NO142524B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cykloheksylfenyl-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cykloheksylfenyl-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO142524B
NO142524B NO763532A NO763532A NO142524B NO 142524 B NO142524 B NO 142524B NO 763532 A NO763532 A NO 763532A NO 763532 A NO763532 A NO 763532A NO 142524 B NO142524 B NO 142524B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclohexylphenyl
acetic acid
group
general formula
ethylsulfinyl
Prior art date
Application number
NO763532A
Other languages
English (en)
Other versions
NO763532L (no
NO142524C (no
Inventor
Josef Nickl
Berthold Narr
Erich Mueller
Josef Roch
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO763532L publication Critical patent/NO763532L/no
Publication of NO142524B publication Critical patent/NO142524B/no
Publication of NO142524C publication Critical patent/NO142524C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye cykloheksylfenylderivater med den generelle formel I
hvor
betyr et hydrogen- eller halogenatom,
1*2 betyr en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbon- ;atomer, en aralkoksygruppe med 7 til 10 karbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, ;en piperidino- eller morfolinogruppe, og ;n betyr 1 eller 2, diastereomerene og de fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser, hvis R~ betyr en hydroksylgruppe. ;For de betydninger som er angitt som definisjon for ;resten R^, foretrekkes særlig et hydrogen- eller kloratom, og for R^ foretrekkes særlig en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, ;isopropoksy-, butoksy-, isoamyloksy-, heksyloksy-, benzyloksy-, ;amino-, isopropylamino-, piperidino- eller morfolinorest. ;Forbindelsene med den generelle formel I, diastereomerene ;derav og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R2 betyr en hydroksylgruppe, er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske virkninger og en senkende virkning på kolesterol- og triglycerid- ;speilet. ;Forbindelsene med den generelle formel I kan i henhold til ;opprinnelsen fremstilles som følger: ;a) ;Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel IV, ;;hvor R^, R2 og n er som innledningsvis angitt. ;Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C. ;For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr tallet 1, foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved 15 til 25°C, med tert.-butylhypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzendiklorid i vandig pyridin ved 0 til 5°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C og med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C. ;For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n betyr tallet 2, utføres oksydasjonen hensiktsmessig med én eller to ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, ved 20 til 100°C, eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre eller m-klor-perbenzoesyre i iseddik, trifluoreddiksyre eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C. Hvis n i en forbindelse med den generelle formel IV betyr tallet 1, utføres omsetningen fortrinnsvis med 2 ekvivalenter av det aktuelle oksydasjonsmiddel, og helt tilsvarende med 1 ekvivalent hvis n betyr tallet 2. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 ikke betyr en hydroksylgruppe: ;Omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel V, ;hvor R^ og n er som innledningsvis angitt, eller halogenider eller anhydrider derav, med en forbindelse med den generelle formel VI ;hvor ;IL,' betyr en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, en eventuelt med en alkyl- ;gruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, en piperidino- eller morfolinogruppe, og ;Y betyr en hydroksylgruppe, et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonsyre- eller fosforsyrerest eller også et hydrogenatom, hvis 1*21 betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, en piperidino- eller morfolinogruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som eter, kloroform, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, heksametyl-fosforsyretriamid eller i et overskudd av den anvendte forbindelse med den generelle formel VI, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel, og eventuelt i nærvær av en base, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 150°C.
Med en tilsvarende karbinol som f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isoamylalkohol, heksanol eller benzylalkohol utføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av en syre så som svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller hydrogenklorid,
et syreaktiverende middel så som fosforoksyklorid, tionylklorid eller klorsulfonsyre, et vanntiltrekkende middel så som cykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller 2,2-dimetoksypropan eller med en tilsvarende klormaursyreester, eventuelt i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller trietylamin, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C.
Med et tilsvarende sulfat så som dimetylsulfat, et tilsvarende fosfat så som trietylfosfat eller et tilsvarende halogenid så som metyljodid, etyljodid eller propyljodid,.foretas omsetningen hensiktsmessig i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, kalsiumhydroksyd eller natrium-hydroksyd, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C. Man kan også utføre omsetningen som faseoverføring-katalysert 2-fase-reaksjon, f.eks. mellom kloroform og vann, i nærvær av kvartære ammoniumsalter så som tetrabutylammoniumjodid.
Med et tilsvarende amin så som ammoniakk, isopropylamin, piperidin eller morfolin foretas omsetningen hensiktsmessig i nærvær av et vanntiltrekkende middel så som cykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran, og ved temperaturer mellom 10 og 50°C.
En forbindelse med den generelle formel I fremstilt ved en av fremgangsmåtene a eller b hvor ikke betyr en hydroksylgruppe, kan derefter eventuelt ved hjelp av hydrolyse overføres til den tilsvarende karboksylsyre. Videre kan en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en hydroksylgruppe, eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med en uorganisk eller organisk base. For dette formål anvendes f.eks. natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd eller cykloheksylamin.
Forbindelsene med de generelle formler IV til VI som anvendes som utgangsmaterialer, får man ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen (se eksemplene).
Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I, deres diastereomerer og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R2 betyr en hydroksylgruppe, verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig trombocytaggregasjonshemmende virkninger og en forlengende virkning på blødningstiden.
Som eksempler ble følgende forbindelser undersøkt med hensyn til sine biologiske virkninger:
A = [1-(4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyre
(smeltepunkt: 152-154°C)
B = [1-(4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester
(smeltepunkt: 113-115°C)
C = [1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester
(smeltepunkt: 93-95°C)
D = [1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyreetylester
(smeltepunkt: 80-82°C)
E = ti-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyrepiperidid
(olje med R^-verdi 0,6 og 0,5)
F = [1-(4-cykloheksylfenyl)-etylsulfonyl]-eddiksyremetylester
(sm.p.: 81-83°C)
1. Bestemmelse av trombocytaggregasjone n ifølge Born og Cross (J. Physiol. HO, 397 ( 1964)): Trombocytaggregasjonen ble målt i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. For dette formål ble forløpet av for-andringen av den optiske tetthet efter tilsetning av handelsvanlig kollagen fra firma Hormonchemie, Munchen, hvilket inneholdt 1 mg kollagentibriller pr. ml, målt fotometrisk og registrert. På grunnlag av helningsvinkelen for tetthetskurven ble aggregasjons-hastigheten (Vmaks) beregnet. Det punkt på kurven hvor man fant den største lysgjennomgang, tjente til beregning av den optiske tetthet (O.D.). Kollagendosene ble valgt lavest mulig, men imidlertid slik at det ble oppnådd en irreversibel aggregasjon. For å oppnå maksimal aggregasjonsutløsning ble ca. 0,01 ml av kollagenoppløsningen satt til 1 ml blodplaterikt plasma.
Tallene i tabellen betyr % reduksjon av aggregasjons-hastigheten (Vmaks) og % reduksjon av den optiske tetthet (O.D.). sammenlignet med kontrollen uten tilsetning av prøveforbindelse.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
2. B estemmelse av forlengelse av blødningstiden
For bestemmelse av blødningstiden ble prøveforbindelsene gitt til voksne mus i en dose på 10 mg/kg p.o. Efter 1 resp. 3 timer ble det fra halespissen hos hvert dyr kuttet av 0,5 mm, og det blod som kom ut med intervaller på 30 sekunder, ble tørket forsiktig av med et filtrerpapir. Antall således erholdte blod-dråper gir et mål for blødningstiden (5 dyr pr. forsøk). De følgende tallangivelser betyr % forlengelse sammenlignet med kontrollene:
3. Akutt toksisitet
Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt i orienterende retning på hvite mus (observasjonstid: 14 dager) efter oral administrering av en enkelt dose:
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R2 betyr en hydroksylgruppe, egner seg således særlig til forebyggelse av arterielle tromboembolier og arterielle tilstopningslidelser.
For farmasøytisk anvendelse kan de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R2 betyr en hydroksylgruppe, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, inn-arbeides i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer så som dragéer, tabletter, suppositorier, suspensjoner eller oppløsninger, og enkeltdosen er hensiktsmessig 10 til 50 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
F orbemerkning:
For kolonnekromatografi ble det anvendt silikagel fra firma Woelm, kornstørrelse 0,05 til 0,2 mm, for tynnskikt-kromatografi (DC):
Bærer A = silikagel-polygramplater SIL G/UV 254 fra firma
Macherey Nagel & Co.
Bærer B = silikagel-ferdigplater F 254 fra firma Merck.
E ksempel A
1-( 4- cykloheksylfenyl)- 1- hydroksy- etan
60,7 g (0,3 mol) 4<1->cykloheksyl-acetofenon (smeltepunkt: 66-67°C) i 300 ml metanol tilsettes under kraftig omrøring og under isavkjøling ved 20-25°C porsjonsvis 11,4 g (0,3 mol) natrium-
borhydrid. Man rører derefter i ytterligere 1 time ved romtemperatur og utfeller produktet med surgjort isvann. Efter avsugning, vasking og tørring får man 62,6 g krystallinsk materiale. En prøve omkrystalliseres fra petroleter og smelter da ved 81,5-82,5°C.
<C>14<H>20° (<2>04'31)
Eksempel B
1- ( 4- cykloheksylfenyl)- 1- klor- etan
61,3 g rått 1-(4-cykloheksylfenyl)-1-hydroksyetan oppløses i 600 ml benzen og tilsettes 100 g tørt magnesiumsulfat. Under om-røring ved romtemperatur leder man inn vannfri saltsyregass inntil DC av en prøve (bærer A, cykloheksan-etylacetat = 4/1) viser full-stendig omsetning. Man avsuger, vasker den organiske fase med vann, tørrer og inndamper. Det blir tilbake 68,4 g som olje med en Rf-verdi på 0,8 (bærer A, cykloheksan-etylacetat = 4/1).
På analog måte fremstilles
1- ( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- 1- hydroksy- etan
olje, Rf-verdi: 0,3 på bærer A med cykloheksan-etylacetat = 4/1.
1- ( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- 1- klor- etan
olje, R^-verdi: 0,8 på bærer A med cykloheksan-etylacetat = 4/1.
Eksempel 1-8 illustrerer fremstilling av utgangsmaterialer, mens 9-37 viser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etyltio] eddiksyremetylester
50,6 g (0,45 mol) 1-(4-cykloheksylfenyl)-1-kloretan og
48 g (0,45 mol) tioglykolsyremetylester oppløses i 300 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring ved romtemperatur porsjonsvis 69 g (0,5 mol) tørt kaliumkarbonat. Efter tilsetningen omrører man i ytterligere 2 timer, tilsetter 600 ml vann og ekstraherer reaksjonsproduktet med toluen. Efter vasking, tørring og inndampning får man 79 g olje.
R^-verdi: 0,7 (bærer A med cykloheksan-etylacetat = 4/1). <C>17H24°2S <292'44>
Eksempel 2
[ 1-( 3- klor- 4- cykloheksyl- fenyl)- etyltio] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra l-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-1-klor-etan og tioglykolsyremetylester. Olje, Rf-verdi: 0,8 (bærer A med cykloheksan-etylacetat = 4/1). Utbytte: 95% av det teoretiske.
C17H23<C>102S (330»89)
E ksempel 3
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etyltio] eddiksyre
87,5 g (0,3 mol) [1-(4-cykloheksylfenyl)-etyltio]-eddiksyremetylester kokes med en oppløsning av 25 g kaliumhydroksyd i 300 ml isopropanol i 1 time. Ved henstand utkrystalliserer kaliumsaltet av syren, som man isolerer ved avsugning og vasking med isopropanol og eter.
Utbytte: 83,3 g (87,8% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 232-233°C.
C1cHo1K0_S (316,50)
lo zi £
Ved surgjøring får man den frie syre som olje. R^-verdi: 0,6 (bærer A med cykloheksan-etylacetat = 2/1) C16H22°2S (278,42)
E ksempel 4
[ 1- ( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etyltio] eddiksyre
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra [1- (3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved hydrolyse. Utbytte: 84% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 80-82°C (fra petroleter)
E ksempel 5
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etyltio] eddiksyre
491 g (2,4 mol) 1-(4-cykloheksylfenyl)-1-hydroksyetan oppløses i 2,4 1 toluen og tilsettes 250 ml (332 g) 80%ig tio-glykolsyre. Under avkjøling med isvann og under kraftig omrøring tilsetter man dråpevis 220 ml (369 g = 2,4 mol) fosforoksyklorid slik at temperaturen inne i oppløsningen er ca. 40°C. Efter av-sluttet tilsetning omrører man i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse utrører man med 2 1 isvann, fraskiller den organiske fase, tørrer og inndamper. Det blir tilbake 675 g rå syre. Syren oppløses i en oppløsning av 148 g kaliumhydroksyd i 1,48 1 etanol. Ved avkjøling utkrystalliserer kaliumsaltet.
Under opparbeidelse av moderluten får man 623 g (82% av det teoretiske) kaliumsalt med smeltepunkt 232-233°C.
Ved surgjøring får man fra dette 550 g (82% av det teoretiske)
fri syre som olje.
Eksempel 6
[ 1- ( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etyltio] eddiksyreamid
17,7 g (0,057 mol) [1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)etyltio]-eddiksyre i 200 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes 13,8 g
(0,085 mol) karbonyldiimidazol. Efter at CX^-utviklingen er opp-hørt (ca. 20 minutter) leder man tørr ammoniakkgass inn i opp-løsningen av imidazolidet. Efter henstand natten over inndamper man i vakuum og fordeler residuet mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Fra etylacetatfasen får man efter vasking og tørring 17,5 g olje med en R^-verdi på 0,3 (bærer A med cykloheksan-etylacetat = 1/1). Den erholdte olje krystalliseres fra cykloheksan.
Utbytte: 13,4 g (75,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 92-94°C
C16<H>22<C>lNOS(311'89)
E ksempel 7
[ 1- ( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etyltio] eddiksyre- piperidid Fremstilles analogt med eksempel 6 fra [1-(3-klor-4-
cykloheksylfenyl)etyltio]eddiksyre, karbonyldiimidazol og piperidin.
Utbytte: 99% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,7 (bærer A med cykloheksan-etylacetat = 1/1).
C21<H>30<C>1NOS (380'°°)
Eksempel 8
[ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etyltio] eddiksyre- morfolid
Fremstilles analogt med eksempel 6 fra [1- (3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etyltio]eddiksyre, karbonyldiimidazol og morfolin.
Utbytte: 95% av det teoretiske.
Olje, R^-verdi: 0,5 (bærer A med cykloheksan-etylacetat = 1/1).
C20<H>28<C>1N02S (381'975)
E ksempel 9
Diastereomere [ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyrer
a) T ungtoppløselig isomer
61,5 g (0,22 mol) [1-(4-cykloheksylfenyl)-etyltio]eddiksyre
oppløses i 200 ml iseddik og tilsettes dråpevis ved 15°C 21,4 g (0,23 mol) 36,8%ig perhydrol. Efter tilsetningen lar man det hele stå i 1,5 timer ved romtemperatur, avsuger reaksjonsproduktet og eftervasker med petroleter.
Utbytte: 31,3 g (48,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 152-154°C (spaltn.).
<C>16H22°3<S> (294'40>
Karakteristiske signaler i NMR-spekteret (CDCl^ - CD^OD):
: singlett ved 3,5 ppm
CH: kvartett ved 4,2 5 ppm (J =7 Hz).
b) Lettoppløselig isomer
Det eddiksure filtrat fra den tungtoppløselige isomer inndampes i vakuum. Residuet (33,1 g) omkrystalliseres to ganger fra
toluen.
Utbytte: 18,1 g (28,2% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 128-132°C (spaltn.).
<C>16H22°3S (294'4°)
Karakteristiske signaler i NMR-spekteret (CDC13 - CD3OD):
CH2: dublett ved 3,4 ppm (J = 8 Hz)
CH: kvartett ved 4,2 ppm (J = 7 Hz)
Eksempel 10
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
2,94 g (10 mmol) [1-(4-cykloheksyl-fenyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (tungtoppløselig isomer, smeltepunkt: 152-154°C) oppløses i 30 ml benzen og tilsettes derefter 0,5 g metanol og derefter 2,48 g (12 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Man efter-rører i 1 time, tilsetter derefter 10 ml 2N eddiksyre og avsuger fra dicykloheksylurinstoff. Fra den organiske fase får man efter inndampning og omkrystallisering fra cykloheksan-petroleter 2,4 g (78% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 112-114°C
C17H24°3S (308'45)
Karakteristiske signaler i NMR-spekteret (CDCl^):
CH2: dobbeldublett ved 3,4 ppm (J = 14 Hz).
CH: kvartett ved 4,05 ppm (J = 7 Hz, Sy = 22 Hz).
Eksempel 11
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
200 g (0,681 mol) [1-(4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (tungtoppløselig isomer, smeltepunkt: 152-154°C) opp-løses i 680 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under avkjøling 96,6 g (0,75 mmol) etyl-diisopropylamin. Derefter tilsetter man dråpevis i løpet av 20 minutter ved 20°C 106 g (0,75 mol ^46,6 ml) metyljodid. Man omrører videre i 1 time og utfeller reaksjonsproduktet med 2 1 vann. Efter avsugning og tørring foretas omkrystallisering fra petroleter og derefter fra isopropanol.
Utbytte: 16 9,5 g = 80,7% av det teoretiske,
smeltepunkt: 113-115°C (fra petroleter).
Eksempel 12
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester Fremstilles analogt med eksempel 10 fra [1-(4-cyklo-heksylf enyl) -etylsulf inyl] eddiksyre (lettoppløselig isomer, smeltepunkt: 128-132°C).
Utbytte: 71% av det teoretiske, smeltepunkt: 81-85°C.
E ksempel 13
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyreetylester
Fremstilles analogt med eksempel 11 fra [1-(4-cyklo-heksylf enyl)-etylsulf inyl ] eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) med etyljodid.
Utbytte: 68% av det teoretiske,
smeltepunkt: 75-77°C (fra petroleter).
<C>18H26°3<S> (322'47)
NMR-spektrum (CDC13):
CH2: Dobbeldublett ved 3,36 ppm (J = 14 Hz, & y = 29 Hz).
Eksempel 14
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyreisopropylester
10,0 g (34 mmol) [1-(4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C), oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran, tilsettes 6,1 g (37,4 mmol) karbonyldiimidazol og, efter at C^-utviklingen er opphørt (ca. 20 minutter), 2,2 g (37 mmol) isopropanol. Man lar det hele reagere natten over, inndamper reaksjonsproduktet i vakuum og fordeler residuet mellom vann og etylacetat. Efter vasking med sodaoppløsning og fortynnet saltsyre og tørring, inndamper man og filtrerer residuet på silikagel med cykloheksan-etylacetat = 1/4. Eluatet inndampes, og residuet omkrystalliseres fra petroleter.
Utbytte: 5,3 g (46% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 9 5-9 7°C
<C>19<H>28°3<S> <336'60)
Eksempel 15
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyreisobutylester
Fremstilles analogt med eksempel 14 fra [1-(4-cykloheksyl-fenyl) -etylsulf inyl ] eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) og isobutanol ved hjelp av karbonyldiimidazol.
Utbytte: 68% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 79-81°C (fra petroleter).
<C>20H30°3S <350'53)
Eksempel 16
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyreisoamylester
Fremstilles analogt med eksempel 14 fra [1- (4-cykloheksyl-fenyl)-etylsulf inyl ] eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) og isoamylalkohol ved hjelp av karbonyldiimidazol.
Utbytte: 75,0% av det teoretiske,
smeltepunkt: 69,70°C (fra petroleter)
<C>21H32°3<S> <364'55)
Eksempel 17
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyre- n- heksylester
Fremstilles analogt med eksempel 14 fra [1- (4-cykloheksyl-fenyl)-etylsulf inyl ] eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) og n-heksanol ved hjelp av karbonyldiimidazol.
Utbytte: 82% av det teoretiske,
smeltepunkt: 73-74°C (fra petroleter)
<C>22H34°3<S> (378>58)
E ksempel 18
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyrebenzylester
Fremstilles analogt med eksempel 14 fra [1- (4-cykloheksyl-fenyl)-etylsulf inyl] eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) og benzylalkohol ved hjelp av karbonyldiimidazol.
Utbytte: 78% av det teoretiske,
smeltepunkt: 76-77°C (fra cykloheksan-petroleter = 1/2) C23H28°3S <384'54)
E ksempel 19
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyreamid
10,0 g (34 mmol) [1-(4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) oppløser man i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsetter 6,1 g (37 mmol) karbonyldiimidazol. Efter at C02~utviklingen er opphørt (ca. 20 minutter) fører man inn en tørr ammoniakkstrøm inntil oppløsningen er mettet. Man lar det hele stå natten over, inndamper og fordeler residuet mellom vann og etylacetat. Den organiske fase vaskes med soda-oppløsning og med fortynnet saltsyre, tørres, inndampes, og residuet omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 7,5 g (75,4% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 199-201°C.
<C>16<H>23<N>°2<S><<>293'44)
E ksempel 20
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyreisopropylamid
Fremstilles analogt med eksempel 19 fra [1- (4-cykloheksyl-fenyl) -etylsulfinyl]eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) og isopropylamin ved hjelp av karbonyldiimidazol. Rensning ved filtrering på silikagel med etylacetat.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 124-126°C (fra cykloheksan)
C19H29N02S (335'52>
Eksempel 21
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyremorfolid
Fremstilles analogt med eksempel 19 fra [1-(4-cyklo-heksylf enyl) -etylsulf inyl ] eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) og morfolin ved hjelp av karbonyldiimidazol. Den videre rensning foretas ved filtrering på silikagel med benzen-etylacetat-metanol = 8/4/1.
Utbytte: 87% av det teoretiske,
smeltepunkt: 112-114°C (fra cykloheksan)
C20H29N03S <363'53)
E ksempel 22
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyrepiperidid
Fremstilles analogt med eksempel 19 fra [1-(4-cykloheksyl-fenyl)-etylsulf inyl] eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) og piperidin ved hjelp av karbonyldiimidazol. Rensningen foretas ved filtrering på silikagel med etylacetat.
Utbytte: 67% av det teoretiske,
smeltepunkt: 94-96°C (fra cykloheksan).
<C>21<H>31N02S (361'55)
E ksempel 2 3
Diastereomere [ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl]-eddiksyrer
Fremstilles analogt med eksempel 9 ved oksydasjon av [1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etyltio]eddiksyre i iseddik med hydrogenperoksyd.
a) T ungtoppløselig isomer:
Utbytte: 47% av det teoretiske,
smeltepunkt: 160-162°C (spaltn., iseddik).
C16H21C1°3S (328'87)
Karakteristisk signal i NMR-spektrum (CDC13 - CH3OD):
CH2: singlett ved 3,55 ppm.
b) L ettoppløselig isomer
Utbytte: 30% av det teoretiske
smeltepunkt: 141-143°C (spaltn.) (fra benzen-cykloheksan = 2/1) C16H21C103S <328/87)
NMR-spektrum (CDC13 - CD30D):
CH2: dobbeldublett ved 3,65 ppm (J = 7 ppm).
Eksempel 2 4
[ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel 11 fra [1- (3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyre (tungtoppløselig isomer, smeltepunkt: 160-162°C) og metyljodid i nærvær av kaliumkarbonat. Utbytte: 66% av det teoretiske,
smeltepunkt: 93-95°C (fra cykloheksan-petroleter = 2/1).
C17H23<C>103S (342,90)
NMR-spektrum (CDC13):
CH2: dobbeldublett ved 3,45 ppm
Eksempel 2 5
[ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel 11 fra [1- (3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyre (lettoppløselig isomer, smeltepunkt: 141-143 QC) og metyljodid i nærvær av kaliumkarbonat. Rensningen foretas ved kolonnekromatografi på silikagel med cykloheksan-etylacetat = 1/1.
Utbytte: 34% av det teoretiske,
olje, Rf-verdi: 0,35 på bærer B med cykloheksan-etylacetat = 1/1. C17<H>23C103S (342,90)
NMR-spektrum (CDC13):
: singlett ved 3,32 ppm.
E ksempel 26
[ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyreetylester
Fremstilles analogt med eksempel 11 fra [1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyre (smeltepunkt: 160-162°C) og etyljodid i nærvær av kaliumkarbonat.
Utbytte: 5 3,6% av det teoretiske,
smeltepunkt: 80-82°C (fra cykloheksan-petroleter = 1/2).
<C>18<H>25<C>103S <356'92)
NMR-spektrum (CDC13):
CH2: Dobbeldublett ved 3,45 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 2 7
[ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyreetylester
Fremstilles analogt med eksempel 11 fra [1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyre (smeltepunkt: 141-143°C) og etyljodid i nærvær av kaliumkarbonat.
Rensning ved kromatografi på silikagel med cykloheksan-etylacetat = 1/1.
Utbytte: 27% av det teoretiske,
smeltepunkt: 102-104°C (cykloheksan-petroleter = 1/2).
C18H25C103S (356'92)
Eksempel 2 8
d iastereomere [ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl]-e ddiksyreamider
a) i metanol tungtoppløselig isomer
13,4 g (42,1 mmol) [1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etyltio]-eddiksyreamid i 75 ml iseddik oksyderes med 4,2 g 36,3%ig hydrogenperoksyd ved romtemperatur (varighet: 1 time). For opp-
arbeidelse utfeller man reaksjonsproduktet med vann, tørrer det og oppløser det i 60 ml metanol. Derefter utkrystalliserer 6,7 g (48,5% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 187-189°C (spaltn.).
C16<H>22<C>1N02S <327'89)
NMR-spektrum (CDC13 - CH30D):
: dobbeldublett ved 3,4 ppm (J = 14 Hz).
b) i metanol lettoppløselig isomer:
Metanolfiltratet inndampes, og residuet omkrystalliseres fra mye etylacetat og derefter fra toluen. Man får 3,5 g (25,4% av det teoretiske) med smeltepunkt 145-147°C. C16H23C1N02S (327'89)
Eksempel 2 9
[ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyrepiperidid Fremstilles analogt med eksempel 28 fra [1- (3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i iseddik. Rensningen foretas ved filtrering på silikagel med toluen-etylacetat-metanol = 8/4/1.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Blandingen av de to diastereomerer er en olje med R^-verdiene 0,6 og 0,5 (bærer A med toluen-etylacetat-metanol = 8/4/1).
<C>21<H>30C1N02S <395'")
Eksempel 30
[ 1-( 3- klor- 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfinyl] eddiksyremorfolid
Fremstilles analogt med eksempel 28 fra [1-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)-etyltio]eddiksyremorfolid ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i iseddik. Rensningen foretas ved filtrering på silikagel med toluen-etylacetat-metanol = 8/4/1.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Blandingen av de to diastereomerer er en olje med R^-verdiene 0,4 og 0,3 på bærer B med toluen-etylacetat-metanol = 8/4/1.
C20H28C1N03S <397'96)
E ksempel 31
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfonyl] eddiksyre
5,0 g (17 mmol) [1-(4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (smeltepunkt: 152-154°C) suspenderes i 50 ml iseddik og 10 ml vann og tilsettes ved 20-25°C under kraftig omrøring
porsjonsvis 2,7 g (17 mmol) kaliumpermanganat. Efter tilsetningen efterrører man i ytterligere 1 time, tilsetter 150 ml vann, reduserer brunstenen med natriumsulfitt og ekstraherer reaksjonsproduktet med etylacetat. Efter vasking med vann, tørring og inndampning krystalliseres residuet fra cykloheksan.
Utbytte: 4,1 g (77% av det teoretiske)
smeltepunkt: 104-105°C.
Karakteristiske IR-bånd (CH2C12) ved 1130 og 1310 cm (S02).
Eksempel 32
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel 31 fra [1- (4-cykloheksyl-fenyl) -etylsulfinyl]eddiksyremetylester (smeltepunkt: l!2-114°C) ved oksydasjon med kaliumpermanganat.
Utbytte: 83% av det teoretiske,
smeltepunkt: 81-83°C (fra cykloheksan).
C17H24°4S <324'45)
Karakteristiske IR-bånd (CH2C12) ved 1130 og 1310 cm (S02) og ved 1740 cm (ester) .
E ksempel 33
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfonyl] eddiksyreamid
Fremstilles analogt med eksempel 31 fra [1-(4-cykloheksyl-fenyl)-etylsulfinyl]eddiksyreamid ved oksydasjon med kaliumpermanganat.
Utbytte: 75% av det teoretiske,
smeltepunkt: 150-152°C (fra benzen).
C16H23N03S (309'44>
E ksempel 34
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfonyl] eddiksyrepiperidid
Fremstilles analogt med eksempel 31 fra> [1- (4-cyklo-heksylfenyl) -etylsulfinyl]eddiksyrepiperidid ved oksydasjon med kaliumpermanganat.
Utbytte: 62% av det teoretiske,
smeltepunkt: 92-94°C (fra cykloheksan-petroleter = 1/1) C21H31N03S (377'55>
E ksempel 35
[ 1-( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfonyl] eddiksyre
Fremstilles analogt med eksempel 31 fra [1-(4-cyklo-heksylf enyl)-etyltio ] eddiksyre ved oksydasjon med den dobbelte mengde kaliumpermanganat.
Utbytte: 82% av det teoretiske,
smeltepunkt: 104-105°C (fra cykloheksan).
Eksempel 36
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel 11 fra [1-(4-cykloheksyl-fenyl) -etylsulf onyl ] eddiksyre ved forestring med metyljodid i nærvær av etyl-diisopropylamin.
Utbytte: 86% av det teoretiske,
smeltepunkt: 82-84°C.
Eksempel 37
[ 1- ( 4- cykloheksylfenyl)- etylsulfonyl] eddiksyreamid
Fremstilles analogt med eksempel 19 fra [1-(4-cyklo-heksylf enyl) -etylsulf onyl ] eddiksyre og ammoniakk ved hjelp av karbonyldiimidazol.
Utbytte: 78% av det teoretiske,
smeltepunkt: 149-151°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cykloheksylfenylderivater med den generelle formel I, hvor betyr et hydrogen- eller halogenatom, R^ betyr en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1* til 6 karbonatomer, en aralkoksygruppe med 7 til 10 karbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, en piperidino- eller morfolinogruppe, og n betyr tallet 1 eller 2, og deres diastereomerer og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R2 betyr en hydroksylgruppe, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel IV hvor Rl' R2 og n er som ovenfor angitt oksyderes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 ikke betyr en hydroksylgruppe, omsettes en karboksylsyre med den generelle formel V hvor bg n er som ovenfor angitt, eller halogenider eller anhydrider derav, med en forbindelse med den generelle formel VI, hvor R2' betyr en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, en piperidino- eller morfolinogruppe, og Y betyr en hydroksylgruppe, et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonsyre- eller fosforsyrerest eller også et hydrogenatom hvis R2' betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, 'en piperidino- eller morfolinogruppe, og en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R2 ikke betyr en hydroksylgruppe, overføres eventuelt ved hydrolyse til den tilsvarende karboksylsyre, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en hydroksylgruppe, overføres eventuelt til sine fysiologisk forlikelige salter med en uorganisk eller organisk base.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) for fremstilling av [1- (4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyre, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr hydrogen, R2 betyr hydroksyl og n er 1.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av [1-(4-cykloheksylfenyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr hydrogen, R2 er metoksy, resp. R2<1> er metyl, og n er 1.
NO763532A 1975-10-16 1976-10-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cykloheksylfenyl-derivater NO142524C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2546319A DE2546319C2 (de) 1975-10-16 1975-10-16 Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO763532L NO763532L (no) 1977-04-19
NO142524B true NO142524B (no) 1980-05-27
NO142524C NO142524C (no) 1980-09-03

Family

ID=5959276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763532A NO142524C (no) 1975-10-16 1976-10-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cykloheksylfenyl-derivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4062973A (no)
JP (1) JPS6016412B2 (no)
AT (1) AT344150B (no)
AU (1) AU507034B2 (no)
BE (1) BE847373A (no)
CH (3) CH622777A5 (no)
DE (1) DE2546319C2 (no)
DK (1) DK153942C (no)
ES (2) ES451710A1 (no)
FI (1) FI62066C (no)
FR (1) FR2327767A1 (no)
GB (1) GB1524637A (no)
HK (1) HK16582A (no)
IE (1) IE44177B1 (no)
KE (1) KE3177A (no)
LU (1) LU76009A1 (no)
MY (1) MY8200196A (no)
NL (1) NL180563C (no)
NO (1) NO142524C (no)
SE (1) SE433210B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US6362183B1 (en) 1997-03-04 2002-03-26 G. D. Searle & Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
ITMI20020991A1 (it) * 2002-05-10 2003-11-10 Dinamite Dipharma S P A In For Procedimento per la sintesi del modafinil
US7449481B2 (en) 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
CN112919984B (zh) * 2021-04-16 2022-03-08 安徽硒无忧现代农业科技有限公司 一种生态化富硒有机营养液及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1532701A (fr) * 1966-06-23 1968-07-12 Ici Ltd Nouveaux dérivés aryliques d'acides carboxyliques
GB1121027A (en) * 1966-06-23 1968-07-24 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and compositions containing the same
US4000183A (en) * 1972-11-01 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Adamantyl-phenoxy- and phenylthio-alkyl-alkanoyl esters
DK422774A (no) * 1973-09-18 1975-05-20 Ciba Geigy Ag
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
CH624099A5 (no) 1981-07-15
AU507034B2 (en) 1980-01-31
FR2327767B1 (no) 1980-04-25
ATA717076A (de) 1977-11-15
NL180563C (nl) 1987-03-16
LU76009A1 (no) 1977-10-26
US4062973A (en) 1977-12-13
JPS5251349A (en) 1977-04-25
ES451710A1 (es) 1977-09-01
DK438976A (da) 1977-04-17
ES457227A1 (es) 1978-02-01
NL7611254A (nl) 1977-04-19
BE847373A (fr) 1977-04-15
CH625210A5 (no) 1981-09-15
FI762785A (no) 1977-04-17
AU1873876A (en) 1978-04-20
JPS6016412B2 (ja) 1985-04-25
NO763532L (no) 1977-04-19
CH622777A5 (no) 1981-04-30
DE2546319C2 (de) 1986-02-27
IE44177L (en) 1977-04-16
DK153942B (da) 1988-09-26
KE3177A (en) 1982-01-22
SE7611494L (sv) 1977-04-17
DK153942C (da) 1989-02-13
HK16582A (en) 1982-04-16
IE44177B1 (en) 1981-09-09
MY8200196A (en) 1982-12-31
FI62066C (fi) 1982-11-10
DE2546319A1 (de) 1977-04-28
NO142524C (no) 1980-09-03
AT344150B (de) 1978-07-10
GB1524637A (en) 1978-09-13
SE433210B (sv) 1984-05-14
FI62066B (fi) 1982-07-30
FR2327767A1 (fr) 1977-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR860000264B1 (ko) 아미딘 화합물 및 그 염의 제조방법
US5248807A (en) Triterpene derivatives
AU718918B2 (en) 4-substituted-3-(2-amino-2-cycloalkyl methyl)-acetamido azetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase regulators
NO165237B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzensulfonamido-indanylforbindelser.
NO860918L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser.
US4029673A (en) N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof
NO141013B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater
EP0288973A2 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
NO142524B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cykloheksylfenyl-derivater
US4017629A (en) Certain 1,4-dihydro-3-sulfinyl or sulfonyl-pyridines
EP0107735B1 (en) Novel pyridazinone derivatives
FI83773B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
NO173059B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater
CA2039258A1 (en) 4-phenylphthalazine derivatives
GB2177400A (en) 4,7-dihydrothieno(2,3-b)pyridine derivatives
EP0987253A1 (en) Pyrazolone derivatives
EP0088734B1 (en) A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5116985A (en) Isoquinoline derivatives and salts thereof
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
NO152843B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidopyrimidiner
US4549019A (en) Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates
US4591597A (en) Antidiabetic iminosulphonamides
JPH0147463B2 (no)
US5646310A (en) N-(2-cyanoethyl)-6-fluoroalkyl-2h-1-benzopyran derivatives
US4459415A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid