ο,ΟΟΟ mg/kg. Der LDp-₀-Wert nach subcutaner Verabreichung lag bei mohr als 8,000 mg/kg und derjenige nach oH. tonenler Injektion bei 1,326 mg/kg.

7, KLinifKihe Versuche.

Kino kiln Lache Untersuchung mit der Verbindung A am Menschen ν/ΐΗ·Φ: ίπ Λ?. PuL Lon ten durchgeführt, die an verschiedenen iCr.'ini-'ho i tun von üronnhopneuinonLe, An thmubronchlul o, J3ron-'jh M. is, PrifjuinonLe, fdcute Tonrjil I i. tin, bkaktorio I. I.o Endo-Kur-l i ι. i;; οΊ·.τ· Ab^onr! fm dor HUl'to liedon. En wiirdon dfiboi ,'' f* pr-M ','¹M." UhUi- f'Lnnn 'Aeltcnum von 4-1M Tagen vo r.ibrn Loh t. Üf! i 1 1 "u t, i i;n t'iM wurde e i no Hei 1 uri"; l'erj tgen to I It.

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II. Dosierung.

Die optimale tägliche Dosierung für Erwachsene für die Öephalosporin-Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, liegt bei etwa 250-3.000 mg und die optimale Dosis-Einheit bei etwa 125-750 mg. Diese Dosen hängen jedoch von der Kondition, dem Körpergewicht usw. des Patienten ab. Sie hängen auch davon ab, ob oral oder parenteral verabreicht wird.

Bei oraler Verabreichung werden erwachsenen Patienten 2 oder 3 Tabletten oder Kapseln, von denen jede 250 mg der gemäß der Erfindung hergestellten Cephalosporin-Verbindung enthält, auf einmal und 2- oder 3rnal täglich verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung werden ■ H*«4. 1 oder 2 Injektionen enthaltend 125 mg der Oephalosporin-Verbindung auf einmal und 2- oder 4-mal täglich verabreicht.

III. Zusammensetzung.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Ceptmlosporin-Verbindungen können dem Menschen auf jede geeignete Art und Weise, z.B. oral oder parenteral verabreicht werden. Oral verabreichte Zusammensetzung können dispergierbare Pulver, Granulate, Tabletten und Kapseln sein. Am besten geeignet sind die Kapseln. Die geeignete Form der ZusammensetKunf¹: für parenterale Verabreichung kann eine injiziorbaro Lösung odor Suspension sein. Eine Lnjizierbfiri! Sun penn "lon wird geei^neLorweise von solchen CephalospoνLn-Vor-b indungen horses bo 1 LL werden, die weniger Lös-Li oh Ln Wannet· π Ind. Tn dienern L⁽¹aLL wLfd die Oephaloa-

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BAD ORIGINAL

porin-Verbindung fein pulverisiert und dann in einer wässrigen Lösung suspendiert, die ein oder mehrere Dispergiermittel (wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon), ein oberflächenaktives Mittel (wie Tween 20 oder Tween 80),ein antiseptisches Mittel (wie Methylparaben oder Propylparaben) und/oder ein Stabilisierungsmittel (wie Natriumzitrat oder Natriumchlorid) enthält. Eine geeignete Suspension kann 1-2$ des Dispergiermittels, 0,1-0,5$ des oberflächenaktiven Mittels, 0,2-0,5$ des antiseptischen Mittels und 1-2 $ des Stabilisierungsmittels enthalten.

Die Hauptindikationen für die gemäß der Erfindung hergestellten Cephalosporin-Verbindungen sind Infektionen, die durch grampositive Bakterien einschließlich Penicillinresistenten und -empfindlichen Staphylococci hervorgerufen wurden, wie Pneumonie, Bronchopneumonie, Bronchitis, akute Bronchitis, Tonsillitis, Laryngitis, bakterielle Endocarditi*s, Wund- und Hautinfektionen, Otitismedia, Abscesse, Myocarditis usw.

In den folgenden Beispielen sind mehrere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, um die Erfindung zu erläutern. Es ist wohlverstanden, daß es nicht beabsichtigt ist, die Erfindung auf die speziellen nachfolgend beschriebenen Ausführungsformen zu be-•schränken.

- 15 -

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Beispiel 1:

Natrium-7-(3-cTilorphenyl)acetainido-3-(4-methylp2perazino-1-thiocarbonylthiomethyl)3-cephem-4-carboxylat und inneres Salz vom 4-/77-(3-Chlorphenvl)acetamido-4-carboxy-3-cepbem-3-yl7-methylthiotliiocarbonyl/-1,1 -dime thy lpiperaziniumhydroxid.

a) Eine Lösung von 1.000 mg Natrium-7-(3-Ohlorphenyl)-acetamidocephalosporanat und 700 mg Natrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat (1 1/2 HpO) in 25 ml einer 15$iger wässrigen Lösung von Formamid wurde auf 70⁰C für einen Zeitraum von 2 1/2 Std. unter Rühren erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 35 ml einei gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetrennt. Es wurde nochmals mit 10 ml Chloroform extrahiert. Es wurde zweimal mit 15 ml einer 50$ gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei weniger als 40⁰C unter vermindertem Druck auf etwa 5 ml konzentriert. Dann wurden dazu 32 ml Äther gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Äher gewaschen und getrocknet, wobei Natrium-7-(3-Chlorphenyl)acetamido-3-(4-methylpiperazino-1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 161-162⁰C (Zers.) erhalten wurde. Ausbeute: 86,0 $).

UltraviolettabsorptionsSpektrum

_λ ^H2° 272 πιμ, E^_m 334 max - 16 -

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Eine Lösung von 400 mg des so hergestellten Materials in 8 ml Formamid, zu der 152 mg Methyljodid gegeben worden wären, wurde 1 1/2 Std. stehengelassen. Durch Zugabe von 2,4 ml Aceton und Erwärmen im Wasserbad auf 45⁰C für einen Zeitraum von einer Stunde unter .'!uhren wurde ein liiederschlag gebildet. Dieser wurde nach Abkühlen abgesaugt und mit 5 ml einer Hiπchun3 von Tetrahydrofuran und Methanol im Verhältnis 2:1, dann mit 1 ml Aceton und anschließend mit 0,5 ml Äther gewaschen, wobei 236 mg 4-/77-(3-Chlorphenyl)acetamid-4-carboxy-3-cephem-3-yl7methylthiothiocarbonyl7-i,1-dimethylpiperuziniumhydroxid in Form des inneren Salzes mit dem %

Schmelzpunkt 176⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

IiI traviolettabsorptionsspektrum

80 fi Tetrahydrofuran max 275 mu, ^Ei_cm 584

!Jerechnet für C₂₇H₂₇N₄O₄SvCl . 1/2 1I₂O

C 48,90 II 4,96 N 9,93 S 17,0 Cl 6,29 <;erunden C 48,91 H 5,28 N 9,86 S 16,89Cl 6,60

b) ELrio Lösung von liatrium-7-(3-ChLorphenyl)acetamido- f

oephaLoaporanat, das aus 4.250 mg 7-(3-Chlorphenyl)acGtamidooephnl.orjporanfjfiure hergestellt worden war, in 70 ml Wasser v/urdo mit 2.200 mg Natr ium-4-mothylpiperazino-i-di. thiocarboxy-Lnt 0' ¹^O) vorne tut und unter gelegentlichem Kühren 2.4 Std. Innsr fm ι' ήη°^η, erwärmt. Nach Zugn.be von 110 ml einer- geaHttigf,on v/iiijiiri'^en Unuun;¹; von Natriumchlorid wurde abgekühlt. Der erhaltene ü I Ige NiederaehLng wurde in TjO ml ChLorof."orm gelöot und neohnmnL mit 30 ml einer Mianhun^ einer gesättigten v/Hnari-^rfen Un trLumchLorLdLb'nurig und Wasa«r im Vorhältnl η 1:1 I)Ie Chi oroforirifjoh Loht wurde Über Natr LiimnuLL'ut

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getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Dann wurde zu der zurückbleibenden Lösung Äther zugegeben und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei 2.690 mg Natrium-?- (3-chlorphenyl)acetamido-3-(4-methylpiperazino-1-thiooarbonylthiomethyl)-3-cephem-4*-carboxylat vom Schmelzpunkt 161-162⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Zu einer lösung von 1,000 mg des so hergestellten Materials in 20 ml Chloroform wurden 2 ml einer Chloroformlösung enthaltend 300 mg Methylj οdid gegeben. Diese Lösung wurde 3 Ta-

^ ge lang unter gelegentlichem Umrühren bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, viermal mit 5 ml Y/asser gewaschen, dann in 10 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Dimethylformamid und Wasser gelöst, dazu 200 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann kühl aufbewahrt, um einen Niederschlag zu bilden. De" Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt (10,000 Upm) und mit Äther gewaschen, wobei das innere Salz von 4-/]/7-(3-Chlorphenyl) -acetamido- 4-carboxy-3-cephem-3-yl/-methylthiothiocarbonyl7-1,1-dimethylpipera&t*iniumhydroxid

™ erhalten wurde.

Beirspiol 2:

4-/77-(3-Chlorphenyl)acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl/-methylthiothiocarbonyl/^1,i-dimethylpiperaziniumchlorid.

Kino Suspension von 1.bG5 mg des oben hergestellten Matoi'iii.lu in 30 ml wtu'du go führ b. Dazu wurden 0,3 ml eiiuu¹ 10N SaUsäure gogebon, um eine klare Löaun_t"; zu erhalten. DLo urh.·LLt-cjno iiöaun;.·; wurde im Vakuum koniienürierfc. Dazu wur-

1098T2/17AS

de 99£>iger Äthanol gegeben. Es wurde wiederum im Vakuum konzentriert, wobei 1,5 g 4-_i/Z7-(3-Chlorphenyl)acetamido-4-> carboxy-3-y3^Hsiethylthiothiocarbonyl7-1,1 -dimethylpiperaziniumclilorid halten wurden.

Beispiel 3;

Natrium-7-(3>4-dichlorphenyl)acetaniido-3-(4-methyl~piperazinO" 1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephein-4-carboxylat und inneres Salz vom 4-/77-(3»4-Dichlorphenyl)acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl7-niethylthiothiocarbonyl7-1,1-dimethylpiperaziniimhydroxid. M

Eine Lösung von 2,0 g 7-(3,4-Dichlorphenyl)acetamidocephalosporansäure und 550 mg Natriumliydrogencarbonat in 50 ml Wasser, zu der 5 ml einer wässrigen Lösung enthaltend1,5 g Natrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat zugegeben waren* wurde 2 Std. lang auf 65⁰C erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid! dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetrennt, dann zweimal mit 40 ml einer gesättigten Uatriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei 1.300 mg Natrium-7-(3,4-dichlorphenyl)acetamido-3-(4-methylpiperazino-1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 210-212⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

Ultraviolettabsorptionsspektrum

Phosphat-Puffer (pH 6,4)
^K max 273 ΐπμ, E¹/°_cm 309

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- 19 -

Eine Lösung von 600 mg des oben hergestellten Materials in 10 ml Formamid, zu der 350 mg Methyljodid gegeben worden waren, wurde 1 1/2 Std. lang stehengelassen. Bs wurden 20 ml Aceton zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden. Der Wiederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit ^ilceton, dann mit Wasser und wiederum mit Aceton gewaschen, wobei 350 W, 4-/77-(3t4-Dichlorphen.yl)acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl7-methylthiothiocarbonyl7-1,1-dimethylpiperaziniumhydroxid in form des inneren Salzes mit dem Schmelzpunkt 182-183°C (Zers.) erhalten warden.

Ultra^violettabsorptionsSpektrum

Phosphat-Puffer (pH 6,4)

max 273 ιημ, ε]^ 394.

Beispiel 4:

Natrium-7-(3-bromphenyl)acetamido-3-(4-methylpiperazino-1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat und inneres Salz vom 4-/77-(3-bromphenyl )-acetamido-4-c arboxy-3--c ephem-3-yl7-methylthiothi0carbonyl7--1,1-dimethylpiperaziniumhydroxid.

Eine Lösung von Natrium-7-(3-bromphenyl)acetamidocephalosporanat, das aus 3,000 mg 7-(3-Bromphenyl)-acetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 95 ml Wasser, zu der 1*500 mg Natrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat (2HpO) gegeben worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40OC erwärmt und nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid abgekühlt, wobei ein öliger Niederschlag gebildet wurde. Dann wurde filtriert, in

10 9 8 12/1745 _ ₂₀ _

etv/a 100 ml Chloroform gelöst und viermal mit 4-J'ml einer gemischten Lösung aus einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die erhaltene Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde filtriert, wobei Natrium-7-(3-bromphenyl)-acetamido-3-(4-methylpiperazino-1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephom-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 155-158⁰G (Zers.) erhalten wurde.

Ultraviolettabsorptionsspektrum ™

*- ^d 270 mu, E £ 269. max

Eine Lösung aus 1.000 mg des so hergestellten Materials in 15 ml Chloroform, zu der 5 ml einer 250 mg Methyl;]odid enthaltenden Chloroformlö3ung gegeben worden waren, wurde unter gelegent l.ichem Rühren 48 Std. lang stehengelassen, wobei ein Niederschlag gebildet wurde. Es wurde dann filtriert, getrocknet und mit 10 mL Wasser und dann zweimal mit 3 ml Wasser gewaschon. Diu Waschlösungen können auch dazu verwendet wer- ^ den, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Der gebildete I! Lodorschlag wurdo in einem Lösungsmittelgemisch aus 3 nil Dime thy L formamid und Wasser gelöst, mit Tetrahydrofuran bis auf α in Volumon von 100 m'J verdünnt und dann durch Zentrifu-,'ifjffm /jiiMammolt, woboi 270 mg 4-^7-(3-f^;t'omphenyl)-acetamido-4-'Carboxy-3-cepht;m-3-y_il7-me thyl thiothiocarbonyl7-1,1-dimo Lhy LpiporazinLumhydroxid in i^ftorm dos Inneren SaJ zoo mit dom üchmoi zpunkt 175-17^C (Zfirö.) erhalten wurden.

109812/174S

Außerdem wurde zu den obigen Waschflüssigkeiten Wasser zugegeben, bis ein Volumen von etwa 100 ml erreicht war, wobei ein viskoser Niederschlag gebildet wurde. Es wurde filtriert und in dem oben erwähnten Lösungsmittelgemisch von Dimethylformamid und Wasser gelöst. Dann wurden 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden. Der erhaltene Niederschlag wurde .durch Zentrifugieren gesammelt, wobei 124 mg der gleichen gewünschten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 394 mg).

^ Ultraviolettabsorptionsspektrum

C„H₅0H:H₉0=4 : 1

max - 273 mu, E^_n, 288.

ι cm

Beispiel 5 t

Natrium-7-(3-chlorphenyl)acetamido-3-/4-(2-hydroxyäthyl) piperazino-1-thiocarbonylthiomethyl/^r-3-cephem-4-carboxylat.

Eine Lösung von 2,230 mg Natrium-?-(3-chlorphenyl)-acetamidocephalosporanat in 100 ml Wasser, zu der 1.280 mg Natrium-4- * (2-hydroxyäthyl)piperazino-1-dithiocyarboxylat (1-1/2 H₃O) gegeben worden waren, wurde 24 Std. lang bei 40⁰C stehengelassen, und nach Zugabe von 100 ml einer gesättigten wässrigen Lösung van Natriumchlorid wurde ein Gel-ähnlicher Niederschlag gebildet. Dieser wurde dann durch Zentrifugieren gesammelt, unter vermindertem Druck getrocknet und in Methanol gelöst. Der nach Zugabe von Äther gebildete Nieder-Dohlafl wurde abfiltriert, wobei 1.330 mg Natrium-7-(3-ohlorphenyi)-acetamido-3-/^-(2-hydroxyäthyl)-piperazino-1-thiooarbonylthiomethyl7-3-oephem-4-carboxylat erhalten wurden.

109812/1745

- 22 -

1670786 Vh

Ultraviolettabsorptionsspektrum H₂O

λ Wo

max 271 mu, ^Έ<\_0Ία ²9² ·

Beispiel 6:

Natrium-'/- (4-chlorphenyl) acetamido-3-/4- ( 2-hydroxyäthyl) piperazino-i-thiocarbonylthiomethyl/^-cfeephem^-carboxylat.

Eine Lösung von 1.300 mg 7-(4-Chlorphenyl)acetamido-

-säure ·
cephalosporan/ und 250 mg Natriumhydrogenoarbonat in 25 ml Wasser, zu der 850 mg Natrium-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino- λ 1-dithiocarboxylat zugegeben worden waren, wurde bei Zimmer-temperatur gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die erhaltene klare Lösung wurde auf pH 8,4 eingestellt und bei 55⁰O 7 Std. lang gerührt. Ein Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Chloroform und 25 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von natriumchlorid wurde zugegeben, um ein viskoses Öl in der wässrigen Schicht auszufällen.

Es wurde danji aus der erhaltenen wässrigen Schicht durch Filtration gesammelt und in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Die " Lösung wurde in 2 Teile aufgeteilt. Zu dem einen Teil wurde die gleiche Menge Aceton gegeben, wobei schwachgelblichweiße Kristalle ausgefällt wurden.

Es wurde durch Filtration gesammelt, wobei 256mg Natrium-7-(4-chlorphenyl)acetamido-3-^-(2-hydroxyäthyl)piperazino-1-' thiX)carbonylthiomethyl7-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 215-217⁰C (Zersetzung) erhalten wurden. Zum anderen Teil der Lösung wurden 100 ml Tetrahydrofuran und dann 150 ml Äthylacetat zugegeben, um 500 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten. 109812/1745

Außerdem wurde das obige Äthylacetat-Filtrat mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, wobei ein Niederschlag gebildet wurde (Ausbeute: 1.074 mg)·

Ultraviolettabsorptionsspectrum 80 io Tetrahydrofuran

max 276 πιμ, Υ^° 336.

ι cm

Beispiel 7:

L'atrium-7-(4-chlorphenyl)acetamido-3-(4-methylpiperaüino-1-

thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Eine Lösung von 2,0 g 7-(4-Chlorphenyl)acetamido-cephalosporansäure, 300 .ng ITatriumhydrogencarbonat und 12 g ITatrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat (1 1/2 H_o0) in 50 ml einer Puffer-Lösung vom pH 6,5 wurde bei 7O⁰C 1 1/2 Std. lail·-; gerührt. Dann wurde nach Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von natriumchlorid zweimal mit 50 ml Chloroformlextrahiürü. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit 20 ml einer 50$ gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Itfatriuiiunilial" getrocknet. Das Chloroform wurde dann entfernt und der erhaltene Rückstand wurde in Äther gelöst, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden durch filtration gesammelt, wobei 1,0 g Natrium-7-(4-chlorphenyl)acetamido-3-(4-methylpiperazin-1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.

Ultravioletteabsorptionsspectrum

s Ψ P_{75 mu E}1# 515. max ' ^{1 cm} BAD ORIGINAL

109812/1745

Beispiel 8;

Natrium-7-(2-nitrophenyl)acetamido-3-(4-methylpiperazino-

1-thiocarbonylthiomethyl)-3-eephem-4-carboxylat.

Kine Mischung von 1,0 g 7-(2-Fitrophenyl)acetamidocephalosporansäure und 200 mg Natriumhydrogencarbonat wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Wasser im Verhältnis 1:1 gelöst. Dazu wurden 520 mg Natrium-4-methylpiperazino-1-dithiocarboxylat gegeben und 5 Std. lang auf — 60°0 erwärmt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid wurde zu dem Rückstand gegeben, um einen Niederschlag zu bilden. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde viermal mit 50$ gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Vom Chlorformextrakt wurde das Chloroform entfernt. Dann wurde zum Rückstand Äther zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden. Der erholtene Niederschlag wurde durch Filtration ge- f

sammelt, in Tetrahydrofuran gelöst, dann konzentriert und die Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 440 mg Natrium-7-(2-nitrophenyl)acetamido-3-(4-methylpyerazino-1-thiocarbony]thiomethyl)-'5-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

L(I traviolettabaorptlonaspektrum \ 20 ^a/. Tetrahydrofuran

mnx 270 mu, R¹'^ 410.

^r 1cm

109812/174S - 25 -

te

Beispiel 9:

Natrium-7-(4-chlorphenyl)acetamido-3-(morpholino-4-thio-

carboaylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Eine Lösung von 2,0 g 7-(4-Chlorphenyl)acetamidocephalosporansäure und 400 mg Natriumhydrogencarbonat in 60 ml einer Pufferlösung rom pH 6,5» zu der 1,0 g Natrium-morpholino-4-dithioearboxylat (2 H₂O) gegeben worden waren, wurde unter Rühren eine Stunde lang auf 7O⁰C erwärmt, wobei ein Gelähnlicher Niederschlag gebildet wurde. Dann wurde dieser Fiederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und gesammelt, wobei 900 mg 7-(4-Chlorphenyl)acetamido-3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 201-203⁰C erhalten wurden.

Beispiel 10;

Natrium-7-(3-chlorphenyl)acetamido-3-(morpholino-4-thio-

carbonylthiomethyl)-3~cephem-4-carboxylat.

Eine Lösung von Natrium-7-(3-chlorphenyl)acetamidocephalosporar&t das aus 1.500 mg 7-(3-Ohlorphenyl)-acetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 30 ml Wasser, zu der 5 ml einer wässrigen Lösung enthaltend 820 mg Natriummorpholino-4-dithiocarboxylat zugegeben worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 4O⁰C erwärmt und dann abgekühlt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde durch Zentrifugieren gesammelt (15.000 Upm), mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1.100 mg Natrium-7-(3-chlorphenyl)acetamido-3-(morpholino-4-thiocarbonylthiomethyl)-3-

1 098 1 2/ 1 74S

- 26 -

cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 219-221⁰G (Zersetzung) erhalten wurden.

Weiterhin wurden zu der Mutterlauge der zentrifugieren Lösung 35 ml gesättigte Natriumehlorid-Lösung gegeben, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der durch Zentrifugieren gesammelt wurde, wobei 124 mg der gewünschten Verbindung erhalten wμrden (Ausbeute: 1.224 mg).

UItraviolittabsorptionsspektrum Tetrahydrofuran:F₂0=12 : 13

max 275 mu, E¹^⁰ 317.

1 cm

Beispiel 11;

Natrium-7-(3-chlorphenyl)acetami do-3-(4-benzylpiperazino-

1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Eine Lösung von Natrium-7-(3-chlorphenyl)acetamidocephalosporanat,. das aus 1.17o mg 7-(3-Chlorphenyl)acetamido-

-Säure
cephalosporanKhersestellt worden war, in 25 ml Wasser, zu der 980 mg Natrium-4-benzylpiperazino-1-dithiocarboxylat zugefügt worden waren, wurde unter Rühren 24 Std. lang auf 40 C erwärmt. Oann wurde abgekühlt und 25 ml gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid zugegeben,, um eine viskose Substanz zu bilden. Diese wurde durch Filtration gesammelt, in 40 ml Chloroform gelöst und viermal mit 30 ml eines Gemisches aus gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet

109812/1745 ₂₇

und unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, wobei 660 mg Natrium-7-(3-chlorphenyl)acetainido-3-(4-benzylpiperazino-1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cepbem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 137-14O⁰O (Zersetzung) erhalten wurden.

Ultravi olettabsorptionsspektrum Tetrahydrofuran : H₂O = 12 :13

max 276 mu, E¹^ 288.

1cm

Beispiel 12;

Natrium-7-(3♦4-dichlorphenyl)acetamido-3-(4-benzylpipera-

zino-1-thiocarbonylthiomethyl)3-cephem-4-carboxylat.

Eine Lösung von Uatrium-7-(3»4-dichlorphenyl)acetamidocephalosporanat, das aus 1.27o mg 7-(3,4-Dichlorphenyl) acetamidocephalosporansäure hergestellt worden war, in 25 ml Wasser, zu der 3 ml einer wässrigen Lösung enthaltend 980 mg Natrium-4-benzylpiperazino-i-dithiocarboxylat züge fügt worden waren, wurde wie im Beispiel 10 beschrieben behandelt, wobei 1.037 mg Natrium-7-(3,4-dichlorphenyl)acet amido-3-(4-benzylpiperazino-1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 144-147⁰C (Zersetzung) erhalten wurde.

Ultraviolettabsorptionsspektrum
Tetrahydrofuran :HpO = 12 : 13 max 273 mu, ^E-j _cm 186.

Patentansprüche;

109812/1745

Claims (8)

1. Patentansprüche *3

   V^ -CH₀. C O. WH-CH-CII CH₀ S

   ² I I · ² ~ Ä ,

   worin X₁ Wasserstoff oder ein Halogenatom, X_o ein Halo-

   i genatom oder eine Nitrogruppe, Z ein Sauerstoffatom ^ oder die Gruppe HI-R₁, >N <Κ₂ oder »F *j_i2 *^Y bedeuten, wobei R₁ für eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl- oder lienzylgruppe, Rp für eine niedere Alkylgruppe und Y für den Rest einer Mineralsäure stehen, und M ein Wassersfcoffatom, ein Alkalimetall oder, falls Z für ^>-f^+<p steht, eine anionische Ladung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß

   aJ eine Y-Phenylacetamidocephalosporansäure der Formel:

   ^X1 ^ΓΛ ^ ^s^

   W-CHo-CO-NH-CH-ClI

   ■> ^=^ CO-N C-CII₀-O-CO-CH, II

   "Γ

   OOOil

   oder ο in Salz davon mit einem Mo rp hol. in- oder Iimonorjubüfcibulorten Piperazlndithiooarboxylaü umgeüö Lz t oder dan s

   b) cinfi Y-Amtno-i5-(nubntituierfce fchi ocarbonyl.khiomethyl) i-üüphiim-4-ofirbon3«üurG der t'ormol

   1 O ö 8 Ί 111 7 4 5 - ^;j<i "

   NH₀-CH-CH

   CO-N C-CH₉-S-C-N Z III

   ^d (I

   °' s

   ί ^s

   COOM

   worin Z und M die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   reaktiven

   oder ein Salz davon mit einemKDerivat einer entsprechend der Formel I substituierten Phenylessigsäure acyliert und,

   falls auf diese Weise ein N-monosubstituiertes Piperazindithiocarbonsäurederivat von 7-Phenylacetamidocephalosporansäuren erhalten wurde, dieses falls gewünscht tiit einem F-Alkylierungsmittel umgesetzt und, sofern gemäß der obigen Verfahrensweise eine N,N-disubstituierte Verbindung erhalten wurde, diese falls gewünscht mit einer Mineralsäure unter Herstellung eines Salzes behandelt wird.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Natrium-Y-^-Chlor-C^-brom- oder 3,4-dichlor-)phenylacetamidocephalosporanat mit Natrium-4-methylpiperazindithiocarboxylat umgesetzt und das erhaltene 7-/3-ChIOr-(3-brom- oder 3»4-dichlor-)phenylacetamido/-3-(4-methylpiperazin-1-thiocarbonylfchiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat durch Behandlung mit Methyljodid in das innere Salz von 4-/~/7-/3-ChLor-(3-brom- oder 3,4-dichlor-)phenyl/acetamido-4-carboxy-'j-cephem-3-yl7-methylthiothiocarbonyl7_ 1,1-

   dimofehylpiperaisiniumhydroxid übergeführt wird.

   109812/1745 -30-
3. 3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Eeaktion in Formamid als Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. 4· Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene innere Salz vom 4-/~/7-(3-Chlorphenyl) acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl7-methylthiothiocartiony_il7-1,1-dimethylpiperaziniumhydroxid durch Umsetzung mit Salzsäure in das 4-/~/7-(3-Chlorphenyl)-acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl7-methylthiothiocarl)onyl7_-i _f 1-dimethylpieraziniumchlorid übergeführt wird. %
5. 5· Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, daß das innere Salz vom 4-/~/7-(3-Chlorphenyl)acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl7-methylthiothiocarbonyl7-1,1- dimethylpiperaziniumhydroxid hergestellt wird.
6. b. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das innere Salz vom 4-/~/7-(3-Bromphenyl)acetamido-4-carboxy-3-eephem-3-yl7-methylthiothiocarbonyl7-1,1-dimethylpiperaziniumhydroxid hergestellt wird.
7. 7. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet,

   daß das innere Salz vom 4-/ /7-(3,4-Dichlorphenyl)acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl7-methylthiothiocarbonyl7-i,1-dimethylpiperaziniumhydroxid hergestellt wird.
8. 8. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Natrium-7-(3-Chlorphenyl)acetamido-3-(4-methyl-

   109812/1745

   - 31 -

   331

   piperazino-1-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hergestellt wird.

   y. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das 4-/77-(3-Ohlorphenyl)acetamido-4-carboxy-3-cephem-3-yl7-methylthiothiocarbonyl7-1,1-dimethylpiperaziniumchlorid hergestellt wird.

   10S812/17&5