NO165237B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzensulfonamido-indanylforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzensulfonamido-indanylforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165237B NO165237B NO872946A NO872946A NO165237B NO 165237 B NO165237 B NO 165237B NO 872946 A NO872946 A NO 872946A NO 872946 A NO872946 A NO 872946A NO 165237 B NO165237 B NO 165237B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- indanyl
- general formula
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- -1 benzenesulfonamido-indanyl compounds Chemical class 0.000 claims description 130
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical group OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1CCC=NN1 ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 65
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 40
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 37
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 29
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 29
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 26
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.ClCCCl DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 5
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- AVBOEYUWFJGVRI-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2CC(NC(=O)C)CC2=C1 AVBOEYUWFJGVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKFLCSQYVUSQTF-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DKFLCSQYVUSQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWAJSIIVLJPDKP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonyl bromide Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(Br)(=O)=O CWAJSIIVLJPDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWQHKHCSCVCGMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC2=CC=CC=C2C1 SWQHKHCSCVCGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- FJOCGQZEBZSCHR-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC2=CC=CC=C2C1 FJOCGQZEBZSCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEBCYDYTGRNNHE-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloropropanoyl)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]acetamide Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C2CC(NC(C)=O)CC2=C1 IEBCYDYTGRNNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTZCLMLSSAXLD-UHFFFAOYSA-N 5-oxohexanoic acid Chemical compound CC(=O)CCCC(O)=O MGTZCLMLSSAXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910052685 Curium Inorganic materials 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005672 Willgerodt-Kindler rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000007957 amaurosis fugax Diseases 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005911 haloform reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- ZYQXYPNUKROTFF-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC2=CC=CC=C2C1 ZYQXYPNUKROTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzensulfonamido-indanylforbindelser med den generelle formel
og deres addisjonssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse av deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser dersom R2 utgjør eller inneholder en hydroksykarbonylgruppe. De nye forbindelsene oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt antitrombotiske virkninger, og utgjør dessuten tromboksan- antagonister.
Oppfinnelsen angår således fremstilling de nye forbindelsene I, deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk bruk av deres fysiologisk akseptable addisjonssalter.
I den ovenfor angitte formel betyr
Ri en fenylgruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med et halogenatom, eller en metyl- eller metoksygruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, og R2 er, eventuelt via en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 karbonatomer eller via en alkenylengruppe med 2-5 karbonatomer, bundet hydroksykarbonyl- eller alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, idet en metylengruppe av de nevnte alkylen- eller alkenylenrestene, som må være forbundet med indanylresten, kan være erstattet med en hydroksymetylen-eller karbonylgruppe og den metylengruppe som de nevnte alkoksykarbonylgrupper er bundet via, samtidig kan være substituert med en ytterligere alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, eller 4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)on-6-yl- eller pyridazin-3(2H)-on-6-yl-gruppe som i 4-eller 5-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer og/eller i 4-stilling med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer.
Restene Rj^ og R2 kan i henhold til den innledningsvis
gitte definisjon for eksempel ha følgende betydninger:
for R^ : fenyl-, 2-metylfenyl-, 3-metylfenyl-, 4-metylfenyl-, 2-metoksyfenyl-, 3-metoksyfenyl-, 4-metoksyfenyl-„ 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 2-klorfenyl-, 3-klorfenyl-, 4-klorfenyl-, 2-bromfenyl-, 4-bromfenyl-, 3,4-dimetylfenyl-, 3,4-dimetoksyfenyl-, 2,4-difluorfenyl-, 2,4-diklorfenyl-, 2,5-diklorfenyl-, 2,4-dibromfenyl- eller metylklorfenylgruppen og for R2: hydroksykarbonyl-, hydroksykarbonylmety1-, 1-hydroksykarbonyletyl-, 2-hydroksykarbonyletyl-, 1-hydroksykarbonylpropyl-, 3-hydroksykarbonylpropyl-, 1-hydroksykarbonyl-butyl-4-hydroksykarbonylbutyl-, 1-hydroksykarbonyl-l-metyletyl-, 2-hydroksykarbonyl-l-metyletyl-, 2-hydroksykarbonyl-etenyl-, 2-hydroksykarbonyl-l-metyletenyl-, 3-hydroksykarbonyl-propenyl-, 2-hydroksykarbonyletanon-(1)-yl-, 3-hydroksykarbonyl-n-propanon-(1)-yl-, 4-hydroksykarbonyl-n-butanon-(1)-yl-, 5-hydroksykarbonyl-n-pentanon-(1)-yl-, 2-hydroksykarbonyl-2-metyletanon-(1)-yl-, 3-hydroksykarbonyl-2-metyl-n-propanon-(1)-yl-, 3-hydroksykarbonyl-3-metyl-n-propanon-(1)-yl-, 4-hydroksykarbonyl-2-metyl-n-butanon-(1)-yl-, 4-hydroksykarbonyl-3-metyl-n-butanon-(1)-yl-, 4-hydroksykarbonyl-4-metyl-n-butanon-(1)-yl-, 2-hydroksykarbonyl-2-etyletanon-(1)-yl-, 2-hydroksykarbonyl-2- n-propyletanon-(1)-yl-, 2-hydroksykarbonyl-2-etyl-n-propanon-(l)-yl-, 3-hydroksykarbonyl-3-etyl-n-propanon-(1)-yl-, 4-hydroksykarbonyl-n-buten-2-on-(1)-yl-, 5-hydroksykarbonyl-n-penten-2-on-(1)-yl-, 2-hydroksykarbonyl-l-hydroksyetyl-, 3-hydroksykarbonyl-l-hydroksy-n-propyl-, 4-hydroksykarbonyl-l-hydroksy-n-butyl-, 5-hydroksykarbonyl-l-hydroksy-n-pentyl-, 2-hydroksykarbony1-2-metyl-1-hydroksyety1-, 2-hydroksykarbonyl-2-etyl-l-hydroksyetyl-, 2-hydroksykarbonyl-2-isopropyl-l-hydroksyetyl-, 3-hydroksykarbonyl-2-metyl-l-hydroksy-n-propyl-, 3-hydroksykarbonyl-2-etyl-i-hydroksy-n-propyl-, 3-hydroksykarbonyl-3- metyl-l-hydroksy-n-propyl-, 3-hydroksykarbonyl-3-etyl-l-hydroksy-n-propyl-, 4-hydroksykarbonyl-2-metyl-l-hydroksy-n-butyl-, 4-hydroksykarbonyl-3-metyl-l-hydroksy-n-butyl-, 4-hydroksykarbonyl-4-metyl-l-hydroksy-n-butyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propoksykarbonyl-, metoksykarbonylmetyl-, etoksykarbonylmety1-, isopropoksykarbonylmety1-, 2-metoksy-karbonyletyl-, 2-etoksykarbonyletyl-, 3-metoksykarbonylpropyl-, 4-etoksykarbonylbuty1-, 2-metoksykarbonyl-l-metyletyl-, 2-etoksykarbonyl-l-metyletyl-, 2-isopropoksykarbonyl-l-metyletyl-, 2-metoksykarbonyletenyl-, 2-metoksykarbonyl-l-metyletenyl-, 2-etoksykarbonyl-l-metyletenyl-, 3-metoksykarbony1-propenyl-, 2-metoksykarbonyletanon-(1)-yl-, 2-(2-metoksyetoksy-karbonyl)-etanon-(1)-yl-, 3-metoksykarbonyl-n-propanon-(1)-yl-, 3- etoksykarbonyl-n-propanon-(lj-yl-, 3-(2-etoksy-etoksykarbonyl)-n-propanon-(1)-yl-, 3-(3-metoksy-n-propoksykarbonyl)-n-propanon-(l)-yl-, 3-n-propoksykarbonyl-n-propanon-(1)-yl-, 4-etoksykarbonyl-n-butanon-(1)-yl-, 5-etoksykarbonyl-n-pentanon-(l)-yl-, 2-etoksykarbonyl-2-metyl-etanon-(1)-yl-, 3-etoksykarbonyl-2-metyl-n-propanon-(l)-yl-, 3-etoksykarbonyl-3-metyl-n-propanon-(1)-yl-, 4-etoksykarbonyl-2-metyl-n-butanon-(1)-yl-, 4- etoksykarbonyl-3-metyl-n-butanon-(1)-yl-, 4-etoksykarbonyl-4-metyl-n-butanon-(1)-yl-, 2-etoksykarbonyl-2-etyletanon-(1)-yl-, 2-etoksykarbonyl-2-n-propyletanon-(1)-yl-, 3-etoksykarbonyl-2-etyl-n-propanon-(l)-yl-, 3-etoksykarbonyl-3-etyl-n-propanon-(l)-yl-, 3-etoksykarbonyl-n-propanon-(1)-yl-, 3-etoksykarbonyl-2-metyl-n-propanon-(1)-yl-, 3-etoksykarbonyl-3-metyl-n-propanon-(l)-yl-, 4-etoksykarbonyl-n-buten-2-on-(l)-yl-, 5-etoksykarbonyl-n-penten-2-on-(l)-yl-, etoksykarbonylhydroksymetyl-, 2-etoksykarbonyl-l-hydroksyetyl-, 3-etoksykarbonyl-l-hydroksy-n-propyl-, 4-etoksykarbonyl-l-hydroksy-n-butyl-, 5-etoksykarbonyl-l-hydroksy-n-pentyl-, 2-etoksykarbonyl-2-metyl-l-hydroksyetyl-, 2-etoksykarbonyl-2-etyl-l-hydroksyetyl-, 2-etoksykarbony1-2-isopropy1-1-hydroksyety1-, 3-etoksykarbonyl-2-metyl-1-hydroksy-n-propyl-, 3-etoksykarbonyl-2-ety1-1-hydroksy-n-propyl-, 3-etoksykarbonyl-3-metyl-l-hydroksy-n-propyl-, 3-etbksykarbonyl-3-etyl-l-hydroksy-n-propyl-, 4-etoksykarbonyl-2-mety1-1-hydroksy-n-buty1-, 4-etoksykarbony1-3-metyl-1-hydroksy-n-butyl-, 4-etoksykarbonyl-4-metyl-l-hydroksy-n-butyl-, 4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-5-metyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-5-etyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-5-n-propyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 5-metyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 5-etyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 5-n-propyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 5-isopropyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-4-metoksykarbonyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl- i 4,5-dihydro-4-etoksykarbonyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-4-n-propoksykarbonyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-4-isopropoksykarbonyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-4-metoksykarbonyl-5-metyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-4-etoksykarbonyl-5-metyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-4-n-propoksykarbonyl-5-metyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-4-etoksykarbonyl-5-etyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4,5-dihydro-4-etoksykarbonyl-5- n-propyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 4-etoksykarbonyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 5-metyl-4-etoksykarbonyl-pyridazin-3-(2H)-on-6-yl-, 5-etyl-4-etoksykarbonyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-, 5-n-propyl-4-etoksykarbonyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl- eller 5-isopropyl-4-etpksykarbonyl-pyridazin-3(2H)-on-6-yl-grupper.
Foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte formel I
er slike hvor
Ri betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en metyl- eller metoksygruppe eller som er mono- eller disubstituert med et fluor-, klor- eller bromatom, og
R2 betyr en, eventuelt via en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 karbonatomer eller via en rettkjedet eller forgrenet alkenylengruppe med 2-4 karbonatomer, bundet hydroksykarbonyl- eller alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 eller 3 karbonatomer, idet hver metylengruppe i de nevnte alkylen- eller alkenylengrupper, som må være forbundet med indanylresten, kan være erstattet med en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe, eller betyr en 4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on-6- yl- eller pyridazin-3(2H)-on-6-yl-gruppe, som eventuelt er substituert i 5-stilling med en metylgruppe, og som dessuten i 4-stilling kan være substituert med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 eller 3 karbonatomer.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel
I er imidlertid forbindelser hvor
Ri betyr en fenylgruppe som er substituert med en metyl- eller metoksygruppe som eventuelt er substituert med et fluor- eller kloratom, og
R2 betyr en hydroksykarbonylmety1-, 4-hydroksykarbony1-n-propyl-, 3-hydroksykarbonyl-n-propanon-(l)-yl-, 4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on-6-yl- eller 4,5-dihydro-5-metyl-pyridazin-3(2H)-on-yl-gruppe.
I henhold til oppfinnelsen oppnår man de nye forbindelser etter følgende fremgangsmåter:
a.) Acylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R3 har de betydninger som innledningsvis er nevnt for R2, hvor en hydroksygruppe i resten R2 imidlertid kan være beskyttet med en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, så som en alkoksy- eller benzyloksygruppe, med et fenylsulfonsyrederivat med den generelle formel
hvor
R^ er som innledningsvis definert og
X utgjør en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, f.eks. et klor- eller bromatom, en metoksy- eller etoksygruppe, eventuelt med påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel
som metanol, etanol, vann/metanol, dioksan, tetrahydrofuran eller kloroform, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, hvor de to sistnevnte også kan benyttes som oppløsningsmidler, hensikts-
messig ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest, skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyretylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar.
b.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 utgjør eller inneholder en hydroksykarbonylgruppe: Avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel
hvor
B- 1 er som innledningsvis definert og
R4 har de betydninger som innledningsvis er nevnt for R2, hvor imidlertid karboksygruppen er beskyttet med en hydrolytisk, termolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, eller utgjør et funksjonelt derivat av karboksygruppen og/eller resten R2 inneholder en hydroksygruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe.
Hydrolyserbare grupper kan eksempelvis være funksjonelle derivater av karboksygruppen, så som usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, nitrilgruppen, etergrupper som metoksy- eller benzyloksygruppen eller laktoner og
termolytisk avspaltbare grupper kan eksempelvis være estere av tertiære alkoholer, f.eks. tert.butylester, og hydrogenolytisk avspaltbare grupper eksempelvis være alkylgrupper, f.eks. benzylgruppen.
Hydrolysen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Dersom en forbindelse med den generelle formel IV eksempelvis inneholder en nitril- eller aminokarbonylgruppe, kan disse gruppene ved hjelp av 100% fosforsyre ved temperaturer mellom 100 og 180°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 160°C eller ved hjelp av et nitritt, f.eks. natriumnitritt, i nærvær av en syre som svovelsyre som eventuelt samtidig tjener som oppløsningsmiddel, overføres i karboksygruppen ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Inneholder eksempelvis en forbindelse med den generelle formel IV en tert.butyloksykarbonylgruppe, kan den tertiære butylgruppe også avspaltes termisk, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 40 og 100°C.
Inneholder eksempelvis en forbindelse med den generelle formel IV en benzyloksy- eller benzyloksykarbonylgruppe, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydreringskatalysator som palladium/kuri i et egnet oppløsnings-middel som metanol, etanol, metanol/vann, etanol/vann, iseddik, eddiksyre-etylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f'..eks. ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1-5 bar. Vedi hydrogenolysen kan en halogenholdig forbindelse dehalogeneres.og en forekommende dobbeltbinding samtidig hydreres. c.) For fremstilling av forbindelserc med den generelle formel I, hvor R2 i nabostilling til indanylresten inneholder en karbonylgruppe:
acylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^ er som innledningsvis definert, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R5 har de innledningsvis nevnte R2-betydninger, hvor imidlertid R2 må inneholde en karbonylgruppe i nabostilling til Y og en eventuelt forekommende hydroksykarbonylgruppe samtidig være beskyttet med en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, så som en alkoksy- eller benzylgruppe, og Y er en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom eller et anhydrid derav, i nærvær av en Lewis-syre og eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.
Friedel-Craffs-acyleringen utføres - fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som etylenklorid eller, nitrobenzen i nærvær av en Lewis-syre som aluminiumklorid, bortrifluorid eller sinkklorid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull, i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyre-etylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar. d.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 inneholder en hydroksymetylen- eller metylengruppe i nabostilling til indanylresten:
reduksjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri er som innledningsvis definert og
R5 har de betydninger som innledningsvis er angitt for R2, hvor imidlertid R2 må inneholde en karbonylgruppe i nabostilling til indanylresten.
Reduksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller iseddik i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. av hydrogen i nærvær av platina eller palladium/kull og eventuelt i nærvær av en syre som saltsyre eller perklorsyre eller i nærvær av et metallhydrid som natriumborhydrid, litiumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer melllom 20 og 80°C.
For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R2 inneholder en hydroksymetylengruppe, utføres omsetningen fortrinnsvis ved romtemperatur med natriumborhydrid i metanol.
Inneholder en forbindelse med den generelle formel VII en dobbeltbinding i resten R5, kan denne samtidig med omsetningen med hydrogen i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, hydreres. e.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en av de innledningsvis nevnte mettede rester: hydrering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^ er som innledningvis definert og
R7 utgjør en av de for R2 innledningsvis nevnte umettede rester.
Hydreringen utføres i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, dioksan, etylacetat eller iseddik med katalytisk aktivert hydrogen eller med nascerende hydrogen ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Herunder kan en eventuelt forekommende karbonylgruppe i resten R7 samtidig overføres i en hydroksymetylengruppe.
For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R2 inneholder en karbonylgruppe, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av sink/iseddik ved romtemperatur.
f.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en pyridazinonring:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
er som innledningsvis definert,
R8 utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer ,
Rg er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer
eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, hvor imidlertid bare en av restene Rg eller R9 kan utgjøre en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og
W hver for seg utgjør hydrogenatomer eller sammen danner en ytterligere binding, eller reaktive derivater derav, så som estere, amider eller halogenider, med hydrazin.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, iseddik, propionsyre og/eller i et overskudd av hydrazin, resp. hydrazin-hydrat ved temperaturer mellom 0 og 200°C, f.eks. 20-150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, og eventuelt i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel som svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. g.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en karboksygruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
er som innledningsvis definert, med et hypohalogenitt.
Haloformreaksjonen utføres fortrinnsvis i et vandig oppløsningsmiddel som vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Det er herunder hensiktsmessig å fremstille det anvendte hypohalogenitt i reaksjonsblandingen, f.eks. natrium-hypobromitt, ved omsetning av brom med natronlut.
h.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør hydroksykarbonylmetylgruppen:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri er som innledningsvis definert, med svovel i nærvær av et amin og påfølgende hydrolyse.
Willgerodt-reaksjonen utføres med svovel i nærvær av et amin, så som morfolin, ved høyere temperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 100 og 150°C. Den påfølgende hydrolyse av det således oppnådde amid utføres i trikloreddiksyre eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, i.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en 2-hydroksykarbonyl-etenyl- eller 2-alkoksykarbonyl-etenylgruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
er som innledningsvis definert og
R^O er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, med en tilsvarende fosfonoeddiksyre-trialkylester og eventuelt påfølgende hydrolyse.
Omsetningen utføres i nærvær av en base som kalium-tert.butylat eller natriumhydrid og i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, ved temperaturer mellom 25 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 75°C.
Den eventuelt påfølgende nødvendige hydrolyse foretas hensiktsmessig i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsnings-middel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/- isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
k.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en 4 ,5-dihydro-pyridazin-3-on- eller pyridazin-3-on-ring som eventuelt er substituert i 4- eller 5-stilling med en alkylgruppe:
dekarboksylering av en forbindelse, eventuelt dannet i reaksjonsblandingen, med den generelle formel
hvor
R^ er som innledningsvis definert,
Rg er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, W er et hydrogenatom og
Wi er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller W og sammen utgjør en ytterligere binding.
Dekarboksyleringen utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel som metanol/vann, etanol/vann eller dioksan/- vann og fortrinnsvis i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C. Ved å gå ut fra et tilsvarende karbonsyrederivat med den generelle formel XII, fortrinnsvis en tilsvarende ester så som metyl-, etyl-, isopropyl- eller benzylesteren, fremstilles en forbindelse med den generelle formel XII hensiktsmessig i reaksjonsblandingen ved hydrolyse i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Dekarboksyleringen kan imidlertid også skje uten oppløsnings-middel ved oppvarming. 1.) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en av de innledningsvis nevnte oksosmørsyre-ester-restene:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri er som innledningsvis definert og
er en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, eller Y^ sammen med nabohydrogenet utgjor et oksygenatom, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R8 utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer ,
Rg er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, idet kun én av restene Rg eller Rg kan utgjøre én alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller, dersom R9 utgjør en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, R8 sammen med CH-gruppen danner en metylengruppe, og
R^l utgjør en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, i nærvær av en base.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en base som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kalium-tert.butylat eller piperidin/pyridin, hvorunder piperidin/pyridin også kan benyttes som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Oppnår man i henhold til oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel I, hvor R2 utgjør eller inneholder en hydroksykarbonylgruppe, kan denne overføres i en tilsvarende alkoksykarbonylforbindelse ved forestring.
Forestringen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, f.eks. i et overskudd av den anvendte alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, i nærvær av et syreaktiverende middel som tionylklorid eller hydrogenklorid-gass, ved temperaturer mellom 0 og 180°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
De således oppnådde nye forbindelser med den generelle formel I, kan, dersom de inneholder en karboksygruppe, eventuelt overføres i deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, spsesielt de fysiologisk akseptable addisjonssalter. Aktuelle baser er eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin.
Utgangsforbindelsene med formlene II til XIV kan oppnås
etter fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
Utgangsforbindelser med formel II oppnås fra en tilsvarende N-acylamino-indanylforbindelse ved acylering etter Friedel-Craft, påfølgende deacylering og eventuelt påfølgende reduksjon, hydrolyse og/eller forestring.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV, V, VII, VIII, IX, X og XI oppnås ved omsetning av en tilsvarende aminoforbindelse med et tilsvarende sulfonylhalogenid.
Utgangsforbindelser med den generelle formel XII oppnås ved
omsetning av en tilsvarende oksoforbindelse med hydrazin.
Utgangsforbindelser med den generelle formel XIII oppnås ved halogenering av en tilsvarende acetylforbindelse.
Som innledningsvis nevnt, oppviser de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt antitrombotiske virkninger og en hemmende virkning på blodplateaggregasjonen. De utgjør dessuten tromboksananta-gonister. Dessuten oppviser de nye pyridazinoner med den generelle formel I på grunn av deres hemmende virkning på fosfordiesterase, en hemmende virkning på tumormetastaseringen.
De nye forbindelsene
A = 4-[2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre,
B = 4-[2-p-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre,
C = [2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-eddiksyre,
D = 4-[2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-smørsyre,
E = 6-[2-p-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on,
F = 6-[2-o-metoksybenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on og
G = 5-metyl-6-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on
ble eksempelvis testet på deres biologiske egenskaper på følgende måte:
1. Antitrombotisk virkning
Trombocyttaggregasjonen ble målt etter Born & Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964) i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. For koaguleringshemming ble blodet tilsatt 3,14% natriumcitrat i volumforholdet 1:10.
Svekkingsforløpet av blodplatesuspensjonens optiske tetthet ble målt fotometrisk og registrert etter tilsetning av den aggregasjonsutløsende substans. Aggregasjonshastigheten fremgår av tetthetskurvens stigning. Det punktet på kurven hvor den største lystransmisjon foreligger, tjener til beregning av "optical density".
Kollagenmengden velges så liten som mulig, men likevel slik at det oppnås en irreversibelt forløpende reaksjonskurve. Kollagen fra Hormonchemie, Mvinchen, Vest-Tyskland, ble benyttet. Før kollagen-tilsetningen inkuberes plasmaet 10 minutter med substansen ved 37°C.
Ut fra de oppnådde måleverdier beregnes grafisk en EC5ø-verdi som tilsvarer 50% endring av "optical density" med hensyn til aggregasjonshemming.
Den etterfølgende tabell inneholder de oppnådde resultater:
2. Akutt toksisitet
En orienterende bestemmelse av den akutte toksisitet av de undersøkte forbindelser ble foretatt ved oral tilførsel av en enkeltdose til grupper på 10 mus (observasjonstid: 14 dager):
PÅ grunn av deres farmakologisk egenskaper, er de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter egnet til behandling og profylakse av trombo-emboliske sykdommer som koronarinfarkt, cerabralinfarkt, såkalte transiente ischemiske anfall, Amaurosis fugax, profylaktisk ved arterio-sklerose og metastasering.
Den nødvendige dosering for å oppnå ønsket virkning kan utgjøre 0,3 til 4 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 0,3-2 mg/kg legemsvekt gitt to til fire ganger per dag. De nye forbindelsene med den generelle formel I innarbeides for dette formål, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer sammen med ett eller flere inerte vanlige hjelpestoffer og/eller fortynnings-midler, f.eks. maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikro-krystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/- sorbitt, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearyl-alkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser, eller egnede blandinger av disse, i vanlige galeniske til-beredninger som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner eller stikkpiller.
Eksempel A
4- r 2- amino- indanvl-( 5) 1- 4- okso- smørsvre- metylester
1. 4- r2- acetamido- indanvl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Man suspenderer i 500 ml etylenklorid 137,3 g (1,03 mol) vannfri aluminiumklorid og 34,2 g (0,34 mol) ravsyreanhydrid og tilsetter under kraftig omrøring ved romtemperatur 54,5 g (0,311 mol) 2-acetamido-indan. Man omrører ytterligere 2 timer ved romtemperatur, tilsetter is og 150 ml konsentrert saltsyre og avdestillerer etylenkloridet med vanndamp. Fra den vandige oppløsning utkrystalliseres ved avkjøling 4-[2-acetamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre. For opprensning løser man opp syren i 2N natronlut, filtrerer og utfeller den igjen med saltsyre.
Utbytte: 74,5 g (87% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 173-177°C.
IR-spektrum (i KBr): NH ved 3380 cm-<1>, CO ved 1725 + 1680 cm"<1>, amid-II ved 1530 cm-<1>, CO ved 1640 cm-<1>.
2. 4- f 2- amino- indanvl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre- metylester-hvdroklorid
74,5 g 4-[2-acetylamino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre kokes 6 timer med halvkonsentrert saltsyre under tilbakeløpskjøling. Man inndamper i vakuum og tørker residuet ved koking med toluen med påsatt vannfelle. Det gjenværende 4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-hydroklorid forestres ved suspendering i 600 ml metanol og innledning av hydrogenkloridgass inntil metning under omrøring. Det foretas deretter avkjøling, hvorpå det utfelte reaksjonsprodukt suges av.
Utbytte: 58,6 g (76,5% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 198-200°C.
<C>14H18C1N03 (283,76)
Beregnet: C, 59,26; H, 6,39; N, 4,94; Cl, 12,49
Funnet: C, 59,20; H, 6,59; N, 4,95; Cl, 12,63
Eksempel B
6- r2- amino- indanyl-( 5) 1- 4. 5- dihvdro- pvridazin- 3( 2H)- on
10,0 g (0,035 mol) 4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-" metylester-hydroklorid i iseddik tilsettes 8,5 g (0,17 mol) 99% hydrazinhydrat og kokes i 30 minutter. Man inndamper i vakuum, løser residuet opp i vann og utfeller reaksjonsproduktet ved nøytralisering med natriumhydroksyd.
Utbytte: 6,5 g (80% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 204-205°C (dekomp.)
C13<H>15N30 (229,28)
Beregnet: C, 68,10; H, 6,59; N, 18,33
Funnet: C, 68,14; H, 6,41; N, 18,35
Eksempel C
r 2- benzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- metyl- keton
Man suspenderer 29,6 g (0,22 mol) vannfri aluminiumklorid i 250 ml etylenklorid og tilsetter 10,5 g (0,133 mol) acetylklorid og deretter 24,2 g (0,0885 mol) 2-(benzensulfonamido)-indan. Etter omrøring i ca. 3 timer ved romtemperatur avbryter man med is og konsentrert saltsyre. Reaksjonsproduktet oppnås ved inndampning av den organiske fase og påfølgende krystal-lisasjon fra cykloheksan/etylacetat.
Utbytte: 21,8 g (78% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 119-121°C.
NMR-spektrum (i CDC13 - CD3OD): CH: multiplett ved 4,1 ppm, 4 alifat. H: multiplett ved 2,6 til 3,4 ppm, CH3CO ved 2,55 ppm.
Eksempel D
3- metyl- 4- f 2- amino- indanyl- f5)]- 4- okso- smørsyre- metylester-hvdroklorid
1. 2- acetamido- 5-( 2- klorpropionyl)- indan
En suspensjon av 40 g (0,3 mol) vannfri aluminiumklorid tilsettes 19,0 g (0,147 mol) 2-klorprbpionsyreklorid og deretter 25 g (0,14 mol) 2-acetylaminoindan. Etter omrøring i 3 timer avbrytes med is og konsentrert saltsyre. Reaksjonsproduktet oppnår man ved inndampning av den organiske fase. Utbytte: 37 g (100%).
Olje, Rf-verdi: 0,2 (kiselgel-Polygram-plater; cykloheksan/etylacetat = 1:1)
2. 3- metyl- 4- r 2- acetamido- indanvl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Til en oppløsning av 25 g (0,154 mol) malonsyredietylester
i 40 ml dimetylsulfoksyd tilsettes under omrøring 17,8 g (0,154 mol) kalium-tert.-butanolat og etter at en klar oppløsning foreligger, 38,7 g (0,14 mol) 2-acetylamino-5-(2-klorpropionyl)-indan oppløst i 30 ml dimetylsulfoksyd. Man omrører i 18 timer ved romtemperatur, tilsetter vann og ekstraherer den resulterende 2-karbetoksy-3-metyl-4-okso-4-[2-acetamido-indanyl-(5)]smørsyre-etylester med etylacetat. Etter inndampning oppnås reaksjonsproduktet som olje. Oljen tilsettes uten videre opprensning 160 ml 4N natronlut og omrøres ved romtemperatur i 22 timer. Etter ca. 5 timer oppstår en klar oppløsning. Man vasker med metylenklorid og utfeller 2-karboksy-3-metyl-4-okso-4-[2-acetamido-indanyl-(5)]-smørsyren med saltsyre. Man ekstraherer den med etylacetat og oppnår den som en olje etter inndampning. Utbytte: 46,6 g (99,8%).
Rf-verdi: 0,1 (kiselgel-Polygram-plater; etylacetat som
eluent).
For dekarboksylering blandes oljen med 40 ml dietylenglykol-dimetyleter og oppvarmes i 1,5 timer til 120-140°C, hvorved en kraftig CO-utvikling starter. Man fortynner med vann, alkaliserer med natronlut, vasker med metylenklorid og utfeller 3-metyl-4-
[2-acetamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre som langsomt stivnende olje.
Utbytte: 31 g (77% av det teoretiske).
3. 3- metyl- 4- r2- amino- indanyl- f5) 1- 4- okso- smørsyre- metylester-hydroklorid
For hydrolyse av acetylaminogruppen kokes 31 g av den ovenfor omtalte forbindelse i 8 timer med 120 ml halvkonsentrert saltsyre. Man inndamper i vakuum og tørker det gjenværende 3-metyl-4-okso-4-[2-amino-indan-yl-(5)]-smørsyre-hydroklorid. Dette oppløser man i 400 ml metanol og leder deretter hydrogenkloridgass inn til metning og lar det stå over natten. Man inndamper i vakuum og kromatograferer residuet på 250 g kiselgel med kloroform/metanol (96:4) som eluent. Man oppnår krystallinsk 3-metyl-4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid.
Utbytte: 15,5 g (43% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 169-173°C.
<C>15H19N03 x HC1 (297,78)
Beregnet: C, 60,50; H, 6,77; N, 4,70:; Cl, 11,91
Funnet: C, 60,70; H, 6,55; N, 4,81'; Cl, 12,07
Eksempel E
2- benzensulfonamido- indan
20 g (0,118 mol) 2-amino-indan-hydroklorid i 100 ml dioksan underskiktes med 180 ml halvmettet kaliumkarbonat-oppløsning og tilsettes deretter dråpevis under kraftig omrøring, 26,0 g (142 mol) benzensulfbnsyreklorid. Man omrører i ytterligere 2 timer, suger av det utfelte salt og isolerer reaksjonsproduktet fra dioksanfasen. Man krystalliserer det om fra 150 ml cykloheksan og 30 ml etylacetat.
Utbytte: 27,5 g (85,2% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 101-102°C.
På analog måte oppnås:
2-( p- klorbenzensulfonamido)- indan
Utbytte: 71% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 141-142°C
IR-spektrum (i metylenklorid): NH ved 3360 cm"<1>, S02 ved 1160 + 1340 cm-1.
2 - 1 o- toluensulfonamido)- indan
Utbytte: 86% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 72-74°C
IR-spektrum (i metylenklorid): NH ved 3360 cm"<1>, S02 ved 1155 + 1330 cm"1.
Eksempel F
4- r2- amino- indanyl-( 5) 1- smørsvre- metvlester
15 g (52,8 mmol) 4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester i 200 ml iseddik tilsettes 3 ml perklorsyre og 3 g 10% palladium på kull og hydereres ved 50°C og 5 bar hydrogentrykk. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen, fra-filtrerer man katalysatoren og inndamper, hvoretter residuet tilsettes natriumhydroksyd og reaksjonsproduktet ekstraheres med eter. Etter tørking og inndampning oppnår man det ønskede produkt som olje.
Utbytte: 9 g (73% av det teoretiske).
Rf-verdi: 0,5 (kiselgel-Polygram-plater fra Merck; toluen/- dioksan/metanol/ammoniakk = 20:50:20:10).
IR-spektrum (i metylenklorid): 0CH3 ved 2840 cm-<1>, CO ved
1735 cm-1.
NMR-spektrum (i CDC13, CD30D):
CH: multiplett ved 3,7 ppm, 10 alifat. H: multiplett ved 1,7 til 3,4 ppm, 0CH3 ved 3,6 ppm.
Eksempel G
f2- acetamido- indanyl-( 5 ) Imetyl- keton
Til en suspensjon av 68 g (0,51 mol) vannfri aluminiumklorid i 350 ml etylenklorid tilsetter man under omrøring 24,4 g (0,31 mol) acetylklorid og deretter 35,5 g (0,20 mol) 2-acetamido-indan. Reaksjontemperaturen stiger derved til ca. 50°C. Man fortsetter omrøring i 3 timer, avbryter reaksjonen med is og konsentrert saltsyre og fraskiller og inndamper den organiske fase.
Utbytte: 42,0 g (96% av det teoretiske).
En prøve omkrystalliseres fra isopropanol.
Smeltepunkt: 143-145°C
C13H15N02 (217,27)
Beregnet: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45
Funnet: C, 71,81; H, 6,67; N, 6,56
Eksempel H
r2- amino- indanyl-( 5) ")- eddiksyre- metylester
23,6 g (0,108 mol) [2-acetamido-indanyl-(5)]-metylketon, 5,45 g (0,17 mol) svovel og 22 g (0,25 mol) morfolin oppvarmes i 6,5 timer til koking. Etter avkjøling tilsetter man etylacetat, hvorved [2-acetamido-indanyl-(5)]-eddiksyre-tiomorfolid utfelles i krystallinsk form. Det renses ved omkrystallisasjon fra isopropanol.
Utbytte: 29,7 g (86% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 171-174°C.
Dette tiomorfolid koker man med 37 g (0,56 mol) kaliumhydroksyd i 50 ml vann og 50 ml etanol i 16 timer. Man inndamper, tilsetter residuet et overskudd av saltsyre og damper på nytt inn til tørrhet. Residuet utgnir man med metanol, suger av kaliumkloridet og leder hydrogenkloridgass inn i filtratet inntil metning. Etter henstand over natten foretas inndampning. Hydrokloridet av [2-am.ino-indanyl-(5) ]-eddiksyre-metylester omrøres med aceton og eter og avsuges.
Utbytte: 13,9 g (62% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 120-125°C
<C>12H16C1N02 (241,72)
Beregnet: Cl, 14,67; N, 5,79
Funnet: Cl, 14,65; N, 5,87
Eksempel I
2- f2- amino- indanvl-( 5) 1- propionsyre- metvlester- hydroklorid
a) 1- f 2- acetamido- indanvl-( 5) 1- 1- etanol
24 g (0,11 mmol) [2-acetamido-indanyl-(5)]-metylketon
(Eksempel G) i 200 ml metanol tilsettes en oppløsning av 4,6 g (0,12 mol) natriumborhydrid i 25 ml vann ved romtemperatur. Etter 2,5 timer foretas vakuuminndampning, fortynning med isvann og surgjøring. Reaksjonsproduktet ekstraheres med
metylenklorid/metanol = 9:1, hvoretter den organiske fase tørkes og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum.
Utbytte: 18,6 g (77% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 127-129°C
IR-spektrum (i metylenklorid): OH ved 3610 cm-<1>, CONH ved 1670 og 1510 cm-<1>.
b) 1-[ 2- acetamido- indanyl-( 5) 1- 1- kloretan
25 g (0,11 mol) 1-[2-acetamido-indanyl-(5)]-1-etanol
suspenderes i 280 ml metylenklorid og tilsettes langsomt 15 g (0,12 mol) tionylklorid. Det danner seg en klar oppløsning. Denne nøytraliseres etter 1 time ved vasking med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Etter tørking og inndampning oppnås det ønskede reaksjonsprodukt.
Utbytte: 26,1 g (97% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 102-104°C
<C>13H16C1N0 (237,73)
Beregnet: C, 65,68; H, 6,78; N, 5,89; Cl, 14,91
Funnet: C, 65,72; H, 6,48; N, 6,23; Cl, 14,68
IR-spektrum (i metylenklorid): NH ved 3440 cm-<1>, CONH ved 1670 og 1510 cm-<1>.
c) 2-[ 2- acetamido- indanyl-( 5) 1- 1- propionsvrenitril
13,3 g (0,056 mol) 1-[2-acetamido-indanyl-(5)]-1-klor-etan
oppvarmes med 3,3 g (0,067 mol) natriumcyanid i 45 ml dimetylsulfoksyd i 7 timer til 70°C. Man tilsetter deretter 200 ml vann og ekstraherer med etylacetat. Den organiske fase tørkes og inndampes i vakuum.
Utbytte: 9,3 g (73% av det teoretiske).
Olje, Rf-verdi: 0,5 (kiselgel-Polygram-plater SIL G/UV fra Macherey-Nagel, Diiren; elueringsmiddel: etylenklorid/isopropanol= 9:1).
d) 2-[ 2- amino- indanvl-( 5) 1- propionsvre- metvlester- hvdroklorid
En oppløsning av 12,5 g (0,05 mol) 2-[2-acetamido-indanyl-(5)]-propionsyrenitril i 150 ml metanol mettes med hydrogenkloridgass. Deretter kokes oppløsningen i 40 timer før inndampning. Det blir tilbake et krystallinsk materiale.
Utbytte: 10,0 g (79% av det teoretiske)
IR-spektrum (i KBr): ester-CO ved 1730 cm-<1>.
Eksempel K
f 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- klormety1- keton
a) 2- p- toluensulfonamido- indan
Fremstillet analogt med Eksempel E fra 2-amino-indan-hydroklorid og p-toluensulfoklorid.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 130-132°C (etylacetat/cykloheksan).
b) [ 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- klormetyl- keton
2 5,4 g (0,19 mol) vannfri aluminiumklorid suspenderes i
80 ml etylenklorid og tilsettes 11,1 g (0,095 mol) kloracetyl-klorid. Deretter tilsetter man 22,8 g (0,079 mol) 2-p-toluen-sulf onamido-indan og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Deretter avbrytes reaksjonen med is og saltsyre, hvorpå reaksjonsproduktet isoleres fra den organiske fase og omkrystalliseres fra etylacetat/cykloheksan.
Utbytte: 23,5 g (31,4% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 132-134°C
C18H18C1N03S (363,86)
Beregnet: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85; Cl, 9,74; S, 8,81 Funnet: C, 59,22; H, 4,86; N, 3,58; Cl,10,00; S, 9,03
PÅ analog måte fremstilles: [2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-klormetylketon Utbytte': 91% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 167-170°C (fra etylenklorid)
Eksempel 1
4- f2- benzensulfonamido- indanyl-( 5)]- 4- okso- smørsyre- metylester
6,4 g (22,5 mmol) 4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid suspenderes i 35 ml pyridin og tilsettes 5,0 g (25 mmol) benzensulfonsyreklorid og deretter 2,7 g (27 mmol) trietylamin. Man omrører i 3 timer, inndamper i vakuum, tilsetter saltsyre og rister reaksjonsproduktet ut med etylacetat. Det renses ved kromatografi på 350 g kiselgel med cykloheksan/etylacetat = 1:1.
Utbytte: 8,6 g (99% av det teoretiske).
Olje, Rf-verdi: 0,4 (kiselgel-Polygram-plater; cykloheksan/etylacetat = 1:1)
IR-spektrum (i metylenklorid): NH ved 3360 cm-<1>, ester-CO ved 1735 cm-<1>, keton-CO ved 1680 cm"<1>, S02 ved 1155 + 1340 cm"<1 >NMR-spektrum (i CDCI3-CD3OD): CH og 8 alifat. H som multipletter ved 4,1 ppm, resp. 2,6 til 3,4 ppm, OCH3 ved 3,7 ppm.
Eksempel 2
4-[ 2- benzensulfonamido- indanyl-( 5)]- 4- okso- smørsvre
8,3 g (21,4 mmol) 4-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester i 20 ml etanol tilsettes 2,7 ml 15N natronlut og kokes i 2 timer. Man inndamper i vakuum, tar residuet opp i vann og utfeller reaksjonsproduktet med saltsyre og omkrystalliserer det fra etylacetat/diisopropyleter. Utbytte: 6,4 g (80% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 134-136°C
C19H19N05S (373,43)
Beregnet: C, 61,11; H, 5,13; N, 3,75; S, 8,59
Funnet: C, 61,20; H, 5,37; N, 3,76; S, 8,81
Eksempel 3
4- r2- p- fluorbenzensulfonamido- indanyl-( 5)]- 4- okso- smørsvre-metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid og p-fluorbenzensulfonsyreklorid i pyridin og trietylamin.
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 130-132°C (cykloheksan/etylacetat = 1:1) <c>20H20FNO5S (405,45)
Beregnet: C, 59,25; H, 4,97; N, 3,45; S, 7,91
Funnet: C, 59,01; H, 5,10; N, 3,39; S, 8,16
Eksempel 4
4- f 2- p- fluorbenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4-[2-p-fluorbenzen-sulf onamido-indanyl- (5) ]-4-okso-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 75% av det teoretiske.
Substansen krystalliserer ut fra isopropanol i to modifikasjoner med smeltepunktene 133-135°C og 174-176°C.
<C>19H18FN05S (391,42)
Beregnet: C, 58,30; H, 4,64; N, 3,58; S, 8,19
Substans med smeltepunkt 133-135°C
Funnet: C, 58,02; H, 4,60; N, 3,56; S, 8,21
Substans med smeltepunkt 174-176°C
Funnet: C, 58,33; H, 4,68; N, 3,63; S, 8,41
Eksempel 5
4- r2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre- metylester
6,0 g (21,1 mmol) 4-[2-amino-indanyl-(5)J-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid suspenderes i 60 ml kloroform og tilsettes 5,0 g (25,3 mmol) p-toluensulfonsyreklorid. Under kraftig omrøring drypper man inn 5,1 g (50 mmol) trietylamin, hvorved det oppstår en klar oppløsning. Etter 20 timer ved romtemperatur vasker man med vann, hvorpå kloroformoppløsningen inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 7,1 g (84% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 108-110°C
<C>21H23N05S (401,48)
Beregnet: C, 62,83; H, 5,77; N, 3,49; S, 7,99
Funnet: C, 62,70; H, 5,70; N, 3,45; S, 7,80
Eksempel 6
4-[ 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4-[2-p-toluen-sulf onamido-indanyl- (5) ]-4-okso-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 72% av det teoretiske.
Substansen krystalliserer ut fra etylacetat i to modifikasjoner
med smeltepunktene 143-145°C og 161-163°C.
C20H21NO5S (487,46)
Beregnet: C, 62,20; H, 5,46; N, 3,62; S, 8,27
Substans med smeltepunkt 143-145°C
Funnet: C, 62,24; H, 5,29; N, 3,56; S, 8,37
Substans med smeltepunkt 161-163°C
Funnet: C, 62,30; H, 5,29; N, 3,64; S, 8,37
Eksempel 7
4-[ 2- o- metoksybenzylsulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smør-svre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra 4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid og o-metoksybenzen-sulfonsyrebromid i kloroform i nærvær av trietylamin.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 115-119°C. NMR-spektrum (i CDCI3-CD3OD):
CH og 8 alifat. H som multipletter ved 4,1, resp. 2,6 til 3,4
ppm;
2 OCH3 ved 3,7 og 3,9 ppm.
Eksempel 8
4-[ 2- o- metoksvbenz ensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smør-
syre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4-[2-o-metoksybenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 59% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 148-150°C (etylenklorid/diisopropyleter)
C20H21NO6S (403,46)
Beregnet: C, 59,54; H, 5,25; N, 3,47; S, 7,95
Funnet: C, 59,70; H, 5,24; N, 3,39; S, 8,18
Eksempel 9
4-[ 2- p- metoksybenzensulfonamido- indanyl- f 5) 1- 4- okso- smør-syre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra 4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid og p-metoksybenzen-sul f onsyreklorid i kloroform i nærvær av trietylamin.
Utbytte: 86% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 101-103°C (metanol)
C2iH23N06S (417,48)
Beregnet: C, 60,42; H, 5,55; N, 3,36; S, 7,68
Funnet: C, 60,30; H, 5,47; N, 3,52; S, 7,90.
Eksempel 10
4- f2- p- metoksybenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4-[2-p-metoksy-benzensulf onamido-indanyl- ( 5) ]-4-okso-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 131-133°C (etylenklorid)
C20H21NO6S (403,46)
Beregnet: C, 59,54; H, 5,25; N, 3,47; S, 7,95
Funnet: C, 59,25; H, 5,40; N, 3,38; S, 7,86.
Eksempel 11
3- metvl- 4- f2- benzensulfonamido- indanyl-( 511- 4- okso- smør-svre- metvlester
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 3-metyl-4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid og benzensulfonsyreklorid.
Utbytte: 98% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,8 (kiselgel-Polygram-plater; kloroform/metanol = 95:5 som eluent.
C21H23N05S (401,48)
Beregnet: C, 62,83; H, 5,77; N, 3,49; S, 7,99
Funnet: C, 62,52; H, 5,67; N, 3,60; S, 7,98.
NMR-spektrum (i CDC13-CD30D):
CH og CH(CH3): multiplett ved 4,0 ppm 6 alifat. H: multiplett ved 2,2 til 3,4 ppm
CH3: dublett ved 1,15 ppm
Eksempel 12
3- metyl- 4- f2- benzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 3-metyl-4-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 36% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 101-103°C (metanol) c20H21NO5S (387,46)
Beregnet: N, 3,62; S, 8,27
Funnet: N, 3,40; S, 8,04
Eksempel 13
3-metyl-4- f 2- p- fluorbenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso-smørsyre- metvlester
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 3-metyl-4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid og p-fluorbenzensulfonsyreklorid.
Utbytte: 98% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,7 (Polygram-kiselgel-plater; kloroform/metanol
= 95:5 som eluent)
C19H18FN05S (391,42)
Beregnet: C, 58,30; H, 4,64; N, 3,58; S, 8,19
Funnet: C, 58,33; H, 4,68; N, 3,63; S, 8,41.
NMR-spektrum (i CDC13-CD30D):
CH og CH(CH3): multiplett ved 4,0 ppm
6 alifat. H: multiplett ved 2,2 til 3,4 ppm
OCH3 ved 3,65 ppm
Eksempel 14
3- metvl- 4-[ 2- p- fluorbenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1 - 4- okso-smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 3-metyl-4-[2-p-fluorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 155-157°C (toluen/etylacetat)
c20H20FNO5s (405,45)
Beregnet: C, 59,25; H, 4,97; N, 3,45; S, 7,91
Funnet: C, 59,00; H, 5,14; N, 3,36; S, 8,17.
Eksempel 15
3-metvl-4- f 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1-4-okso-smar-svre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 3-metyl-4-[2-amino-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester-hydroklorid og p-toluensulfonsyreklorid.
Utbytte: 70% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 112-115°C (diisopropyleter/etylacetat = 100:5) C22H25N05S (415,51)
Beregnet: C, 63,60; H, 6,06; N, 3,37; S, 7,72
Funnet: C, 63,32; H, 5,97; N, 3,49; S, 7,54.
Eksempel 16
3- metvl- 4- r2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 3-metyl-4-[2-p-toluensulf onamido-indanyl- (5) ]-4-okso-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 73% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 137-139°C (fra toluen/etylacetat)
C21H23N05S (401,48)
Beregnet: C, 62,83; H, 5,77; N, 3,49; S, 7,99
Funnet: C, 63,00; H, 5,68; N, 3,47; S, 8,04.
Eksempel 17
4- f2- p- klorbenzensulfonamido- indanyl-( 5)]- 4- okso- smørsyre
Man suspenderer 38,5 g (0,289 mol) vannfri aluminiumklorid og 12,4 g (0,124 mol) ravsyreanhydrid i 250 ml etylenklorid og tilsetter deretter under kraftig omrøring 25,4 g (0,082 mol) 2-p-klorbenzensulfonamido-indan, hvorpå en klar oppløsning oppstår. Etter 3 timer tilsetter man is og saltsyre og isolerer reaksjonsproduktet fra den organiske fase og omkrystalliserer fra etylacetat.
Utbytte: 13,8 g (41% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 148-150°C
C19H18C1N05S (407,87)
Beregnet: C, 55,95; H, 4,45; N, 3,43; Cl, 8,69; S, 7,86 Funnet: C, 55,91; H, 4,37; N, 3,51; Cl, 8,90; S, 7,79
Eksempel 18
4- r 2- o- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 17 fra 2-(o-toluensulfonamido)-indan og ravsyreanhydrid.
Utbytte: 40% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 110-112°C (cykloheksan/etylacetat)
C20H21NO5S (387,46)
Beregnet: C, 62,00; H, 5,46; N, 3,62; S, 8,28
Funnet: C, 62,17; H, 5,61; N, 3,53; S, 8,41
Eksempel 19
4- r2- o- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre- metvlester
42,7 g (0,1 mol) 4-[2-o-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre i 100 ml metanol tilsettes ved -45°C 17,9 g (0,15 mol) tionylklorid. Man lar blandingen stå noen timer ved romtemperatur, inndamper i vakuum og kromatograferer residuet med cykloheksan/etylacetat = 1:1 på kiselgel. Fraksjoner med Rf-
verdi 0,6 (kiselgel-Polygram-plater; cykloheksan/etylacetat =
1:1) samles og inndampes. Man oppnår reaksjonsproduktet som en olje.
Utbytte: 23 g (57% av det teoretiske)
C21H23NO5S (401,48)
Beregnet: N, 3,49; S, 7,99
Funnet: C, 3,31; S, 7,93
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3370 cm-<1>, ester-CO ved 1735 cm"<1>,
keton-CO ved 1675 cm<-1>, S02 ved 1160 + 1330 cm<-1>.
Eksempel 20
4- r 2- benzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 17 fra 2-benzensulfonamido-indan og ravsyreanhydrid.
Utbytte: 38% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 131-134°C (diisopropyleter)
C19H19N05S (373,43)
Beregnet: C, 61,11; H, 5,13; N, 3,75; S, 8,59
Funnet: C, 61,20; H, 5,37; N, 3,76; S, 8,81
Eksempel 21
6-[ 2- p- fluorbenzensulfonamido- indanvl-( 5) 1- 4. 5- dihvdro- pvridazin-3( 2H)- on
2,9 g (12,6 mmol) 6-[2-amino-indanyl-(5)]-4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on løses opp i en blanding av 30 ml dioksan og 10 ml aceton og omsettes så med 1,42 g (14 mmol) trietylamin og 2,8 g p-fluorbenzensulfonsyreklorid. Etter 2 timer foretas inndampning, hvorpå residuet tilsettes vann og reaksjonsproduktet avsuges og omkrystalliseres fra iseddik.
Utbytte: 72% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 209-211°C
C19H18FN303S (387,43)
Beregnet: C, 58,90; H, 4,68; N, 10,85; S, 8,28
Funnet: C, 58,76; H, 4,71; N, 10,72; S, 8,59
Eksempel 22
6- f2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5)]- 4. 5- dihvdro- pyridazin-3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 21 fra 6-[2-amino-indanyl- (5) ] -4 ,5-dihydro-pyridazin-3 (2H) -on og p-toluensulfonsyreklorid.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 185-187°C (n-propanol)
C20H21N3°3S (383,47)
Beregnet: C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96; S, 8,3 6
Funnet: C, 62,70; H, 5,64; N, 10,92; S, 8,31
Eksempel 23
6-[ 2- benzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4. 5- dihvdro- pyridazin-3( 2H)- on
3,0 g (8 mmol) 4-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre og 0,53 g (10,4 mmol) 99% hydrazinhydrat kokes i 12 ml
iseddik i 3 timer.. Man inndamper i vakuum, tilsetter residuet vann, nøytraliserer med natriumkarbonatoppløsning, suger av reaksjonsproduktet og omkrystalliserer det fra n-propanol.
Utbytte: 2,7 g (91% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 178-180°C.
C19<H>19N3°3S (369,44)
Beregnet: C, 61,77; H, 5,18; N, 11,37; S, 8,68
Funnet: C, 61,74; H, 5,37; N, 11,21; S, 8,95
Eksempel 24 6- r 2- p- klorbenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4. 5- dihvdro- pvridazin-3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 23 fra 4-[2-p-klorbenzen-sulf onamido-indanyl- (5) ] -4-okso-smørsyre og hydrazinhydrat i iseddik.
Utbytte: 38% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 204-206°C (n-propanol)
C19H18C1N303S (403,89)
Beregnet: C, 56,50; H, 4,49; N, 10,40; Cl, 8,78; S, 7,94
Funnet: C, 56,50; H, 4,56; N, 10,29; Cl, 8,64; S, 7,82
Eksempel 25
6-[ 2- o- metoksybenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4, 5- dihydro-pyridazin- 3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 23 fra 4-[2-o-metoksybenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre og hydrazinhydrat i iseddik.
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 224-227°C (etylenklorid)
C20<H>21N3°4S (399,47)
Beregnet: C, 60,14; H, 5,30; N, 10,52; S, 8,03
Funnet: C, 59,96; H, 5,25; N, 10,74; S, 7,95
Eksempel 26
6- r2- p- metoksvbenzensulfonamido- indanvl-( 5) "|- 4 . 5- dihvdro-pyridazin- 3( 2H)- on
5,0 g (12 mmol) 4-[2-p-metoksybenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester og 3,0 g (60 mmol) 99% hydrazin-
hydrat kokes i 25 ml iseddik i 30 minutter. Man inndamper, tilsetter residuet vann, suger av reaksjonsproduktet og krystalliserer det om fra n-propanol.
Utbytte. 4,3 g (90% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 192-193°C
C20H2l<N>3O4S (399,47)
Beregnet: C, 60,14; H, 5,30; N, 10,52; S, 8,03
Funnet: C, 59,91; H, 5,17; N, 10,82; S, 8,06
Eksempel 27
6- r2- o- toluensulfonamido- indanvl-( 5) " j- 4 . 5- dihvdro- pyridazin-3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 26 fra 4-[2-o-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-metylester og hydrazin-hydrat i iseddik.
Utbytte: 26% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 191-193°C (n-propanol)
C20H21N3°3S (383,47)
Beregnet: C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96; S, 8,36
Funnet: C, 62,95; H, 5,30; N, 10,80; S, 8,43
Eksempel 28
5- metyl- 6- r2- benzensulfonamido- indanyl-( 5)]- 4. 5- dihvdro-pvridazin- 3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 23 fra 3-metyl-4-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre og hydrazinhydrat i iseddik.
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 196-198°C (n-propanol)
C20<H>21N3°3S (383,47)
Beregnet: C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96; S, 8,36
Funnet: C, 62,80; H, 5,49; N, 11,16; S, 8,49
Eksempel 29
5- metyl- 6- r2- p- toluensulfonamido- indanvl-( 5) 1- 4. 5- dihvdro-pvridazin- 3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 26 fra 3-metyl-4-[2-p-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre og hydrazinhydrat i iseddik.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 204-207°C (n-propanol)
C21<H>23N3°3S (397,50)
Beregnet: C, 63,46; H, 5,83; N, 10,57; S, 8,07
Funnet: C, 63,80; H, 5,92; N, 10,48; S, 8,01
Eksempel 30
( 2- benz ensulfonamido- indanyl-( 5) 1- karbonsyre Til en oppløsning av 8,5 g (0,214 mol) natriumhydroksyd i
85 ml vann tilsettes ved -10°C, 12,5 g (0,0795 mol) brom og deretter under kraftig omrøring en oppløsning av 5 g (0,015 mol)
[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-metylketon i 20 ml dioksan.
Man omrører i 2 timer ved romtemperatur, dekomponerer bromover-skuddet ved tilsetning av natriumhydrogensulfitt, vasker den alkaliske fase med eter, surgjør med saltsyre og ekstraherer reaksjonsproduktet med metylenklorid. Det blir etter inn-dampningen igjen 5,3 g harpiksaktig substans som omkrystalliseres fra iseddik og deretter fra metanol/vann.
Utbytte: 1,42 g (37% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 180-182°C.
C16H15N04S (317,36) Beregnet: C, 60,55; H, 4,76; N, 4,41; S, 10,10
Funnet: C, 60,60; H, 4,58; N, 4,38; S, 10,23
Eksempel 31
[ 2- benzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- eddiksyre
8,3 g (26 mmol) [2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-metyl-keton, 2,1 g (65 mmol) svovel og 5,7 g (65 mmol) morfolin oppvarmes i 2 timer til 135°C. Man tilsetter is og saltsyre og ekstraherer [2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-eddiksyre-tiomorfolidet med etylacetat. For opprensning krornatograferer man dette på kiselgel med etylenklorid/etylacetat = 8:2 og oppnår 10,6 g (97% av det teoretiske) i form av harpiks. Denne oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer med 10 g kaliumhydroksyd i 100 ml vann og 40 ml etanol. Man inndamper i vakuum, vasker den alkaliske fase med metylenklorid og utfeller
reaksjonsproduktet med saltsyre. Man omkrystalliserer det fra isopropanol og etylacetat/diisopropyleter.
Utbytte: 3,0 g (34% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 109-111°C
C17H17N04S (331,39)
Beregnet: C, 61,62; H, 5,17; N, 4,23; S, 9,68
Funnet: C, 61,65; H, 5,30; N, 4,16; S, 9,55
Eksempel 32
3-[ 2- benzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- krotonsyre- etylester
Man tilsetter en oppløsning av 8,3 g (26,3 mmol) [2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-metylketon og 7,4 g (33 mmol) fosfonoeddiksyre-trietylester i 30 ml dimetylformamid med 6,5 g (65,5 mmol) kalium-tert.butanolat og oppvarmer 11 timer til 60°C. Man fortynner med vann, surgjør og ekstraherer reaksjonsproduktet med eter. For opprensning kromatograferer man det med cykloheksan/etylacetat = 1:1 på kiselgel.
Utbytte: 9,1 g (90% av det teoretiske).
Olje, Rf-verdi: 0,7 (kiselgel-Polygram-plater; cykloheksan/etylacetat som eluent).
Eksempel 33
3-[ 2- benzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- krotonsvre
9,1 g (23,6 mmol) 3-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-krotonsyre-etylester tilsettes i 100 ml etanol tilsettes 3,4 ml 15N natronlut og kokes 1 time. Ved avkjøling utfelles natrium-saltet. Dette suges av og oppløses i vann. Ved tilsetning av saltsyre utfeller man den frie syre, som omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte; 2,1 g (25% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 159-161°C
C19H19N04S (357,43)
Beregnet: C, 63,85; H, 5,36; N, 3,92; S, 8,97
Funnet: C, 64,03; H, 5,37; N, 3,76; S, 8,82
NMR-spektrum (i CDCI3-CD3OD): 1 olefin. H ved 6,15 ppm, CH3 ved 2,55 ppm, CH og 4 alifat. H: multiplett ved 4,1 resp. ved 2,6-3,4 ppm.
Eksempel 34
3- f 2- benzensulfonamido- indanvl-( 5) 1- smørsyre- metylester
3,2 g (8,95 mmol) 3-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-krotonsyre i 50 ml dioksan hydreres i nærvær av Raney-nikkel ved romtemperatur under 3,5 bar hydrogentrykk. Man filtrerer, inndamper, løser opp residuet i 20 ml metanol og tilsetter ved -50°C dråpevis 1,5 ml tionylklorid. Man lar blandingen stå over natten ved romtemperatur, inndamper på ny og kromatograferer residuet med etylenklorid på kiselgel. Fraksjoner med en Rf-verdi på 0,6 samles og inndampes. Man oppnår en f arveløs ..olje. Utbytte: 2,4 g (72% av det teoretiske).
NMR-spektrum (i CDCI3-CD3OD):
CH og 7 alifat. H som multipletter ved 4,0, resp. ved 2,4-3,4 ppm.
CH3 = dublett ved 1,15 ppm.
Eksempel 35
3- f 2- benzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- smørsyre
2,4 g 3-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-smørsyre-metylester oppløses i 10 ml etanol, tilsettes 2 ml 15N natronlut og hydrolyseres ved koking i 1 time. Man inndamper, løser residuet i vann og utfeller den frie syre som skumaktig materiale ved tilsetning av saltsyre.
Utbytte: 2,0 g (87% av det teoretiske).
Smeltepunkt: > 40°C.
C19H21N04S (359,45)
Beregnet: C, 63,49; H, 5,89; N, 3,90; S, 8,92
Funnet: C, 63,88; H, 6,01; N, 3,83; S, 8,66
Eksempel 36
3 - r 2 - benzensul f onamido- indanvl- ( 5) ") smørsyre- metylester
4,7 g (12,5 mmol) 4-[2-benzensulfonamido-indanyl-(5)]-okso-smørsyre i 60 ml iseddik tilsettes 3 ml perklorsyre og 1 g i0% palladium på kull og hydreres ved 50°C under 5 bar hydrogentrykk. Man inndamper, tilsetter residuet vann og ekstraherer reaksjonsproduktet med etylacetat. Etter inndampning løses residuet i 20 ml metanol og tilsettes 2 ml tionylklorid ved
-50°C. Etter henstand over natten damper man inn på nytt og
kromatograferer residuet med etylenklorid/metanol = 98:2 på kiselgel. Fraksjoner med en Rf-verdi på 0,7 (kiselgel-Polygram-plater; kloroform/metanol = 95:5) samles og inndampes.
Utbytte: 1,4 g (30% av det teoretiske).
Eksempel 37
4- r2- benzensulfonamido- indanyl- f5) 1 smørsyre Fremstillet analogt med Eksempel 35 fra 4-[2-benzensulfonamido-indanyl- (5) ] smørsyre-metylester ved hydrolyse med netriumhydroksyd.
Utbytte: 81% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,5 (kiselgel-Polygram-plater; cykloheksan/- etylacetat = 1:1 som eluent).
NMR-spektrum (i CDCI3-CD3OD):
CH og 10 alifat. H: multipletter ved 4,1, resp. ved 1,8-3,3 ppm.
Eksempel 38
4- r2- p- klorbenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- smørsyre- metylester
2,8 g (12 mmol) 4-[2-amino-indanyl-(5)]-smørsyre-metylester i 40 ml kloroform tilsettes 1,6 g (16 mmol) trietylamin og deretter 3,2 g (14,4 mmol) p-klorbenzensulfonsyreklorid. Man omrører i 3 timer ved romtemperatur, tilsetter vann, inndamper kloroformfasen og renser reaksjonsproduktet ved kromatografi på kiselgel med kloroform.
Utbytte: 4,0 g (81,7% av det teoretiske).
Olje, Rf-verdi: 0,7 (kiselgel-Polygram-plater fra Merck; cykloheksan-etylacetat = 1:1 som eluent).
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3360 cm"<1>, 0CH3 ved 2840 cm"<1>, ester-CO ved 1735 cm<-1>, S02 ved 1160 + 1340 cm"<1>.
Smeltepunkt: 82-85°C (metanol)
C20H22ClNO4S (407,91)
Beregnet: C, 58,89; H, 5,43; N, 3,43; Cl, 8,69; S, 7,86 Funnet: C, 58,67; H, 5,18; N, 3,35; Cl, 8,76; S, 7,98
Eksempel 39
4- r 2- p- klorbenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 35 fra 4-[2-p-klorbenzensulfonamido-indany/I-(5) ]-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 72% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 131-133°C (etylacetat/diisopropyleter) c19H20clNO4s (393,88)
Beregnet: C, 57,94; H, 5,12; N, 3,56; Cl, 9,00; S, 8,14 Funnet: C, 57,65; H, 5,33; N, 3,59; Cl, 9,06; S, 8,22
Eksempel 40
4-[ 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- smørsvre- metvlester
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-[2-amino-indanyl-(5)]-smørsyre-metylester ved hjelp av p-toluensulfonsyreklorid. Utbytte: 69% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 97-99°C (diisopropyleter)
<C>21H25N04S (387,49)
Beregnet: C, 65,09; H, 6,50; N, 3,61; S, 8,27
Funnet: C, 64,90; H, 6,65; N, 3,51; S, 8,18
Eksempel 41
4- r 2- p- toluensulfonamido- indanvl-( 5) 1- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 35 fra 4-[2-p-toluen-sulf onamido-indanyl- (5) ] -smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 67% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 130-132°C (eddiksyre/diisopropyleter)
C20H23N04S (373,47)
Beregnet: C, 64,32; H, 6,21; N, 3,75; S, 8,58
Funnet: C, 64,40; H, 6,41; N, 3,65; S, 8,53
Eksempel 42
4-[ 2- o- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- smørsvre- metvlester
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-[2-amino-indanyl-(5)]-smørsyre-metylester og o-toluensulfonsyreklorid.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,7 (fra kiselgel-Polygram-plater fra Merck; cykloheksan/etylacetat = 1:1 som eluent).
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3370 cm-<1>, ester-CO ved 1735 cm-<1>, S02 ved 1160 og
1335 cm-<1>.
Eksempel 43
4- f 2- o- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- smørsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 35 fra 4-[2-o-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-smørsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,5 (fra kiselgel-Polygram-plater fra Merck; cykloheksan/etylacetat = 1:1 som eluent).
C20H23NO4S (373,47)
Beregnet: N, 3 ,75 ; S, 8,58
Funnet: N, 3,31; S , 8,45
Eksempel 44
4- hydroksv- 4- r 2- p- toluensulfonamido- indanvl-( 5) ]- smørsyre
Man løser opp 400 mg (1,03 mmol) 4-[2-p-toluensulfonamido-indanyl- (5) ] -4-okso-smcrsyre i 2 ml 2N natronlut, fortynner med 10 ml vann og tilsetter 20 mg natriumborhydrid. Etter henstand over natten og surgjøring ekstraheres reaksjonsproduktet med etylacetat. Inndampningsresiduet utgnis med petroleter. Man oppnår derved 400 mg (100% av det teoretiske) et krystallinsk materiale som sintrer fra 60°c.
Rf-verdi: 0,3 (kiselgel-Polygram-plater fra firma Merck; toluen/dioksan/etanol/iseddik = 90:10:10:6 som eluent). IR-spektrum (i metylenklorid):
OH ved 3600 cm-<1>, NH ved 3360 cm<-1>, CO ved 1780, 1750,
1710 cm-1,
S02 ved 1160 og 1340 cm-<1>.
Eksempel 45
f2- p- klorbenzensulfonamido- indanvl-( 5)]- eddiksyre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra [2-amino-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester-hydroklorid og p-klorbenzensulfonsyreklorid i kloroform i nærvær av trietylamin. Rensning ved søylekromatografi på kiselgel med etylenklorid-metanol = 98:2. Utbytte: 20% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,8 (kiselgel-Polygram-plater; kloroformmetanol = 95:5 som eluent).
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3360 cm"1, CO ved 1740 cm-<1>, S02 ved 1160 og 1340 cm-<1>.
Eksempel 46
r2- p- klorbenzensulfonamido- indanvl-( 5) 1- eddiksvre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra [2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 67% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 156-158°C (fra toluen)
C17H16C1N04S (365,83)
Beregnet: C, 55,81; H, 4,41; N, 3,83; Cl, 9,69; S, 8,76 Funnet: C, 56,47; H, 4,45; N, 4,00, Cl, 9,94; S, 8,98
Eksempel 47
f 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5 )]- eddiksyre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra [2-amino-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester-hydroklorid og p-toluensulfoklorid i kloroform i nærvær av trietylamin. Rensing ved søylekromatografi på kiselgel med etylenklorid-metanol = 98:2.
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,8 (kiselgel-Polygram-plater; kloroformmetanol = 95:5 som eluent).
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3360 cm-^, 0CH3 ved 2840 cm<-1>, CO ved 1735 cm<-1>, S02 ved 1160 og 1340 cm-<1>.
Eksempel 48
f 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- eddiksyre Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra [2-p-toluensulfonamido-indanyl- (5)]-eddiksyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 71% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 143-145°C (fra toluen)
C18H19N04S (345,41)
Beregnet: C, 62,59; H, 5,54; N, 4,06; S, 9,28
Funnet: C, 62,82; H, 5,41; N, 4,03; S, 9,39
Eksempel 49
r2- o- toluensulfonamido- indanvl- f5) 1- eddiksyre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra [2-amino-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester-hydroklorid og o-toluensulfonsyreklorid i kloroform i nærvær av trietylamin. Rensing ved søylekromato-grafi på kiselgel med etylenklorid-metanol = 98:2.
Utbytte: 10% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,85 (kiselgel-Polygram-plater; kloroformmetanol = 95:5 som eluent.
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3370 cm-<1>, 0CH3 ved 2840 cm-<1>, CO ved 1740 cm<-1>, S02 ved 1160 og 1335 cm-<1>.
Eksempel 50
f2- o- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- eddiksvre Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra [2-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd .
Utbytte: 30% av det teoretiske.
Harpiks, Rf-verdi: 0,5 (kiselgelplater F 254 fra Merck, Darmstadt; toluen-dioksan-etanol-iseddik = 90:10:10:6 som eluent).
C18H19N04S (345,41)
Beregnet: C, 62,59; H, 5,54; N, 4,06; S, 9,28
Funnet: C, 62,80; H, 5,62; N, 4,19; S, 9,05
Eksempel 51
f2- p- metoksvbenzensulfonamido- indanvl-( 5) 1- eddiksyre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra [2-amino-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester-hydroklorid og p-metoksybenzensulfon-syreklorid i kloroform i nærvær av trietylamin. Rensing ved søylekromatografi på kiselgel med etylenklorid-metanol = 98:2. Utbytte: 56% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,7 (kiselgel-Polygram-plater; kloroform-
metanol = 95:5 som- eluent) .
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3360 cm-<1>, 0CH3 ved 2840 cm"1, S02 ved 1150 og 1340 cm"1.
Eksempel 52
f2- p- metoksybenzensulfonamido- indanvl-( 5) 1- eddiksyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra [2-p-metoksybenzensulfonamido-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd. Utbytte: 73% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 156-158°C (fra eddiksyre-etylester-diisopropyleter).
C18H19N05S (361,41)
Beregnet: C, 59,82; H, 5,30; N, 3,88; S, 8,87
Funnet: C, 60,13; H, 5,24; N, 3,88; S, 8,75
Eksempel 53
r2- o- metoksvbenzensulfonamido- indanvl-( 5)]- eddiksyre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra [2-amino-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester-hydroklorid og o-metoksybenzensulfon-syrebromid i kloroform i nærvær av trietylamin. Rensing ved i søylekromatografi på kiselgel med etylenklorid-metanol = 99:1
som eluent.
Utbytte: 75% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,7 (kiselgel-Polygram-plater; kloroform-
metanol = 95:5 som eluent).
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3350 cm-<1>, 0CH3 ved 2840 cm-<1>, S02 ved 1160 og 1340 cm-<1>.
Eksempel 54
f 2- o- metoksybenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- eddiksyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra [2-o-metoksybenzensulfonamido-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 134-136°C (fra eddiksyre-etylester-diisopropyleter).
C18H19N05S (361,41)
Beregnet: C, 59,82; H, 5,30; N, 3,88; S, 8,87
Funnet: C, 59,80; H, 5,37; N, 3,79; S, 8,73
Eksempel 55
f 2-( 2. 5- diklorbenzensulfonvl) amido- indanvl-( 5) 1- eddiksyre-metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra [2-amino-indanyl-(5)]-eddiksyre-metylester-hydroklorid og 2,5-diklorbenzen-sulf onsyreklorid i kloroform i nærvær av trietylamin. Rensing ved søylekromatografi på kiselgel med etylenklorid-metanol = 99:1.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,8 (kiselgel-Polygram-plater; kloroformmetanol = 95:5 som eluent).
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3360 cm-<1>, CO ved 1740 cm<-1>, S02 ved 1165 og 1350 cm"<1>.
Eksempel 56
r 2-( 2. 5- diklorbenzensulfonvl) amido- indanvl-( 5) 1- eddiksyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra [2-(2,5-diklor-benzensulf onyl) amido-indanyl- (5) ]-eddiksyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 57% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 172-174°C (fra eddiksyre-etylester-diisopropyleter/petroleter).
C17H15C12N04S (400,28)
Beregnet: C, 51,01; H, 3,78; Cl, 17,71; N, 3,50; S, 8,01 Funnet: C, 51,03; H, 3,87; Cl, 17,81; N, 3,52; S, 8,03
Eksempel 57
r2- p- fluorbenzensulfonamido- indanyl-( 5))- eddiksyre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 5 fra [2-amino-indanyl-(5)]eddiksyre-metylester-hydroklorid og p-fluorbenzensulfonsyreklorid i kloroform i nærvær av trietylamin. Rensing ved søylekromatografi på kiselgel med etylenklorid-metanol = 98:2. Utbytte: 54% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,8 (kiselgel-Polygram-plater; kloroformmetanol = 95:5 som eluent).
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3360 cm-<1>, CO ved 1735 cm"<1>, S02 ved 1150 og 1340 cm-<1>.
Eksempel 58
r 2- p- fluorbenzensulfonamido- indanvl-( 5) 1 - eddiksyre
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra [2-p-fluorbenzen-sulf onamido-indanyl- (5) ] -eddiksyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 43% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 129,5-131,5°C (fra eddiksyre-etylester-diisopropyleter).
<C>17<H>16FN04S (349,38)
Beregnet: C, 58,44; H, 4,61; N, 4,01; S, 9,18
Funnet: C, 58,60; H, 4,63; N, 3,95; S, 9,37
Eksempel 59
2- f 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- propionsvre- metylester
3,2 g (0,0125 mol) 2-[2-amino-indanyl-(5)]-propionsyre-metylester-hydroklorid og 2,7 g (0,014 mol) p-toluensulfonsyreklorid oppløses i kloroform og tilsettes under omrøring dråpevis 2,53 g (0,025 mol) trietylamin. Man lar blandingen stå over natten ved romtemperatur. Deretter tilsetter man vann, skiller fra kloroformfasen som inndampes i vakuum. Det gjenværende residuum (4,6 g) kromatograferes på 300 g kiselgel med etylenklorid/etanol = 98:2.
Utbytte: 1,2 g (26% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,2 (fra kiselgel-Polygram-plater; SIL G/UV fra Macherey-Nagel, Duren; eluent: etylenklorid).
Eksempel 60
2-[ 2- p- toluensulfonamido- indanvl-( 5))- propionsvre
1,2 g 2-[2-p-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-propionsyre-metylester i 12 ml etanol tilsettes 1 ml 15N natriumhydroksyd-oppløsning og kokes 1/2 time. Man inndamper, oppløser residuet i vann og utfeller reaksjonsproduktet med saltsyre.
Utbytte: 1,0 g (87% av det teoretiske),
langsomt stivnende olje.
C19<H>21N°4S (359,44)
Beregnet: C, 63,49; H, 5,89; N, 3,90; S, 8,92
Funnet: C, 63,38; H, 6,19; N, 3,92; S, 9,22
IR-spektrum (i metylenklorid):
NH ved 3360 cm<-1>, CO ved 1715 og 1750 cm"<1>,
S02 ved 1160 og 1340 cm-<1>.
Eksempel 61
2- f2- p- klorbenzensulfonamido- indanvl-( 5) 1- propionsvre- metylester
Fremstillet analogt med Eksempel 59 fra 2-[2-amino-indanyl-(5)]-propionsyre-metylester-hydroklorid og p-klorbenzensulfonsyreklorid i kloroform i nærvær av trietylamin.
Utbytte: 15% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,2 (fra kiselgel-Polygram-plater SIL G/UV fra Macherey-Nagel, Duren; eluent: etylenklorid).
Eksempel 62 2- f2- p- klorbenzensulfonamido- indanyl-( 5) 1- propionsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 60 fra 2-[2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-propionsyre-metylester ved hydrolyse med natriumhydroksyd.
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 87-90°C
C18H18C1N04S (379,86)
Beregnet: C, 56,92; H, 4,78; N, 3,69; Cl, 9,33; S, 8,44 Funnet: C, 56,95; H, 4,71; N, 3,64; Cl, 9,41; S, 8,27
Eksempel 63
2- karbetoksv- 4- f 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4- okso-smørsyre- etylester
15,2 g (0,095 mol) malonsyre-dietylester i 25 ml dimetylsulfoksyd tilsettes 10,6 g (0,095 mol) kalium-tert.butanolat og deretter 23,0 g (0,063 mol) [2-p-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-klormetyl-keton. Etter henstand over natten, nøytraliserer man med iseddik og tilsetter vann og petroleter. Det utfelte reaksjonsprodukt fraskilles og oppløses i etylacetat. Etter vasking og tørking inndampes den organiske fase, hvorpå det oppnådde residuum renses ved kromatografi på 600 g kiselgel med etylenklorid/etanol = 98:2.
Utbytte: 20,2 g (65,6% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 101-103°C (etylacetat/petroleter)
C25H29NO7S (487,57)
Beregnet: C, 61,59; H, 5,99; N, 2,87; S, 6,58
Funnet: C, 61,29; H, 6,00; N, 2,98; S, 6,42
Analogt fremstilles: 2-karbetoksy-4-[2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-etylester.
Utbytte: 96% av det teoretiske. Olje, Rf-verdi: 0,4 (kiselgel-Polygram-plater SIL G/UV fra Macherey-Nagel, Diiren; eluent: cykloheksan/etylacetat = 3:1).
Eksempel 64
4- karbetoksy- 6- f2- p- klorbenzensulfonamido- indanyl-( 5)1-4.5-dihydropvridazin- 3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 26 fra 2-karbetoksy-4-[2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-etylester og hydrazin ved koking i iseddik.
Utbytte: 38% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 174-177°C (iseddik).
C22H22C1N3°5S (475,95)
Beregnet: C, 55,52; H, 4,66; N, 8,33; Cl, 7,45; S, 6,74
Funnet: C, 55,53; H, 4,59; N, 8,50; Cl, 7,36; S, 6,64 IR-spektrum (i KBr):
ester-CO ved 1725 cm<-1>, S02NH ved 1160 og 1340 cm-<1>.
Eksempel 65
4- karbetoksy- 6- f 2- p- toluensulfonamido- indanyl-( 5) 1- 4. 5- dihvdro-pyridazin- 3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 26 fra 2-karbetoksy-4-[2-p-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre-etylester med hydrazin ved koking i iseddik.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 187-189°C (iseddik)
C23<H>25<N>3O5S (455,53)
Beregnet: C, 60,64; H, 5,53; N, 9,22; S, 7,04
Funnet: C, 60,25; H, 5,55; N, 9,66; S, 7,10
IR-spektrum (i KBr):
ester-CO ved 1740 cm"<1>, laktam-CO ved 1665 cm C=N ved 1615 cm-<1>, S02NH ved 1150 og 1330 cm-<1>.
Eksempel 66
6- r2- p- toluensulfonamido- indanvl-( 5) 1- 4. 5- dihydropvridazin-3 ( 2H)- on
2,3 g (5 mmol) 4-karbetoksy-6-[2-p-toluensulfonamido-indanyl- (5) ] -4 , 5-dihydro-pyridazin-3 (2H) -on i 40 ml etanol tilsettes 600 mg (15 mmol) natriumhydroksyd i 2 ml vann og omrøres over natten for å oppnå hydrolyse. Reaksjonsproduktet som utfelles ved syretilsetning, suges av og oppvarmes i iseddik i 10 minutter til koking. Ved avkjøling utkrystalliseres den ønskede forbindelse.
Utbytte: 1,8 g (93% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 185-187°C.
Eksempel 67
6- r2- p- klorbenzensulfonamido- indanvl-( 5)]- 4. 5- dihvdropvridazin-3( 2H)- on
Fremstillet analogt med Eksempel 66 fra 4-karbetoksy-6-[2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on ved hydrolyse og dekarboksylering.
Utbytte: 67% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 203-205°C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzensulfonamido-indanylforbindelser med den generelle formel
hvor
Ri er en fenylgruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med et halogenatom, eller en metyl- eller metoksygruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, og
R2 er en, eventuelt via en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 karbonatomer eller via en alkenylengruppe med 2-5 karbonatomer, bundet hydroksykarbonyl- eller alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, idet en metylengruppe av de nevnte alkylen- eller alkenylenrestene, som må være forbundet med indanylresten, kan være erstattet med en hydroksymetylen-eller karbonylgruppe og den metylengruppe som de nevnte alkoksykarbonylgrupper er bundet via, samtidig kan være substituert med en ytterligere alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, eller en 4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)on-6-yl- eller pyridazin-3(2H)-on-6-yl-gruppe som i 4-eller 5-stilling kan være substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer og/eller i 4-stilling med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, dersom R2 inneholder en hydroksykarbonylgruppe, deres salter med uorganiske eller organiske baser,
karakterisert ved at a.) en forbindelse med den generelle formel
hvor
R3 har de betydninger som ovenfor er nevnt for R2 » hvor en hydroksygruppe i resten R2 imidlertid kan være beskyttet med en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, så som en alkoksy- eller benzyloksygruppe, acyleres med et fenylsulfonsyrederivat med den generelle formel
hvor
Ri er som ovenfor definert og
X utgjør en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, og en eventuelt anvendt beskyttelsesrest deretter avspaltes, eller b.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 utgjør eller inneholder en hydroksykarbonylgruppe:
en beskyttelsesrest avspaltes fra en forbindelse med den generelle formel
hvor
er som ovenfor definert og
R4 har de betydninger som ovenfor er nevnt for R2. hvor imidlertid karboksygruppen er beskyttet med en hydrolytisk, termolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, eller utgjør et funksjonelt derivat av karboksygruppen og/eller resten R2 inneholder en hydroksygruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller c.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 i nabostilling til indanylresten inneholder en karbonylgruppe,
en forbindelse med den generelle formel
hvor Ri er som ovenfor definert, acyleres med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R5 har de ovenfor nevnte R2-betydninger, hvor imidlertid R2 må inneholde en karbonylgruppe i nabostilling til Y og en eventuelt forekommende hydroksykarbonylgruppe samtidig kan være beskyttet med en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, så som en alkoksy- eller benzylgruppe, og Y er en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, eller et anhydrid derav i nærvær av en Lewis-syre og at en eventuelt anvendt beskyttelsesrest deretter avspaltes, eller d.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 inneholder en hydroksymetylen- eller metylengruppe i nabostilling til indanylresten,
en forbindelse med den generelle formel
hvor
R 2 er som ovenfor definert og
Rg har de betydninger som ovenfor er angitt for R2, hvor imidlertid R2 må inneholde en karbonylgruppe i nabostilling til indanylresten, reduseres, eller e.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en av de ovenfor nevnte mettede rester,
en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rj er som ovenfor definert og
R7 utgjør en av de umettede rester som ovenfor er nevnt for R2, hydreres, eller f.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en pyridazinonring,
en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri er som ovenfor definert,
R8 utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer ,
Rg er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer,
hvor imidlertid bare en av restene R8 eller Rg kan utgjøre en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og
W hver for seg utgjør hydrogenatomer eller sammen danner en ytterligere binding, eller reaktive derivater derav, så som estere, amider eller halogenider, omsettes med hydrazin, eller g.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgj ør en karboksygruppe,
en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri er som ovenfor definert, omsettes med et hypohalogenitt, eller h.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en hydroksykarbonylmetylgruppe,
en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri er som ovenfor definert, omsettes med svovel i nærvær av et amin og den således oppnådde forbindelse hydrolyseres, eller i.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en 2-hydroksykarbonyl-etenyl- eller 2-alkoksykarbonyl-etenylgruppe,
en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri er som ovenfor definert og
RlO er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, omsettes med en tilsvarende fosfonoeddiksyre-trialkylester og eventuelt den således oppnådde forbindelse deretter eventuelt hydrolyseres, eller, k.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en 4 ,5-dihydro-pyridazin-3-on- eller pyridazin-3-on-ring som eventuelt er substituert i 4- eller 5-stilling med en alkylgruppe,
en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ er som ovenfor definert,
R8 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, W er et hydrogenatom og
Wx er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller W og sammen utgjør en ytterligere binding, dekarboksyleres, eller 1.) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2 utgjør en av de ovenfor nevnte oksosmørsyre-ester-restene,
en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ er som ovenfor definert og
Yi er en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, eller Y± sammen med
nabohydrogenet utgjør et oksygenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R8 utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer ,
Rg er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, idet kun én av restene R8 eller Rg kan utgjøre en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller, dersom Rg utgjør en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, R8 sammen med CH-gruppen danner en metylengruppe, og R^l utgjør en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, i nærvær av en base, og en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, hvor R2 utgjør eller inneholder en hydroksykarbonylgruppe, eventuelt overføres i en tilsvarende alkoksykarbonylforbindelse ved forestring og/eller
en således oppnådd forbindelse med formel I, om den inneholder en karboksygruppe, overføres i addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, spesielt i fysiologisk akseptable addisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-[2-p-toluensulfonamido-indanyl-(5)]-4-okso-smørsyre og dens addisjonssalter med uorganiske baser, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av [2-p-klorbenzensulfonamido-indanyl-(5)]-eddiksyre og dens addisjonssalter med uorganiske baser, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3623944A DE3623944A1 (de) | 1986-07-16 | 1986-07-16 | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872946D0 NO872946D0 (no) | 1987-07-15 |
| NO872946L NO872946L (no) | 1988-01-18 |
| NO165237B true NO165237B (no) | 1990-10-08 |
| NO165237C NO165237C (no) | 1991-01-16 |
Family
ID=6305263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872946A NO165237C (no) | 1986-07-16 | 1987-07-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzensulfonamido-indanylforbindelser. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4820705A (no) |
| EP (1) | EP0253321A3 (no) |
| JP (1) | JPS6323853A (no) |
| AU (1) | AU604030B2 (no) |
| DD (1) | DD264425A5 (no) |
| DE (1) | DE3623944A1 (no) |
| DK (1) | DK362787A (no) |
| FI (1) | FI873142A (no) |
| HU (1) | HU196362B (no) |
| IL (1) | IL83198A (no) |
| NO (1) | NO165237C (no) |
| NZ (1) | NZ221081A (no) |
| PH (1) | PH24712A (no) |
| PT (1) | PT85335B (no) |
| ZA (1) | ZA875166B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
| US5190975A (en) * | 1987-11-18 | 1993-03-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Indan derivatives used for treating thromboses or asthma |
| IL88314A (en) * | 1987-11-18 | 1994-05-30 | Tanabe Seiyaku Co | History of sulfonylamino indane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| JPH02231464A (ja) * | 1988-02-26 | 1990-09-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インダンオキシ酢酸誘導体 |
| DE3829455A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| JPH02169563A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-06-29 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インダン誘導体の製法及びその合成中間体 |
| JPH0662547B2 (ja) * | 1989-01-10 | 1994-08-17 | 田辺製薬株式会社 | グリシン誘導体 |
| FR2645537B1 (fr) * | 1989-04-05 | 1994-03-04 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH0784381B2 (ja) * | 1989-05-11 | 1995-09-13 | 田辺製薬株式会社 | トロンボキサンａ▲下２▼拮抗薬 |
| DE3932403A1 (de) * | 1989-05-12 | 1991-04-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH0372419A (ja) * | 1989-05-16 | 1991-03-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | トロンボキサンａ↓２拮抗剤 |
| JPH02149553A (ja) * | 1989-09-28 | 1990-06-08 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インダン誘導体及びその製法 |
| US5206428A (en) * | 1989-11-16 | 1993-04-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof |
| US5206418A (en) * | 1989-11-16 | 1993-04-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Amino-tetrahydronaphthalene derivatives |
| DE69211133T2 (de) * | 1991-03-01 | 1996-10-31 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Indan-derivate als thromboxan-antagonisten |
| JPH07106387B2 (ja) * | 1991-06-25 | 1995-11-15 | 互栄機械株式会社 | 長尺な管棒材のロール矯正装置 |
| US5739132A (en) * | 1992-07-02 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
| CA2099743A1 (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-03 | Akihiko Ishida | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
| JP2506604B2 (ja) * | 1993-04-07 | 1996-06-12 | 株式会社西山製作所 | 延性を向上した冷間引抜鋼管の製造方法 |
| CA2139088A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Akihiko Ishida | Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same |
| CA2138812A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Akihiko Ishida | Indane derivative and processes for preparing the same |
| IL118631A (en) | 1995-06-27 | 2002-05-23 | Tanabe Seiyaku Co | History of pyridazinone and processes for their preparation |
| DE19749453A1 (de) * | 1997-11-10 | 1999-05-12 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| EP1018514B1 (en) | 1998-07-22 | 2004-05-12 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | NF-$g(k)B INHIBITORS CONTAINING INDAN DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT |
| US6933410B2 (en) | 2002-03-08 | 2005-08-23 | Novartis Ag | Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine |
| WO2008061006A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-22 | Wyeth | Substituted indan-2-yl, tetrahydronaphthalen-2-yl, or dihydr0-2h-chr0men-3-yl arylsulfonamides and methods of their use |
| EP2011786A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-07 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments |
| CN106431998B (zh) * | 2016-09-27 | 2017-12-19 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | N‑[4‑(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法与抗癌活性应用 |
| CN111801096B (zh) | 2018-03-20 | 2024-03-05 | 卫材R&D管理有限公司 | 癫痫治疗剂 |
| CA3218884A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | David Nutt | Therapeutic aminoindane compounds and compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3383414A (en) * | 1964-08-26 | 1968-05-14 | Sandoz Ag | Benzocycloalkyl sulfamides |
| ES8101067A1 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| US4233457A (en) * | 1979-05-17 | 1980-11-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing indenyl acetic acids |
| EP0194548A3 (de) * | 1985-03-12 | 1988-08-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1190371B (it) * | 1985-06-19 | 1988-02-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico |
-
1986
- 1986-07-16 DE DE3623944A patent/DE3623944A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-10 EP EP87109962A patent/EP0253321A3/de not_active Withdrawn
- 1987-07-13 DD DD87304898A patent/DD264425A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-13 DK DK362787A patent/DK362787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-15 PT PT85335A patent/PT85335B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-15 NZ NZ221081A patent/NZ221081A/en unknown
- 1987-07-15 ZA ZA875166A patent/ZA875166B/xx unknown
- 1987-07-15 JP JP62175022A patent/JPS6323853A/ja active Pending
- 1987-07-15 HU HU873240A patent/HU196362B/hu unknown
- 1987-07-15 NO NO872946A patent/NO165237C/no unknown
- 1987-07-15 PH PH35548A patent/PH24712A/en unknown
- 1987-07-15 IL IL83198A patent/IL83198A/xx unknown
- 1987-07-16 AU AU75733/87A patent/AU604030B2/en not_active Ceased
- 1987-07-16 FI FI873142A patent/FI873142A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-16 US US07/073,950 patent/US4820705A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-01 US US07/305,255 patent/US4929754A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI873142A0 (fi) | 1987-07-16 |
| JPS6323853A (ja) | 1988-02-01 |
| IL83198A (en) | 1991-08-16 |
| AU604030B2 (en) | 1990-12-06 |
| ZA875166B (en) | 1989-03-29 |
| DD264425A5 (de) | 1989-02-01 |
| HUT44489A (en) | 1988-03-28 |
| DK362787A (da) | 1988-01-17 |
| EP0253321A3 (de) | 1989-03-29 |
| PT85335B (pt) | 1990-04-30 |
| NO872946L (no) | 1988-01-18 |
| EP0253321A2 (de) | 1988-01-20 |
| HU196362B (en) | 1988-11-28 |
| DE3623944A1 (de) | 1988-02-11 |
| PH24712A (en) | 1990-10-01 |
| DK362787D0 (da) | 1987-07-13 |
| US4929754A (en) | 1990-05-29 |
| AU7573387A (en) | 1988-01-21 |
| US4820705A (en) | 1989-04-11 |
| NZ221081A (en) | 1990-04-26 |
| IL83198A0 (en) | 1987-12-31 |
| FI873142A (fi) | 1988-01-17 |
| NO872946D0 (no) | 1987-07-15 |
| PT85335A (de) | 1987-08-01 |
| NO165237C (no) | 1991-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165237B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzensulfonamido-indanylforbindelser. | |
| NO860918L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser. | |
| NO174889B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater | |
| NO146985B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolin-azetidin- og piperidinderivater | |
| NO162819B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater. | |
| NO166232B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(5-aminopentyl)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkansyrer. | |
| NO149923B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstlling av fysiologisk aktive prolinderivater | |
| DK162443B (da) | 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
| DK160818B (da) | N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse | |
| SU659081A3 (ru) | Способ получени фенилэтиламинов или их солей | |
| NO141013B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater | |
| NO179322B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser | |
| NO760054L (no) | ||
| FI62077B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
| NO820047L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider | |
| NO330223B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av perindopril med hoy renhet og intermediater nyttige i syntesen | |
| NO864131L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-og indazol-ketosulfon-derivater. | |
| FI86173C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| NO136713B (no) | ||
| NO155240B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl (propionyl- eller butyryl)-l-prolinderivater. | |
| US5968967A (en) | Pyrazolones derivatives | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| NO325242B1 (no) | Nye amidinoderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat | |
| NO158738B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazin-2-on-derivater. | |
| NO142524B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cykloheksylfenyl-derivater |