DE2508244A1

DE2508244A1 - Neue sulfone

Info

Publication number: DE2508244A1
Application number: DE19752508244
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Haarmann; Erich Dipl Chem Dr Mueller; Berthold Dipl Chem Dr Narr; Josef Dipl Chem Dr Nickl
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-05-20
Filing date: 1975-02-26
Publication date: 1976-09-09

Description

Neue Sulfone /Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 24 24 475.5)/ Gegenstand der vorli-,enden Anmeldung sind neue Sulfone der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder ryangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Carbalkenyloxyrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Carbaralkoxyrest mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen, einen Phenoxycarbonyl - oder Pyridylmethoxycarbonylrest, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-(1-Oxidothiomorpholino)-carbonyl- oder (1,1-Dioxidothiomorpholino)-carbonylgruppe bedeutet> und deren optisch aktive Antipoden und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren optisch aktiven Antipoden besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 keine Thiomorpholinocarbonylgruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, R2 und R5 wie eingangs definiert sind und m die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.
in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -8o0 und 1000C durchgeführt. So wird beispielsweise die Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eis essig bei 20 bis 1000C oder in Aceton bei 0 bis 600C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 200C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/ Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 200C durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel II m die Zahl 0, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit zwei Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels und ganz entsprechend mit einem Äquivalent durchgeführt, falls m die Zahl 1 bedeutet.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 kein asserstoffatom, keine Methyl-, Hydroxymethyl-oder Carboxylgruppe bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogeniden oder Anhydriden mit einer verbindung der allgemeinen Formel IV, R51 - X (IV) in der R eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Aminogruppe, eine Phenyl-, Pyridylmethyl-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino- oder 1, 1-Dioxidothiomorpholinogruppe und X eine Hydroxylgruppe, einen Sulfonsäure-, Phosphorsäurercçt oder eine Diazogruppe oder auch ein Wasserstoffatom, falls H5' eine Aminogruppe darstellt, bedeuten.
Die Umsetzung wird weckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid oder in einem Uberschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C durchgeführt.
Mit einem entsprechenden Carbinol wie beispielsweise Methanol, Methanol, Propanol, Isoamylalkohol, n-Hexanol oder Benzylalkohol wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff, eines säureaktivierenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 2,2-Dimethoxypropan oder mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C durchgeführt.
Mit einem entsprechenden Sulfat wie Dimethylsulfat, einem entsprechenden Phosphat wie Triäthylphosphat oder einem entsprechenden Halogenid wie Methyljodid, Äthyljodid oder Allylbromid wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid oder Natriumhydroxid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 800C durchgeführt. Man kann aber auch die Umsetzung als Phasentransfer-katalysierte Zweiphasenraktion, beispielsweise zwischen Chloroform und Wasser, in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen wie Tetrabutylammoniumjodid durchführen.
Mit einem entsprechenden Amin wie Amoniak, Piperidin oder Morpholin wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und bei Temperaturen zwischen 10 und 500C durchgeführt.
Eine gemäß dem Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls mittels üblichen Methoden, z.B. mittels Chromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer walze mit optisch aktiven Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten werden. Ferner kann eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxylgruppe darstellt, gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden. Hierfür kommen beispielsweise als Basen liatriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren, diese werden in den deutschen Bundespatenten ....(Patentanmeldung P 24 24 475.5 vom 20.5.1974, Patentanmeldung P 25 00 944.3 vom 11.1.1975 und Patentanmeldung P 25 03 770.1 vom 30.1.1975 der gleichen Anmelderin) beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dnren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen, eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/-essigsäuremethylester, B = /1-(2'-Fluor-4-hiphenylyl)-äthylsulfonyl/-essigsäure-isoamylester und C = /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl/methylsulfon.
1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)): Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichtem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zug epenhnllnffl der "optical density" (0.D.).
Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximale Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefunden Werte: Verbindung Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/l Vmax O.D.
A 45 66 B 76 83 C 87 90 2. bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit: Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o.
appliziert. Hach 1 bzw. 3 Stunden werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein .aß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozentverlängerung gegenüber Kontrollen: Substanz Verlängerung der Blutungszeit in % nach 1 Stunde 3 Stunden A 83 27 ß 51 C 56 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze, falls R5 eine Carboxylgruppe darstellt, lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen: 1. Zur Dünnschichtchromatographie wurden folgende Träger verwendet: 1 -^ Polygram SIL G/UV254 der Fa. Macherey, Nagel & Co.
2 2 Kieselgel - Fertigplatten 60 F - 254 der Firma Merck 2. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel der Firma ICN-Woelm, Eschwege, mit einer Korngröße von 0,063 bis 0,2 mm verwendet.
Beispiel 1 Ll-(2'-Fluor-4-biphenyly thylsulfonyliessigsäure 170 g (0>556 Mol) eines Diastereomerengemisches von 11-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäure werden in 1,7 1 Aceton gelöst und mit einer Lösung von 19,9 g (0,195 Mol) konz. Schwefelsäure in 70 ml Wasser versetzt. Unter kräftigem Rühren fügt man portionsweise 67,2 g (0,425 Mol) Kaliumpermanganat zu und hält die Temperatur bei 20 - 250C. Man rührt noch 1 Stunde nach, saugt vom Braunstein ab, wäscht mit Aceton nach und engt das Filtrat in Vakuum ein. Der Kolbeninhalt wird mit 4 Liter Eiswasser verdünnt. Das kristallin erstarrende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 158,2 g (88,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 144 - 1460C.
C16H15F°4S (322,37) Ber.: C 59,61 H 4,69 s 9,95 Gef.: 59,60 4,73 10,10 Beispiel 2 £Ä-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonylJessisäuremethylester 20,0 g (62 m Mol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl]-essigsäure, gelöst in 200 ml Berzol, werden mit 3 g (79 m Mol) Methanol und dann mit einer Lösung von 15,4 g (75 m Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid in 30 ml Benzol versetzt. Nach einer Stunde versetzt man den Ansatz mit 100 ml Wasser und 30 ml 2n Essigsäure und rührt 15 Minuten lang, saugt vom gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, trennt die wässrige Phase ab und dampft die Benzolphase ein. Der Eindampfruckstand wird aus Toluol-Cyclohexan = 1/3 umkristallisiert.
Ausbeute: 18,2 g (88,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 79 - 81°C.
C17H17FO4S(336,39) Ber.: C 60,70 H 5,04 s 9,53 Gef.: 60,80 5,40 9,55 IR-Spektrum (Methylenchlorid): 302 bei 1160 und 1325 cm Ester CO bei 1730 cm Beispiel 3 /1-(2' -Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonylJessigsäureäthylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/-essigsäure durch Veresterung mit äthanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.
Ausbeute: 100 % der Theorie.
Öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Toluol-Essigester = 9/1.
C18HlgFO4S (350,42) Ber.: C 61,70 H 5,47 s 9,15 Gef.: 61,60 5,63 9,05 Beispiel 4 /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl7essigsäure-n-propylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/essigsäure durch Veresterung mit n-Propanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.
Ausbeute: 100 % der Theorie.
Öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Toluol-Essigester = 9/1.
C19H21F04S (364,44) Ber.: C 62,62 H 5,81 S 8,80 Gef.: 63,70 6,17 8,40 Beispiel 5 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäure-isoamylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/-essigsäure durch Veresterung mit Isoamylalkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.
Ausbeute: 98 % der Theorie.
Öl, RF-Wert: 0,7 auf Träger 1 mit Toluol-Essigester = 9/1.
C21H25F°4S (392,49) Ber.: C 64,27 H 6,42 s 8,17 Gef.: 65,10 6,71 7,90 Beispiel 6 Ll-( 2' -Fiuor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyljessigsäure-n-hexylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/essigsäure durch Veresterung mit n-Hexanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.
Ausbeute: 96 % der Theorie.
Öl, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Toluol-Essigester = 9/1.
C22H27F04S (406,51) Ber.: C 65,00 H 6,69 S 7,87 Gef.: 65,30 6,86 7,86 Beispiel 7 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäurebenzylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl7essigsäure durch Veresterung mit Benzylalkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.
Ausbeute: 97 % der Theorie, öl, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Toluol-Essigester = 9/1.
C23H21FO4S (412,48) Ber.: C 66,97 H 5,13 s 7,77 Gef.: 67,20 5,38 7,55 Beispiel 8 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl)methylsulfon Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl]methylsulfoxid durch Oxydation mit Kaliumpermanganat.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 130 - 1320C (aus Äthanol).
C15H15F°2S (278,35) Ber.: C 64,73 H 5,43 s 11,52 Gef.: 65,00 5,59 11,40 Beispiel 9 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäurepiperidid Zu einer Lösung von 5,0 g (13,4 m Mol) /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäurepiperidid in 30 ml Eisessig gibt man portionsweise eine Suspension von 2,1 g (13,4 m Mol) Kaliumpermanganat in 15 ml Wasser. Die Temperatur hält-man dabei auf 15 - 20°C. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, verdünnt mit Wasser reduziert den Braunstein mit Natriumhydrogensulfit und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der Essigesterlösung kristallisiert man den Rückstand aus Isopropanol um.
Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 12600.
C21H24NO3S (389,5) Ber.: C 64,76 H 6,21 N 3,60 s 8,23 Gef.: 64,50 6,21 3,74 8,44 Beispiel 10 P1-(2' -Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyi7essigsäureamid Hergestellt analog Beispiel 9 aus [1-(2'-Chlor->4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäureamid durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in Eisessig.
Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 17300 (Zersetzung) (aus Isopropanol).
C16H16Cl 03S (337,84) Ber.: C 56,89 H 4,77 N 4,15 Cl 10,49 S 9,49 Gef.: 57,00 4,78 4,18 10,55 9,62 Beispiel 11 [1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäurepiperidid Hergestellt analog Beispiel 9 aus [1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäurepiperidid durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in Eisessig.
Ausbeute: 96 % der Theorie, Öl, RF-Wert: 0,? auf Träger 1 mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1.
C21H24Cl NO3S (405,95) Ber.: C 62,13 H 5,96 N 3,45 Cl 8,73 S 7,90 Gef.: 61,90 6,11 3,59 8,50 7,62 Beispiel 12 [1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäuremorpholid Hergestellt analog Beispiel 9 aus /1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremorpholid durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in Eisessig.
Öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Toluol-Essigester-Methanol = 8/4/1.
C20H22Cl N04S (407,93) Ber.: C 58,89 H 5,44 N 3,43 Cl 8,69 S 7,86 Gef.: 58,50 5,35 3,23 8,50 7,76 Beispiel 13 /1-(2-Fluor-4' rom-4-biphenylyl)-äthylsulfonylJessigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 9 aus /1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7essigsäuremethylester durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in Eisessig.
Ausbeute: 95 % der Theorie, Öl, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/1.
Beispiel 14 /1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/essigsSuremethylester hergestellt analog Beispiel 9 aus /1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in Eisessig.
Ausbeute: 97 % der Theorie.
ol, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/1.
C17H16F2°4S (354,38) Ber.: C 57,62 H 4,55 Gef.: 57,80 5,02 beispiel 15 [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäure 12,0 g (37,2 m Mol) [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester werden in Eisessig mit einer Suspension von 11,8 g (74,4 m Mol) Kaliumpermanganat in 40 ml Wasser oxydiert.
lJian zerstört mit Natriumhydrogensulfit den Braunstein, verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Essigester aus. Nach Eindampfen der organischen Phase wird der Ester (13>0 g) mit 2,5 g Natriumhydroxid in 100 ml Methanol durch 5 minütiges Kochen hydrolysiert.
Man setzt 10 ml Wasser zu und läßt das Natriumsalz auskristallisieren Ausbeute: 8,5 g (63 % der Theorie), Schmelzpunkt: 19600 (Zersetzung), sintern bei 850C.
C16H14Cl NaO4S (360,81) Ber.: C 53,26 H 3,91 Cl 9,83 S 8,89 Gef.: 53,20 4,06 9,72 8,74 Beispiel 16 [1-(4-Biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäure Hergestellt analog Beispiel 15 aus /1-(4-Biphenylyl)-äthylthio/-essigsäure durch Oxydation mit Kaliumpermanganat.
Ausbeute: 88 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 134 - 135°C (aus Eisessig-Wasser = 15/35).
C16H16O4S (304,37) Ber.: C 63,14 H 5,00 S 10,53 Gef.: 64,00 5,49 10,07 Beispiel 17 [1-(4-Biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäuremethylester 17,0 g (56 m Mol) [1-(4-Biphenylyl)-äthylsulfonyl]essigsäure löst man in 100 ml Methanol und versetzt unter Eiskühlung mit 3 ml Phosphoroxidchlorid. Man erwärmt den Ansatz auf 35°C und läßt ihn dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 14,8 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: 79 - 80°C.
C17Hl804S (318,40) Ber.: C 64,13 H 5,70 S 10,07 Gef.: 64,10 5,96 10,28 Beispiel A Tabletten mit 30 mg /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milch zucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 4500 getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Mais stärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herrtellungsverfahren: Die mit Milchzucker und maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg [1-(2' -Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyessigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml ierstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das.Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert.
Al] Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
beispiel D Tropfen mit 10 mg /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonylU essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350>0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoe ss enz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropflösung = 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.
Beispiel E Suppositorien mit 50 mg /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,55 g.

Claims

Patentansprüche

1.) eue Sulfone der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Carbalkenyloxyrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Carbaralkoxyrest mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen, einen Phenoxycarbonyl- oder Pyridylmethoxycarbonylrest, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-, (1-Oxidothiomorpholino)-carbonyl- oder (1,1-Dioxidothiomorpholino)-carbonylgruppe bedeuten, und deren optisch aktiven Antipoden.

2.) /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonyl/essigsäuremethylester.

3.) /l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfonylJessigsäure-isoanylester.

4.) /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl/methylsulfon.

5.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

6.) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonen der allgemeinen Formel I, in der K1 und R2> die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Carbalkenyloxyrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Carbaralkoxyrest mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen, einen Phenoxycarbonyl- oder Pyridylmethoxycarbonylrest, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-, (1-Oxidothiomorpholino)-carbonyl- oder (1,1-Dioxidothiomorpholino)-carbonylgruppe bedeutet, sowie deren optisch aktiven Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß a.) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, R2 und R5 wie eingangs definiert sind und m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oxidiert wird oder b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 kein Wasserstoffatom, keine Methyl-*, Hydroxymethyl-oder Carboxylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogenide oder Anhydride mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R5' - X (IV) in der R eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatoomen, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Aminogruppe, eine Phenyl-, Pyridylmethyl-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino- oder 1,1-Dioxidothiomorpholinogruppe und X eine Hydroxylgruppe, einen Sulfonsäure-, Phosphorsäurerest oder eine Diazogruppe oder auch ein Wasserstoffatom, falls R5, eine Aminogruppe darstellt, bedeuten5 umgesetzt wird und eine gemäß dem Verfahren a oder b erhaltenne Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihrc optisch aktiven Antipoden aufgespalten und/oder in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird, falls R5 eine Carboxylgruppe darstellt.

7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

8.) Verfahren gemäß Anspruch 6a und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -80 und +1000C durchgeführt wird.

.) Verfahren gemäß Anspruch 6a, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit einem Äquivalent bzw. mit zwei Äquivalenten des verwendeten Oxydationsmittels durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 6b und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C durchgeführt werden.

11. Verfanren gemäß Anspruch 6b, 7 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Carbinol, Halogenid, sulfat, Phosphat, Diazoverbindung, Amin oder mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Carbinol in Gegenwart einer Säure, eines säureaktivierenden Mittels, eines wasserentziehenden Mittels oder in Gegenwart eines entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Amin in Gegenwart eines säureaktivierenden mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.