DD150061A5

DD150061A5 - Verfahren zur herstellung von neuen benzo-as-triazin-derivaten

Info

Publication number: DD150061A5
Application number: DD80220282A
Authority: DD
Inventors: Gyoergy Hajos; Andras Messmer; Pal Benko; Lujza Petoecz; Peter Goeroeg; Ibolya Kosoczky
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-04-11
Filing date: 1980-04-08
Publication date: 1981-08-12
Also published as: CH644125A5; YU100180A; GB2047693A; IT1212412B; AU5730180A; BE882675A; DE3014011A1; GB2047693B; SU1234401A1; HU179158B; AU534271B2; NL8002120A; IT8021284A0; GR68093B; ATA197380A; ES8104807A1; FR2453861A1; AT380255B; SU1187722A3; US4316022A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-as-triazin-Derivaten und der pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze davon. Die so hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und ueben u.a. eine antiphlogistische, analgetische, narkosepotenzierende und tetrabenazin-antagonistische Wirkung aus. Beispielsweise wird zur Herstellung von 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo&3,4-c!benzo-as-triazin 4,5-Dihydro-s-triazolo&3,4-c!benzo-as-triazin mit Eisessig und Essigsaeureanhydrid umgesetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzols- tr iazin-Derivat en

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzo-as-triazin-Derivate derselben und die erwähnten Benzo-as-triasin-Derivate und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die Verbindungen haben die allgemeinen Formeln I oäeV Ia, worin

R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, (^С]_„20^^1ку1^~ carbonyl, eine welche gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Halogen, Hydroxy und/oder C₃^ Alkoxyaubstituenten "tragende Phenybarbonyl- oder Phenyl-(C , alkyl)-carbonylgruppe, Pyridylcarbonyl, Pyrazine1~ carbonyl, Purylcarbonyl, Chloracetyl, Сіппашэуі

oder (C,* Alkoxy)-carbonyl bedeuten, oder R-, und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden, welcher in der 4-Stellung eine C,_g Alkylgruppe tragen kann, mit der Bedingung, daß mindestens eines der Symbole R₁ und R₂ von Wasserstoff verschieden ist,

Rj Wasserstoff, Merkapto, (0 _Д1к jj-merkapto, Carbonyl, Amino, (0, . Alkyl)-amino, Piperazino, K-(O- g Alkyl)-piperazino, N-(2-Pyridyl)-piperazino, Morpholino oder Piperidino bedeutet, und

R4 Wasserstoff, Halogen, C.. , Alkyl oder C.. Alkoxy bedeutet.

Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.H. Methyl, Xthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl usw.). Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Der Ausdruck "Alkoxygruppe" bezieht sich auf Gruppen, welche die oben definierten Alkylgruppen enthalten (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.). Als vorteilhafte Vertreter der (O_1-20 AlkyD-carbohylgrupp„en kann z.B. die Acetyl-, Propionyl- oder Stearinoylgruppe erwähnt werden. Die Phenyl-(C, . alkyl)-carbonylgruppe kann z.B. die Phenylacety!gruppe sein, Die (C, . Alkoxy)-Qarbonylgruppe kann z.B. Methoxycarbonyl oder Äthosycarbonyl sein.

Vorteilhafte Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind Jene Derivate in welchen R₁ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Stearoyl, Beazoyl, Phenylaoetyl, Chloracetyl, Mkotinoyl oder Cinnamoyl bedeuten oder R₁ und R₂ zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-l,3-dioxo-2-n-butyl- oder Pyrazol-

-l,3-dioxo-2-n-propyl-Ring bilden, mit der Bedingung, dafl mindestens eines der Symbole R-^ und Rg von Wasserstoff verschieden ist und pharmazeutisch geeignete Säureadditionsaalze davon.

Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind die folgenden Derivate: 4,5-Diacetyl,4,5-dihydro-s-triazolo/~3,4-c7benzo-as-triazin, 4,5-Dipropionyl-4j 5-dihydro-s-triazolo./3,4-c7benzo-astriazin,

5-Propionyl-4,5~dihydro-s-triazolo/~3,4-c7benzo-as-triazin, l-Methylthio-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolä/~3,4-o7-benzo-as-triazin,

2,4, 5-Tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/~3,4-c7benzo-astriazin,

4j 5-Dicinnamoyl-4_s5-dihydro-s-triazolo/~3,4-c7benzo-astriazin,

2-n-Bu-tyl- 1-oxo- 3-hydroxy-pyrazolo/"!, 2, -^-s-triazolo /i~3,4-o7-benzo-as-triazin,

2-n-Propyl-1-oxo-3-hydroxy-pyrazolo/~l,2-a7-s-triazolo £3,4-c7-benzo-as-triazin,

und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon.

Darlegung: des Wesens der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder Ha, worin R-j und R^ die obige Bedeutung haben, mit einem monofunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III,

E₁-X III

worin R, die obige Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe ist, oder einem bifunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV,

R_;i - OH IT

^CO-X

worin R₅ eine 0_χ_₆ Alkylgruppe und X eine austretende Gruppe bedeuten, umsetzt; gewünschtenfalls ein erhaltenes Triacyl-Derivat durch partielle Hydrolyse in ein entsprechendes Mono- oder Diacylderivat überführt; gewünschtenfalls ein erhaltenes Diacylderivat durch partielle Hydrolyse in ein entsprechendes Monoacylderivat UbeifUhrt und gewünschtenfallö eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

Als Acylierungsmittel können die entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säurehalogenide, Säureanhydride, Ester, Säuren oder sämtliche zur Acylierung von sekundären Aminen geeigneten Acylierungsmittel verwendet wenden.

In den meisten Fällen dienen die Acylierungsmittel auch als Lösungsmittel; der Überschuß des Acylierungsmittels wird am Ende der Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden; in diesem Falle erübrigt sich die Anwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel.

Bei der mit den monofunktionellen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel III durchgeführten Acylierung werden in

Abhängigkeit von der Menge des eingesetzten Acylierungamittels entweder Mono- oder Diacylderivate erhalten. Verwendet man das Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III in einer äquimolaren Menge, entstehen die Monoacylderivate der allgemeinen Formel I (eines der Symbole R"L und R₂ ist Acyl und das andere Wasserstoff). V/ird man jedoch das Acylierungsmittel der allgemeinen Forme- III in einem Überschuß verwenden, werden die Diacylderivate der allgemeinen Formel I erhalten (Rl und Έ^ stehen für Acy!gruppen).

Die Monoacylderivate können mit Säuren Additionssalze bilden, die gegebenenfalls im Reaktionsgeraisch vorhanden sein können» Die isolierten Monoacylderivate können auch in Säureadditionssalze überfuhrt werden. Die Diacylderivate bilden im allgemeinen keine Säureadditionssalze.

Die pharmazeutisch geeignete! Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.) oder organischen Säuren (z.B_e Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weisäure usw.) gebildet werden.

Die Triacylderivate der allgemeinen Formel Ia (worin K₁ und R₂ ^VQn Wasserstoff verschieden sind) können durch Umsetzung eines Dihydro-benzo-as-triazin-l(2H)-ons der allgemeinen Formel Ha (worin R/ für Wasserstoff oder Halogen steht) mit einem monofunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III hergestellt werden. In diesem Falle werden die meistens in Oxo-Form anwensenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Pormel Ha auch am Stickstoffatom in Stellung 2 acyliert. Die entstandenen 2,4,5-Triacyl-Derivate der allgemeinen Formel Ia bilden keine Säureadditionssalze.

Als bifunktionelle Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV können vorteilhaft die entsprechenden Malonsäuredihalogenide (X steht für Halogen) oder Malonsäureester (X steht für Alkoxy) eingesetzt werden. Bei der Umsetzung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen R₁ und R₂ zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden, welcher in der Stellung 4- einen Alkylsubstituent trägt. Diese Alkylgruppe entspricht der H^-Qruppe der allgemeinen Formel IV. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Mitglieder des neuen Pyrazolo/I,2-a^-s-triazolo ZS^-cZ-benzo-as-triazin-RingBystems. Die mit Malonsäurehalogeniden durchgeführte Acylierung vjird zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebindemittels (z.B. Triäthylamin, Dimethylamin usw.) durchgeführt. Es ist zweckmäßig das Säurebindemittel nur in einer Menge, die höchstens 75 % der äquimolaren Menge entspricht, anzuwenden, unter solchen Umständen wird das Produkt binnen kurzer Zeit und in einef leicht isolierbaren Form erhalten.

Die Umsetzung der Dihydro-Derivate der allgemeinen iormel II und der Malonsäureester der allgemeinen Formel IV wird vorteilhaft unter den bei der Herstellung von Säureamiden üblichen Bedingungen durchgeführt.

Die neuen Pyrazol-3,5-dion-Derivate können auf Grund ihrer chemischen Struktur auch in Enol-Form vorhanden sein. Dementsprechend entstehen in der Reaktion die l-Oxo-3-0l> l-ol-3-oxo oder 1,3-Diol-Tautomere oder deren Gemische. Der Einfachkeit halber werden diese Verbindungen in der vorwiegend anwesenden l-Oxo-3-ol-Forra genannt.

Die Diacylderivate der allgemeinen Formel I (worin sowohl R^ аів auch R2 eine Acylgruppe bedeuten) können durch partielle Hydrolyse in die entsprechenden Monoacylderivate

Überführt werden. Die Hydrolyse kann in alkalischem Medium (z,B. in Gegenwart von Alkalihydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, oder Alkalikarbonaten z.B. Itfatri um- oder Kaliumkarbonat) durchgeführt werden. Die Reaktion findet bereits bei Zimmertemperatur statt.

Die Triacylderivate der allgemeinen Formel Ia können durch partielle Hydrolyse in die entsprechenden Mono- oder Diacylderivate überführt werden. Diese Reaktion kann nach in der organischen Chemie üblichen Methoden durchgeführt werden.

Die Mehrheit der als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Das 4,5-Dihydro-s-triazolo/3,4~c7benzo-as-tria2iin kann aus dem s-Triazolo/3j4-c7 benzo-as-triazin durch Reduktion hergestellt werden. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit Natriumdithionit oder nach arideren sich bekannten Reduktionsmethoden durchgeführt werden /"Sasaki und Murats: Chem, Ber. I969 (3818}/. Die am Benzolring substituierten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können aus den entsprechend substituierten Phenylhyärazin-Derivaten nach der obigen Methode hergestellt werden. Die in Stellung 1 substituierten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können derart hergestellt werden, daß man das entsprechende in Stellung 1 unsubstituierte Derivat der allgemeinen Formel II halogeniert (vorteilhaft mit Brom) und das erhaltene I-Halogen-Derivat (vorteilhaft I-Brom-Derivat) mit dem entsprechenden Amin umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen aer allgemeinen Formeln I und Ia besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und üben u.a. eine antiphlogistische, analgetische, narkosepotenzierenae und tetrabenazin-antagonisitsche Y/irkung aus.

Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia wurde an Mäusen oral bestimmt. Die entsprechenden Werte werden in der Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Test-Verbindung Beispiel Hr.

mg/kg

1 3 4 5

Meprobamat Paracetamol Phenylbutazon iScetylsalicy!säure

1100 2000 1750 1000 2000 1100 510

1000 1500

Die analgetische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen lOrmeln I und Ia wurden nach dem "Essigsäure-Writhing-Teat" an Mäusen bestimmt, !fach Verabreichung von 0,4 ml einer 0,5 %-igen Essigsäure-Lösung wurden die Writhing-Reaktionen gezählt und die binnen 5 Minuten nach der Behandlung erhaltenen Writhin-Nummer als Prozent der Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit der Teatsubstanz bzw. dem Vehiculum 1 Stunde vor der Verabreichung der Essigsaure oral behandelt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle II zusammengefaßt.

tabelle II Analytische Wirkung

Test-Verbindung ™ /_v Therapeutischer Игѵ des Beispiels ^Ш5О ^mS^/K« Index

3 200 10

4 175 10

5 100 10 Paracetamol 180 2,8

Die antiphlogistische (oedemahemmende) Wirkung wurde an Ratten geprüft. 0,1 ml einer 1 %-igen Oarragenin-bösung wurde in die Sohle eines der Hinterglieder der Tiere injiziert. Das Volumen des Fußes wurde mit einem Quecksilber-Pletysmometer vor und 3 Stunden nach der Eingabe des entzündungshervorrufenden Mittels gemessen. Die eine 30 ?S-ige Hemmung hervorrufenden Dosen (signifikante Wirkung) werden in der Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III Antiphlogistische Wirkung

Test-Verbindung ™ /, Nr. des BeispiilB ^ED30 ^mg/kg

Therapeutischer	55
Index	1
10	33
79,
11.
8,

1	110
4	22
Phenylbutazon	90
Acety!salicylsäure	180

Die narkosepotenzierende Wirkung wurde nach der Methode von Kaergaard CAroh. Int. Pharmaoodyn. 2, 170 (196727 an Mausen bestimmt. Die Test-Ergebnisse werden in der Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV Hexobarbitalnarkosepotenzierende Wirkung

Test-Verbindung _WT. _„./,,„ Therapeutisoher Kr. desBeispiels ^ED5O "β'"8 Indeje

1 75 15

3 80 25

4 140 13

5 140 7 Meprobamat 260 4,2

Pharmazeutische Bräparate, die die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten, sind gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon. Die pharmazeutischen Präparate enthalten übliche feste oder flüssige pharmazeutische Träger (z.B. Magnesiumkarbonat, Magnesiumstearat, Stärke, Kalciumkarbonat, Talk, Wasser, Vaselin, PoLyäthylenglykol usw.). Die pharmazeutischen Präparate können weiterhin geeignete pharmazeutische HilfsStoffe und/oder weitere pharmazeutische geeignete Komponenten enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) oder flüssiger (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form fertiggestellt werden. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an aich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Ia können in der Therapie vorteilhaft in einer täglichen oralen Dosis von etwa 50-800 mg verabreicht werden. Die obigen Werte sind nur informativ; die angewendete Dosis hängt immer von den Verhältnissen

des gegebenen Falles (z.B. Zustand der Patienten, Aktivität des Wirkstoffes, Vorschriften des Arztes) ab. Die tatsächlich verabreichte Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Bereiches liegen.

Ausf ilhrurlRsbeispiele:

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo /3,4-e7benzo-as-triazin

7,0 g (0,04 Mol) 4,5-Dih:suro-s-triazolo/3,4-c7benzo-astriazin werden in einem Gemisch von 35 ml Eisessig und 35 ml Sssigsäureanhydrid 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Am Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemiseh abgekühlt, das Produkt durch Zugabe von Äther ausgefällt und abfiltriert. Ea werden 9,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91 SS. F.: 186 - 18B⁰O.

Analyse: berechnet HSi = 27,20; gefunden ~S% = 26,95. Mol.gew. 257 (auf Grund von Massenspektrum).

Beispiel 2

Herstellung von l-(If-Methyl-piperazino)~4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazin

Ein Gemisch von 12,0 g (0,048 Hol) l-Brom-s-triazolo-„jf3,4-c7benzo-as-triazin, 40 ml N-Methyl-piperazin und

80 ml Äthanol wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Hach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Es werden 9,7 g (70 %) des l-(H-Methyl-piperazino)-striazolo/3,4-c7benzo-as-triazins erhalten. P.: 162 - 163⁰C.

Das obige Produkt wird mit einer Suspension von 12 g (0,068 Mol) Natriumdithionit und 100 ml Wasser unter Argon in die entsprechende Dihydro-Verbindung reduziert. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit 50 ml Propionsäureanhydrid bei 120 - 125⁰O 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Es werden 12,3 g (67,0 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. P.: 173 - 175⁰O.

Analyse: berechnet Έ% = a,90; gefunden HJt = 21,75. Mol.gew.: 382 (auf Grund von Massenspektrum).

Beispiel 3

Herstellung von 4,5-Dipropionyl-4,5-dihydro-s-triaaolo /3,4-c7benzo-as-triazin

Ein Gemisch von 4,0 g (0,023 Mol) 4,5-Dihydro-s-triazolo Z3«4,-c7benzo-as-triazin und 50 ml Propionsäureanhydrid wird bei 120 - 125⁰C eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dae Produkt durch Zugabe von Äther ausgefällt. Es werden 3,5 g (67 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. P.: 192 - 193⁰C.

Analyse: berechnet Я58 = 30,50; gefunden H?5 = 30,15. Mol.gew.: 229 (auf Grund von Massenspektrum).

Beispiel 4

Herstellung von 4,5-Dipropionyl-4₁5-dihyaro-s-triaaolo ß,,4-o7b enzo-as-triazin

Herstellung von 5-Propionyl-4,5-<lihydro-s-triazolo-/f* 3,4-c7genzo-as-triazin

5,0g (0,017 Mol) 4,5-Dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo ^3,4-c7benzo-aB-triazin werden mit 50 ml einer 5 %-igen Hatriumhydroxid-Löaung behandelt. Die Ъіппеи kurzer Zeit entstandene Lösung wird geklärt, filtriert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene farblose Hiedersohlag abfiltriert. Es werden 2,5 g (63 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 244°C.

Analyse: berechnet If^ = 30,60; gefunden H% = 30,45. Mol.gem.: 229 (auf Grund von Massenspektrum).

Beispiel 5 Herstellung von l-M

s- triazin

10,0 g (0,046 Mol) l-Methylthio-s-triazolo/"3,4-c7benzo- -as-triazin und 12 g (О,Об8 Mol) Hatri'umdithionit «erden in 100 ml Wasser suspendiert. Der Suspension werden 20 ml Äthanol zugefügt. Aus der entstandenen Lösung scheidet bald ein Hiedersohlag aus, welcher nach 30 Minuten kalt abfiltriert wird. Das erhaltene l-Methylthio-4,5-dihydro- -s-triazolo/3,4~c7benzo-as-triazin (7,2 g; 71 %) wird mit 65 ml Propionsäureanhydrid unter Argon bei 12O⁰C 2 Stunden lang umgeaetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und

Petroläther kristallisiert. Es werden 8,0 g (SO %) der

Analyse: berechnet Ä = 21,13; gefunden Ujt = 21,02. Mol.gew.: 331 (auf Grund von Massenspektrum).

Beispiel 6

Herstellung von 2,4,5-Tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo /3,4-c7benzo-as-triazin-l(2H)-on

12?iO g (0,064 Mol) von s-Triazolo^3",4-c7benzo..as-triaziHe l(2H)-on werden mit einer Lösung von 16,0 g (0,092 Mol) Hatriumdithionit und 120 ml Wasser in 30 ml Äthanol reduziert. Das mit einer Ausbeute von 80 % erhaltene 4,5-Dihydro-s-triazolo^3,4-c7benzo-as-triazin_l(2H)-on wird mit 80 ml Propionsäureanhydrid- in Analogie zu im Beiep iel 5 beschriebenem Verfahren acjliert. Es werden 12,0 g (65 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. I¹.: 205 -206°C.

Analyse: berechnet NSS = 19,59; gefunden Ä = 19,39. Mol.gew.: 357 (auf Grund von Massenspektrum).

Beispiel 7

Herstellung von 7-Ohlor-2,4,5-tripropionyl-4,5-dihydro-striazolo/3,4,-c7benzo-as-triazin-l(2H)-on

Das aus 10,0 g (0,045 Mol) 7-0hlor-s-triazolo/3,4-c7benzo- -as-triazin-l(2H)-on mit einer Ausbeute von 72 % hergestellte 4,5-Dihydro-7-chlor-s-triazolo/~3,4-c7benzo-as- -triazin-l(2H)-on wird mit Propionsäureanhydrid analog wie im Beispiel 5 acyliert. Es werden 8,9 g (51 SS) der im litel genannten Verbindung erhalten. P.: 193 - 194⁰O.

Analyse: berechnet NSS = 17,88; gefunden 11% = 17,83. Mol.gew.: 391 (auf Grund von Massenspektrum).

Beispiel 8

Herstellung -von 5-Aoetyl-4,5-dihydro-s-triazolo-/3,4-o7-benzo-as-triazin

Die im Titel genannte Verbindung wird aus 5,0 g (0,019 Mol) 4,5-Diacetyl-4,5~dihydro-s-triazolo/3, 4-c7benzo-as-triazin ähnlich wie im Beispiel 4 beschriebenem Verfahren hergestellt. Ausbeute: 1,71 g (42 %) F.: 219 - 22O⁰C. Analyse: gefunden H?S = 32,36s berechnet W = 32.54. Mol.gew.: 215 (auf Grund von JJIassenspektrum).

Beispiel 9

Herstellung von 4,5-Dicinnamoyl-4,5-dihydro-s-triazolo /3,4-c7benzo-as-triazin

4,0 g (0,023 Mol) 4,5-Dihydro-s-triazolo£j,4-c7benzo-as- -triazin und 7,66 g (0,046 Mol) Cinnamoylchlorid werden in 70 ml Dimethylformamid 4 Stunden lang zum Sieden erhitz. Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 7,48 g (75 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. P. 220 - 221⁰O.

Analyse: berechnet IW = 16,16; gefunden Έ% = 16,02. Mol.gew.: 433 (auf Grund von Massenspektrum)

Beispiel 10

Herstellung von l-Oxo-2-hydroxy-2-n-butyl-pyrazolo/I,2-a7 -s-triazolo/3",4-c7benzo-as-triazin

Zu einer Suspension von 4,0 (0,023 MuI) 4,5-Dihydro-s- -triazolo/3,4-c7benzo-as-triazin und 80 ml Dioxan werden 3,6 ml (0,023 Mol) n-Butyl-malonsäuredichlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 60⁰O stehen gelassen. Es werden 3,7 g (54 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 300°,

Analyse: berechnet WjS = 23,50; gefunden Л56 = 23,15. Mol.gew.: 297 (auf Grund von Massenspektrum)

Beispiel 11

Herstellung von і-Охо-З-ііуагоху-г-п-ргоруі-ругагоіо-/I,2-a.7-s-t:oazolo/3,4-c7benzo-as-triazin

4,5-Dihydro-s-triazolo^~3,4-c7benzo-as-triazin und n-Propyl-malonsäuredichlorid werden ähnlich wie im Verfahren nach Beispiel 10 umgesetzt. Bs werden 3,45 g

Analyse: berechnet H$ = 24,70; gefunden M = 24,45. Mol.gew.: 283 (auf Grund von Massenspektrum)

Beispiel 12

Herstellung von 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazoloö> 4-c7benzo-as-triazin

Ein Gemisch von 5 g (0,028 Mol) 4,5-Dihydro-s-triazolo Ci, 4-c7benzo-as-triazin, 4,8 g (0,062 Mol) Acetylchlorid und 50 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei 60oC eine halbe Stunde lang erwämrt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und däa lösungsmittel entfernt. Es werden 6,0 g (72 %) der im Titel genannten Verbindung

erhalten. F.: 186°C.

Analyse: berechnet IW = 27,20; gefunden H% = 27,10. Mol.gew.: 257 (auf Grund von Hasaenspelctrum)

Beispiel 13

Herstellung von 4,5-bis-Phenylacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo/~3,4-c7benzo-as-triazin

5 g (0,028 Mol) 4,5-Dihydro-s-triazolo/~3,4-c7benzo-astriazin und 9,8 g (0,064 Mol) Phenylacetylohlorid werden wie im Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Es werden 7,33 g (64 5S) der im Titel genannten Verbindung erhalten.

Analyse: berechnet Л% = 17,11; gefunden B56 = 17,02. Mol.gew.: 409 (auf Grund von Massenspektrum)

Beispiel 14

Herstellung von 4,5-Dibenzoyl-4,5-dihydro-s-triazolo- ^3,4-c7benzo-as-triazin

Man verfaährt wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, daß als Acylierungsmittel anstatt Acetylchlorid das Benzoylchlorid verwendet wird. Es werden 5,33 g (50 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. P.: 225 226⁰O.

Analyse: berechnet HjS = 18,37j gefunden HSi = 18,12. Mol.gew.: 381 (auf Grund von Massenspektrum)

Beispiel 15

Herstellung von 4,5-bis-Chloracetyl-4,5-dihydro-striazolo/3,4-c7benzo-as-triazin

Man verfährt wie im Beispiel 12, mit dem Unterschied, daß als Acylierungsmittel anstatt Acetylchlorid das Chloracetylehlorid verwendet wird. Es werden 6,2 g (68 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 300⁰C.

Analyse: berechnet Β5ί = 21,47; gefunden Hj6 = 21,32. Mol.gew.: 326 (auf Grund von Massenapektrura)

Beispiel 16

Herstellung von 4,5-Dinikotlnyl-4,5-dihydro-s-triazolo /3,4-£7benso-as-triazin-dihydrochlorid

Man verfährt wie im Beispiel 12, mit dem Unterschied, daß als Acylierungsmittel anstatt Acetylchlorid das Uikotinaäurechlorid verwendet wird. Das erhaltene 4,5-Dinikotiaoyl-4,5-dihydro-s-triazolo^3> 4-c7benzo-as-triazin (Ausbeute: 71 %) wird durch Behandlung mit saizsaurem Alkohol in das Dihydrochlorid überführt. Έ.: 227 - 22S⁰C.

Analyse: berechnet Ш = 19,00; gefunden Щ = 18,89. Mol.gew.: 442 (auf Grund von Massenspektrum)

Beispiel 17

Herstellung von 4>5-Di3tearoyl-4,5-dihydro-s-triazolo-/3,4-c7benzo-as-triazin

5 g (0,0029 Mol) 4,5-Dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-astriazin weyden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid

mi.t 2 g (0,0066 Mol) Stearinsäurechlorid unter Argon bei 60⁰C eine Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt filtriert. Es werden 8 g (45 %) der im Titel genannten Verbindung

Analyse: berechnet M¹SS = 11,62; gefunden H% = 11,52. Mol.gew.: 606 (auf Grund von Massenspektrum)

Beispiel 18

Herstellung von l-Morpholino-4,5-dipropionyl-4,5-dihydros-trJazolo^Ü, 4-c7benzo-as-triazin

4 g (0,0014 Mol) l-Morphoiino-4,5-dihydro»s-triazolo- ^3,4-c7benzo-as-triazin und 40 ml Propionsäureanhydrid werden unter Argon bei 80⁰O eine Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand Jßit Äther behandelt. Das Produkt scheidet in Form von Kristallen aus. Es werden 3,9 g (69 %) derim Titel genannten Verbindung erhalten.

Analyse! berechnet Л56 = 22,68; gefunden Wt = 22,58. Mol.gew.: 370 (auf Grund von'Hassenspektrum)

Beispiel 19

Herstellung von l-(N-Methyl-piperazino)-4,5--diäthoxycarbonyl-4,5-dihydro-s-triazoloj/3,4-o7benza-as-triazin

Die im Titel genannte Verbindung wird aus l-(IJ-llethylpiperazino)-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7genzo-as-triazin und Chlorameisensäureäthylester analog zum Verfahren nach Beispiel 10 mit einer Ausbeute von 85 % hergestellt. F.: 212 - 213⁰C.

Analyse: berechnet Hji = 23,60; gefunden IW = 23,45. MoX.gew.: 415 (auf Grund von Massenspektrum)

Beispiel 20

Herstellung von T-M s-triazolo/3,4-c7genzo-as-triazin

Die im Titel geaannte Verbindung wird aus 7-Methyl-4,5-dih3dro-s-triazolo23,4—c7benzo-aa-triazin und Propionsäureanhydrid analog zum Verfahren nach Beispiel 18 mit einer Ausbeute von 78 % hergestellt. F.: 226 - 228⁰C.

Analyse: berechnet H% = 24,40; gefunden W = 24,15. llol.gew.: 287 (auf Grund von Maosenspektrum)

Beispiel 21

Herstellung von S-Propionyl-^S-dinydro-s-triazolojf3,4-c7benzo-as-triazin

Bin Gemisch von 4,0 g (0,023 Mol) 4,5-2ihydro-s-triazolo fh, 4-c7benzo-as-triazin, 2,2 g (0,023 Mol) Propionylchlorid und 50 ml Benzol wird unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 70 % erhalten. F.: 244⁰O. Das Produkt zeigt mit der nach Beispiel 4 hergestellten Substanz keine Schmelzpunkterniedrigung.

Beispiel 22.

Herstellung von 5-Acetyl-4,5-dihydro-s-triazolo- ^3,4-c7benzo-as-triazin

Ein Gemisch von 7,0 g (0,040 Sol) 4,5-Dihydro-s-triaiolo^3,4-c7benzo-as-triazin, 3>1 E (0,04 Mol) Acetylchlorid und 50 ml Toluol wird unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Die im Titel genannte Verbindung isiird mit einer Ausbeute von 70 % erhalten. Ϊ.: 220⁰C, Das Produkt zeigt mit der nach Beispiel 8 hergestellten Substanz keine Schmelzpunkterniedrigung.

Claims

Erfindungsanspruch: der allgemeinen Formel Ϊ oder Ia

1. Verfahren zur Herateilung von Benzo-as-triazin-Derivaten1 und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon, worin

R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff,

(C_1-2O AlkyD-carbonyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Halogen, Hydroxy und/oder C, , Alkoxysubstitutenten tragende Phenylcarbonyl- oder Phenyl-CO^. alkyD-carbonylgruppe, Pyridylearbonyl, Pyrazinylcarbonyl, Furylcarbonyl, Chloracetyl, Cinnamoyl oder (C-.* Alkoxy)-carbonyl bedeuten, oder R-^ und R₂ zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden, welcher in der 4-Stellung eine C_1-^ Alkylgruppe tragen kann, mit des Bedingung, iaa mindestens eines der Symbole R₁ und R2 von Wasserstoff verschieden ist,

Rj Wasserstoff, Merkapto, (С, л Alkyl)-merkapto,

Carbonyl, Amino, (С, , Alkyl)-amino, Piperazino, N-(O_1-J AlkyD-piperazino, Morpholino, H-(2-PyridyD-piperazino oder Piperidino bedeutet, und

R4 Wasserstoff, Halogen, C,. Alkyl oder C,.

Alkoxy bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II odor Ha, worin R^ und R. die obige Bedeutung haben, mit einem monofunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III,

R₁-X III

worin R-) tile obige Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe ist, oder einem bifunlctionellen Ac^lierungsmittel der allgemeinen Formel XV,

- X

OH

XlO - X

worin Rc- eine C-, r Alkylgruppe und X eine austretende Gruppe bedeuten, umsetzt, gewünschtenfalls ein erhaltenes Triacyl-Derivat durch partielle Hydrolyse in ein entsprechendes Uono- oder Dicylderivat überführt; geviünschtenfalls ein erhaltenes Diacylderivat durch partielle Hydrolyse in ein entsprechendes Monoacylderivat überführt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Forme I oder Ia in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R-5 eine Carbonylgruppe bedeutet und Rt , R~ und R* Sie im Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, worin R* Wasserstoff oder Halogen bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III, worin R₁ und X die im Punkt 4 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R-it Rg und Ri die obige Bedeutung haben, einer partiellen Hydrolyse unterwirft.

3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung in dem im Überschuß verwendeten Acylierungami'ltel durchführt.

4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als Acylierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV verwendet, worin X Halogen bedeutet, und die Acylierung in Gegenwart eines vorteilhaft in einer höchstens 0,75 moläquivalenten Menge verwendeten - Säurebindemittels durchführt.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia, worin Rn und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Stearoyl, Benzoyl, ?henylace,tyl, Chloracetyl, Hikotinoyl oder Oinnamoyl bedeuten oder R₁ und B₂ zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-l,3-dioxo-2-n-butyl- oder Pyrazol-l,3-dioxo-2-npropyl-Hing bilden, mit der Bedingung, daß mindestens eines der Symbole Rl und R_g von Wasserstoff verschieden ist, und den pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo^3,4-c7benzo-as-triazin, 4,5-Bipropionyl-4,5-dihydro-3-triazolo^3,4-c7benzoas-triazin, 5-Propionyl-4,i-dihydro-s-triazolo^S^-cZbenzoaa-triazin, l-Methylthio-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-striazolo^3",4-c7benzo-as-triazin, 2,4,5-Tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo^3.4-c7benzo-as-triazia, 4,5-Dicinnamoyl-4,5-dihydro-s-triazolo£3,4-c7benzo-a3-triazin, 2-n-Butyl-l-oxo-3-hydroxy-psrazolo^I,2-a7-s-triazolo^3,4-c7benzoas-triazin,2-n-Propyl-l-oxo-3-hydroxy-pyrazolo/I,2-a7-striazolo^3,4-c7benzo-as-triazin und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon, herstellt, und dabei die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.

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