DE2546319A1 - Neue cyclohexylphenyl-derivate - Google Patents

Neue cyclohexylphenyl-derivate

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DE2546319A1 DE19752546319 DE2546319A DE2546319A1 DE 2546319 A1 DE2546319 A1 DE 2546319A1 DE 19752546319 DE19752546319 DE 19752546319 DE 2546319 A DE2546319 A DE 2546319A DE 2546319 A1 DE2546319 A1 DE 2546319A1
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Description

Case 5/676
Dr.Pl./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBH, BIBERACH AN DER RISS
Neue Cyclohexylpheny!-Derivate
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Cyclohexylphenyl-Derivate der allgemeinen Formel I,
CH
I 3
CH - SOn - CH2 - COR2 (I)
in der
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
Rp die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpho-Iinogruppe und
η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, deren Diastereomeren und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt.
Pur die bei der Definition des Reste R. erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die des Wasserstoff- oder Chloratoms und für Rp die des Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isoamyloxy-, Hexyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Isopropylamino-,
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Piperidino- oder Morpholinorestes in Betracht.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R« die Hydroxylgruppe darstellt, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Trig3yceridspiegel.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 0 bedeutet:
Umsetzung einer Benzylverbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
in der
R1 wie eingangs definiert ist und
X die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem Thioglykolsäurederivat der allgemeinen Formel III,
HS - CH2 - COR2 (III)
in der
R2 wie eingangs definiert ist.
709817/1 13A
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin oder, falls Rp die Hydroxylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Säure w'ie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 5 und 300C, durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel III Rp eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, so kann diese während der Umsetzung in die Hydroxygruppe übergeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in j der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
CH-SO - CHp - CO - R,
n-1 * *
in der
R , Rp und η wie eingangs definiert sind.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 1000C durchgeführt. ;
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in ; der η die Zahl 1 darstellt, wird die Oxidation zweckmäßigerweise: mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge- \ führt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 200C j oder in Aceton bei 0 bis 60°C mit einer Persäure wie Perameisen—:
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säure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 5O°C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 25°C, mit tert.-Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -300C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 5°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C und mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 200C.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 2 darstellt, wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem bzw. mit zwei Äquivalenten des vervrendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, bei 20 bis 1000C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 200C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 200C. Bedeutet somit in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV η die Zahl 1 so wird die Umsetzung vorzugsweise mit 2 Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels und ganz entsprechend mit einem Äquivalent durchgeführt, falls η die Zahl 2 bedeutet.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R keine Hydroxylgruppe darstellt: Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V,
CH - SO - CH0 - COOH (V) η 2
in der
R1 und η wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogeniden oder Anhydriden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
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R2 1 - Y (VI)
in der
R2 1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe und Y eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfonsäure- oder Phosphorsäurerest oder auch ein Wasserstoffatom, falls Rp* eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt, bedeuten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylform amid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid oder in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel VI gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C, durchgeführt.
Mit einem entsprechenden Carbinol wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isoamylalkohol, Hexanol oder Benzylalkohol wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff, eines säureaktivierenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure, eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 2,2-Dimethoxypropan oder mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat oder Triäthylamin vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C durchgeführt.
Mit einem entsprechenden Sulfat wie Dimethylsulfat, einem entsprechenden Phosphat wie Triäthy!phosphat oder einem entsprechen-
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den Halogenid wie Methyljodid, Äthyljodid oder Propyljodid wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid oder Natriumhydroxid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C durchgeführt. Man kann aber auch die Umsetzung als phasentransfer-katalysierte 2-Phasenreaktion, beispielsweise zwischen Chloroform und Wasser, in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen wie Tetrabutylammoniumjodid durchführen.
Mit einem entsprechenden Amin wie Ammoniak, Isopropylamin, Piperidin oder Morpholin wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodixmid oder Carbonyldiimidazol vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und bei Temperaturen zwischen 10 und 500C durchgeführt.
Eine gemäß dem Verfahren a, b oder c erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R„ keine Hydroxylgruppe darstellt, kann anschließend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden. Ferner kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rp die Hydroxylgruppe darstellt, gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden. Hierfür kommen beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere thrombocytenaggregationshemmende Wirkungen und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
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Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:
A = /l-^-CyclohexylphenylJ-äthylsulfinyl/essigsäure (Schmelzpunkt: 0
B = /l-CA-CyclohexylphenylJ-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester (Schmelzpunkt: 113-H5°C)
C = /_l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl7essigsäuremethylester (Schmelzpunkt: 93 - 950C)
D = /l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl7essigsäureäthyl-
ester (Schmelzpunkt: 80 - 820C)
E = /l-( 3-Chlor-4-cyclohexy lphenyl)-äthy lsulfiny l7essigsäurepiperidid(öl mit KP-Werten 0,6 und 0,5 )
1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)):
Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Veränderung der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, \ diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.). Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch · so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu ; 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
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Die Zahl in der Tabelle bedeuten % Verzögerung der Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) und % Veränderung der optical density (O.D.) gegenüber der Kontrolle ohne Substanzzusatz.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Verbindung Hemmung in H> nach Gabe von 10 Mol/l
Vmax O.D.
C 85 89
D 87 89
E 90 92
2. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit:
Zur Bestimmung der Blutungszeit werden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. appliziert. Nach 1 bzw. 3 Stunden werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca, 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Maß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent Verlängerung gegenüber Kontrollen:
Verbindung Verlängerung der Blutungszeit in % nach
1 Stunde 3 Stunden
A 300 122
B 117 51
D 49
E 37
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3. Akute Toxizität;
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an weißen Mäusen (Beobachtungszeit: 1*1 Tage) nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt: .
Verbindung akute Toxizität
A >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
B >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
E >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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/6
Vorbemerkung:
Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel der Pa. Woelm, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm verwendet, zur Dünnschichtchromatographie (DC): Träger A = Kieselgel-Polygramplatten SIL G/UV 251J der Fa. Macherey
Nagel & Co.
Träger B = Kieselgelfertigplatten F 254 der Fa. Merck.
Beispiel A l-(tt-Cyclohexylphenyl)-l-hydroxy-äthan
60,7 g (0,3 Mol) 41-Cyclohexyl-acetophenon (Schmelzpunkt: 66-670C) werden in 300 ml Methanol unter kräftigem Rühren und unter Eiskühlung bei 20 - 25°C portionsweise mit 11,4 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man läßt noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und fällt das Produkt mit angesäuertem Eiswasser aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 62,6 g kristallines Material. Eine Probe wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 81,5 - 82,5°C.
(204,
Ber.: · B C 82, 30
Gef.: 82, 40
Beispiel
H 9,87
9,92
!-(fr-Cyclohexylphenylj-l-chlor-äthan
61,3 g rohes l-(4-Cycohexylphenyl)-l-hydroxyäthan werden in 6OO ml Benzol gelöst und mit 100 g trockenem Magnesiumsulfat versetzt. Man leitet unter Rühren bei Raumtemperatur wasserfreies Salzsäuregas ein, bis das DC einer Probe (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1)
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vollständigen Umsatz anzeigt. Man saugt ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Es verbleiben 68,4 g als öl mit einem RF-Wert von 0,8 (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1).
Auf analoge Weise werden erhalten
l~(3~Chlor-4-cyclohexylphenyl)-l~hydroxy-äthan öl, RF-Wert: 0,3 auf Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
l-(3~Chlor-4-cyclohexylphenyl)-l-chlor-äthan öl, RF-Wert: 0,8 auf Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
Beispiel 1 /.l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio7essigsäuremethy !ester
50,6 g (0,45 Mol) l-(4-Cyclohexylphenyl)-l-chloräthan und 48 g (0,45 Mol) Thioglykolsäuremethylester werden in 300 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur portionsweise mit 69 g (0,5 Mol) trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch zwei Stunden nach, versetzt mit 600 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Toluol. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen erhält man 79 g öl. RF-Wert: 0,7 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1).
C17H24O2S 69 2 (292, 44) 8, 27 S 10, 96
Ber.: C 69 ,82 H 8, 39 10, 86
Gef.: ,58
Beispiel
/l-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-äthylthio/es s i gsäuremethylester
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/I?
Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-1-chlor—äthan und Thioglykolsäuremethylester.
öl; RF-Wert: 0,8 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1).
Ausbeute: 95 % der Theorie.
C17H23ClO2S (330,89)
Ber.: C 62,92 H 7,01 Cl 10,72 S 9,69 Gef.: 63,10 7,20 10,60 9,85
Beispiel 3 /!-(^-Cyclohexylphenylj-äthylthioy essigsäure
87,5 g (0,3 Mol) /!-(^-CyclohexylphenyD-äthylthioyessigsäuremethylester werden mit einer Lösung von 25 g Kaliumhydroxid in 300 300 ml Isopropanol 1 Stunde gekocht. Beim Stehenlassen kristal lisiert das Kaliumsalz der Säure aus, welches man durch Absaugen und Waschen mit Isopropanol und Äther isoliert. Ausbeute: 83,3 (87,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 232-233°C
η τι ν
1 f> ?ι		 O2S (316, 50) H 6, 69 S 10, 13
Ber.: C 6θ, 70 6, 88 10, 10
Gef.: 60, 40
Durch Ansäuern erhält man die freie Säure als öl. RF-Wert: 0,6 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 2/1)
C16H22°2 S C (278,42) 7 ,97 S 11, 52
Ber.: 69,03 H 7 ,95 11, 27
Gef.: 4 69,00
Beispiel
/rl-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-äthylthio/essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 3 aus /.l-(3~Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio7essigsäuremethylester durch Hydrolyse.
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Ausbeute: 84 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 80 - 82°C (aus Petroläther)
Beispiel 5
jl- (4-Cyclohexylphenyl)~äthylthio/essigsäure
491 g (2,4 Mol) l-(4-Cyclohexylphenyl)-l-hydroxyäthan werden in 2,4 1 Toluol gelöst und mit 250 ml (332 g) 80#iger Thioglykolsäure versetzt. Unter Kühlung mit Eiswasser und unter kräftigem Rühren läßt man 220 ml (369 g $2,4 Mol) Phosphoroxychlorid derart zutropfen, daß die Innentemperatur etwa 4o°C beträgt. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Zur Aufarbeitung verrührt man mit 2 1 Eiswasser, trennt die organische Phase ab, trocknet und dampft ein. Es verbleiben 675 g rohe Säure. Die Säure wird mit einer Lösung von 148 g Kaliumhydroxid in 1,48 1 Äthanol gelöst. Beim Kühlen kristallisiert das Kaliumsalz. Unter Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man 623 g (82 JS der Theorie) an Kaliumsalz vom Schmelzpunkt 232-233°C. Durch Ansäuern werden daraus 550 g (82 % der Theorie) freie Säure als öl erhalten.
Beispiel 6 ^l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthiQyessigsäureamid
17,7 g (0,057 Mol) /l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio7-essigsäure werden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 13,8 g (0,085 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Abklingen der COp-Entwicklung (ca. 20 Minuten) leitet man in die Lösung des Iraidazolids trockenes Ammoniakgas ein. Nach Stehenlassen Über Nacht dampft man im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und verdünnter Salzsäure. Aus der Essigesterphase erhält man nach Waschen und Trocknen 17,5 g öl mit einem RF-Wert von 0,3 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 1/1). Das erhaltene öl wird aus Cyclohexan kristallisiert.
7 09817/1134
So"
Ausbeute: 13,4 g (75,8 % der Theorie) Schmelzpunkt: 92-94
C.
(311,89)
Ber.: Cl 7 11, 37 S 10, 28
Gef.: 11, 45 10, 45
Beispiel
/l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthiQVessigsäure-piperidid
Hergestellt analog Beispiel 6 aus £l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl) äthylthio/essigsäure, Carbonyldiimidazol und Piperidin. Ausbeute: 99 % der Theorie öl, RP-Wert: 0,7 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 1/1). C21H50ClNOS (380,00)
Ber.: C 66,38 H 7,96 Cl 9,33 N 3,69 S 8,44
Gef.: 66,20 7,54 9,18 3,85 8,18
Beispiel 8 Zi-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)~äthylthiQ_7essigsäure-morpholid
Hergestellt analog Beispiel 6 aus />l-(3~Chlor-4-cyclohexylphenyl)1 äthylthio/essigsäure, Carbonyldiimidazol und Morpholin. Ausbeute: 95 % der Theorie.
öl, RF-Wert: 0,5 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 1/1). C20H28ClNO2S (381,975) Ber.: C 62,89 H 7,39 Cl 9,28 N 3,67 S 8,39 Gef.: 63,02 7,48 9,!1» 3,92 8,60
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Beispiel 9 Diastereomere /.l-^-Cyclohexylphenylj-athylsulfinyl/essigsauren
a) Schwerlösliches Isomer
61,5 g (0,22 Mol) /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio7essigsäure werden in 200 ml Eisessig gelöst und bei 15°C tropfenweise mit 21,4 g (0,23 Mol) 36,8?igem Perhydrol versetzt. Nach der Zugabe läßt man noch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt das Reaktionsprodukt ab und wäscht mit Petroläther nach. Ausbeute: 31,3 g (48,6 % der Theorie) ·
Schmelzpunkt: 152 - 154°C (Zers.). C16H22O3S (294,40)
Ber.: C 65,28 H 7,53 S 10,89 Gef.: 65,50 7,64 10,87
Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDCl, - CD-OD): CH-: Singulett bei 3.5 ppm CH : Quartett bei 4,25 ppm (J = 7 Hz).
b) Leichtlösliches Isomer
Das essigsaure Filtrat des schwerlöslichen Isomer wird im Vakuum; eingedampft. Der Rückstand (33,1 g) wird aus Toluol zweimal umkristallisiert.
Ausbeute: 18,1 g (28,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 128 - 132°C (Zers.). I
C16H22O3S (294 ,40) H 7, 53 S 10, 89
Ber.: C 65, 28 7, 49 10, 82
Gef.: 65, 40
Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDCl, - CD,OD): CH : Dublett bei 3.4 ppm (J = 8 Hz) CH : Quartett bei 4.2 ppm (J =7 Hz).
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Beispiel 10 ^l-(4-Cyclohexylphenyl)~äthylsulfinyl7essip;säureme thy !ester
2,94 g (10 mMol) /l-(4-Cyclohexyl-phenyl)-äthylsulfinyl/essigsaure (schwerlösliches Isomer, Schmelzpunkt: 152-154°C) werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 0,5 g Methanol und anschließend mit 2,48 g (12 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührt eine Stunde nach, versetzt dann mit 10 ml 2n Essigsäure und saugt vom Dicyclohexylharnstoff ab. Aus der organischen Phase werden nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Cyclohexan-Petroläther 2,4 g (78 % der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt; 112 - ll4°C.
C17H24O3S C (308 ,45) 7 ,84 S 10, 40
Ber.: 66, 20 H 7 /94 10, 37
Gef.: 66, 40
Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDCl,): CH„: Doppeldublett bei 3.4 ppm (J = 14 Hz). CH : Quartett bei 4.05 ppm (J = 7 Hz, JV = 22 Hz).
Beispiel 11 /T-(4~Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl7essigsäuremethy!ester
200 g (0,681 Mol) /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl7essigsäure (schwerlösliches Isomer, Schmelzpunkt: 152 - 154°C) werden in 680 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Kühlung mit 96,6 g (0,75 mMol) Äthyl-diisopropyl-amin versetzt. Danach tropft man innerhalb 20 Minuten bei 200C 106 g (0,75 Mol * 46,6 ml) Methyljodid zu. Man rührt eine Stunde weiter und fällt das Reaktionsprodukt mit 2 1 Wasser aus. Nach Absaugen und Trocknen wird aus Petroläther und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 169,5 g = 80,7 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 113 - H5°C (aus Petroläther).
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Beispiel 12
£l-(4~Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinylZessigsäuremethy!ester
Hergestellt analog Beispiel 10 aus /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinylVessigsäure (leichtlösliches Isomer, Schmelzpunkt: 128 132°C).
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 81 - 850C.
Beispiel 13 /.l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfiny.L/essigsäureäthylester
Hergestellt analog Beispiel 11 aus /.l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäure (Schmelzpunkt: 152-154°C) mit Äthyljodid.
Ausbeute: 68 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 75 - 77°C (aus Petroläther).
C18H26O3S (322,47)
Ber.: C 67,03 H 8,14 S 9,94 Gef.: 67,30 8,16 10,04 NMR-Spektrum (CDCl3):
CH2: Doppeldublett bei 3,36 ppm (J = 14 Hz,<lV = 29 Hz).
Beispiel 14
/1-(4-Cyclohexylphenyl)-äthyIsulfinyl7-essigsäureisopropylester
10,0 g (34 mMol) β.-(4-Cyclohexylphenyl)-äthyIsulfinyl/-essigsäure (Schmelzpunkt: 152 - 154°C), gelöst in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, werden mit 6,1 g (37,4 mMol) Carbonyldiimidazol und, nach Abklingen der COp-Entwicklung (oa. 20 Minuten), mit 2,2 g (37 mMol) Isopropanol versetzt. Man läßt über Nacht reagieren, dampft den Ansatz im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Nach Waschen mit Sodalösung und
709817/113 A
verdünnter Salzsäure und Trocknen dampft man ein und filtriert den Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4. Das ! Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. : Ausbeute: 5,3 g (46 % der Theorie) ; Schmelzpunkt: 95 - 97°C.
°19 H28°3S C (336, 60) 8, 39
Ber.: 67,82 H 8, 39
Gef.: 15 67,90
Beispiel
/jl-^-Cyclohexylphenylj-äthylsulfinyl/essigsäureis ob uty !ester
Hergestellt analog Beispiel 14 aus £l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäure (Schmelzpunkt: 152 - 151I0C) und Isobutanol mittels Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 68 % der Theorie
Schmelzpunkt: 79-81° (aus Petroläther).
C2OH3O° 3S C (350, 53) 8, 63 S 9, 15
Ber.: 68,52 H 8, 58 9, 06
Gef.: 68,50
Beispiel 16
Zi-(4-Cyclohexylphenyl)«-äthvlsulfinvl7essigsäurei3oamy !ester ■
Hergestellt analog Beispiel 14 aus £i-(4-Cyclohexylphenyl)-äthyl- | sulfinyl7essigsäure (Schmelzpunkt: 152 - 151I0C) und Isoamylalkohol! mittels Carbonyldiimidazol. . '■
Ausbeute: 75,0 % der Theorie, ι
Schmelzpunkt: 69 - 70°C (aus Petroläther) ;
CHOS (364,55)
21 32 3
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Ber.: C 69,19 H 8,85 S 8,8θ Gef,: β9»40 8,78 8,78
Beispiel 17
/l-(4-Cyclohexy!phenylj-äthylsulfinyl/essigsäure-n-hexy!ester
Hergestellt analog Beispiel 14 aus £I-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsaure (Schmelzpunkt: 152-154°C) und n-Hexanol mittels Carbonyldiimidazol. Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 73-74° (aus Petroläther) C22H51JO3S (378,58)
Ber.: C 69,80 H 9,05 S 8,47 Gef.: 69,70 9,38 8,24
Beispiel 18 /l-^-Cyclohexylphenylj-athylsulfinyl/essigsaurebenzy !ester
Hergestellt analog Beispiel 14 aus /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäure (Schmelzpunkt: 152 - 154°C) und Benzylalkohol mittels Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 76 - 77°C (aus Cyclohexan-Petroläther = 1/2) C23H28O3S (384,54)
Ber.: C 71,84 H 7,34 S 8,34 Gef.: 71,80 7,58 8,22
Beispiel 19 i/l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäureamid
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10,0 g (34 mMol) M-^-CyclohexylphenylJ-äthylsülfinyl/essigsäure (Schmelzpunkt: 152-1540C) löst man in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und versetzt mit 6,1 g (37 mMol) Carbonyldiimidazol. Nach Abklingen der (^-Entwicklung (ca. 20 Minuten) leitet man einen trockenen Ammoniakstrom bis zur Sättigung ein. Man läßt über Nacht stehen, dampft ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Die organische Phase wird mit Sodalösung und mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7,5 g (75,4 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 199 - 2010C.
Cl6H23NO 2S (293,44) H 7 »90 N 4, 77 S 10, 93
Ber.: C 65,49 7 ,95 4, 99 10, 86
Gef. : 65,60
Beispiel 20
/.l-^-Cyclohexylphenyl^äthylsulfinyjyessigsäureisopropylamid
Hergestellt analog Beispiel 19 aus /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäure (Schmelzpunkt: 152-154°C) und Isopropylamin mittels Carbonyldiimidazol. Reinigung durch Filtration an Kieselgel mit Essigester.
Ausbeute: 82 % der Theorie
Schmelzpunkt: 124-126°C (aus Cyclohexan)
C19H29NO2S (335,52)
Ber.: C 68,02 H 8,71 N 4,18 S 9,56
Gef.: 68,00 8,98 4,20 9,38
Beispiel 21 ^l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremorpholid
Hergestellt analog Beispiel 19 aus /.l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäure (Schmelzpunkt: 152-154°C) und Morpholin mit-
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tels Carbonyldiimidazol. Die weitere Reinigung erfolgt durch Filtration an Kieselgel mit Benzol-Essigester-Methanol = 8/1/1. Ausbeute: 87 % der Theorie, s
Schmelzpunkt: 112 - 114°C (aus Cyclohexan) "
C20H29NO3S (363 ,53) 8, 04 S 8, 82
Ber.: C 66, 08 H 8, 07 8, 68
Gef.: 66, 20
Beispiel 22
^L-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäurepiperidid
Hergestellt analog Beispiel 19 aus /l~(it"cyclonexy1Phenyl)"'ä'thylsulfiny1/essigsäure (Schmelzpunkt: 152-154°C) und Piperidin mittels Carbonyldiimidazol. Die Reinigung erfolgt durch Filtration an Kieselgel mit Essigester.
Ausbeute: 67 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 94 - 960C (aus Cyclohexan) C21H31NO2S (361,55)
.Ber.: C 69,76 H 8,64 S 8,87 Gef.: 69,60 8,60 8,89
Beispiel 23
Diastereomere /.l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/-essigsäuren
Hergestellt analog Beispiel 9 durch Oxydation von /l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio7essigsäure in Eisessig mit Wasserstoff peroxid.
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- ae -
a) Schwerlösliches Isomer;
Ausbeute: 47 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 16O-162°C (Zers., Eisessig) S (328,87)
Ber.: C 58,44 H 6,44 Cl 10,78 S 9,75 Gef.: 58,30 6,26 10,88 9,76
Charakteristisches Signal im NMR-Spektrum (CDCl, - CH,0D): CH2: Singulett bei 3.55 ppm
b) Leichtlösliches Isomer:
Ausbeute: 30 % der Theorie
Schmelzpunkt: l4l - 143°C (Zers.) (aus Benzol-Cyclohexan = 2/1)
C16H21ClO3S (328,87) !
Ber.: C 58,44 H 6,44 Cl 10,78 S 9,75 Gef.: 58,50 6,23 10,92 9,78
NMR-Spektrum (CDCl3 - CD OD): CH : Doppeldublett bei 3.65 ppm (J = 7 ppm).
Beispiel 24
^l-O-Chlor^-cyclohexylphenyl^äthylsulfiriyl/essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 11 aus /.l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)i äthylsulfinyl/essigsäure (schwerlösliches Isomer, Schmelzpunkt: ! 16O-162°C) und Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Ausbeute: 66 % der Theorie
Schmelzpunkt: 93-95°C (aus Cyclohexan-Petroläther = 2/1). C17H23ClO3S (342,90)
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Ber.: C 59,55 H 6,76 Cl 10,34 S 9,35 Gef.: 59,80 6,86 10,34 9,34
NMR-Spektrum (CDCl3):
CH2: Doppeldublett bei 3.45 ppm
Beispiel 25 /.l»(3--Cb.lor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyiyessigsäuremethylesteii
Hergestellt analog Beispiel 11 aus il-(3-Chlor-4-cyclohexy!phenyl)* äthylsulfinyl/essigsäure (leichtlösliches Isomer, Schmelzpunkt:
l4l-l43°C) und Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/1.
Ausbeute: 34 % der Theorie,
öl, RF-Wert: 0,35 auf Träger B mit Cyclohexan-Essigester = 1/1.
C17H 23cio3s 59 (342, 90) 6, 76 Cl 10 ,34 S 9 ,35
Ber. : C 59 ,55 H 6, 96 10 ,13 9 ,10
Gef. •
•		 ,90
NMR-Spektrum (CDCl3):
CH0: Singulett bei 3.32 ppm.
Beispiel 26
/1~(3~Chlor-4-cy clohexylpheny1)-äthylsulfinyl/es s igsäureäthy!ester
Hergestellt analog Beispiel 11 aus /l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäure (Schmelzpunkt: 16O-162°C) und Äthyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Ausbeute: 53,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 8O-82°C (aus Cyclohexan-Petroläther = 1/2)
C18H2 cC10,S
5 t> 		(356 ,92) H 7 ,06 Cl 9, 93 S 8, 98
Ber.: C 60,57 7 ,00 9, 98 9, 10
Gef.: 60,50
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NMR-Spektrum (CDCl3):
CH2: Doppeldufalett bei 3.45 ppm (J = 14 Hz)
Beispiel 27 /.l~(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl7essip;3äureäthyle5ter
Hergestellt analog Beispiel 11 aus /,l-O-Chlor-^-cyclohexylphenyl)-äthylsulfiny!/essigsäure (Schmelzpunkt: 141-143°C) und Äthyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/1.
Ausbeute: 27 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 1O2-1O4°C (Cyclohexan-Petroläther = 1/2)
C18H25ClO3S (356,92)
Ber.: C 60,57 H 7,06 Cl 9,93 S 8,98
Gef.: 6O,8O 7,04 10,07 9,02
Beispiel 28 ■
Diastereomere /l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)■i·äthylsulfinyl·/-essig-' säureamide - ...
a) in Methanol schwerlösliches Isomer:
13,4 g (42,1 mMol) /i-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio7- ! essigsäureamid werden in 75 ml Eisessig mit 4,2 g 36,32£igem
Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur oxydiert (Dauer: 1 Stunde). Zur Aufarbeitung fällt man das Reaktionsprodukt mit Was- j ser aus, trocknet es und löst es in 60 ml Methanol. Daraus ;
kristallisieren 6,7 g (48,5 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 187-1890C (Zers.)
(327,89) ;
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C 58 ,61 H 6, 76 - as - ,81 N 4, 27 s 2546319
59 ,30 6, 85 Cl 10 ,63 4, 27
Ber.: 10 9,78
Gef.: 9,62
NMR-Spektrum (CDCl3 - CH3OD):
CH : Doppeldublett bei 3.4 ppm (J = 14 Hz)
b) in Methanol leicht lösliches Isomer;
Das Methanolfiltrat wird eingedampft und der Rückstand aus viel Essigester und anschließend aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (25,4 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 145-147°C. C16H23ClNO2S (327,89)
Ber.: C 58,61 H 6,76 Cl 10,81 N 4,27 S 9,78 Gef.: 58,90 6,77 10,60 4,23 10,02
Beispiel 29 /l-O-Chlor^-cyclohexylphenylQ-äthylsulfiriyl/essigsäurepiperidid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus /.l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio/essigsäürepiperidid durch Oxydation mit Wasserstoffper- ' oxid in Eisessig. Die Reinigung erfolgt durch Filtration an Kieseln gel mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1.
Ausbeute: 90 % der Theorie.
Das Gemisch der beiden Diastereomeren ist ein öl mit den RP-Werten von 0,6 und 0,5 (Träger A mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1).
C21H30ClNO2S 63, (395, 99) 64 Cl 8 ,95 N 3, 54 S 8, 10
Ber.: C 64, 70 H 7, 79 8 ,11 3, 40 8, 34
Gef.: 50 7,
Beispiel 30
/l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyT)-äthylsulfinyl/essigsäuremorpholid ;
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Hergestellt analog Beispiel 28 aus £1-(3-ChIOr^-eye loh exylphenyl)· äthylthiq/essigsäuremorpholid durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig. Die Reinigung erfolgt durch Filtration an Kieselgel mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1. Ausbeute: 83 % der Theorie.
Das Gemisch der beiden Diastereomeren ist ein öl mit den RF-Werten von 0,4 und 0,3 auf Träger B mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1.
C20H28ClNO3S (397,96)
Ber.: C 60,36 H 7,09 Cl 8,91 N 3,52 S 8,06 Gef.: 60,70 7,19 8,68 3,31 7,90
Beispiel 3I
/1~(4-Cyelohexy!phenyl)-äthyIsulfonyljessigsäure
5,0 g (17 mMol) £i-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfiny L/essigsäure (Schmelzpunkt: 152-154°C) werden in 50 ml Eisessig und 10 ml Wasser suspendiert und bei 20 bis 25°C und unter kräftigem Rühren portionsweise mit 2,7 g (17 mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch eine Stunde nach, versetzt mit 150 ml Wasser, reduziert den Braunstein mit Natriumsulfit und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 4,1 g (77 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 1O4-1O5°C.
Ber.: C 61,91 H 7,14 S 10,33
Gef.: 61,90 7,14 10,38
Charakteristische IR-Banden (CH2Cl2) bei 1130 und 1310 cm"1 (So2).
Beispiel 32
- (4-Cy c lohe xy lpheny 1) -äthy lsulf oriy1/ es sigs äüremethy les t er
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Hergestellt analog Beispiel 31 aus /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester (Schmelzpunkt: 112-114°C) durch Oxidation mit Kaliumpermanganat.
Ausbeute; 83 % der Theorie
Schmelzpunkt: 81 - 83 C (aus Cyclohexan)
C17H24O4S (324,45)
Ber.: C 62,93 H 7,46 S 9,88
Gef.: 62,80 7,40 9,96
Charakteristische IR-Banden (CH2Cl2) bei 1130 und I3IO cm"1 und bei 1740 cm"1 (Ester).
Beispiel 33 £l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfony3t/essigsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäureamid durch Oxidation mit Kaliumpermanganat. Ausbeute: 75 % der Theorie
Schmelzpunkt: I50 - 152°C (aus Benzol) i
C16H23NO3S (309,44)
Ber.: C 62,11 H 7,49 N 4,53 S 10,36 ■;
Gef.: 62,10 7,45 4,41 10,20
Beispiel 34 £l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfonyi7essigsäurepiperidid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus /T-(4-Cyclohexylphenyl)-äthyl- : sulfinyl7essigsäurepiperidid durch Oxidation mit Kaliumpermanganat. Ausbeute: 62 % der Theorie, :
Schmelzpunkt: 92 - 94°C (aus Cyclohexan-Petroläther =1/1) ΐ C21H31NO3S (377,55) ;
Ber.: C 66,81 H 8,28 N 3,71 S 8,49
Gef.: 66,90 8,15 3,84 8,49 ■;
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- ββ. -
Beispiel 35 ^l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthyl3ulfonyl7essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 31 aus /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio/essigsäure durch Oxydation mit der doppelten Menge Kaliumpermanganat.
Ausbeute: 82 % der Theorie Schmelzpunkt: 104 - 105°C (aus Cyclohexan)
Beispiel 36 AL-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfony1/essigsäuremethy!ester
Hergestellt analog Beispiel 11 aus /,l-(4-Cyclohexylphenyl)'-äthylsulfonyl/essigsäure durch Veresterung mit Methyljodid in Gegenwart von Äthyl-diiospropylamin. Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82 - 84°C.
Beispiel 37 Zl-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfonyl./essigsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 19 aus ^l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfonyl/essigsäure und Ammonik mittels Carbonyldiimidazol. Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 149 - 151°C.
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ar
Beispiel A
Tabletten mit 30 mg /!-(^-CyclohexylphenyD-äthylsulfinylJessigsäure
Zusammensetzung: 30,0 mg
1 Tablette enthält: 38,0 mg
Wirksubstanz 26,0 mg
I4ilch zucker 5,0 mg
Kartoffelstärke 1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
100,0 mg Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20#igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidon gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt:
Tablettengewicht: 100 mg
Stempel: 7 mm, flach
Beispiel B
Dragees mit 15 mg /!-(^-CyclohexylphenylJ-äthylsulfinyl/essigsäure
- Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 15,0 mg
Milchzucker 14,0 mg
Maisstärke 8,0 mg
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Polyvinylpyrrolidon 2, 5 mg
Magnesiumstearat 0I 5 mg
40, 0 mg
Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20#igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°c getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 40,0 mg
Stempel: 5,0 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienwachs poliert.
Drageegewicht: 70,0 mg
Beispiel C
Ampullen mit 10 mg £l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl/essigsäure
Zusammensetzung: .
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg ■ -
Polyäthylenglykol 600 100,0 mg J
Destilliertes Wasser ad 2,0 ml !
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Herstellungsverfahren:
In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Lieht erfolgen. Abfüllung: In braune 2 ml-Ampallen unter Stickstoffbegasung. Sterilisation: 20 Minuten bei 120°€.
Beispiel D Tropfen mit 10 mg /:l-(4^Cyclohexyίf)henyI)-&thyIs^l·finyi7essigsä^re
Zusammensetzung:
1 ml Tropflösung enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Rohrzucker 350»0 mg
Sorbinsäure ' 1*0 mg
Kakaoessenz 50*0 mg
Äthylalkohol 0,2 ml
Polyäthylenglykol 0,1 ml
Destilliertes Wasser ad 1,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter«
1 ml Tropflösung * 10 mg Wirksubstanz
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Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstof fbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.
Beispiel E
Suppositorien mit 50 mg /l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl7~ essigsäure
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 50,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg
1 550,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstans wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38 C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,55 g. I
V *
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Claims (16)

  1. Patentansprüche
    l./Neue Cyclohexylpheny!-Derivate der allgemeinen Formel I,
    CH
    I 3
    CH - SOn - CH2 - COR2 (I)
    in der
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
    R die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe und
    η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls Rp die Hydroxylgruppe darstellt.
  2. 2. Neue Cyclohexylpheny1-Derivate der obigen allgemeinen Formel I, in der
    R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
    Rp die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyloxy-, Amino-, Isopropylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe und
    η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt.
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    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3. /."!-(^-CyclohexylphenyD-äthylsulfinylJessigsäure vom Schmelzpunkt
  4. 4. l\- (1I-Cy c Iohexylphenyl)-äthylsulfinyl7 essigsäuremethy les ter vom Schmelzpunkt 113-115°C.
  5. 5. Zl-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl7essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 93-95°C#
  6. 6. /Ä-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl7essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 80-82 C.
  7. 7. /Cl-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfiny]Jessigsäurepiperidid, öl mit RP-Werten 0,5 und 0,6
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexylphenyl-Derivaten der allgemeinen Formel I,
    CH
    I 3
    CH - SOn - CH2 - COR2 (I)
    in der
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
    Rp die Hydroxy gruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
    709817/1134
    eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe und
    η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, und von deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls Rp die Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 0 bedeutet, eine Benzylverbindung der allgemeinen Formel II,
    (ID
    in der
    R. wie eingangs definiert ist und
    X die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem Glykolsäurederivat der allgemeinen Formel III,
    HS - CH2 - COOR2 (III)
    in der
    R wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    709817/1134
    CfL
    CH-SO
    O a-n
    - CH2 - CO - R
    (IV)
    in der
    und η wie eingangs definiert sind, oxidiert wird oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R keine Hydroxylgruppe darstellt, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V,
    CH.
    CH-SO - CH_ - COOH
    (V)
    in der
    R1 und η wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogenide
    oder Anhydride mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    VI.
    - Y
    (VI)
    in der
    R ' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe und
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    -*p- 254631S
    Y eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfonsäure- oder Phosphorsäurerest oder auch ein Wasserstoffatom, falls R* eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe durch 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt, bedeuten, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R keine Hydroxylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt , wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydroxylgruppe darstellt, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt wird. :
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 5 und 300C durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß. die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt wird. j
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure durchgeführt wird. :
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 9b» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen - 80 und 1000C durchgeführt wird. \
  14. 14. Verfahren gemäß Anspruch 9b und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem bzw* zwei Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels durchgeführt wird. :
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  15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 9c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C durchgeführt wird.
  16. 16. Verfahren gemäß Anspruch 9c und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
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