NO141013B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO141013B
NO141013B NO751358A NO751358A NO141013B NO 141013 B NO141013 B NO 141013B NO 751358 A NO751358 A NO 751358A NO 751358 A NO751358 A NO 751358A NO 141013 B NO141013 B NO 141013B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acetic acid
biphenylyl
fluoro
group
melting point
Prior art date
Application number
NO751358A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141013C (no
NO751358L (no
Inventor
Josef Nickl
Erich Mueller
Berthold Narr
Walter Haarmann
Wolfgang Schroeter
Rudolf Kadatz
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2424475A external-priority patent/DE2424475C3/de
Priority claimed from DE19752500944 external-priority patent/DE2500944A1/de
Priority claimed from DE19752503770 external-priority patent/DE2503770A1/de
Priority claimed from DE19752508243 external-priority patent/DE2508243A1/de
Priority claimed from DE19752508244 external-priority patent/DE2508244A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO751358L publication Critical patent/NO751358L/no
Publication of NO141013B publication Critical patent/NO141013B/no
Publication of NO141013C publication Critical patent/NO141013C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/45—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms doubly-bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er analogifremgangsmåte for fremstilling av nye bifenylyl-derivater med den generelle formel I
hvor
A betyr en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe eller en metylengruppe som eventuelt er substituert med en hydroksymetylgruppe eller med én eller to alkylgrupper med 1-3 karbonatomer;
n betyr tallet 0, 1, 2 eller 3;
m betyr tallet 1 eller 2;
betyr en metoksy-, nitro- eller cyangruppe eller, når enten A
betyr en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe eller en metylengruppe som er substituert med en hydroksymetylgruppe eller med én eller to alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, eller n tallet 1, 2 eller 3, eller m tallet 1 eller R~ et fluoratom,
også en metylgruppe, et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom;
1*2 betyr et hydrogen- eller fluoratom, og
R5 betyr et hydrogenatom, en metyl-, hydroksymetyl- eller karboksylgruppe, en eventuelt med en metoksygruppe substituert karbalkoksyrest med 2-7 karbonatomer, en karbalkenyloksyrest med 3-7 karbonatomer, en karbaralkoksyrest med 8-13 karbonatomer, en fenoksykarbonyl- eller pyridylmetoksykarbonylgruppe, en eventuelt med én eller to lavere alkylrester med 1-3 karbonatomer eller med en fenylgruppe substituert karbamidgruppe, en morfolinokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, (1-oksydotiomorfolino)-karbonyl- eller (1,1-dioksydotiomorfolino)-karbonylgruppe,
og deres diastereomerer, optisk aktive antipoder og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R,, betyr en k årbok sy lgruppe .
Av de ved definisjonen av resten omtalte betydninger, kommer spesielt i betraktning karbmetoksy-, karbetoksy-, karb-(2-metoksy)-etoksy-, karbpropoksy-, karbisopropoksy-, karb-butoksy-, karbisobutoksy-, karbpentyloksy-, karbisoamyloksy-, karbheksyloksy-, karbbenzyloksy-, allyloksykarbonyl-, krotyloksy-karbonyl-, karbamid-, karbmetylamid-, karbdimetylamid-, karb-isopropylamid- eller karbfenylamidrester.
Forbindelsene med den ovenfor angitte generelle
formel I, deres diastereomerer, optisk aktive antipoder og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis Rj. betyr en karboksylgruppe, er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en antitrombotisk virkning og en senkende virkning på innholdet av kolesterol og triglycerid.
Forbindelsene med ovennevnte generelle formel I kan fremstilles etter følgende fremgangsmåter:
a) En tioeter med den generelle formel II
hvor R,, R-, Rr, A, m og n er som ovenfor angitt r oksyderes.
1 2. D
Oksydasjonen blir fortrinnsvis gjennomført i et løs-ningsmiddel, f.eks. i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt etter.det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor m betyr tallet 1, blir oksydasjonen hensiktsmessig gjennomført med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel,
f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre i is-
eddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C, med natriummeta-perjodat i vandig metanol eller etanol ved 15 til 25°C, med tert.-butylhypoklorid i metanol ved -80 til -30°C, med jod-
benzendiklorid i vandig pyridin ved 0 til 5°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, og det herved erholdte tioeterklor-kompleks blir hensiktsmessig hydrolysert med vandig etanol.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor m betyr tallet 2, blir oksydasjonen hensiktsmessig gjennomført med én resp. med to ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre eller m-klorperbenzosyre i iseddik, trifluoreddiksyre eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C. Dersom altså m betyr tallet.1 i en forbindelse med den ovenfor angitte generelle formel II, så blir omsetningen fortrinnsvis gjennomført med 2 ekvivalenter av det angjeldende oksydasjonsmiddel, og den blir ganske tilsvarende gjennomført med én ekvivalent dersom m betyr tallet 2.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R- ikke betyr et hydrogenatom, en metyl-, hydroksymetyl- eller karboksylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel III
hvor R^, R^, A, n og m er som ovenfor angitt, eller halogenider eller anhydrider derav, med en forbindelse med den generelle formel IV
R5' - X (IV)
hvor Rj. ' betyr en eventuelt med en metoksygruppe substituert alkylrest med 1-6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2-6 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7-12 karbonatomer, en eventuelt med én eller to lavere alkylrester med 1-3 karbonatomer eller med en fenylgruppe substituert aminogruppe, en fenyl-, pyridylmetyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino- eller 1,1-dioksydotiomorfolinogruppe, og X betyr
en hydroksylgruppe, et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonsyre-eller fosforsyrerest, en diazogruppe eller også et hydrogenatom hvis R,. ' betyr en aminogruppe.
Omsetningen blir hensiktsmessig gjennomført i et løsningsmiddel så som eter, kloroform, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametyl-fosforsyretriamid eller med et overskudd av den anvendte forbindelse med den generelle formel IV, eventuelt i nærvær at et syreaktiverende og/eller vannuttrekkende middel og eventuelt i nærvær av en base og hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 150°C.
Med en tilsvarende karbinol så som eksempelvis metanol, etanol, propanol, isoamylalkohol, n-heksanol, 2-metoksyetanol, allylalkohol, fenol eller benzylalkohol blir omsetningen hensiktsmessig gjennomført i nærvær av en syre så som svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller klorhydrogen, et syreaktiverende middel så som fosforoksyklorid, tionylklorid eller klorsulfonsyre, et vannuttrekkende'middel så som cykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller 2,2-dimetoksypropan, eller med en tilsvarende klormaursyreester eventuelt i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller trietylamin og fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C.
Med et tilsvarende sulfat så som dimetylsulfat, et tilsvarende fosfat så som trietylfosfat eller et tilsvarende halogenid så som metyljodid, etyljodid eller allylbromid, blir omsetningen hensiktsmessig gjennomført i et dipolart aprotisk løsningsmiddel, i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, kalsiumhydroksyd eller natriumhydroksyd, og fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20 og 80°C. Men man kan også gjennomføre omsetningen som faseovergang-katalysert 2-fasereaksjon, eksempelvis mellom kloroform og vann, i nærvær av kvartære ammonium-salter så som tetrabutylammoniumjodid.
Med et tilsvarende amin så som ammoniakk, metylamin, dimetylamin, morfolin, piperidin, tiomorfolin eller 1-oksydo-tiomorfolin blir omsetningen hensiktsmessig gjennomført i nærvær av et vannuttrekkende middel så som cykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol, fortrinnsvis i et løsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran og ved temperaturer mellom 10 og
c) For fremstilling.av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, R,, et hydrogenatom, m og n tallet 1, omsettes et aldehyd med den generelle formel V
hvor R.^ og R2 er som ovenfor angitt, med dimetylsulfoksyd i nærvær av en base.
Omsetningen foregår hensiktsmessig i et aprotisk løs-ningsmiddel så som dimetylsulfoksyd i nærvær av baser så som kalium-tert.-butylat eller natriumhydrid og hensiktsmessig ved
o
temperaturer mellom 50 og 150 C.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, reduseres en
forbindelse med den generelle formel VI
hvor R^, R2, Rjj, n og m er som ovenfor angitt.
Reduksjonen blir fortrinnsvis gjennomført med et komplekst metallhydrid så som natriumborhydrid i et løsnings-middel så som vann, metanol eller vann/metanol og hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 25°C.
En i henhold til fremgangsmåtene a, b, c eller d erholdt forbindelse med den generelle formel I kan eventuelt med vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av kromatografering på et optisk aktivt bæremateriale eller ved fraksjonert krystalli-sasjon av dens salter med optisk aktive baser, spaltes i dens optisk aktive antipoder, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R,, betyr en esterrest, kan omdannes til den tilsvarende karboksylsyre ved hjelp av hydrolyse. Videre kan en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R,. betyr en karboksylgruppe, eventuelt deretter omdannes til dens fysiologisk forlikelige salter med en uorganisk eller organisk base. Som baser kommer eksempelvis i betraktning natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller cykloheksylamin.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med de generelle formler II til VI erholder man etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, og disse blir beskrevet i eksemplene A til N.
Som allerede innledningsvis angitt, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I, deres diastereomerer, optisk aktive antipoder og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis betyr en karboksylgruppe, verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt anti-trombotiske virkninger, en senkende virkning på innholdet av kolesterol og triglycerid og en forlengende virkning på blødningstiden.
Eksempelvis ble følgende forbindelser undersøkt med hensyn til deres biologiske virkninger: A = [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester
med smeltepunkt på 78-80°C,
B = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester
med smeltepunkt på 92-94°C,
C = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl],eddiksyre-isoamylester,
D = a,a-dimetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-metylsulfinyl-eddiksyremetylester,
E = [3-(4-bifenylyl)-butyl-(1)-sulfinyl]eddiksyremetylester,
F = høyredreiende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyremetylester,
G = venstredreiende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyremetylester,
H = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre-metylamid,
I = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyrepiperidid,
J = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre-(1-oksydo-tiomorfolid),
K = metyl-[1-(4'-fluor-4-bifenylyl)-1-hydroksyetyl]sulfoksyd,
L = [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetylsulfinyl]eddiksyremetylester,
M = [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetylsulfinyl]eddiksyremetylester ,
N = [2-(4'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetylsulfinyl]eddiksyre,
O = [1-(3'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester,
P = [1-(2'-nitro-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester,
Q = [1-(2,2<1->difluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester ,
R = [1-(2-fluor-4<*->brom-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester ,
S = [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyremetylester,
T = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre-isoamylester og
U = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyl]metylsulfon til sammen-ligning med
V = (4'-klor-4-bifenylyl-metylsulfonyl)-eddiksyre (se eks. 21 i
det nederlandske off. skrift nr. 67.08766)......
1. Bestemmelse av trombocyttaggregasjon etter Born og Cross
( J. Phvsiol. 170, 397 ( 1964)) ;
Trombocyttaggregasjonen ble målt i lamellrik plasma fra friske forsøkspersoner. Herunder ble forløpet av nedset-telsen av den optiske densitet etter tilsetning av det i handelen vanlige kollagen fra firma Hormonchemie, Miinchen, hvilket inneholder 1 mg kollagenfibriller pr. ml, målt fotometrisk og regi-strert. Av helningsvinkelen på densitetskurven sluttet man seg til aggregasjonshastigheten (Vmaks.) Det punkt på kurven hvorved den største lysgjennomtrengelighet forelå, tjente til bereg-ning av den "optiske densitet" (O.D.). Kollagen-dosene ble valgt så lave som mulig, men imidlertid slik at det fremsto en irreversibel aggregasjon. For å oppnå maksimal aggregasjons-utløsning ble det satt ca. 0,01 ml kollagenløsning til 1 ml lamellrik plasma.
Tallene i tabellen betyr % forhaling av aggregasjonshastigheten (Vmaks.) og % forandring av optisk densitet (O.D.) i forhold til sammenligningsprøven uten tilsetning av substans.
Den etterfølgende tabell inneholder de verdier som ble funnet:
2. Bestemmelse av forlengelsen av blødningstiden:
For å bestemme blødningstiden ble substansene som skulle undersøkes, applisert på våkne mus med en dose på 10 mg/kg p.o. Etter 1 resp. 3 timer ble det fra haletippen på hvert dyr fraskåret ca. 0,5 mm og det uttredende blod ble med mellomrom på 30 sekunder forsiktig tørket av med filterpapir. Antallet av de således erholdte bloddråper gir et mål for blød-ningstiden (5 dyr pr. forsøk). De følgende tallangivelser betyr prosent forlengelse i forhold til sammenligningsprøve:
3. Akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet til de substanser som skulle undersøkes, ble or i ent er ende.-bes temt på hvite mus—(iakttagelses tid: 14 dager) etter oral administrering av en engangsdose:
Forbindelsene med den generelle formel I og deres salter kan også innarbeides i kombinasjoner med andre virksomme stoffer til vanlige farmasøytiske tilberedningsformer så som dragéer, tabletter, suppositorier, suspensjoner eller løsninger. Enkeltdosene utgjør for voksne 5 - 100 mg, fortrinnsvis
10 - 50 mg, og dagsdosen utgjør 100 - 200 mg.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere:
Forhåndsbemerkninger:
1) Ved tynnsjiktkromatografi ble følgende bærere anvendt:
1 = PolygramR SIL G/UV<254>
fra firma Macherey, Nagel & Co.
2 - Silikagel - ferdigflater
fra firma Merck: 60 F - 254.
2) Følgende løsningsmiddel ble anvendt:
Tetrahydrofuran tørket over kaliumhydroksyd resp. dimetylsulfoksyd.over molekylarsikt (4 AE).
3) Ved søylekromatografi ble det anvendt silikagel fra firma ICN-Woelm, Eschwege, med en kornstørrelse på 0,063 til
0,2 mm.
Eksempel A
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio]- eddiksyre
6,35 g (0,055 mol) 80%ig merkaptoeddiksyre i 70 ml metanol blir tilsatt 6,2 g (0,11 mol) kaliumhydroksyd, løst i 6,2 ml vann. For å løse dikaliumsaltet tilsetter man 11,7 g (0,05 mol) 1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-1-kloretan, etterspyler med 20 ml metanol og rører i 18 timer ved romtemperatur. Deretter inndamper man, digererer resten med aceton og avsuger det ut-felte kaliumsalt. Ved oppløsning i vann og surgjøring erholder man den frie syre.
Smeltepunkt: 128 - 130°C (fra toluen).
Utbytte: 55% av teoretisk.
Eksempel B
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propyltio]- eddiksyremetylester
101,5 g (0,905 mol) kalium-tert.butylat, suspendert i 500 ml dimetylformamid, blir under røring og avkjøling og ved utelukkelse av luft tilsatt 96,0 g (0,905 mol) tioglykolsyremetylester. For å løse kaliumsaltet tilsetter man 205,9 g (0,822 mol) 1-klor-l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propan (fremstilt ved reduksjon av 2'-fluor-4-bifenylyl-etylketon med natriumborhydrid og påfølgende omsetning av den erholdte 1-hydroksy-l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propan med klorhydrogen i benzen) og etterrører i 4 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidning blir det tilsatt 2 liter vann, og reaksjonsproduktet blir isolert ved ekstraksjon med eddikester, vasking og tørking. Utbytte: 254 g (97% av teoretisk), olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksaneddikester = 9:1 på silikagel-polygram-flater).
Analogt ble det fremstilt:
(4-bifenylylmetyltio)-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,6 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[2-(4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[1-(4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,6 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,6 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,6 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[4-(4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan-eddikester =. 4:1 på silikagel.-. polygram-flater).
[4-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,7 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
f 3-(4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[ 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-metyleter
Olje, RF-verdi: 0,4 (cykloheksan-toluen = 9:1 på silikagel-polygram-flater).
C,,-H FS (246,36)
Eksempel C
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propyltio]- eddiksyre
220 g av den i følge eksempel B erholdte metylester blir forsåpet med 58,2 g kaliumhydroksyd i 900 ml etanol ved koking i en time. Deretter fortynner man med 1800 ml vann, trekker ut de nøytrale bestanddeler med eter og feller ut den frie syre fra den alkaliske fase. Ved ekstraksjon med eter, vasking, tørking og inndamping blir reaksjonsproduktet isolert. Utbytte: 130 g (62% av teoretisk).
Olje, RF-verdi: 0,7 (cykloheksan-eddikester = 1:1 på silikagel-polygram-flater).
Analogt ble det fremstilt:
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre
Smeltepunkt: 125 - 127°C (fra benzen-cykloheksan = 2:1).
[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyre
Olje, RF-verdi: 0,35 (benzen/eddikester/metanol = 8/4/2 på Merck-silikagel-ferdigflater 60 F 254).
Eksempel D
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio]- eddiksyre
50 g (0,23 mol) 1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-hydroksy-etan (fremstilt fra 2<1->fluor-4-bifenylyl-metyl-keton ved reduksjon med natriumborhydrid i metanol, smeltepunkt: 88°C)
blir løst i 500 ml benzen, blir tilsatt 32,2 g (0,276 mol) 80%ig merkaptoeddiksyre og 1 g p-toluen-sulfonsyre og blir oppvarmet til koking i 1 time med vannavskiller. Det blir utskilt 20,5 ml vann. Benzen-løsningen blir etter avkjølimg vasket med vann, tørket og inndampet. Den krystallinske rest gir etter omkrystallisering fra benzen-cykloheksan = 2:1, 38,0 g (61,5% av teoretisk) med smeltepunkt på 125-127°C.
Analogt ble det fremstilt: [ a,a-dimetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-metyltio]-eddiksyre Smeltepunkt: 100 - 101°C (cykloheksan). Og ved påfølgende forestring
[ a,a-dimetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-metyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,4 (cykloheksan-eddikester = 9:1 på silikagel-polygram-flater).
Eksempel E
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre
1. [1-(2 *-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester
294 g (1,17 mol) 1-(2'-klor-4-bifenylyl)-1-kloretan og 149,2 g (1,4 mol) tioglykolsyremetylester blir løst i 1 liter dimetylsulfoksyd og blir under kraftig røring og avkjøling med isvann porsjonsvis tilsatt 194,3 g (1,4 mol) kaliumkarbonat. Etter tilsetningen blir det rørt i enda 4 timer, og så blir det tilsatt 3 liter vann. Reaksjonsproduktet blir ekstrahert med toluen. Etter vasking med vann og tørking over magnesiumsulfat, fjerner man løsningsmidlet i vakuum.
Utbytte: 359,0 g (95,5% av teoretisk).
RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan/eddikester = 4/1.
2. [1-(2<1->klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre
359 g av den i det foranstående erholdte ester blir kokt i 1 time sammen med 94,2 g (1,68 mol) kaliumhydroksyd i
1200 ml etanol. Deretter inndamper man i vakuum. Den krystallinske rest blir opptatt i vann og blir ekstrahert med eter. for å fjerne nøytrale deler. Etter surgjøring erholder man den frie syre som sakte krystalliserende olje.
Utbytte: 215,0 g (62,5% av teoretisk).
Smeltepunkt: 114 - 119°C (fra toluen).
På analog måte ble det fremstilt:
[ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre
Smeltepunkt': 146 - 149°C (fra toluen).
Eks empel F
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyreamid
63,0 g (0,205 mol) [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre blir løst i 630 ml tørr tetrahydrofuran og blir tilsatt 33,3 g (0,246 mol) karbonyldiimidazol. Etter.røring i 1/2 time blir det i 300 ml av imidazolid-løsningen (tilsvarende 0,0683 mol) under svak avkjøling, innledet tørr ammoniakk inntil metting. Man etterrører i 2,5 timer og inndamper så blandingen i vakuum. Resten blir fordelt mellom vann og eddikester og blir vasket flere ganger med fortynnet saltsyre. Den organiske fase blir tørket og inndampet.
Utbytte: 100% av teoretisk. Olje med RF-verdi: 0,2 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
På analog måte ble det fremstilt: [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
[1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremorfolid Olje, RF-verdi: 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
Eksempel G
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyreamid
a) 199,8 g (0,69 mol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre (smeltepunkt: 127 - 129°C) blir tilsatt 250 ml tionylklorid og blir kokt i 1 time, hvorved syren går i oppløsning. Ved avdestillering av det overskytende tionylklorid i vakuum, erholder man syrekloridet som olje. b) 30,9 g av syrekloridet blir løst i 50 ml aceton og blir under isavkjøling og røring satt til 38,5 ml konsentrert
ammoniakk. Etter avsluttet tilsetning blir det rørt i enda 30 minutter, så blir det inndampet, og resten blir fordelt mellom fortynnet saltsyre og eter. Eterløsningen blir vasket, tørket og inndampet, og den oljeaktige rest (25,4 g) blir kromatografert på 2000 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/1. Fraksjonene med en RF-verdi på 0,2 (på bærer 1) blir forenet, inndampet og omkrystallisert fra cykloheksan-toluen = 2/1. Utbytte: 8,7 g (30,1% av teoretisk).
Smeltepunkt: 77 - 79°C.
På analog måte ble det fremstilt: [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylamid Smeltepunkt: 94 - 96°C (fra cykloheksan-toluen = 2/1).
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyredimetylamid Olje, RF-verdi: 0,3 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksanreddikester = 1/1.
[l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremorfolid Olje, RF-verdi = 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyretiomorfolid Olje, RF-verdi = 0,45 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
Eksempel H
Etvl-[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetyl] sulfid
20 g (68,2 mmol) brommetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-keton (smeltepunkt: 73 - 75 C) og 4,66 g (75 mmol) etantiol, løst i 120 ml kloroform, blir under avkjøling til O - 5°C tilsatt 7,6 g (75 mmol) trietylamin og blir rørt ved romtemperatur i 1 time.
For opparbeidning blir det vasket med vann, tørket, inndampet og resten blir omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 87% av teoretisk. Smeltepunkt: 64 til 67°C.
På analog måte erholder man: 2-hydroksyetyl-[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyl]sulfid Smeltepunkt: 67 - 69°C (fra isopropanol).
2-hydroksyetyl-[2-(2'-fluor-4-bi fenylyl)-2-oks oetyl]sulfid Smeltepunkt: 48 - 50°C (fra benzen-cykloheksan = 1/1).
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyremetylester Smeltepunkt: 86 - 87°C (fra metanol).
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]-eddiksyreetylester Smeltepunkt: 60°C (fra n-butanol).
[2-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyremetylester Smeltepunkt: 80 - 82°C (fra n-propanol).
Eksempel I
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetyltio] eddiksyre
En løsning av 0,1 mol tioglykolsyre og 0,1 mol natron-lut i 20 ml vann setter man under kraftig omrøring til en løs-ning av 0,1 mol brommetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-keton i 150 ml aceton. Etter at den eksoterme reaksjon er avsluttet, fortynner man med vann, surgjør, og etter tørking omkrystalliserer man reaksjonsproduktet fra eddikester.
Utbytte: 86% av teoretisk. Smeltepunkt: 149 - 151°C.
På analog måte erholder man: [ 2-(4'-f luor-4-bif enylyl)-2-okso-etyltio] eddiksyre.. Smeltepunkt: 142 - 144°C (fra benzen).
Eksempel J
2- hydroksyetvl-[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetyl] sulfid
8,0 g 2-hydroksyetyl-[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyl]-sulfid i 100 ml metanol blir redusert ved romtemperatur med 560 mg natriumborhydrid i 5 ml vann. Man utfeller reaksjonsproduktet med vann og isolerer det ved ekstraksjon med eddikester som en sakte krystallinsk-stivnende olje.
Utbytte: 8 g (100% av teoretisk).
RF-verdi: 0,4 på silikagel-polygram-flater fra firma Macherey
og Nagel, med benzen-eddikester = 1/1 som elueringsmiddel.
På analog måte erholder man: 2-hydroksyetyl-[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksyetyl]sulfid Olje, RF-verdi: 0,3 på silikagel-polygram-flater fra firma Macherey og Nagel, med benzen-eddikester = 1/1 som elueringsmiddel .
Eksempel K
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetyltio] eddiksyreisopropylamid
6 g [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreklorid, fremstilt fra den tilsvarende syre med tionylklorid, blir i 50 ml dioksan tilsatt 2,6 g isopropylamin. Etter henstand natten over blir reaksjonsproduktet utfelt med vann, blir surgjort, tørket og omkrystallisert fra benzen-cykloheksan = 1/1. Smeltepunkt: 120 - 121°C.
På analog måte erholder man:
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]-eddiksyreamid
Smeltepunkt: 172 - 174°C (fra n-butanol).
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyretiomorfolid Smeltepunkt: 116 - 118°C (fra benzen-cykloheksan = 1/ 1).
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreanilid
Smeltepunkt: 123 - 125°C (fra benzen-cykloheksan = 1/1).
[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreisopropylamid Smeltepunkt: 91 - 93°C (fra benzen/cykloheksan = 1/1)..
[2-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-2-okso-etyltio]eddiksyretiomorfolid Smeltepunkt: 122 - 124°C (fra cyklobeksan/benzen = 1/1).
Eksempel L
[ 1-( 4'- metoksv- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
(4'-metoksy-4-bifenylyl)-metyl-keton (W.S. Johnson
et al, J. Amer. Chem. Soc, 68, 1648 (1946)) blir redusert med natriumborhydrid til 1-(4<*->metoksy-4-bifenylyl)etanol (smeltepunkt: 120 - 122 C, fra cykloheksan), og karbinolen blir med klorhydrogen omdannet til 1-(4'-metoksy-4-bifenylyl)-1-klor-etan med smeltepunkt 122 - 124°C (fra cykloheksan).
5,2 g 1-(4<*->metoksy-4-bifenylyl)-1-klor-etan (0,021 mol) blir i 21 ml tørt dimetylsulfoksyd tilsatt 2,7 g (0,026 mol) tioglykolsyremetylester og så tilsatt 3,5 g (0,026 mol) tørt kaliumkarbonat. Man rører i 45 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsproduktet blir så utfelt med vann, blir surgjort, vasket og tørket.
Utbytte: 6,8 g (100% av teoretisk). Smeltepunkt: 59 - 61°C.
En prøve blir omkrystallisert fra cykloheksan:
<C>18<H>20°3<S> (316,43)
På analog måte erholder man: ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- metyl- tioeddiksvremetylester Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 80% av teoretisk.
Derav ved hydrolyse:
( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- metyl- tioeddiksyre
Smeltepunkt: 94°C Sintrer ved 75 - 78°c.
[ 1-( 4'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med petroleter-eddikester = 3/1. Utbytte: 99% av teoretisk.
[ 1-( 4'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/ 1. Utbytte: 95% av teoretisk.
Derav ved hydrolyse:
[ 1-( 4'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre
Smeltepunkt: 130°c (fra toluen). Utbytte: 78% av teoretisk.
[ 1-( 4'- brom- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Utbytte: 79% av teoretisk. Smeltepunkt: 46 - 49°C (fra isopropanol).
[ 1-( 4'- metyl- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,8 på bærer 1 med petroleter-eddikester = 7/3.
Derav ved hydrolyse:
[ 1-( 4'- metyl- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre
Krystallinsk materiale med RF-verdi 0,4 på bærer 1 med petroleter-eddikester = 7/3.
Utbytte: 41% av teoretisk.
[ 1-( 4'- metylmerkapto- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Utbytte: 83,4% av teoretisk. Smeltepunkt: 74 - 76°C (fra etanol).
[ 1-( 2'- nitro- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,45 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 87% av teoretisk.
[ 1-( 3'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,55 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 93% av teoretisk.
[ 1-( 2', 4'- diklor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,4 på bærer 1 med petroleter-eddikester = 7/3. Utbytte: 76% av teoretisk.
[ l-( 2, 2'- difluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 94% av teoretisk.
[ l-( 2- fluor- 4'- brom- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 95% av teoretisk.
Eksempel M
[ 1-( 2'- cvan- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
a) [ 1-( 2'- amino- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
22,0 g (0,066 mol) [1-(2'-nitro-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester i 220 ml etanol blir hydrogenert i nærvær av 10 g Raney-nikkel ved værelsestemperatur under 5 atmosfærers hydrogentrykk. Etter inntrådt hydrogenopptak, avsuger man fra katalysatoren og inndamper filtratet. Resten er en olje, RF-verdi: 0,3 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 18,2 g (91% av teoretisk).
b) [ 1-( 2'- cyan- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
18,2 g (0,0605 mol) av den foranstående ester blir i
20 ml tetrahydrofuran tilsatt 15,3 ml saltsyre og 30 ml vann og blir ved 0 til 5°C diazotert med 4,4 g (0,0635 mol) natrium-nitritt i 10 ml vann. Diazoniumsalt-løsningen lar man renne inn i en 60 C varm løsning av K^fCuCCN)^] (fremstilt av 18 g CuS04 . 5H20, 5,1 g NaHS03 og 5,1 g KCN og ved oppløsning av CuCN-utfeiningen i 9,4 g KCN i 25 ml vann). Under nitrogen-. utvikling utskiller reaksjonsproduktet seg som en brun olje.
Man oppvarmer kort ved tilbakeløpskjøling, avkjøler og ekstraherer med eddikester. Inndampningsresten av ekstraktet (15,2 g) blir kromatografert på 900 g silikagel med cykloheksan-eddikester 4/1. Fraksjonene med RF-verdi på 0,45 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 4/1 blir forenet og inndampet.
Utbytte: 7,0 g olje (37% av teoretisk).
IR-spektrum (i metylenklorid) : CN ved 2210 cm ,
ester-CO ved 1730 cm <1>.
UV-spektrum (i etanol): maksima ved 260 og 290 nm (log £ = 4,1 resp. 3,8).
Eksempel N
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetyltio] eddiksyremetylester
(2'-fluor-4-bifenylyl)-brommetyl-keton (fremstilt ved bromering av (2 '-f luor-4-bif enylyl) -metylketon, smeltepunkt: 73 - 75°C) blir i dimetylformamid omdannet med kaliumacetat til
(2'-fluor-4-bifenylyl)-acetoksy-metyl-keton (smeltepunkt:
94 - 96°C). Med natriumborhydrid i metanol-vann dannes det derav (2'-fluor-4-bifenylyl)-etan-diol (smeltepunkt: 135 - 137°C, fra etanol). Ved videre omsetning med vannfritt klorhydrogen i toluen erholder man 1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-l-klor-2-hydroksy-etan som blir renset ved søylekromatografi på silikagel.
Olje, RF-verdi: 0,2 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 4/1. 20 g av den forannevnte forbindelse blir i 70 ml dimetyl-sulf oksyd omsatt med 8,75 g tioglykolsyremetylester og 11,5 g kaliumkarbonat.
Fra det erholdte reaksjonsprodukt (olje, RF-verdi: 0,4 på bærer
1 med cykloheksan-eddikester = 2/1) erholder man ved hydrolyse [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksy-etyltio]eddiksyre med smeltepunkt på 115 - 117°C (fra cykloheksan-eddikester = 1/2).
Eksempel 1
Diastereomere [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl) etylsulfinyl]- eddiksyrer
a) Tungt løselig isomer
1477 g (5,1 mol) [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre, suspendert i 5,1 liter iseddik, blir ved 15°C i løpet av 30 minutter tilsatt 495 g (5,35 mol) 36,8%ig perhydrol under kraftig omrøring. Deretter lar man temperaturen stige til 20 C. Under forløpet av reaksjonen går utgangsmaterialet nesten full-stendig i oppløsning. Etter noen tid utkrystalliserer reaksjonsprodukt et. Man lar dette stå natten over og avsuger. Etter vasking med iseddik og med petroleter, blir produktet tørket ved 40°C.
Utbytte: 994 g (63,6% av teoretisk).
Smeltepunkt: 164 - 165°C (spaltning).
<C>16<H>15F°3<S> (306,37)
NMR-spektrum (deutero-dimetylsulfoksyd):
CH^: dublett ved 1,7 ppm
CH : kvartett ved 4,38 ppm (JR CH = 7Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,65 ppm
( Sr = ca. 18 Hz, J = 14 Hz)
b) Lett løselig isomer
Det eddiksure filtrat av det tungt løselige produkt
blir tilsatt 5,1 liter vann. Det utkrystalliserte produkt blir avsugd og tørket. 80 g av de erholdte 446 g blir omkrystallisert tre ganger fra eddikester. Man erholder således 29 g med smeltepunkt på 149 - 150°C (spalting).
C16H15F03S (306,37)
NMR-spektrum (deutero-dimetylsulfoksyd):
CH^: dublett ved 1,7 ppm
CH : kvartett ved 4,25 ppm (J„ _„ <=> 7Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm
(cTr = ca. 36 Hz, J = 15 Hz)
Eksempel 2
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre, tungt løselig isomer:
Atskillelse i de optiske antipoder.
53,5 g (0,175 mol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulf inyl] -eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C (spalting), løst i 400 ml kloroform/etanol = 3/1, blir tilsatt en løsning av 51,5 g (0,175 mol) cinkonidin ([a]<20>= -178°) i 400 ml kloroform/etanol = 3/1. Den klare løsning av saltet blir inndampet, og den skumformige rest blir varm-oppløst i 500 ml benzen. Ved henstand natten over, utkrystalliseres den venstredreiende syre som cinkonidinsalt. Dette salt blir avsugd (72,0 g med smeltepunkt på 140 - 144°C) og omkrystallisert fra 4 liter cykloheksan/ etanol = 8/1.
Man erholder 40,5 g (77% av teoretisk) cinkonidinsalt med smeltepunkt på 146 - 148°C (spaltning). Ved surgjøring og omkrystallisering fra isopropanol erholder man den venstredreiende syre.
Utbytte: 16,6 g (62% av teoretisk). Smeltepunkt: 168 - 170°C.
[a]2^ -131,5° (c = 0,5, metanol).
Fra benzenfiltratet av cinkonidinsalt-utfellingen erholder man ved surgjøring og omkrystallisering fra isopropanol, 12,9 g
hø<y>redreiende syre med smeltepunkt på 165 - 167°C,
[a]<20> = +100° (c = 0,5, metanol).
Eksempel 3
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propylsulfinyl]- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 55,4% av teoretisk. Smeltepunkt: 136 - 137°C (eddikester).
C17H17F03S (320,39)
Eksempel 4
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenvlyl)- propylsulfinyl]- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 20,2% av teoretisk.
Smeltepunkt: 156 - 158°C (spaltning) (fra n-propanol).
C17H17F03S (320,38)
NMR-spektrum (i deuterodimetylsulfoksyd og deuterokloroform): CH3: dublett ved 1,45 ppm (J = 6 Hz),
CH + CH2 ved 3,25 ppm,
CH2: dobbeldublett ved 3,78 ppm (J = 15 Hz).
Eksempel 5
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
800 g (2,61 mol) av den tungt oppløselige [l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt 164 - 165°C suspenderer man i 4 liter benzen og 125,5 g (3,92
mol) metanol og tilsetter under røring og avkjøling ved 20 - 25°C en løsning av 648 g (3,14 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 650 ml benzen. Syren går i oppløsning, og det felles ut dicykloheksylurinstoff. Man lar dette stå natten over ved romtemperatur,
spalter overskytende karbodiimid ved tilsetning av iseddik, tilsetter så 2 liter vann, avsuger fra dicykloheksylurinstoff, fraskiller i filtratet den organiske fase og inndamper den i vakuum etter tørking. Den erholdte olje (969 g) blir omkrystallisert fra 2,9 liter isopropanol.
Utbytte: 736 g (88% av teoretisk). Smeltepunkt: 75 - 77°C. Etter omkrystallisering enda en gang fra benzen/cykloheksan = 1/3, oppviser forbindelsen et smeltepunkt på 78 - 80°C.
C17H17F03S (320,36)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7,2 Hz)
CH : kvartett ved 4,22 ppm
(<J>H, CH3 = ?'2 HZ)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm
<5 r = ca. 16 Hz (J = 14 Hz)
Eksempel 6
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 149 - 150°C med metanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen.
Utbytte: 67,4% av teoretisk
Smeltepunkt: 92 - 94 C (cykloheksan/benzen = 3/1).
C17H17F0 S (320,36)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7,2 Hz)
CH : kvartett ved 4,1 ppm (J„ ri,_„ <=>7,2 Hz)
CH2: singulett ved 3,31 ppm.
Eksempel 7
Venstredreiende [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra venstredreiende [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (Ia] 20 = -131,5°) med metanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen-eddikester = 1:1.
Utbytte: 87,5% av teoretisk.
[Q!]<2>^ = -179,5° (c = 0,5, metanol).
Smeltepunkt: 52 - 54°C (cykloheksan-benzen = 3:1).
Eksempel 8
Høyredreiende [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra høyredreiende [ 1-(2 1 -fluor-4-bif enylyl) -etylsulf inyl] -eddiksyre ([ot] 20 = +100°) med metanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen/eddikester = 1:1.
Utbytte: 87,5% av teoretisk, olje,
lot] 2® = +112,0° (c = 0,5, metanol).
RF-verdi: 0,3 (Merck-silikagel-polygram-flater med benzen/ eddikester = 1/1).
Smeltepunkt: 50 - 52°C (fra cykloheksan-benzen = 4/1).
Eksempel 9
[ l-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- isopropylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med isopropanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen.
Utbytte: 91% av teoretisk.
Smeltepunkt: 114 - 119°C (cykloheksan).
C19H21F03S (348,44)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz).
CH : kvartett ved 4,2 ppm (JH = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,45 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 10
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- butylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med n-butanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan-eddikester = 1:1.
Utbytte: 80% av teoretisk
Smeltepunkt: 74 - 75°C (cykloheksan).
C20H23F03S (362,46)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,77 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,2 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm (J =.14 Hz).
Eksempel 11
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- isobutylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med isobutanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan-eddikester = 1:1.
Utbytte: 77% av teoretisk.
Smeltepunkt: 81 - 83 C (cykloheksan).
C20H23F03S (362,46)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,22 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 12
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- isoamylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med isoamylalkohol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen.
Utbytte: 80,5% av teoretisk
Smeltepunkt: 74 - 76°C (petroleter).
C21H25F03S (376,49)
Eksempel 13
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- heksylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med n-heksanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan/eddikester = 1/1.
Utbytte: 58% av teoretisk,
olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan/eddikester = 1/1 på Merck-silikagel-ferdigflater 60 F-254)..
Smeltepunkt: 51 - 53°C (fra petroleter).
<C>22<H>27F03S (390,52)
Eksempel 14
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- benzylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med benzylalkohol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Utbytte: 85% av teoretisk.
Smeltepunkt: 123 - 125°C (cykloheksan-benzen).
<C>23<H>21F03S (396,48)
Eksempel 15
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på
156 - 158°C med metanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med toluen-eddikester =1:2.
Utbytte: 31,7% av teoretisk.
Smeltepunkt: 127 - 129°C (n-butanol).
C18<H>19F03S (334,42)
Eks empel 16
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
10 g (0,033 mol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulf inyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C blir suspendert i 100 ml metanol og blir, under avkjøling ved 10°C, dråpevis tilsatt 3 ml fosforoksyklorid. Man lar satsen stå i 2
timer ved romtemperatur og fullstendiggjør reaksjonen ved opp-varming i en time ved 35°C. For å opparbeides blir reaksjonsproduktet utfelt med vann og ekstrahert med benzen. Etter inndamping kromatograferer man ekstraktet på silikagel (Merck, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med benzen-cykloheksan = 1:1. Fraksjonene med en RF-verdi på 0,4 blir blandet sammen, inndampet, og resten (6,0 g) blir krystallisert fra cykloheksan-benzen = 3:1. Utbytte: 4,4 g (41,5% av teoretisk).
Smeltepunkt: 78 - 79°C.
Ved anvendelse av den tilsvarende mengde med tionylklorid og analog opparbeidning, erholdes esteren med et utbytte på 63%.
Eksempel 17
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med et smeltepunkt på
164 - 165°C med etanol i nærvær av fosforoksyklorid. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen-cykloheksan = 1:1.
Utbytte: 28,2% av teoretisk.
Smeltepunkt: 84 - 85°C (cykloheksan).
C18H19P03S (334,42)
Eksempel 18
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- propylester
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med n-propanol i nærvær av tionylklorid. Rensing ved søyle-kromatograf i på silikagel med benzen-cykloheksan =1:1. Utbytte: 15,5% av teoretisk.
Smeltepunkt: 55 - 57°C (cykloheksan-benzen = 5:1).
C19H F03S (348,44)
Eks empel 19
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
3 g (10 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C blir oppløst i 15 ml dimetylsulfoksyd, blir tilsatt 2 g kaliumkarbonat og 1,5 ml metyljodid og blir rørt i en time ved værelsestemperatur. Deretter fortynner man med vann, tilsetter saltsyre og ekstraherer reaksjonsproduktet med eddikester. Etter vasking, tørking og inndamping blir resten omkrystallisert fra isopropanol (10 ml). Utbytte: 1,4 g (44% av teoretisk).
Smeltepunkt: 79°C.
Eksempel 20
( 4- bifenylyl- metylsulfinyl)- eddiksyremetylester
12,8 g (0,047 mol) (4-bifenylyl-metyltio)-eddiksyremetylester, løst i 60 ml iseddik, blir ved 10 - 15°C i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt 0,05 mol hydrogenperoksyd i form av 30%ig perhydrol. Man hensetter dette over natten ved værelsestemperatur, utfeller reaksjonsproduktet med vann og renser det etter tørking ved søylekromatografi på 800 g silikagel
(Merck, kornstørrelse: 0,05 - 0,2 mm) med eddikester som elueringsmiddel.
Utbytte: 11,2 g (83% av teoretisk).
Smeltepunkt: 151 - 152°C ( fra benzen).
<C>16H16°3S (288,37)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH2: dobbeldublett ved 3,6 ppm (J = 14 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 4,2 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 21
[ 2-( 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [2-(4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester og perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen-eddikester-metanol = 8:4:1.
Utbytte: 43,3% av teoretisk.
Smeltepunkt: 85 - 86°C (benzen/cykloheksan = 1/1).
<C>17<H>1803S (302,40)
Eks empel 2 2
[ 1-( 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [l-(4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester og perhydrol i iseddik. Utbytte: 31% av teoretisk.
Smeltepunkt: 86 - 87°C (benzen-cykloheksan = 1/3).
C17H18°3S (302,40)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,2 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,45 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 23
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [ 1-(21-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Atskillelsen av begge diastereomere estere foregår ved søylekromatografi på silikagel (Merck, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med et forhold substans/silikagel = 1/60. Elueringsmiddel: cykloheksan-eddikester 1/4.
Utbytte: 12% av teoretisk, [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyremetylester med smeltepunkt på 92 - 94 C.
Utbytte: 14% av teoretisk, [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyremetylester med smeltepunkt på 77 - 78°C.
Eksempel 24
a , g- dimetyl-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- metylsulfinyl- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra a,a-dimetyl-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-metyltioeddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 66% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,3 (benzen-eddikester = 2/1 på silikagel-polygram-f later) .
C18<H>19<F>03S(334,42)
Eksempel 25
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen/eddikester 1:1.
Utbytte: 94,6% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,4 + 0,5 med benzen/eddikester = 1/1 (silikagel-polygram) (dobbelflekk).
C18H19F°3S (334,42)
Eksempel 26
[ 4-( 4- bifenylyl)- butylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [4-(4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 72% av teoretisk.
Smeltepunkt: 77 - 78°C (benzen-cykloheksan = 1/2).
<C>19<H>22°3S (330,45)
Eksempel 27
[ 4-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra t4-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 91% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,32 (benzen-eddikester = 2/1 på silikagel-polygram-f later) .
C19H21F03S (348,44)
Eksempel 28
[ 3-( 4- bifenylyl)- butylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [3-(4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 97% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,32 (eddikester på silikagel-polygram-flater).
C19H22°3S (330,45)
Eksempel 29
[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butylsulfinyl]- eddiksyremetylester Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [3-(2'-fluor-4-
bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 93% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,42 (benzen/eddikester = 2/1).
C19H21F03S (348,44)
Eksempel 30 1. 1- ( 2 ' - f luor- 4- bif enylyl) - etylsulf inyl] - eddiksyremetylester 306 mg (1 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyre blir brakt i oppløsning med 0,15 ml trietylamin i 2 ml kloroform og blir ved værelsestemperatur tilsatt 0,15 ml klormaursyremetylester.
Etter 30 minutter vasker man med vann, tørker, inndamper og omkrystalliserer resten fra 1 ml isopropanol. Utbytte: 200 mg (62,5% av teoretisk).
Smeltepunkt: 75 - 78°C.
Eksempel 31
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyl]- metylsulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-metyleter ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 95% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 (benzen-eddikester-metanol = 8/4/2 på silikagel-polygram-f later) .
C15H15FOS (262,35)
Eksempel 32
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
1,5 g (50 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C blir oppløst i 3 ml metanol og 1,2 ml 2,2-dimetoksypropan, blir tilsatt 100 mg p-toluensulfonsyre og blir hensatt i 12 dager ved værelsestemperatur. Satsen blir tilsatt vann, og esteren blir utristet med toluen. Den organiske fase blir, etter vasking med vann og
tørking, inndampet og resten blir kromatografert på 75 g silikagel (Merck, kornstørrelse 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan-eddikester =1:4. De samlede esterfraksjoner blir inndampet og omkrystallisert fra 3 ml isopropanol.
Utbytte: 800 mg (50% av teoretisk).
Smeltepunkt: 77 - 79°C.
Eks empel 3 3
11-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- butylester
1,5 g (5 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C blir rørt i 60 timer med 1,05 g kaliumkarbonat og 0,9 ml n-butylbromid i 15 ml dimetylsulfoksyd. Deretter fortynner man med vann og ekstraherer reaksjonsproduktet med toluen. Etter vasking, tørking og inndamping blir resten (1,7 g) omkrystallisert fra cykloheksan. Utbytte: 1,2 g (67% av teoretisk).
Smeltepunkt: 72 - 74°C.
Eksempel 34
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- butylester
Fremstilt analogt med eksempel 33 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og tri-n-butyl-fosfat i nærvær av kalsiumoksyd i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 58% av teoretisk.
Smeltepunkt: 71 - 73 C.
Eksempel 35
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
En løsning av 320 mg (7,6 mmol) diazometan (fremstilt fra 2,14 g p-toluensulfonyl-metyl-nitrosoamid i 30 ml eter og 0,4 g kaliumhydroksyd i 10 ml 96%ig etanol og påfølgende destil-lasjon) setter man under røring til en suspensjon av 2,3 g (7,5 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (smeltepunkt: 164 - 165°C) i 20 ml eter. Under nitrogenutvik-ling går syren i oppløsning. Man inndamper etter avsluttet reaksjon og omkrystalliserer resten fra benzen-cykloheksan (1:5). Utbytte: 2,0 g (83,5% av teoretisk).
Smeltepunkt: 75 - 77°C.
Eksempel 3 6
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 35 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og diazoetan i eter.
Utbytte: 78% av teoretisk.
Smeltepunkt: 82 - 84°C.
Eks empel 3 7
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Til en oppløsning av 730 mg (13 mmol) kaliumhydroksyd i 20 ml vann setter man 1,1 g (3 mmol) tetrabutylammoniumjodid og 3,06 g (10 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (smeltepunkt: 164 - 165°C), tilsetter så 20 ml kloroform og 2 ml metyljodid og rører i 10 timer ved romtemperatur. For å opparbeide skiller man den organiske fase fra den vandige fase som nå er blitt nøytral, vasker den med fortynnet saltsyre og vann, tørker den og inndamper den. Resten (3,6 g) blir kromatografert på 100 g silikagel (Merck, kornstørrelse 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan-eddikester = 1:4. Etter inndamping av fraksjonene med RF = 0,4 og etter omkrystallisering fra isopropanol, erholder man 1,7 g (53% av teoretisk) med smeltepunkt på 75 - 77°C.
Eksempel 38
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester Fremstilt analogt med eksempel 33 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og dimetylsulfat i nærvær av kaliumkarbonat i aceton. Utbytte: 68% av teoretisk.
Smeltepunkt: 75 - 77°C.
Eks empel 3 9
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre
50 g (0,163 mol) [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre blir suspendert i 163 ml iseddik og blir under kraftig omrøring ved 10°C, dråpevis tilsatt 16,0 g (0,171 mol) 36,3%ig perhydrol. Etter avsluttet tilsetning lar man satsen stå ved værelsestemperatur natten over, hvorved utgangsforbindelsen går i oppløsning. Deretter blir det tilsatt 500 ml vann, reaksjonsproduktet blir utristet med eddikester og oppløsningsmidlet blir fjernet i vakuum.
Utbytte: 45,1 g (85% av teoretisk).
Smeltepunkt: 144 - 147°c (fra eddikester).
C16H15C103S (322,82)
CH3: dublett ved 1,8 ppm
CH : kvartett ved 4,25 ppm (J„ _„ = 7 Hz)
4,25 ri, t~ri^ Hz)
CH2: dublett ved 3,5 ppm
Eksempel 40
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyp- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
19,9 g (0,059 mol) [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyre og 12,5 g (0,088 mol) metyljodid, løst i 120 ml tørt dimetylsulfoksyd, blir tilsatt 12,2 g (0,088 mol) tørt kaliumkarbonat og blir rørt i 19 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsproduktet blir utfelt med vann og ekstrahert med eddikester (23,1 g). For å rense blir det erholdte råprodukt kromatografert på 1200 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/1.
De fraksjoner som har en RF-verdi på 0,23 (på bærer 2) blir blandet sammen og inndampet.
Utbytte: 6,2 g (31,2% av teoretisk).
Olje, RF-verdi: 0,23 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
C17H17C103S (336,85)
Eksempel 41
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 40 fra [1-(2<1->klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre og etyljodid i dimetylsulfoksyd i nærvær av kaliumkarbonat.
Begge diastereomerer atskilles ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/1.
1. diastereomer:
Olje, RF-verdi: 0,4 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/1. Utbytte: 11% av teoretisk. <C>18<H>igCl03S (350,86)
NMR-spektrum (i CDCl3):
: singulett ved 3,3 ppm.
2. diastereomer:
Krystallinsk. Smeltepunkt: 81 - 82°C (fra cykloheksan). Utbytte: 62,8% av teoretisk.
RF-verdi: 0,3 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
C18H19C103S (350,86)
NMR-spektrum (i CDCl3):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,25 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,5 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 42
[ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 39 fra [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i iseddik. Atskillelse av de to diastereomerer på grunn av deres forskjellige oppløselighet i iseddik.
Tungt oppløselig isomer:
Utbytte: 59% av teoretisk.
Smeltepunkt: 161 - 163°C (spalting) (fra iseddik).
C.,H. FO.S (306,37)
16 15 j
NMR-spektrum (i CDCl3-CD3OD):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,3 ppm (J = 7 Hz)
CH2: svakt oppspaltet dublett ved 3,55 ppm
Lett oppløselig isomer:
Utbytte: 16% av teoretisk.
Smeltepunkt: 151 - 153°C (spalting) (fra iseddik)
C16H15F03S (306,37)
NMR-spektrum (i CDCl3 - CD-jOD) :
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,15 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dublett ved 3,5 ppm (J = 8 Hz).
Eksempel 43
[ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
1,53 g (5 mmol) [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepumkt på 161 - 163°C, oppløst i 15 ml benzen, blir tilsatt 0,24 g (7,5 mmol) metanol og så 1,25 g (6 mmol) dicykloheksyl-karbodiimid i 5 ml benzen. Etter røring i en time avsuges det fra dicykloheksylurinstoff og filtratet blir etter inndamping kromatografert på 300 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Utbytte: 1,4 g (87,6% av teoretisk).
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksan/eddikester = 1/4.
C17H17F03S (320,36)
NMR-spektrum (CDC13):
CH2: dublett ved 3,5 ppm.
Eksempel 44
[ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 43 fra [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 151-153°C. Smeltepunkt: 88 - 92°C (fra cykloheksan-benzen = 4/1). Utbytte: 44% av. teoretisk.
<C>17<H>17F03S (320,36)
Eksempel 45
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyrekrotylester
Fremstilt analogt med eksempel 40 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og krotylklorid i dimetylsulfoksyd i nærvær av kaliumkarbonat. Olje, RF-verdi: 0,3 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 3/2.
C20H21F03S (360,44)
NMR-spektrum (i CDCl3):
CH2: dobbeldublett ved 3,5 ppm (J = 13 Hz)
Utbytte: 83,5% av teoretisk.
Eksempel 46
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre-( 2- metoksyetyl)-ester
5,0 g (16,4 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C, suspendert i 50 ml tørr tetrahydrofuran, blir tilsatt 2,92 g (18,1 mmol) karbonyldiimidazol, hvorved syren går i oppløsning under karbondioksyd-utvikling. Etter en time tilsetter man 1,37 g (18,1 mmol) glykolmonometyleter og lar dette videre stå i to timer. For å opparbeide blir det inndampet, og resten blir fordelt mellom fortynnet saltsyre og eddikester, og så blir det kromatografert på 180 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/4. For å rense ytterligere blir det omkrystallisert fra cykloheksan-eddikester 4/1.
Utbytte: 3,8 g (63,8% av teoretisk).
Smeltepunkt: 65 - 67°C.
C19H21F04S (3 64,43)
Eksempel 47
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyreallylester
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og allylalkohol.
Rensing ved søylekromatografi med cykloheksan-eddikester = 1/1.
Utbytte: 67,3% av teoretisk.
Smeltepunkt: 59 - 61°C (cykloheksan-eddikester = 9/1).
C19H19F03S (346,42)
Eksempel 48
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre-( 2- pyridylmetyl)- ester
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og pyridyl-(2)-metanol. Utbytte: 75,5% av teoretisk.
Smeltepunkt: 92 - 94°C (cykloheksan-eddikester = 1/1).
C22<H>20FN03S (397,47)
Eksempel 49
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre-( 3- pyridylmetyl)- åster
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og pyridyl-(3)-metanol.
Utbytte: 80,3% av teoretisk.
Smeltepunkt: 94 - 96°C (cykloheksan-eddikester = 2/1).
<C>22<H>20FN°3S <397<47>
Eksempel 50
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksvrefenylester
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og fenol.
Utbytte: 46% av teoretisk.
Smeltepunkt: 116 - 118°C (cykloheksan-eddikester = 4/1).
C22H19F03S (382,46)
Eksempel 51
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyreamid
8,7 g (30 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyreamid blir i 30 ml iseddik dråpevis tilsatt 2,4 g (31,5 mmol) perhydrol. Etter 1 1/4 time blir det tilsatt vann, den krystallinske utfeining blir avsugd, vasket med vann og tørket. De to diastereomerer blir atskilt ved fraksjonert krystallisering fra toluen.
a) Tungt løselig isomer:
Smeltepunkt: 177 - 179°C (spalting).
Utbytte: 59% av teoretisk.
C,,H,cFN0„S (305,36)
16 16 2
NMR-spektrum (i CDCl3-CD3OD): CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,25 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,4 ppm (J = 14-Hz)
b) Lett løselig isomer
Smeltepunkt: 131 - 133°C.
Utbytte: 14,8% av teoretisk.
C,,H,,FN0oS (305,36)
16 16 2
NMR-spektrum (i CDCl3 - CD3OD):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,15 ppm
CH2: singulett ved 3,3 ppm
Eksempel 52
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre- metylamid
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre-metylamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. De to diastereomerer blir separert ved fraksjonert krystallisering fra toluen og ved søylekromatografi på silikagel med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
a) Tungt løselig isomer:
Smeltepunkt: 136 - 139°C (fra toluen-cykloheksan).
Utbytte: 61% av teoretisk.
C17H18FN02S (319,41)
NMR-spektrum (i CDCl3): CH2: dobbeldublett ved 3,25 ppm {3 r =36 Hz, J = 14 Hz).
b) Lett løselig isomer:
Smeltepunkt: 126 - 136°C.
Utbytte: 30% av teoretisk.
C17<H>18FN02S (319,41)
NMR-spektrum (i CDCl3):
CH2: dobbeldublett ved 3,25 ppm (J V = 7 Hz, J = 3 Hz).
Eksempel 53
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre- metylamid Tungt løselig isomer: 3,06 g (10 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C blir suspendert i 50 ml tetrahydrofuran og blir tilsatt 1,95 g (12 mmol) karbonyldiimidazol. Syren går i oppløsning under karbondioksyd-utvikling.
Etter 20 minutter blir det innledet tørt metylamin inntil metning. Etter ytterligere en time inndamper man i vakuum og fordeler resten mellom fortynnet saltsyre og eter. Etter vasking, tørking, inndamping og omkrystallisering fra toluen-cykloheksan = 1:1, gir eterløsningen 2,55 g (80% av teoretisk) som har smeltepunkt på 136 - 137°C
Eksempel 54
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre- metylamid - lett løselig isomer
Fremstilt analogt med eksempel 53 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 149-150°C, karbonyldiimidazol og metylamin.
Utbytte: 50% av teoretisk.
Smeltepunkt: 136 - 139°C (toluen-cykloheksan = 1/1).
Eksempel 55
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyredimetylamid - tungt løselig isomer
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyredimetylamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 57% av teoretisk.
Smeltepunkt: 131 - 133°C (fra toluen).
C18H20FN°2S (333,42)
NMR-spektrum (i CDCl3):
CH2 dobbeldublett ved 3,63 ppm { Jr = 32 Hz, J = 14 Hz).
Eksempel 5 6
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyrepiperidid - blanding av diastereomerene
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
Utbytte: 99% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,2 og 0,3 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
C20<H>24<F>N02S (373,49)
Eksempel 57
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremorfolid - blanding av diastereomerene
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved filtrering over silikagel. Utbytte: 94% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,3 og 0,4 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
<C>20<H>22FN03S <375<47>
Eksempel 58
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre-( 1- oksydo-tiomorfolid)
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyretiomorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 51,4% av teoretisk.
Smeltepunkt: 183 - 185°C (fra etanol).
<C>20<H>22FN03S2 (407,54)
Eksempel 59
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyreamid
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyreamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 60% av teoretisk.
Smeltepunkt: 190°C (spalting) (fra n-propanol).
C16H16ClN02S (321,84)
Eksempel 60
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyrepiperidid - blanding av diastereomerene
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved filtrering på silikagel. Utbytte: 96% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,3 og 0,4 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
<C>21<H>24ClN02S '(389-95)
Eksempel 61
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremorfolid -
blanding av diastereomerene
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved filtrering på silikagel.
Utbytte: 87% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,3 og 0,35 på bærer 1 med toluen-eddikester-
metanol = 8/4/1.
C20H22ClN03S (391-93)
Eksempel 62
Oksydasjon av [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre til [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre
Til hver av de angitte mengder med løsningsmiddel i den
etterfølgende tabell blir det satt 1,45 g (5 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre, og det blir tilsatt oksydasjonsmiddel. Etter omsetningen blir det for å opparbeide, fortynnet med vann, og dersom det ble anvendt et alkalisk løsningsmiddel,
ble det surgjort. Blandingen av diastereomerer blir avsugd og tørket.
Bestemmelsen av produkt-forholdet mellom begge diastereomerer foregår etter tynnskiktkromatografisk atskillelse av deres metylestere ved vurdering av flekkintensiteten foran en UV-lampe.
Forestringen foregår i dimetylsulfoksyd med metyljodid i nærvær av kaliumkarbonat. Herved betyr: A = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester
med smeltepunkt på 78 - 80°C og
B = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester med smeltepunkt på 92 - 94°C.
Eksempel 63
Metyl-[ 1-( 4- bifenylyl)- 1- hydroksyetyl] sulfoksyd
Til en løsning av 14,8 g (0,132 mol) kalium-tert.-butylat i 110 ml tørt dimetylsulfoksyd setter man porsjonsvis ved 20°C 21,9 g (0,12 mol) bifenylyl-(4)-aldehyd og etterrører "i 90 minutter ved denne temperatur. For å opparbeide fortynner man med 300 ml vann og ekstraherer utfelningen med eddikester. Etter vasking, tørking og inndamping blir resten omkrystallisert fra eddikester og etanol.
Utbytte: 7,4 g (22,2% av teoretisk).
Smeltepunkt: 160 - 162°C.
<C>15H16°2S (260,36)
NMR-spektrum (i deuterokloroform-deuterometanol):
CH^: singulett ved 2,65 ppm
CH2: mellom 2,95 og 3,2 ppm Kobling av
CH : mellom 5,1 og 5,35 ppm J høyere orden
Eksempel 64
Metyl-[ l-( 4*- fluor- 4- bifenylyl)- 1- hydroksyetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 63 fra 4'-fluor-bifenylyl-4-aldehyd og dimetylsulfoksyd i nærvær av kalium-tert.-butylat.
Utbytte: 20% av teoretisk.
Smeltepunkt: 167 - 169°C (eddikester).
C15H15F02S (278,36)
NMR-spektrum (CDCl3 - CD30D):
CH3: singulett ved 2,7 ppm
CH2: mellom 3 og 3,2 ppm Kobling av
CH : mellom 5,1 og 5.4 ppm J høyere orden
Eksempel 65
Metyl-[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- hydroksyetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 63 fra 2'-fluor-4-bifenylaldehyd og dimetylsulfoksyd i nærvær av kalium-tert.-butylat.
Utbytte: 11,3% av teoretisk.
Smeltepunkt: 139 - 141°C (eddikester).
C15<H>15F02S (278,36)
NMR-spektrum (CDC13 - CD3OD):
CH3: singulett ved 2,68 ppm
CH2: mellom 3 og 3,25 ppm Kobling av
CH : mellom 5,1 og 5,4 ppm J høyere orden
Eksempel 66
Etyl-[ 2-( 2'- fluor- 4- bi fenylyl)- 2- oksoetyl] sulfoksyd
Til en suspensjon av 16,3 g (59,5 mmol) etyl-[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyl]sulfid i 170 ml iseddik drypper man ved 15°C under omrøring 12,8 ml 30%ig perhydrol. Det dannes en klar løsning. Man etterrører i en time ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet blir utfelt med vann og omkrystallisert fra isopropanol.
Utbytte: 11,6 g (67% av teoretisk).
Smeltepunkt: 91 - 93°C.
<C>16<H>15F°2S (290,34)
Eksempel 67
2- hydroksyetyl-[ 2-( 4- bi fenylyl)- 2- oks oetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra 2-hydroksyetyl-[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyl]sulfid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 80% av teoretisk.
Smeltepunkt: 165 - 167°C (fra isopropanol).
<C>16H16°3S (288,37)
Eksempel 68
2- hydroksyetyl- t 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra 2-hydroksyetyl-[2-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyl]sulfid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med kloroform-metanol = 10/1.
Utbytte: 2 6% av teoretisk.
Smeltepunkt: 130 - 133°C (fra isopropanol).
C16H15F03S (306,37)
Eksempel 69
2- hydroksyetyl-[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra 2-hydroksyetyl-[2-(4-bifenylyl)-2-hydroksyetyl]sulfid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte av diastereomer blanding: 81% av teoretisk. Smeltepunkt: 153 - 162°C (fra n-propanol).
<C>16H18°3S (290,39)
Eksempel 70
2- hydroksyetyl-[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra 2-hydroksyetyl-[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksyetyl]sulfid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte av diastereomer blanding: 75% av teoretisk.
Smeltepunkt: 97 - 106°C (fra benzen).
C16H17F03S (308,38)
Eksempel 71
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 86% av teoretisk.
Smeltepunkt: 160 - 163°C (fra kloroform).
<C>17H16°4<S> (316,38)
Eksempel 72
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 84% av teoretisk.
Smeltepunkt: 116 - 118°C (isopropanol).
C18H18°4S (330,41)
Eksempel 73
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med.-eksempel 66 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 93% av teoretisk.
Smeltepunkt: 143 - 145°C (etanol).
C17H15F04S (334,38)
Eksempel 74
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre
21 g (69 mmol) [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio] eddiksyre blir ved hjelp av 7,3 g (69 mmol) natriumkarbonat i 150 ml vann ved 50°C brakt i oppløsning, og blir ved denne temperatur dråpevis tilsatt 11 ml 30%ig perhydrol. Etter en time blir det surgjort med saltsyre og reaksjonsproduktet blir.avsugd, vasket, tørket og omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 10,8 g (49% av teoretisk).
Smeltepunkt: 154 - 156°C.
C16H13F04S (320,35)
Smeltepunkt til cykloheksylammoniumsaltet: 137 - 139°C (fra metyletylketon).
Eksempel 75
[ 2-( 4'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 74 fra [2-(4<1->fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i nærvær av natriumkarbonat i vann.
Smeltepunkt: 144 - 145°C (spalting).
Smeltepunkt til cykloheksylammoniumsaltet: 151 - 152°C (spalting)
(fra isopropanol).
Utbytte: 35% av teoretisk.
C22H26FN04S (419,52)
Eksempel 76
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetylsulfinyl] eddiksyre
5,7 g (17,8 mmol) [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyl-sulf inyl] eddiksyre blir sammen med 1,2 g (22 mmol) kaliumhydroksyd oppløst i 120 ml vann og blir tilsatt 0,35 g (9 mmol) natriumborhydrid. Etter 1 1/2 time blir det surgjort og reaksjonsproduktet blir ekstrahert med eddikester og isolert som cykloheksylammoniumsalt.
Utbytte: 4,5 g (60% av teoretisk).
Smeltepunkt: 174 - 176°C (fra metanol-eter= 1/3).
C22H28FN04S (421,54)
Eksempel 77
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre- isopropylamid
En suspensjon av 2,0 g (6,1 mmol) [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyre-isopropylamid i 20 ml iseddik blir tilsatt 1,3 ml 30%ig perhydrol og blir rørt i to timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet blir utfelt med vann og blir etter tørking omkrystallisert fra eddikester.
Utbytte: 71,4% av teoretisk.
Smeltepunkt: 138 - 139°C.
Eksempel 78
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyreamid
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 75% av teoretisk.
Smeltepunkt: 190 C (spalting) (fra n-butanol).
C,-H,cN0oS (301,35)
lb ±o j
Eksempel 79
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre-( 1- oksydotio-morfolid)
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyre-tiomorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 82% av teoretisk.
Smeltepunkt: 181 - 183°C (spalting) (fra n-butanol).
C20H21N04S2 (403,49)
Eksempel 80
C 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyreanilid
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreanilid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 32% av teoretisk.
Smeltepunkt: 210 - 212°C (fra iseddik).
C22H19N03S (377,44)
Eksempel 81
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre- isopropylamid
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-oksoetyltio]eddiksyreisopropylamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 80% av teoretisk.
Smeltepunkt: 160 - 161°C (n-butanol).
C19H20FN03S (361,40)
Eksempel 82
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre-( 1- oksydo-tiomorfolid)
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyretiomorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 68% av teoretisk.
Smeltepunkt: 161 - 162°C (n-butanol).
Eksempel 83
[ 1-( 3'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
5,0 g (15,5 mmol) [1-(3'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester blir i 20 ml iseddik dråpevis tilsatt 1,4 ml 36,4%ig perhydrol. Etter en time blir satsen inndampet i vakuum, fortynnet med vann og ekstrahert med eddikester. Etter vasking, tørking og inndamping blir det tilbake en oljeaktig rest på
5,2 g som blir filtrert på en søyle av 500 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/4. Etter inndamping av eluatet, blir det tilbake 5,0 g (96% av teoretisk) som olje med RF-verdier på 0,4 og 0,55 (diastereomer blanding) på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
NMR-spektrum (CDC13) : CrL^-signaler
a) som dobbeldublett ved 3,46 Hz
b) som singulett ved 3,34 Hz
Fra isopropanol krystalliserer det ut en diastereomer
som i NMR-spektret (CDCl3) viser CH2-gruppen som dobbeldublett ved 3,46 ppm (J = 14 Hz).
Utbytte: 51,5% av teoretisk.
Smeltepunkt: 85 - 87°C.
C17H17Cl03S (336,79)
Eksempel 84
( 21- fluor- 4- bifenylylmetyl)- sulfinyl- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra (2'-fluor-4-bifenylylmetyl)-tioeddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 88% av teoretisk
Smeltepunkt: 140 - 141°C (fra iseddik).
C15H13F03S (292,34)
Eksempel 85
( 2'- fluor- 4- bifenylylmetyl)- sulfinyl- eddiksyremetylester
11,5 g (39,3 mmol) (2<1->fluor-4-bifenylylmetyl)-sulfinyleddiksyre, oppløst i 60 ml dimetylsulfoksyd, blir tilsatt 8,2 g tørt kaliumkarbonat og 8,4 g metyljodid og blir rørt i tre timer ved værelsestemperatur. Man tilsetter vann, avsuger det utkrystalliserte reaksjonsprodukt, tørker det og omkrystalliserer det fra tetraklorkarbon og så fra isopropanol.
Utbytte: 3,8 g (32% av teoretisk).
Smeltepunkt: 79 - 80°C.
C16<H>15F03S (306,37)
NMR-spektrum (CDCl3):
CH2~signaler som dubletter ved 3,6 og ved 4,2 ppm.
Eksempel 86
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- hydroksy- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksy-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 85% av teoretisk.
Oljeaktig krystallisat (diastereomer blanding) med RF-verdier på 0,3 til 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester 1/4.
En av de to diastereomerene har smeltepunkt på 123 - 125°C (fra benzen). I NMR-spektret (CDCl^) fremstår CrL,-gruppen som singulett ved 3,4 ppm.
C17H1?F04S (336,39)
Eksempel 87
[ 1-( 4'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt, analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 70% av teoretisk.
Smeltepunkt: 82 - 84°C (fra isopropanol).
NMR-spektrum (CDCl^) : CrL^-signalene til diastereomerblandingen fremstår
a) som dobbeldublett ved 3,5 ppm,
b) som singulett ved 3,33 ppm.
C17H17F03S (320,36)
Eksempel 88
[ 1-( 4'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 96% av teoretisk.
Smeltepunkt til diastereomerblandingen: 162 - 163°C under spalting (fra iseddik/vann = 15/35).
C16<H>15C1°3S (322,82)
Eksempel 89
[ 1-( 4'- brom- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-brom-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Smeltepunkt til diastereomerblandingen: 119 - 125°C (fra isopropanol)
Utbytte: 63% av teoretisk.
NMR-spektrum (CDCl^): CH2-signaler
a) som dobbeldublett ved 3,5 ppm,
b) som singulett ved 3,33 ppm.
C,7H17Br03S (381,31)
Eksempel 90
[ 1-( 4'- metoksy- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-metoksy-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 53% av teoretisk
Smeltepunkt: 143 - 145°C (fra eddikester-cykloheksan = 1/1). NMR-spektrum (CDCl3): CH2~gruppe som dublett ved 3,45 ppm.
<C>18<H>20°4S (332,43)
Eksempel 91
[ 1-( 4'- metyl- 4- bifenylylj- etylsulfinyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-metyl-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Smeltepunkt til den i iseddik tungt løselige isomer: 163 - 165°C (spalting).
Utbytte: 43,5% av teoretisk.
Eksempel 92
[ 1-( 4'- metyl- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 85 fra [l-(4'-metyl-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 163 - 165°C ved forestring med kaliumkarbonat og metyljodid.
Utbytte: 55% av teoretisk.
Smeltepunkt: 103 - 104°C (fra toluen-petroleter).
<C>18H20°3S (316,41)
NMR-spektrum (CDCl^): CrLj-gruppe som dobbeldublett ved 3,44 ppm (J = 15 Hz, <5V = 35 Hz) .
Eks empel 9 3
[ 1-( 2'- nitro- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2'-nitro-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Diastereomerblandingen er en olje med RF-verdier på 0,4 og 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Fra isopropanol kan man erholde i krystallinsk form den ene av de to isomerer med et utbytte på 44%.
Smeltepunkt: 116 - 117°C
NMR-spektrum (CDCl3): CH2-gruppe som dobbeldublett ved 3,55 ppm (J = 15 Hz).
C17H1?N05S (347,40)
Eksempel 94
[ 1-( 2, 2'- difluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2,2'-difluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Diastereomerblandingen er en olje med RF-verdiene 0,4 og 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester 1/4.
Utbytte: 87,5% av teoretisk.
NMR-spektrum (CDCl3): CH2-signaler som
a) dobbeldublett ved 3,55 ppm (J = 15 Hz, ST = 32 Hz) og som
b) singulett ved 3,35 ppm.
Ved søylekromatografi på en 50 ganger så stor mengde med sili-
kagel med cykloheksan-eddikester = 1/4, kan man isolere den ene isomer med CH2~signal ved 3,55 ppm (J = 15 Hz) som olje.
Utbytte: 10,7% av teoretisk.
RF-verdi = 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
<C>17<H>16F2°3S (338,38)
Eksempel 95
[ 1-( 2- fluor- 4'- brom- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2-fluor-41 - brom-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte av diastereomerblanding: 71% av teoretisk.
Olje med RF-verdi på 0,4 til 0,6.
NMR-spektrum (CDCl^): CH2~signaler som
a) dobbeldublett ved 3,55 ppm (J = 15 Hz, «Jr- = 32 Hz) og som
b) singulett ved 3,35 ppm.
Ved søylekromatografi på en 50 ganger så stor mengde med silikagel med cykloheksan-eddikester = 1:2, blir derav den ene isomer fraskilt som olje med CH2~signal ved 3,55 ppm og RF-verdi på 0,4. Utbytte: 11% av teoretisk.
RF-verdi på 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester •= -1-/4.
Eksempel 96
[ 1-( 2'- cyan- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2'-cyan-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan-eddikester 1/4.
Diastereomerblandingen er en olje med RF-verdiene 0,3 og 0,4 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
C18H17N03S (327,41)
NMR-spektrum (CDCI3): CH2~signaler som
a) dobbeldublett ved 3,55 ppm (J = 15 Hz) og som
b) singulett ved 3,38 ppm.
IR-spektrum (CH2C12): CN ved 2210 cm<-1>, ester-CO ved 1730 cm<-1>.
Eks empel 9 7
[ 1-( 4'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 85 fra diastereomerblandingen av [1-(4'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre og metyljodid i dimetylsulfoksyd i nærvær av kaliumkarbonat. Diastereomerblandingen er en olje med RF-verdier på 0,4 og 0,5 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Utbytte: 83% av teoretisk.
Ved søylekromatografering på en 100 ganger så stor mengde med silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/4, ble begge isomerene separert: a) Krystallinsk stivnende olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Utbytte: 15% av teoretisk.
C17H17C103S (336,79)
NMR-spektrum (CDCl^): CH2~gruppe som singulett ved 3,3 ppm.
b) Farveløse nåler (fra isopropanol). Smeltepunkt: 125 - 126°C. Utbytte: 11,5% av teoretisk
C17<H>17<C>103S (336,79)
NMR-spektrum (CDCl3): CrLj-gruppe som dobbeldublett ved 3,45 ppm
(J = 15 Hz, S r = 35 Hz).
RF-verdi: 0,4 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Eks empel 9 8
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre
170 g (0,556 mol) av en diastereomerblanding av tl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre blir løst i 1,7 liter aceton og blir tilsatt en løsning av 19,9 g (0,195 mol) kons. svovelsyre i 70 ml vann. Under kraftig røring tilsetter man porsjonsvis 67,2 g (0,425 mol) kaliumpermanganat og holder temperaturen ved 20 - 25°C. Man etterrører i 1 time, avsuger fra brunsten, ettervasker med aceton og inndamper filtratet i vakuum. Kolbeinnholdet blir fortynnet med 4 liter isvann. Det krystallinsk stivnende reaksjonsprodukt blir avsugd, vasket, tørket og omkrystallisert fra toluen.
Utbytte: 158,2 g (88,5% av teoretisk). Smeltepunkt: 144 - 146°C.
C16H15F04S (322,37)
Eksempel 99
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
20,0 g (62 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre, oppløst i 200 ml benzen, blir tilsatt 3 g (79 mmol) metanol og så en oppløsning av 15,4 g (75 mmol) dicykloheksyl-karbodiimid i 30 ml benzen. Etter en time setter man.tiJ— satsen 100 ml vann og 30 ml 2n eddiksyre og rører i 15 minutter, avsuger fra dannet dicykloheksylurinstoff, fraskiller den vandige, fase og inndamper benzenfasen. Inndampingsresten blir omkrystallisert fra toluen-cykloheksan = 1/3.
Utbytte: 18,2 g (88,8% av teoretisk.
Smeltepunkt: 79 - 81°C.
C17H17F04S (336,39)
IR-spektrum (metylenklorid): SO- ved 1160 og 1325 cm <-1>,
-1
ester-CO ved 1730 cm .
Eksempel 100
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med etanol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 100% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
C18H19F04S (350,42)
Eksempel 101
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre- n- propylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med n-propanol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 100% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
C19H21F04S (364,44)
Eksempel 102
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre- isoamylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med isoamylalkohol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 98% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,7 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
C21H25F04S (392,49)
Eksempel 103
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre- n- heksylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med n-heksanol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 96% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
<C>22<H>27F04S (406,51)
Eksempel 104
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyrebenzylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med benzylalkohol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 97% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
C23<H>21F04S (412,48)
Eksempel 105
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyljmetylsulfon
Fremstilt analogt med eksempel 98 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylImetylsulfoksyd ved oksydasjon med kaliumpermanganat.
Utbytte: 82% av teoretisk.
Smeltepunkt: 130 - 132°C (fra etanol).
<C>15<H>15F02S (278,35)
Eksempel 106
[ 1-( 21- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyrepiperidid
Til en løsning av 5,0 g (13,4 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyrepiperidid i 30 ml iseddik setter man porsjonsvis en suspensjon av 2,1 g (13,4 mmol) kaliumpermanganat i 15 ml vann. Temperaturen holder seg herved på 15 - 20°C. Man etterrører i 1 time ved romtemperatur, fortynner med vann, reduserer brunstenen med natriumhydrogensulfitt og ekstraherer reaksjonsproduktet med eddikester. Etter vasking, tørking og inndamping av eddikesterløsningen, omkrystalliserer man resten fra isopropanol.
Utbytte: 65% av teoretisk.
Smeltepunkt: 126°C.
<C>21<H>24FN03S (389,5)
Eksempel 107
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyreamid
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyreamid ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Utbytte: 88% av teoretisk.
Smeltepunkt: 173°C (spalting) (fra isopropanol).
C16H16C1N03S (337'84)
Eksempel 108
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyrepiperidid
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyrepiperidid ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Utbytte: 96% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,7 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
C21H24C1 N03S (405'95>
Eksempel 109
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremorfolid
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremorfolid ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
C20H22C1N04S (407'93>
Eksempel 110
[-( 2- fluor- 4'- brom- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [1-(2-fluor-4'-brom-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Utbytte: 95% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
Eksempel 111
[ 1-( 2, 2'- difluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [l-(2,2'-difluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Utbytte: 97% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
<C>17<H>16<F>2°4S (354,38)
Eksempel 112
[ 1-( 3'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre
12,0 g (37,2 mmol) [1-(3'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester blir oksydert i iseddik med en suspensjon av 11,8 g (74,4 mmol) kaliumpermanganat i 40 ml vann. Med natriumhydrogensulfitt ødelegger man brunstenen, fortynner med vann og rister ut med eddikester. Etter inndamping av den organiske fase, blir esteren (13,0 g) hydrolysert med 2,5 g natriumhydroksyd i 100 ml metanol ved koking i 5 minutter. Man tilsetter 10 ml vann og lar natriumsaltet krystallisere ut.
Utbytte: 8,5 g (63% av teoretisk). Smeltepunkt: 196°C (spalting), sintrer ved 85°C.
C, Æ .Cl NaO.S (360,81)
16 14 4
[ 1-( 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 112 fra [l-(4-bifenylyl) -etyltio] eddiksyre ved oksydasjon med kaliumpermanganat. Utbytte: 88% av teoretisk.
Smeltepunkt: 134 - 135°C (fra iseddik-vann = 15/35).
<C>16H16°4S (304'37)
Eksempel 114
[ 1-( 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
Man løser 17,0 g (56 mmol)[1-(4-bifenylyl)-etylsulfonyl ] eddiksyre i 100 ml metanol og tilsetter under isavkjøling 3 ml fosforoksyklorid. Man oppvarmer satsen til 35°C og lar den
så stå natten over ved romtemperatur. Det utkrystalliserte
reaksjonsprodukt blir avsugd og omkrystallisert fra 50 ml isopropanol .
Utbytte: 14,8 g (83% av teoretisk).
Smeltepunkt: 79 - 80°C
<C>17H18°4S (418,40)
Eksempel 115
Høyredrelende diastereomere [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]-eddiksyrer
a) Tunqtløselig isomer
29,0 g (0,1 mol) høyredreiende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre med [a]<20>= +280,8° (kloroform-etanol = 3/1,
c = 0,5) oppløses i 100 ml iseddik og tilsettes ved 15 til 20°C
9,9 g 36%ig perhydrol. Man omrører i 2,5 timer, avkjøler til 10°C og avsuger bunnfallet. Man vasker med kald iseddik og derefter med petroleter, tørrer og omkrystalliserer fra 100 ml iseddik.
Utbytte: 15,5 g (50,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
[a]20= +216,5° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)
C, ,H.. cF0_S (306,37)
lb ID J
Beregnet: C 62,73, H 4,94, S 10,47
Funnet: 62,50, 4,97, 10,57
b) Lettoppløselig isomer
Iseddikfiltratet av den tungtløselige isomer inndampes.
Residuet inneholder den lettoppløselige isomer i anriket tilstand og forestres uten ytterligere rensning (se eksempel 4).
Eksempel 116
venstredreiende diastereomere [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulf inyl] eddiksyrer
a) Tungtoppløselig isomer
Fremstilles analogt med eksempel la) fra venstredreiende.
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre med [a]<20> = -281°
(kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5) ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i iseddik.
Utbytte: 4 7,8% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 170-172°C (spaltn.) (fra iseddik).
[a]20 = -215,-4° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)
b) Lettoppløselig isomer
Fremstilles analogt med eksempel lb) som inndampnings-residuum (se eksempel 6).
Eksempel 117
Høyredreiende [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
12,5 g (+)-[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre
(tungtoppløselig isomer, smeltepunkt: 171-173°C, [a]<20> = +216,5°)
i 60 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes 7,3 g karbonyldiimidazol,
og efter at C02~utviklingen er opphørt, 1,45 g metanol. Efter ytterligere 1 time inndamper man og fordeler residuet mellom eter og vann. Man ekstraherer den organiske fase med IN sodaoppløsning, derefter med IN saltsyre og vasker med vann. Efter tørring og inndampning blir det tilbake 13,2 g av en olje som stivner krystallinsk, og denne omkrystalliseres fra cykloheksan-etylacetat = 6/1.
Utbytte: 9,5 g (72,5% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 50-52°C.
[a]2<2>= +217,8° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)"
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7,2 Hz)
CH: kvartett ved 4,2 ppm (J = 7,2 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm (J =14 Hz)
C17H17F03S (320'36)
Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01
Funnet: 63,50, H 5,49, S 9,94
Ved kolonnekromatografi av moderluten på silikagel med cykloheksan-etylacetat = 1/2, utvinnes ytterligere 2,3 g med de samme fysikalske egenskaper.
Eksempel 118
Høyredreiende [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl1eddiksyremetylester
8,8 g av den i eksempel 1 beskrevne, anrikede lettoppløselige isomer av den høyredreiende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre oppløses i 45 ml tørr tetrahydrofuran og tilsettes 5,12 g karbonyldiimidazol og efter en halv time 1,1 g metanol. Efter ytterligere. 1 time inndamper man, opptar residuet i eter, vasker med fortynnet natriumkarbonatoppløsning, med fortynnet saltsyre og med mettet koksaltoppløsning. Efter tørring og inndampning blir det tilbake 8,6 g av et oljeaktig residuum, som derefter kromatograferes på den 200-dobbelte mengde silikagel med cykloheksan-etylacetat=l/2.
Fraksjonene med en R^-verdi på 0,6 samles og inndampes.
Utbytte: 5,7 g, Rf-verdi: 0,6 (cykloheksan-etylacetat = 1/2)
[a]<22> = + 41,2° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7,2 Hz)
CH: kvartett ved 4,1 ppm (J = 7,2 Hz)
CH2: singlett ved 3,3 ppm
C1?H17F03S (320,36)
Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01
Funnet: 63,60, 5,56, 10,20
De ved kolonnekromatografi oppnådde fraksjoner med en R^-verdi på 0,5 inneholder den diastereomere ester med smeltepunkt
50 til 52°C (se eksempel 3).
E ksempel 119
Venstredreiende [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra (-)-[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre (tungtoppløselig isomer, smeltepunkt 170-172°C, ^ a^^ -215,4°) ved forestring med metanol ved hjelp av karbonyldiimidazol.
Utbytte: 60,8% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 50-52°C (cykloheksan-etylacetat = 6/1).
[a]20 = -220,5° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7,2 Hz)
CH: kvartett ved 4,2 ppm (J = 7,2 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,45 ppm (J = 14 Hz)
C17H17F03S (320,36)
Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01
Funnet: 63,50, 5,46, 9,90
Eksempel 120
Venstredreiende [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel'4"fra den anrikede, lett-' oppløselige isomer av venstredreiende [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre, metanol og karbonyldiimidazol. Isolering ved hjelp av kolonnekromatografi på den 200-dobbelte mengde
silikagel med cykloheksan-etylacetat = 1/2.
Olje, R^-verdi: 0,6 (cykloheksan-etylacetat = 1/2). Utbytte: 41,5% av det teoretiske
[a]2<1> = -41,8° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5) NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7,2 Hz)
CH: kvartett ved 4,1 ppm (J = 7,2 Hz)
CH2• singlett ved 3,3 ppm
C17H17F03S (320,36)
Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01
Funnet: 63,70 5,54 9,72

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk
    aktive bifenylyl-derivater med den generelle formel I
    hvor
    A betyr en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe eller en
    metylengruppe som eventuelt er substituert med en hydroksymetylgruppe eller med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer;
    n betyr tallet 0, 1, 2 eller 3;
    m betyr tallet 1 eller 2;
    betyr en metoksy-, nitro- eller cyangruppe eller, når enten
    A betyr en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe eller en metylengruppe som er substituert med en hydroksymetylgruppe eller med en eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller n tallet 1, 2 eller 3, eller m tallet 1 eller R2 et fluoratom,
    også en metylgruppe, et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom;
    R2 betyr et hydrogen- eller.fluoratom, og R^ betyr et hydrogenatom, en metyl-, hydroksymetyl- eller karboksylgruppe, en eventuelt med en metoksygruppe substituert karbalkoksyrest med 2 til 7 karbonatomer, en karbalkenyloksyrest med 3 til 7 karbonatomer, en karbaralkoksyrest med 8 til 13 karbonatomer, en fenoksykarbonyl- eller pyridyImetoksy— karbonylgruppe, en eventuelt med en eller to lavere alkylrester med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe substituert karbamidgruppe, en morfolinokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, (1-oksydotiomorfolino)-karbonyl- eller (1,1-dioksydotio-morfolino)-karbonylgruppe,
    og deres diastereomerer, optisk aktive antipoder og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R^ betyr en karboksylgruppe, karakterisert ved at a) en tioeter med den generelle formel II
    hvor R^, R2- R5/ A, m og n er som ovenfor angitt, oksyderes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Rj. ikke betyr et hydrogenatom, en metyl-, hydroksyrnety1-eller karboksylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel III
    hvor R^, R^, A, n og m er som ovenfor angitt, eller halogenider eller anhydrider derav, med en forbindelse med den generelle formel IV
    hvor R^' betyr en eventuelt med en metoksygruppe substituert alkylrest med 1-6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2-6 karbonatomer, en aralylgruppe med 7-12 karbonatomer, en eventuelt med en eller to lavere alkylrester med 1-3 karbonatomer eller med en fenylgruppe substituert aminogruppe, en fenyl-, pyridylmetyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino- eller 1,1-dioksydotiomorfolinogruppe, og X betyr en hydroksylgruppe, et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonsyre- eller fosforsyrerest, en diazogruppe eller også et hydrogenatom hvis 1 betyr en aminogruppe, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, Rr et hydrogenatom, m
    og n tallet 1, omsettes et aldehyd med den generelle formel V
    hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, med dimetylsulfoksyd i nærvær av en base, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, reduseres en forbindelse .
    med den generelle formel VI
    hvor Rn , R„, R,., n og m er som ovenfor angitt, 12 5
    og en i henhold til fremgangsmåtene a, b, c" eller d erholdt-for- - bindelse med den generelle formel I spaltes derefter eventuelt i sine optisk aktive antipoder,
    og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en esterrest, omdannes eventuelt til den tilsvarende karboksylsyre ved hjelp av hydrolyse,
    og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor r^ betyr en karboksylgruppe, omdannes eventuelt til et fysiologisk forlikelig salt med en uorganisk eller organisk base.
NO751358A 1974-05-20 1975-04-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater NO141013C (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2424475A DE2424475C3 (de) 1974-05-20 1974-05-20 Neue Biphenylsulfoxide, deren Diastereomere und optisch aktive Antipoden
DE19752500944 DE2500944A1 (de) 1974-05-20 1975-01-11 Neue sulfoxide
DE19752503770 DE2503770A1 (de) 1974-05-20 1975-01-30 Neue sulfoxide
DE19752508243 DE2508243A1 (de) 1974-05-20 1975-02-26 Neue sulfoxide
DE19752508244 DE2508244A1 (de) 1974-05-20 1975-02-26 Neue sulfone

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO751358L NO751358L (no) 1975-11-21
NO141013B true NO141013B (no) 1979-09-17
NO141013C NO141013C (no) 1979-12-27

Family

ID=27510355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751358A NO141013C (no) 1974-05-20 1975-04-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater

Country Status (20)

Country Link
US (2) US3993683A (no)
JP (1) JPS50160243A (no)
AT (4) AT336589B (no)
BE (1) BE829256A (no)
CA (1) CA1064032A (no)
CS (1) CS190478B2 (no)
DD (1) DD119783A5 (no)
DK (1) DK217375A (no)
FI (1) FI751334A (no)
FR (1) FR2271810B1 (no)
GB (1) GB1469083A (no)
HU (1) HU170754B (no)
IE (1) IE41149B1 (no)
IL (1) IL47314A (no)
LU (1) LU72534A1 (no)
NL (1) NL7505878A (no)
NO (1) NO141013C (no)
PL (1) PL100910B1 (no)
RO (1) RO73127A (no)
SE (1) SE7505749L (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546319C2 (de) * 1975-10-16 1986-02-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS54129687U (no) * 1978-02-15 1979-09-08
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
DE3332692A1 (de) * 1983-09-10 1985-03-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Anisotrope verbindungen und fluessigkristallmischungen
US5252252A (en) * 1983-09-10 1993-10-12 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Anisotropic compounds and liquid crystal mixtures
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
DE3724669A1 (de) * 1987-07-25 1989-02-02 Hoechst Ag Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zur behandlung von krankheiten
DE3724735A1 (de) * 1987-07-25 1989-02-02 Hoechst Ag Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung zur behandlung von krankheiten, sowie vorprodukte
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
AR002945A1 (es) * 1994-11-15 1998-05-27 Bayer Corp Acidos 4-biarilbutirico o 5-biarilpentanoico sustituidos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, composicion que los contiene, y metodos para la preparacion de dichos compuestos
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
KR100809489B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-03 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1586559A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives
JP2008520683A (ja) * 2004-11-18 2008-06-19 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのヘテロシクリルビフェニル誘導体
EP1893570A4 (en) * 2005-06-22 2009-12-23 Reddy Manne Satynarayana IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EZETIMIBE
US8818322B2 (en) * 2006-06-09 2014-08-26 Trapeze Networks, Inc. Untethered access point mesh system and method

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
GB1121027A (en) * 1966-06-23 1968-07-24 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CS190478B2 (en) 1979-05-31
AT346834B (de) 1978-11-27
LU72534A1 (no) 1977-02-10
IE41149L (en) 1975-11-20
DD119783A5 (no) 1976-05-12
ATA267375A (de) 1976-09-15
SE7505749L (sv) 1975-11-21
CA1064032A (en) 1979-10-09
US3993683A (en) 1976-11-23
ATA434976A (de) 1977-11-15
ATA515877A (de) 1978-04-15
AT346833B (de) 1978-11-27
IE41149B1 (en) 1979-10-24
GB1469083A (en) 1977-03-30
HU170754B (no) 1977-08-28
US4191776A (en) 1980-03-04
FR2271810B1 (no) 1979-08-10
DK217375A (da) 1975-11-21
NO141013C (no) 1979-12-27
IL47314A (en) 1979-05-31
FI751334A (no) 1975-11-21
RO73127A (ro) 1981-11-04
IL47314A0 (en) 1975-07-28
AT344149B (de) 1978-07-10
BE829256A (fr) 1975-11-20
ATA515777A (de) 1978-04-15
PL100910B1 (pl) 1978-11-30
AT336589B (de) 1977-05-10
FR2271810A1 (no) 1975-12-19
NO751358L (no) 1975-11-21
NL7505878A (nl) 1975-11-24
JPS50160243A (no) 1975-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO141013B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5901520B2 (ja) ２ｈピリダジン−３−オン誘導体、その製造、およびそれらのｓｃｄ−１インヒビターとしての使用
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0565396A1 (fr) Dérivés de 1-(2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
NO760054L (no)
FI83773C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
US6080768A (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
US4652566A (en) Benzofuran derivatives, processes for preparing the same and antihypertensive agents containing the same
FR2512820A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazoline utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
CS274502B2 (en) Method of glutaramide&#39;s derivatives&#39; s-enantiomers production
CA1124726A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
FI62066C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat
DE69732570T2 (de) Sulfonsäureester-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CH615414A5 (no)
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
JPS6021983B2 (ja) 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法
Weiss The Preparation of Methyl p-Benzyloxyphenyl Acetate
US4358606A (en) Esters of phenalkyloxycarbonylamino acids
US5543425A (en) Method of inhibiting platelet aggregation using phenyl amidine thio derivatives
RU2329262C2 (ru) Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
US4959359A (en) Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents
US4242265A (en) Indolylalkyl esters of mercaptoalkanoic acids
US5037837A (en) Phenoxypropylamine derivatives or salts thereof and antiulcer agents containing the same
DE2424475C3 (de) Neue Biphenylsulfoxide, deren Diastereomere und optisch aktive Antipoden