PL100910B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenylilu - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenylilu Download PDF

Info

Publication number
PL100910B1
PL100910B1 PL1975180524A PL18052475A PL100910B1 PL 100910 B1 PL100910 B1 PL 100910B1 PL 1975180524 A PL1975180524 A PL 1975180524A PL 18052475 A PL18052475 A PL 18052475A PL 100910 B1 PL100910 B1 PL 100910B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetic acid
biphenylyl
fluoro
product
methyl ester
Prior art date
Application number
PL1975180524A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2424475A external-priority patent/DE2424475C3/de
Priority claimed from DE19752500944 external-priority patent/DE2500944A1/de
Priority claimed from DE19752503770 external-priority patent/DE2503770A1/de
Priority claimed from DE19752508243 external-priority patent/DE2508243A1/de
Priority claimed from DE19752508244 external-priority patent/DE2508244A1/de
Application filed filed Critical
Publication of PL100910B1 publication Critical patent/PL100910B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/45—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms doubly-bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bifenylilu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, fluoru lub bromu, grupe metylowa, metoksylowa, nitrowa lub cyjanowa, albo tez oznacza atom chloru, ale wów¬ czas A nie oznacza grupy metylenowej, R2 nie oznacza atomu wodoru, R5 nie oznacza grupy kar¬ boksylowej, m nie oznacza liczby 2 i n nie ozna¬ cza liczby 0, lub oznacza grupe metylotio o ile m=l, R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R5 ozna¬ cza grupe metylowa, hydroksymetyIowa lub karbo¬ ksylowa, ewentualnie podstawiona grupe metoksylo¬ wa grupe karboalkoksylowa o 2—7 atomach wegla, grupe karboalkenyloksylowa o 3—7 atomach weg¬ la, grupe karboaralkoksylowa o 8—13 atomach we¬ gla, grupe fenoksykarbonylowa lub pirydylometo- ksykarbanylowa, grupe karbamidowa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnika¬ mi alkilowymi o 1—3 atomach wegla lub rodnikiem fenylowym, grupe morfolinokarbonylowa, pipery- dynokarbonylowa, tiomorfolinokarbonylowa, (1-ok- •sydotiomorfoliino)-karbonylowa lub (1,1-dwuoksy- dotiomorfolino)-karbonylowa, lub atom wodoru, o ile jednoczesnie Ri i R2 nie oznaczaja atomu wodoru, A oznacza rodnik metylenowy, ewentual¬ nie podstawiony jednym lub dwoma nizszymi rod¬ nikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla lub rod¬ nikiem hydroksymetylowym, grupe hydroksymety- lenowa lub grupe karbonylowa, n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, a m oznacza'liczbe 1 lub 2, ich dia- stereomerów, optycznie czynnych antypodów lub fizjologicznie dopuszczalnych soli z zasadami nie¬ organicznymi lub organicznymi, w przypadku, gdy R5 oznacza grupe karboksylowa.R5 oznacza, zwlaszcza grupe karbometoksylowa, karboetoksylowa, karbo-(2-metoksy)-etoksylowa, karbopropoksylowa, karboizopropoksylowa, karbo- butoksylowa, karboizobutoksylowa, karbopentylo- ksylowa, karboizoamyloksylowa, karboheksylowa. io karbobcnzyloksylowa, alliloksykarbonylowa, kroty- loksykarbonylowa, karbamidowa, karbometyloami- dowa, karbodwumetyloamidowa, karboizopropylo- amidowa lub karbofenyloamidowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich diastereomery, optycznie czynne antypody i fizjologicznie dopusz¬ czalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, w przypadku, gdy R5 oznacza grupe karboksylowa, maja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza przeciwdzialaja zakrzepicy i ob- nizaja zawartosc cholesterolu i trójglicerydów.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez utlenianie tioeteru o wzorze ogólnym 2, w którym Rl9 R2, A, m i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe tiomorfolinowa lub ma znaczenie podane wyzej dla R5. Utlenianie prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, np. w wodzie, mieszaninie pirydyny z woda, acetonie, lo¬ dowatym kwasie octowym, rozcienczonym kwasie siarkowym lub w kwasie trójfluorooctowym, przy czym w zaleznosci od uzytego srodka utleniajacego 100 9103 100 910 4 reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od —80°C do 100°C.W celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, w któ- ...^xyna~m'oznacza! liczbe 1, do utleniania stosuje sie j a korzystnie -równowaznik srodka utleniajacego, np. j nadtlenku wodoru w lodowatym kwasie octowym ] w temperaturze? 0—20°C lub w acetonie w tempe- | 'futurze O0—^^ kwasu nadtlenowego, takiego jak L .kwas- -nadmrówtfowy w lodowatym kwasie octo¬ wym lub w kwasie trójfluorooctowym w tempera¬ turze 0—50°C, metanadjodanu sodowego w uwod¬ nionym metanolu lub etanolu w temperaturze 15— —25°C, podchlorynu III-rzed. butylu w metanolu w temperaturze —80°C do —30O|C, dwuchlorojodo- benzenu w uwodnionej pirydynie w temperaturze 0—5°C, kwasu azotowego w lodowatym kwasie octowym w temperaturze 0°—20°C, kwasu chromo¬ wego w lodowatym kwasie octowym lub w aceto¬ nie w temperaturze 0°^20°C lub chlorku sulfurylu w chlorku metylenu w temperaturze —70°C, hy- drolizujac otrzymywany przy tym kompleks tio- eteru z chlorkiem korzystnie za pomoca uwodnio¬ nego etanolu.W celu otrzymania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza liczbe 2, utlenianie prowa¬ dzi sie korzystnie za pomoca jednego lub dwóch równowazników uzytego srodka utleniajacego, np. nadtlenku wodoru w lodowatym kwasie octowym w temperaturze 20—100°C lub w acetonie w tempe¬ raturze 0°—60°C, albo kwasu nadtlenowego, takiego jak kwas nadmrówkowy lub m-chloronadbenzo- esowy w lodowatym kwasie octowym, w kwasie trójfluorooctowym lub w chloroformie, w tempera¬ turze 0°—50°C, albo kwasu azotowego w lodowa¬ tym kwasie octowym w temperaturze 0°—20°C, albo kwasu chromowego lub nadmanganianu potaso¬ wego w lodowatym kwasie octowym, w kwasie siarkowym z woda lub w acetonie, w temperaturze 0°—20°C. Jezeli w zwiazku o ogólnym wzorze 1 m oznacza liczbe 1, to reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie stosujac 2 równowazniki odpowiedniego srodka utleniajacego, a jezeli m oznacza liczbe 2, to odpo¬ wiednio stosuje sie jeden równowaznik tego srodka.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, mozna ewentualnie zwykle stosowanymi metodami, np. metoda chromatografii na optycznie czynnym pos- niku, albo przez frakcjonowana krystalizacje jego soli z optycznie czynnymi zasadami, rozdzielac na optycznie czynne antypody i/lub otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe estrowa, mozna za pomoca hydrolizy przeprowa¬ dzic w odpowiadajacy mu kwas karboksylowy.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R5 oznacza grupe karboksylowa, mozna tez ewentualnie przeprowadzac w jego fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganiczna lub organiczna zasada. Jako zasady stosuje sie wodorotlenek sodo¬ wy lub potasowy albo cykloheksyloamine.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, stoso¬ wane w sposobie wedlug wynalazku, sa zwiazkami nowymi, odznaczajacymi sie bardzo malym dzia¬ laniem biologicznym. Np. kwas [l-(2-fluoro-4-bife- nylilo)-etylotiooctowy] po 1 godzinie wykazuje prze¬ dluzenie czasu krwawienia wynoszace 15°/a. Dziala¬ nie hamujace agregacje trombocytów w tescie Born'a i Cross'a po zastosowaniu dawki lO^mola/I wynosi — 20% (Vmax) lub — 33*/o (O.D.). Z obu tych testów wynika wiec bardzo mierna aktywnosc badanego zwiazku.Jak .wyzej .wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym . 1, ich diastereomery, optycznie, czynne antypody i fizjologicznie dopuszczalne sole z nie¬ organicznymi lub organicznymi zasadami, w przy- .10 padku gdy R5 oznacza grupe karboksylowa, maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzia¬ laja przeciwko zakrzepicy, powoduja obnizanie po¬ ziomu cholesterolu i trójglicerydów oraz posiadaja przedluzone dzialanie na okres krwawienia. is Tytulem przykladu zbadano dzialanie biologicz¬ ne nastepujacych zwiazków: A. estru metylowego kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenyli- lo)-etylosulfinylo]-octowego o temperaturze top¬ nienia 78—80°C, B. estru metylowego kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenyli- lo)-etylosulfonylo]-octowego o temperaturze top¬ nienia 92—94°C, C. estru izoamylowego kwasu [l-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-etylosulfinylo]-octowego, D. estru metylowego kwasu a,a-dwumetylo(-2'-fluo- ro-bifenylilo)-metylosulfinylooctowego, E. estru metylowego kwasu [3-(4-bifenylilo)-buty- lo-1-sulfinylo]-octowego, F. prawoskretnego estru metylowego kwasu [l-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego, G. lewoskretnego estru metylowego kwasu [l-(2/- -fluoro-4-bifenylilo)-etylcsulfinylo]-octowego, H. metyloamidu kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylosulfinylo]-octowego, i. piperydydu kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-ety- losulfinylo]-octowego, J. 1-oksydotiomorfolidu kwasu [l-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-etylosulfinylo] -octowego, K. sulfotlenku metylo-[l-(4,-fluoro-4-bifenylilo)-l- 40 -hydroksyetylu], L. estru metylowego kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-keto- etylosulfinylo']-octowego, M. estru metylowego kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenyli- lo)-2-ketoetylosulfinylo]-octowego, 45 N. kwasu [2-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-ketoetylosulfi- nylo]-octowego, O. estru metylowego kwasu [l-(3'-chloro-4-bifenyli- lo)-etylosulfinylo]-octowego, P. estru metylowego kwasu [l-(2'-nitro-4-bifenyli- 50 lo)-etylosulfinylo]-octowego, Q. estru metylowego kwasu [l-(2,2/-dwufluoro-4-bi- fenylilo)-etylosulfinylo]-octowego, R. estru metylowego kwasu [l-(2-fluoro-4,-bromo- -4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego, 55 S. estru metylowego kwasu [2-(2'-fluoro^4-bifenyli- lo)-etylosulfonylo]-octowego, T. estru izoamylowego kwasu [I-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-etylosulfonylo]-octowego i U. [ l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylo]-metylosulfonu, 60 porównujac je z odpowiednimi wlasciwosciami zwiazku znanego, z wylozonego holenderskiego opisu patentowego 67.08766 (patrz przyklad 21), a mianowicie V. kwasu 4'-chloro-4'-bifenyliIometylQsulfonylo-oc- 65 towego.100 910 1. Oznaczanie skupiania sie trombocytów meto¬ da Bom i Cross [J. Physiol. 170, 397 (1964)].Skupianie sie trombocytów oznaczono w plazmie zdrowych osób poddawanych badaniu, zawieraja¬ cej duza ilosc plytek krwi. Mierzono fotometrycz- nie i rejestrowano zmniejszanie sie optycznej ge¬ stosci po dodaniu zwyklego kollagenu produkcji firmy Hormoinchemie, Monachium, zawierajacego w 1 ml 1 mg wlókien kollagenu. Na podstawie kata nachylenia krzywej gestosci ustalano predkosc skupiania sie (Vma*). Punkt na krzywej odpowiada¬ jacy najwiekszej przepuszczalnosci swiatla sluzyl do obliczania „gestosci optycznej" (O.D.).Dawki ^kollagenu stosowano mozliwie male, ale takie, aby wywolaly nieodwracale skupianie sie.W celu uzyskania najwiekszego skupiania sie sto¬ sowano okolo 0,01 ml roztworu kollagenu na 1 ml plazmy o duzej zawartosci plytek. W tablicy 1 podano wielkosci procentowego zmniejszania sie najwiekszej predkosci skupiania sie plytek (Vmax) i procent zmian optycznej gestosci (O.D.) w porów¬ naniu z próba kontrolna, w której nie stosowano dodatku badanej substancji.Tablica 1 Tablica 2 Badamy zwiazek A B C D E F G H I J K ¦ L M N O P Q R S T U % V Procent zahamowania po dodaniu -4 V max 32 72 67 37 92 13 8 85 16 59 22 97 — 66 61 48 46 45 76 87 6 O.D. 45 81 82 48 95 19 27 13 90 31 73 47 95 — 76 74 54 64 66 83 90' 11 2. Oznaczanie przedluzenia czasu krwawienia.W celu oznaczenia czasu krwawienia, nie uspionym myszom podawano badane substancje w dawce do¬ ustnej 10 mg/kg i uplywie 1 lub 3 godzin obcinano zwierzeciu koniec ogona o dlugosci okolo 0,5 mm i wyplywajaca krew umieszczano ostroznie co 30 sekund na bibule. Liczba otrzymanych kropel krwi daje miare czasu krwawienia (po 5 zwierzat w kazdej próbie). W tablicy 2 podano w procentach przedluzenie czasu krwawienia w porównaniu z próbami kontrolnymi.Badany zwiazek A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S 1 T 1 U V Przedluzenie czasu krwawienia w°/o po uplywie 1 godziny 136 142 112 71 188 117 129 64 122 149 68 120 90 98 12 73 50 83 51 56 3 3 godzin 66 56 49' — 85 — ¦ — — ' — — 78 ¦• 39 37 — — — ¦ ¦ — 27 — — — 3. Ostra toksycznosc.Ostra toksycznosc badanych substancji oznaczano na bialych myszach w okresie 14 dni. W tablicy 3 podano wyniki orientacyjne, uzyskane po doustnym podaniu jednej dawki. W tablicy podano liczbe zwierzat padlych z ogólnej liczby poddawanej ba¬ daniu.Tablica 3 45 50 65 Badany zwiazek A B C D E F G H I J K L M N O P Q R ¦ s T 1 U V Ostra toksycznosc 2000 mg/kg padlo 1 z 10 zwierzat 500 mg/kg „ 2 z 5 » 250 mg/kg „ 1 z 5 250 mg/kg „ 2 z 5 250 mg/kg „ 0 z 5 — — 250 mg/kg 0 z 5 250 mg/kg „ 0 z 5 250 mg/kg „ 0 z 5 — — — — ¦ \ 250 mg/kg „ 0 z 5 250 mg/kg „ 0 z 5 250 mg/kg „ 0 z 5 — "¦ ¦ 250 mg/kg „ 0 z 5 250 mg/kg „ 0 z 5 250 mg/kgH; „ 0 z 5 „ " 250 mg/kg „ 3 z 10 „ 1100 910 7 8 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole mozna takze stosowac w kombinacji z innymi substancja¬ mi czynnymi, w postaci zwyklych preparatów far¬ maceutycznych, takich jak drazetki, tabletki, czop¬ ki, zawiesiny lub roztwory. Pojedyncza dawka dla doroslych wynosi 5—100 mg, zwlaszcza 10—50 mg, a dawka dzienna 100—200 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek, przy czym do przykladów tych stosuja sie naste¬ pujace uwagi. 1. W chromatografii cienkowarstwowej stosowano nastepujace nosniki: 1 oznacza nosnik PolygramR SIL G/Uy254 firmy Macherey, Nagel and Co. 2 oznacza nosnik w postaci gotowych plytek z zelu krzemionkowego firmy Merck, symbol 60F—254. 2. Jako rozpuszczalniki stosowano czterowodorofu- ran suszony nad wodorotlenkiem potasowym lub sulfotlenek dwumetylu suszony nad sitem mole¬ kularnym 4AE. 3. W chromatografii kolumnowej stosowano zel krzemionkowy firmy ICN-Woelm, Eschwege, o uziarnieniu 0—063—02 mm.Przyklady A—N dotycza wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad A. Kwas [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylotio]-octowy 6,35 g (0,055 mola) 80% kwasu merkaptooctowego w 70 ml metanolu traktuje sie roztworem 6,2 g (0,11 mola) wodorotlenku potasu w 6,2 ml wody i do otrzymanego roztworu soli dwupotasowej do¬ daje 11,7 g (0,05 mola) l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-l- -chloroetanu, plucze 20 ml metanolu i miesza w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie odparowuje. Pozostalosc wytrawia sie ace¬ tonem, odsacza wydzielona sól potasowa, rozpusz¬ cza ja w wodzie i zakwasza, otrzymujac wolny kwas [ 1-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowy z wydaj¬ noscia 55% wydajnosci teoretycznej. Produkt prze- krystalizowany z toluenu topnieje w temperaturze 128—130°C. .'Przyklad B. Ester metylowy kwasu [l-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-propylotio]-octowego 101,5 g (0,905 mola) III-rzed.butanolanu potasowego miesza sie z 500 ml dwumetyloformamidu i otrzy¬ mana zawiesine traktuje sie mieszajac i chlodzac bez dostepu powietrza, 96,0 g (0,905 mola) estru metylowego kwasu tioglikolowego. Do roztworu otrzymanej soli potasowej dodaje sie 205,9 g (0,822 mola) l-chloro-l-<2'-fluoro-4-bifenylilo)-propanu, wytworzonego przez redukcje ketonu 2'-fluoro-4- -bifenylilo-etylowego za pomoca wodorku boroso- dowego i reakcje otrzymanego l-hydroksy-l-(2'-flu- . oro-4-bifenylilo)-propanu z chlorowodorem w ben¬ zenie. Miesza sie w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, dodaje 2 litry wody i wyosabnda produkt reakcji przez ekstrakcje octanem etylu i odparowanie wyciagu po uprzednim przemyciu go woda i wysuszeniu. Otrzymuje sie 254 g (97% wy¬ dajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu [1- -(2'-fluoro-4-bifenylilo)-propylotio]-octowego o kon¬ systencji oleistej, wartosc RF=0,5 (cykloheksan — octan etylu 9:1 na plytkach Polygram z zelu krze¬ mionkowego.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: ester metylowy kwasu (4-bifenylilometylotio)-octo- wego, produkt oleisty, RF=0,5 (cykloheksan — oc- tan etylu 4:1 na plytkach Polygram z zelu krze¬ mionkowego), ester metylowy kwasu [2-(4-bifenylilo)- etylptio]- -octowego, produkt oleisty, RF=0,6 (cykloheksan — octan etylu 4:1 na plytkach Polygram z zelu ksrze- io mionkowego, ester metylowy kwasu [l-(4-bifenylilo)-etylotio]-oc¬ towego, produkt oleisty, RF=0,6 (cykloheksan-octan etylu 4:1 na plytkach Polygram z zelu krzemion¬ kowego, ester metylowy kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylotio]-octowego, produkt oleisty, RF=0,6 (cy¬ kloheksan — octan etylu 4:1 na plytkach Polygram z zelu krzemionkowego), ester metylowy 'kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -propylotio]-octowego, produkt oleisty, RF=0,6 (cykloheksan — octan etylu 4:1 na plytkach Poly¬ gram z zelu krzemionkowego), ester metylowy kwasu [4-(4-bifenylilO)-butylotio]- -octowego, produkt oleisty, RF=0,5 (cykloheksan — octan etylu 4:1 na plytkach Polygram z zelu krze¬ mionkowego), ester metylowy kwasu [4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -butylotio]-octowego, produkt oleisty, RF=0,7 (cy¬ kloheksan — octan etylu 4:1 na plytkach Poly- gram z zelu krzemionkowego), ester metylowy kwasu [3-(4-bifenylilo)-butylotio]- -octowego, produkt oleisty, RF=0,5 (cykloheksan — octan etylu 4:1 na plytkach Polygram z zelu krze- ' mionkowego), ester metylowy kwasu [3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -butylotioj-octowego, produkt oleisty, RF=0,5 (cykloheksan — octan etylu 4:1 na plytkach Poly¬ gram z zelu krzemionkowego), eter [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]-metylowy, 40 produkt oleisty RF=0,4 (cykloheksan — toluen 9:1 na plytkach Polygram z zelu krzemionkowego), którego analiza jest nastepujaca: obliczono dla wzoru C15H15FS (246,36): 73,13%C, 6,14%H, 13,02%S, 45 znaleziono: 73,20%C, 6,15%H, 12,90%S.Przyklad C. Kwas [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -propylotio]-octowy bo 220 g estru metylowego wytworzonego w sposób opisany w przykladzie B zmydla sie przez utrzy¬ mywanie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny z 58,2 g wodorotlenku potasu w 900 ml etanolu, po czym rozciencza sie 1800 ml wody, ekstrahuje obo- 55 jetne skladniki eterem i z alkalicznego roztworu wytraca wolny kwas. Produkt ekstrahuje sie ete¬ rem, wyciag plucze, suszy i odparowuje, otrzymu¬ jac 130 g (62% wydajnosci teoretycznej) kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-propylotio]-octowego o eo konsystencji oleistej, RF = 0,7 (cykloheksan — octan etylu 1:1 na plytkach Polygram z zelu krze¬ mionkowego).W analogiczny sposób otrzymuje sie: kwas [l-(2'-fluoro-4rbifenylilo)-etylotioJ-octowy o 65 temperaturze topnienia 125—127°C (z benzenu i cy-9 100 910 kloheksanu 2:1) i kwas [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -propylotio]-octowy o konsystencji oleju, RF = 0,35 (benzen — octan etylu — metanol 8:4:2 na plytkach z zelu krzemionkowego Merck 60 F 254).Przyklad D. Kwas [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylotio]-octowy 50 g (0,23 mola) l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-l-hydro- ksyetanu o temperaturze topnienia 88°C, wytwo¬ rzonego z ketonu 2'-fluoro-4-bifenylilometylowego przez redukcje wodorkiem borosodowym w meta¬ nolu, rozpuszcza sie w 500 ml benzenu, dodaje 32,2 g (0,276 mola) $0% kwasu merkaptooctowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny w urzadzeniu do oddzielania wody. Wydziela sie 20,5 mol wody. Roztwór w benzenie chlodzi sie, plucze woda, suszy i odparo¬ wuje. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z benzenu i cykloheksanu (2:1), otrzymujac 38,0 g (61,5% wydajnosci teoretycznej) kwasu [1- <2'-fluaro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego o tempe¬ raturze topnienia 125—127°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie kwas [a,a- -dwumetylo-(2'-fluoro-4-bifenyltto)-metylotio]-oc- towy o temperaturze topnienia 100—101°C (z cy¬ kloheksanu), z którego przez estryfikacje otrzymu¬ je sie ester metylowy kwasu [a,a-dwumetylo-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-metylotio]-octowego o konsy¬ stencji oleistej, RF = 0,4 (cykloheksan — octan etylu 9:1 na plytkach Polygram z zelu krzemion¬ kowego).Przyklad E. Kwas [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)- - etylotio]-octowy 1. Ester metylowy kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)- - etylotio]-octowego 294 g (1,17 mola) l,(2'-chloiro-4-bifenylilo)-l-chloro¬ etanu i 149,2 g (1,4 mola) estru metylowego kwasu tioglikolowego rozpuszcza sie w 1 litrze sulfotlen¬ ku dwumetylu i do roztworu, mieszajac silnie i chlodzac lodowata woda, dodaje porcjami 194,3 g (1,4 mola) weglanu potasu, po czym miesza sie je¬ szcze w ciagu 4 godzin i nastepnie dodaje 3 litry wody. Produkt reakcji ekstrahuje sie toluenem, wyciag plucze woda, suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 359,0 g 95,5% wydajnosci teorety¬ cznej) produktu, RF = 0,6 na nosniku 1, przy uzy¬ ciu cykloheksanu z octanem etylu 4:1. 2. Kwas [l-(2rHchloro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowy. 359 g otrzymanego estru utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny z 94,2 g (1,68 mola) wo¬ dorotlenku potasu w 1200 ml etanolu, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, krysta¬ liczna pozostalosc rozpuszcza w wodzie i w celu usuniecia obojetnych skladników, ekstrahuje ete¬ rem. Przez zakwaszenie otrzymuje sie wolny kwas [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-etylotio]-cctowy w posta¬ ci powoli krystalizujacego oleju. Wydajnosc 215,0 g to jest 62,5% wydajnosci teoretycznej, produkt przekrystalizowany z toluenu topnieje w tempe¬ raturze 114—119°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie kwas [l-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowy o temperatu¬ rze topnienia 146—149°C (z toluenu).Przyklad F. Amid kwasu [l-(2'-chloro-4-bi- fenylilo)-etylotio]-octowego 63,0 g (0,205 mola) kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenyli- lo)-etylotio]-octowego rozpuszcza sie w 630 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu i traktuje 33,3 (0,246 mola) karbonylodwuimidazolu, po czym mie- sza sie w ciagu 1/2 godziny i do 300 ml otrzyma¬ nego roztworu imidazolidu (co odpowiada 0,0683 mola) wprowadza sie do nasycenia bezwodny amo¬ niak, chlodzac równoczesnie roztwór. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 i 1/2 godzin, po czym odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc wytrzasa z woda i octanem etylu, plucze kil¬ kakrotnie rozcienczonym kwasem solnym i orga¬ niczna faze suszy a nastepnie odparowuje. Otrzy¬ muje sie amid kwasu [l-(2-chloro-4-bifenylilo) -etylotio]-octowego z wydajnoscia wynoszaca 100% wydajnosci teoretycznej. Produkt ma konsystencje oleista, RF = 0,2 na nosniku 1, za pomoca cyklo¬ heksanu — octanu etylu 1:1.W analogiczny sposób wytwarza sie: piperydyd kwasu [2-(2'-chlaro-4-bifenylilo)-etyio- tio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,6 na nosni¬ ku 1, cykloheksanoctan etylu 1:1 oraz morfolid kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,4 na nosniku 1, cyklohe¬ ksan — octan etylu 1:1.Przyklad G. Amid kwasu [l-(2'-fluoro-4-bi- fenylilo)-etylotio]-octowego a) 199,8 g (0,69 mola) kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifeny- lilo)-etylotio]-octowego o temperaturze topnienia 127—129°C traktuje sie 250 ml chlorku tionylu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, przy czym kwas rozpuszcza sie. Po oddestylowaniu nadmiaru chlorku tionylu pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymuje sie oleisty chlorek kwasu. b) 30,9 g otrzymanego chlorku kwasowego rozpusz¬ cza sie w 50 ml acetonu i chlodzac lodem oraz mie¬ szajac dodaje sie do 38,5 ml stezonego wodorotlen¬ ku amonu. Po zakonczeniu dodawania miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut, po czym odparowuje i pozostalosc wytrzasa z rozcienczonym kwasem solnym i eterem. Roztwór eterowy plucze sie, su¬ szy i odparowuje, otrzymujac 25,4 g oleistej pozo¬ stalosci, która chromatografuje sie na 2000 g zelu krzemionkowego, eluujac cykloheksanem z octa¬ nem etylu 1:1. Frakcje o wartosci RF = 0,2 (na nosniku 1). laczy sie, odparowuje i krystalizuje z mieszaniny cykloheksanu z toluenem 2:1. Otrzy¬ muje sie 8,7 g (30,1% wydajnosci teoretycznej) ami¬ du kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]-octo¬ wego o temperaturze topnienia 77—79°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: metyloamid kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylo¬ tio]-octowego o temperaturze topnienia 94—96°C (z cykloheksanu z toluenem 2:1), dwumetyloamid kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylotio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,3 na nosniku 1, za pomoca cykloheksanu z octanem ety¬ lu 1:1, piperydyd kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylo- tio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,5 na nosni¬ ku 1, za pomoca cykloheksanu z octanem etylu 1:1, morfolid kwasu [l-(2'-fluaro-4-bifenylilo)-etylotio]- -octowego w postaci oleju, RF=0,4 na nosniku 1, za pomoca cykloheksanu z octanem etylu 1:1 oraz tiomorfolid kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylo- 40 45 50 55 6011 100 910 12 tio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,45 na nosni¬ ku 1, za pomoca cykloheksanu z cctanem etylu 1:1.Przyklad H. Siarczek etylo-[2-(2'-fluoro-4- -bifenylilo)-2-ketoetylowy] g (68,2 milimola) ketonu bromometylo-(2'-fluoro- -4-bifenylilowego) o temperaturze topnienia 73— 75°C i 4,66 g (75 milimola) etanotiolu rozpuszcza sie w 120 ml chloroformu I chlodzac w temperatu¬ rze 0°—5°C dodaje 7,6 g (75 milimoli) trójetyloami- ny, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie plucze sie woda, suszy, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z eta¬ nolu, otrzymujac siarczek etylo-[2-(2'-fluoro-4-bi- fenylilo)-2-ketoetylowy z wydajnoscia 87% wydaj¬ nosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperatu¬ rze 64—67°C.W analogiczny isposób otrzymuje sie: siarczek 2-hydiroksyetylo-[2-(4-bifenylilo)-2-keto- etylowy o temperaturze topnienia 67—69°C (z izo- propanolu), siarczek 2-hydroksyetylo-[2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -2-ketoetylowy o temperaturze topnienia 48—50°C (z benzenu z cykloheksanem 1:1), ester metylowy kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoety- lotio]-octowego o temperaturze topnienia 86—87°C (z metanolu), ester etylowy kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylo- tio]-octowego o temperaturze topnienia 60°C (z n- -butanolu) i ester metylowy kwasu [2-(2'-fluoro-4- -bifenylilo)-2-ketoetylotio]-octowego o temperatu¬ rze topnienia 80—82°C (z n-propanolu).Przyklad I. Kwas [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- - 2-ketoetylotio]-octowy Roztwór 0,1 mola kwasu tioglikolowego i 0,1 mola wodorotlenku sodowego w 20 ml wody dodaje sie przy energicznym mieszaniu do roztworu 0,1 mola ketonu bromometylo-(2'-fluoro-4-bifenylilowego) w 150 ml acetonu i po zakonczeniu egzotermicznej reakcji rozciencza woda, zakwasza i wytracony produkt po odsaczeniu i wysuszeniu przekrystali¬ zowuje z octanu etylu. Wydajnosc wynosi 86% wy¬ dajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w tem¬ peraturze 149—151°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie kwas [2- - (4'-fluoro-4-bifenylilo)-2-ketoetylotio]-octowy o temperaturze topnienia 142—144°C (z benzenu).Przyklad J. Siarczek 2-hydroksyetylo-[2-(4- -bifenylilo)-2-hydroksyetylu] 8,0 g siarczku 2-hydroksyetylo-[2-(4-bifenylilo)-2- -ketoetylu] w 100 ml metanolu redukuje sie za pomoca 560 mg wodorku borosodowego w 5 ml wody w temperaturze pokojowej, po czym wytra¬ ca produkt reakcji woda i wyosobnia przez ekstrak¬ cje octanem etylu. Produkt ma konsystencje powoli krystalizujacego oleju. Otrzymuje sie 8 g (100% wydajnosci teoretycznej produktu, RF = 0,4 (ben¬ zen i octan etylu 1:1 na plytkach Polygram z zelu krzemionkowego).W analogiczny sposób otrzymuje sie siarczek 2- -hydroksyetylo-[2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-2-hydrok- syetylu] w postaci oleju, RF = 0,3 (benzen i octan etylu 1:1 na plytkach Polygram z zelu krzemion¬ kowego).Przyklad K. Izopropyloamid kwasu [2-(4-bi- fenylilo)-2-ketoetylotio]-octowego 6 g chlorku kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylotio]- -octowego, otrzymanego z odpowiedniego kwasu i chlorku tionylu, traktuje sie 2,6 g izopropyloami- ny w 50 ml dioksanu i pozostawia na noc do od- stania, po czym odsacza wytracony osad i przekry¬ stalizowuje sie go z benzenu z cykloheksanem 1:1, otrzymujac izopropyloamid kwasu [2-(4-bifenylilo)- -2-ketoetylotio]-octowego o temperaturze topnie¬ nia 120—121°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: amid kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylotio]-octo- wego o temperaturze topnienia 172—174°C (z n- -butanolu), tiomorfolid kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylotio]- -octowego o temperaturze topnienia 116—118°C (z benzenu z cykloheksanem 1:1), amid kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylotio]-ccto- wego o temperaturze topnienia 123—125°C (z ben¬ zenu z cykloheksanem 1:1), izopropyloamid kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-2- ketoetylotio]-octowego o temperaturze topnienia 91—93°C (z benzenu z cykloheksanem 1:1) i tiomorfolid kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-2-ke- toetylotio]-octowego o temperaturze topnienia 122—124°C (z cykloheksanu z benzenem 1:1).Przyklad L. Ester metylowy kwasu [l-(4'-me- toksy-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego Keton (4/-bifenylilo)-metylowy [W.S. Johnson i in¬ ni, J. Am. Chem. Soc. 68, 1648 (1946)] redukuje sie wodorkiem borosodowym i otrzymany l-(4'-me- toksy-4-bifenylilo)-etanol, który po przekrystalizo¬ waniu z cykloheksanu topnieje w temperaturze 120—122°C, przeprowadza za pomoca chlorowodo¬ ru w l-(4/-metoksy-4-bifenylilo)-l-chloroetan, któ- iy po przekrystalizowaniu z cykloheksanu topnie¬ je w temperaturze 124°C. 5,2 g (0,021 mola) otrzy¬ manego produktu w 21 ml osuszonego sulfotlenku dwumetylu traktuje sie 2,7 g (0,026 mola) estru metylowego kwasu tioglikolowego i nastepnie 3,5 g- (0,026 mola) suchego weglanu potasowego, po czym miesza w ciagu 45 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa i suszy, otrzymujac 6,8 g (100% wydajnosci teore¬ tycznej) estru metylowego kwasu [l-(4'-metoksy-4- -bifenylilo)-etylotio]-octowego o temperaturze top¬ nienia 59—61°C.Analiza próbki przekrystalizowanej z cykloheksa¬ nu.Obliczono dla wzoru C18H20O3S (316,43): 68,33% C* 6,37% H, 10,13%S. znaleziono 68,00% C, 6,52% H, 10,27% S.W analogiczny sposób otrzymuje sie: ester metylowy kwasu (2'-fluoro-4-bifenylilo)-me- tylotiooctowego w postaci oleju, RF = 0,5 na nos¬ niku 1 (cykloheksan i octan etylu 4:1), wydajnosc wynosi 80% wydajnosci teoretycznej, a przez hy¬ drolize tego estru otrzymuje sie kwas (2'-fluoro-4- -bifenylilo)-metylotiooctowy o temperaturze top¬ nienia 94°C, spiekajacy sie w temperaturze 75— 78°C, ester metylowy kwasu [l-(4'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylotio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,6 na nosniku 1 (eter naftowy z octanem etylu 3:1), wy- 31 40 45 50 55 60100 910 13 14 dajnosc wynosi 99% wydajnosci teoretycznej, ester metylowy kwasu [l-(4'-chloro-4-bifenylilo)-etylo- tio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,5 na nosniku 1 (cykloheksan z octanem etylu 4:1), wydajnosc wy¬ nosi 95% wydajnosci teoretycznej, a przez hydroli¬ ze tego zwiazku otrzymuje sie kwas [l-(4%chloro-4- -bifenylilo)-etylotio]-octowy o temperaturze topnie¬ nia 130°C (z toluenu), wydajnosc 78% wydajnosci teoretycznej), ester metylowy kwasu [l-(4'-bromo- -4-bifenylilo)-etylotio]-octowego o temperaturze topnienia (z izopropanolu) 46—49°C, wydajnosc 79% wydajnosci teoretycznej, ester metylowy kwasu [l-(4'-metyló-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego w po¬ staci oleju, RF — 0,8 na nosniku 1 (eter naftowy z octanem etylu 7:3), a z niego przez hydrolize otrzymuje sie kwas [l-(4'-metylo-4-bifenylilo)-ety- lotio]-octowy w postaci krystalicznego produktu, wartosc RF = 0,4 na nosniku 1 (eter naftowy z octanem etylu 7:3), wydajnosc 41% wydajnosci te¬ oretycznej, ester metylowy kwasu [l-(4'-metylomerkapto-4-bi- fenylilo)-etylotio]-octowego o temperaturze topnie¬ nia 74—76°C (z etanolu), wydajnosc wynosi 83,4% wydajnosci teoretycznej, ester metylowy kwasu [l-(2'-nitro-4-bifenylilo)- -etylotio]Hoctowego w postaci oleju, RF = 0,45 na nosniku 1 (cykloheksan z octanem etylu 4:1), wy¬ dajnosc 87% wydajnosci teoretycznej, -etylotio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,55 na nosniku 1 (cykloheksan z octanem etylu 4:1), wy¬ dajnosc 93% wydajnosci teoretycznej, ester metylowy kwasu [l,-(2,,4/-dwuchloro-4-bife- nylilo)-etylotio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,4 na nosniku 1 (eter naftowy z octanem etylu 7:3), wydajnosc 76% wydajnosci teoretycznej, ester metylowy kwasu [l-(2,2'-dwufluoro-4-bifeny- lilo)-etylotio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,5 na nosniku 1 (cykloheksan z octanem etylu 4:1), wydajnosc 94% wydajnosci teoretycznej i ester metylowy kwasu [l-(2-fluoro-4'-bromo-bife- nylilo)-etylotio]-octowego w postaci oleju, RF = 0,6 na nosniku 1 (cykloheksan z octanem etylu 4:1), wydajnosc 95% wydajnosci teoretycznej.Przyklad M. Ester metylowy kwasu [l-(2'- -cyjano-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego a) Ester metylowy kwasu [l-(2'-amino-4-bifenyli- lo)-etylotio]-cctowego 22,0 g (0,066 mola) estru metylowego kwasu [l-(2'- -nitro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego w 220 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 10 g niklu Ra- ney'a w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem wodoru 5 atm. Po zakonczeniu pochlaniania wo¬ doru odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz, otrzymujac oleista pozostalosc, RF = 0,3 na nosni¬ ku 1 (cykloheksan z octanem etylu 4:1). Otrzymu¬ je sie 18,2 g estru metylowego kwasu [l-(2'-amino- -4-bifenylilo)-etylotio]-octowego, co stanowi 91% wydajnosci teoretycznej. b). Ester metylowy kwasu [l-(2'-cyjano-4-bifenyli- lo)etylotio]-octowe@o 18,2 g (0,065 mola) otrzymanego estru w 20 ml czte- rowodorofuranu traktuje sie 15,3 ml kwasu solne¬ go i 30 ml wody i w temperaturze 0°—5°C dwu- azuje 4,4 g (0,0635 mola) azotynu sodowego w 10 ml wody. Roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie do ogrzanego do temperatury 60°C roztworu K2[Cu(CN)3], wytworzonego z 18 g CuS04 • 5H20, 5,1 NaHS03 i 5,1 g KCN i rozpuszczenie osadu CuCN w roztworze 9,4 g KCN w 25 ml wody. Wy¬ dziela sie azot i wytraca produkt reakcji w postaci oleju o barwie brazowej. Mieszanine ogrzewa sie krótko w temperaturze wrzenia pod chlodnica J° zwrotna chlodzi i ekstrahuje octanem etylu. Wy¬ ciag odparowuje sie 15,2 g pozostalosci chromato- grafuje na 900 g zelu krzemionkowego, eluujac cy¬ kloheksanem z cctanem etylu 4:1. Erakcje o war¬ tosci RF = 0,45 na nosniku 2 (cykloheksan z oc- tanem etylu 4:1) laczy sie i odparowuje, otrzymu¬ jac 7,0 g (37% wydajnosci teoretycznej estru mety¬ lowego kwasu [l-(2'-cyjano-4-bifenylilo)-etylotio]- -octowego.Widmo IR w chlorku metylenu: CN przy 2210 cm-1, ester —CO przy 1730 cm-1.Widmo UV w etanolu wykazuje maksima przy 260 i 290 milimikronach, (log- e = 4,1 i 3,8).Przyklad N. Ester metylowy kwasu [l-(2'-flu- oro-4-bifenylilo)-2-hydroksyetylotio]-octowego Keton (2'-fluoro-4-bifenylilo)-bromometylowy o temperaturze topnienia 73—75°C, wytworzonego przez bromowanie ketonu (2'-fluoro-4-bifenylilo)- -metylowegó, przeprowadza sie za pomoca octanu potasowego w dwumetyloformamidzie w keton (2'- -fluoro-4-bifenylilo)-acetoksymetylowy o tempera¬ turze topnienia 94—96°C, a nastepnie dzialajac wo¬ dorkiem botrosodowym w wodnym roztworze meta¬ nolu otrzymuje sie (2'-fluoro-4-bifenylilo)-etandiol, który przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 135—137°C. Przez dalsza reakcje z bezwodnym chlorowodorem w toluenie otrzymuje sie 1- (2'-fluoro-4-bifenylilo)-l-chloTO-2-hydroksy- etan, który oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym. Otrzymuje 40 sie oleisty produkt o wartosci RF = 0,2 na nosni¬ ku 2 (cykloheksan z octanem etylu 4:1). 20 g tego zwiazku w 70 ml sulfotlenku dwumetylu traktuje sie 8,75 g estru metylowego kwasu tioglikolowego i 11,5 g weglanu potasowego, otrzymujac produkt 45 oleisty o wartosci RF = 0,4 na nosniku 1 (cyklo¬ heksan z octanem etylu 2:1). Przez hydrolize tego produktu otrzymuje sie kwas [l-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-2-hydroksyetylotio]-octowy o temperaturze topnienia 115—117°C (z cykloheksanu z octanem 50 etylu 1:2).Przyklad I. Diastereomery kwasu [l-(2'-flu- oro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego a) Izomer trudno rozpuszczalny. 1477 g (5,1 mola) kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- 55 -etylotio]-octowego miesza sie z 5,1 litra lodowate¬ go kwasu octowego i do otrzymanej zawiesiny do¬ daje sie w temperaturze 15°C, silnie mieszajac, w ciagu 30' minut 495 g (5,35 mola) 36,8% nadtlenku wodoru, po czym pozostawia mieszanine do ogrze- 60 wania sie do temperatury 20°C. W czasie tej re¬ akcji produkt wyjsciowy ulega calkowicie rozpusz¬ czaniu, a po uplywie pewnego okresu czasu kry¬ stalizuje produkt reakcji. Mieszanine pozostawia sie na noc do krystalizacji, po czym odsacza, plu- 65 cze lodowatym kwasem octowym i eterem nafto-15 100 910 16 wym i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 994 g (63,6% wydajnosci teoretycznej) kwasu [1- -(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego o temperaturze topnienia 164—165°C (rozklad).Analiza produktu. Wzór C16H15F03S (306,37).Obliczono: 62,73% C, 4,94% H, 10,47% S. znaleziono: 62,90% C, 5,03% H, 10,70% S.Widmo NMR w deutero-dwumetylosulfotlenku: CH3 : dublet przy 1,7 ppm, CH : kwartet przy 4,38 ppm (Jh;ch* = 7Hz), CH2: podwójny dublet przy 3,65 ppm (cy = okolo 18Hz, J = 14Hz). b) Izomer latwo rozpuszczalny.Roztwór w kwasie octowym otrzymany po oddzie¬ leniu trudno rozpuszczalnego produktu traktuje sie ,1 litra wody, odsacza wykrystalizowany produkt i suszy go, otrzymujac 446 g produktu. 80 g tego produktu przekirystalizowuje sie 4—3 razy z octa¬ nu etylu, otrzymujac 29 g produktu topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 149—150°C.Analiza produktu. Wzór C16H15F03S (306,37). ^bliczono: 62,73% C, 4,94% H, 10,47% S. znaleziono: 63,00% C, 5,06% H, 10,60% S.Widmo NMR w deutero-dwumetylosulfotlenku: CHa : dublet przy 1,7 ppm, CH : kwartet przy 4,25 ppm (Jhchi = 7Hz), CH2: podwójny dublet przy 3,48 ppm (cy = okolo 36Hz, J = 15Hz).Przyklad II. Kwas [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylosulfinylo]-octowy, izomer trudno rozpuszczal¬ ny.Rozdzielenie optycznych antypodów Do roztworu 53,5 g (0,175 mola) kwasu [l-(2'-flu- oro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego o tempe¬ raturze topnienia 164—165°C (rozklad) w 400 ml mieszaniny chloroformu z etanolem 3:1 dodaje sie 51,5 g (0,175 mola) cynchonidyny [a] 20 = _1780 w 400 ml mieszaniny chloroformu z etanolem, po czym klarowny roztwór soli odparowuje sie i pie¬ nista pozostalosc rozpuszcza w 500 ml goracego benzenu. Roztwór pozostawia sie do krystalizacji i odsacza wydzielona sól cynchonidynowa lewo- skretnego kwasu, otrzymujac 72,0 g produktu o temperaturze topnienia 140—144°C. Po przekrysta- lizowaniu produktu z 4 litrów mieszaniny cyklo¬ heksanu z etanolem 8:1 otrzymuje sie 40,5 g (77% wydajnosci teoretycznej) soli cynchonidynowej, która topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 146—148°C. Przez zakwaszenie i przekrystalizo- wanie wytraconego osadu z izopropanolu otrzymu¬ je sie 16,6 g (62% wydajnosci teoretycznej) lewo- skretnego kwasu o temperaturze topnienia 168— 170°C, [a] 20= —131,5° (c = 0,5 metanol).Z benzenowego roztworu po odsaczeniu osadu soli cynchonidynowej przez zakwaszenie i przekrystali- zowanie wytraconego osadu z izopropanolu otrzy¬ muje sie 12,9 g kwasu prawoskretnego, topniejace¬ go w temperaturze 165—167°C [a] 20 = +100° (c = 0,5 metanol).Przyklad III. Kwas [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -propylosulfinylo]noctowy Kwas ten wytwarza sie w sposób analogiczny do cpisanego w przykladzie I, przez utlenianie kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-propylotio]-octowego nad¬ tlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octowym.Wydajnosc wynosi 55,4% wydajnosci teoretycznej,, a produkt przekrystalizowany z octanu etylu top¬ nieje w temperaturze 136—137°C.Analiza produktu. Wzór C17H17F03S (320,39).Obliczono: 63,73% C, 5,35% H, 10,01% S. znaleziono: 63,90% C, 5,52% H, 10,05% S.Przyklad IV. Kwas [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -propylosulfinylo]-octowy Kwas ten wytwairza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, przez utlenianie kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-propylotio]-octowego nad¬ tlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octowym.Wydajnosc wynosi 20,2% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z n-propanolu top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 156— 158°C.Analiza produktu. Wzór C17H17F03S (320,38).Obliczono: 63,73% C, 5,35% H, 10,01% S. znaleziono: 63,90% C, 5,44% H, 9,96% S.Widmo NMR w deutero-dwumetylosulfotlenku i deuterochloroformie: CH3 : dublet przy 1,45 ppm (J = 6Hz), CH + CH2 przy 3,25 ppm CH2 : podwójny dublet przy 3,78 ppm (H = 15Hz).Przyklad V. Ester metylowy kwasu (4-bife- nylilometylosulfinylo)-octowego Do roztworu 12,8 g (0,047 mola) estru metylowego kwasu (4-bifenylilometylotio)-octowego w 60 ml lo- dowatego kwasu octowego o temperaturze 10—15°C wkrapla sie w ciagu 30 minut 0,05 mola nadtlenku wodoru w postaci 30% perhydrolu, po czym pozo¬ stawia na noc w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie wytraca sie produkt reakcji woda i oczyszcza go po wysuszeniu chromatografujac na kolumnie z 800 g zelu krzemionkowego firmy Merck, o wiel¬ kosci ziaren 0,05—0,2 mm. Jako eluent stosuje sie octan etylu. Otrzymuje sie 11,2 g (83% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu (4-bifenyli- 40 % lornetylosulfinylo)-octowego, który po przekrysta- lizowaniu z benzenu topnieje w temperaturze 151— 152°C.Analiza produktu. Wzór C16Hi603S (288,37).Obliczono: 66,64% C, 5,59% H, 11,12% S. 45 znaleziono: 66,90% C, 5,79% H, 11,38% S.Widmo NMR w deuterochloroformie: CH2: podwójny dublet przy 3,6 ppm (J = 14Hz), CH2: podwójny dublet przy 4,2 ppm (J = 14Hz).Przyklad VI. Ester metylowy kwasu [2-(4-bi- 50 fenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez reakcje estru metylowego kwasu [2-(4-bifenylilo)-etylotio]-octo- wego z perhydrolem w lodowatym kwasie octo- 55 wym. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac miesza¬ nina benzenu z octanem etylu i etanolem 8:4:1.Wydajnosc 43,3% wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt przekrystalizowany z benzenu z cykloheksa- 60 nem 1:1 topnieje w temperaturze 85—86°C.Analiza produktu. Wzór C17H1803S (302,40).Obliczono: 67,52% C, 6,00% H, 10,60% S. znaleziono: 67,80% C, 6,03% H, 10,50% S.Przyklad VII. Ester metylowy kwasu [l-(4- 65 -bifenylilo)-etylosulfir!ylo]-octowego100 910 17 18 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez reakcje estru metylowego kwasu [l-(4-bifenylilo)-etylotio]-octo- wego z perhydrolem w lodowatym kwasie octo¬ wym. Wydajnosc wynosi 31% wydajnosci teore¬ tycznej, a produkt przekrystalizowany z benzenu z cykloheksanem 1:3 topnieje w temperaturze 86— 87°C.Analiza produktu. Wzór C17H1803S (302,40).Obliczono: 67,52% C, 6,00°/© H, 10,60% S. znaleziono: 67,60% C, 5,97% H, 10,63% S.Widmo NMR w deuterochloroformie: CH3: dublet przy 1,75 ppm (J=7Hz).CH : kwartet przy 4,2 ppm (J=7Hz).CH2: podwójny dublet przy 3,45 ppm (J=14Hz).Przyklad VIIL Ester metylowy kwasu [1- -(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicznym, do opisanego w przykladzie V, przez utlenianie estru metylowego kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwa¬ sie octowym. Oba diastereomery estru rozdziela sie chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego firmy Merck, o uziarnieniu 0,05—0,2 mm, przy stosunku produktu do zelu krzemionkowego 1:60, eluujac cykloheksanem z octanem etylu 1:4.Ester metylowy kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylosulfinylo]-octowego o temperaturze topnienia 92—94°C otrzymuje sie z wydajnoscia wynoszaca 12% wydajnosci teoretycznej, a ester metylowy kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-oc¬ towego o temperaturze topnienia 77—78°C otrzy¬ muje sie z wydajnoscia wynoszaca 14% wydajnos¬ ci teoretycznej.Przyklad IX. Ester metylowy kwasu a,a- -dwumetylo-2'-fluoro-4-bifenylilo)-metylosulfinylo- -octowego Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie V, przez utlenianie estru metylowego kwasu a,a-dwumetylo-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-metylotiocctowego perhydrolem w lodowa¬ tym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 66% wy¬ dajnosci teoretycznej, oleisty produkt wykazuje wartosc RF=0,3 (benzen z octanem etylu 2:1 na plytkach Polygram z zelu krzemionkowego).Analiza produktu. Wzór Ci8H19F03S (334,42).Obliczono : 64,65% C, 5,73% H, 9,59% S. znaleziono: 64,70% C, 5,97% H, 9,80% S.Przyklad X. Ester metylowy kwasu [l-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-propylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez utlenianie estru estru metylowego kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -propylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Produkt oczyszcza sie chromato¬ graficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac benzenem z octanem etylu 1:1. Oleisty pro¬ dukt wykazuje wartosc RF=0,4+0,5 — podwójna plama (benzen z octanem etylu 1:1 na plytkach Polygram z zelu krzemionkowego).Analiza produktu. Wzór Ci8H19F03S (334,42).Obliczono : 64,65% C, 5,73%H, 9,59% S. znaleziono: 65,00% C, 5,88% H, 9,35% S.Przyklad XI. Ester metylowy kwasu [4-(4- -bifenylilo)-butylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez utlenianie estru metylowego kwasu [4-(4-bifenylilo)-butylotio]- -octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octo¬ wym. Wydajnosc wynosi 72% wydajnosci teore¬ tycznej, a produkt przekrystalizowany z benzenu z cykloheksanem 1:2 ma temperature topnienia 77— _78°C.Analiza produktu. Wzór O^H^C^S (330,45).Obliczono: 69,06% C, 6,71% H, 9,70% S. znaleziono: 69,10% C, 6,75% H, 9,85% S. is Przyklad XII. Ester metylowy kwasu [4-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-butylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez utlenianie estru metylowego kwasu [4-(2'-fhioro-4-bifenylilo- tio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 91% wydajnosci teo¬ retycznej, a oleisty produkt wykazuje wartosc RF= =0,32 (benzen z octanem etylu 2:1 na plytkach Polygram z zelu krzemionkowego).Analiza produktu. Wzór C19H2iF03S (348,44).Obliczono : 65,50% C, 6,07% H, 9,20% S. znaleziono: 65,30% C, 6,17% H, 9,30% S.Przyklad XIII. Ester metylowy kwasu [3-(4- -bifenylilo)-butylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez utlenianie estru metylowego kwasu [3-(4-bifenylilo)-butylo- tio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie 85 octowym. Wydajnosc 97% wydajnosci teoretycz¬ nej, a oleisty produkt ma "wartosc RF=0,32 (octan etylu na plytkach Polygram z zelu krzemionkowe¬ go).Analiza produktu. Wzór CjgH^OaS (330,45) 40 obliczono: 69,06% C, 6,71% H, 9,70% S. znaleziono: 69,00% C, 6,92% H, 9,40% S.Przyklad XIV. Ester metylowy kwasu [3-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-butylosulfinylo]-octowego 45 Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie V, przez utlenianie estru metylowego kwasu [3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- butylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 93% wydaj- 50 nosei teoretycznej, oleisty produkt wykazuje war¬ tosc RF=0,42 (benzen z octanem etylu 2:1).Analiza produktu. Wzór CigH21F03S (348,44). obliczono : 65,50% C, 6,07% H, 9,20% S. znaleziono: 65,20% C, 6,17% H, 9,07% S. 55 Przyklad XV. Sulfotlenek [l-(2'-fluoro-4-bi- fenylilo)-etylo]-metylu Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez utlenianie eo eteru [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]-metylowe- go perhydrolem w lodowatym kwasie octowym.Wydajnosc 95% wydajnosci teoretycznej, a oleisty produkt wykazuje wartosc RF=0,6 (benzen z octa¬ nem etylu i metanolem 8:4:2 na plytkach Poly- 65 gram z zelu krzemionkowego).19 100 910 Analiza produktu. Wzór Ci5H15FOS (262,35) Obliczono : 68,68% C, 5,76% H, 12,22% S. znaleziono: 68,80% C, 5,88% C, 11,95% S.Przyklad XVI. Kwas [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo- -etylosulfinylo]-octowy 50 g (0,163 mola) kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)- -etylotio]-octowego miesza sie z 163 ml lodowatego kwasu octowego i do otrzymanej zawiesiny, silnie mieszajac w temperaturze 10°C, wkrapla 16,0 g (0,171 mola) 36,3% nadtlenku wodoru. Po zakon¬ czeniu wkraplania mieszanine pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, przy czym produkt wyjsciowy ulega rozpuszczaniu. Nastepnie dodaje sie 500 ml wody, wytrzasa z octanem etylu i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 45,1 g (85% wydajnosci teore¬ tycznej) kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-etylosul- finylo]-octowego, który po przekrystalizowaniu z octanem etylu topnieje w temperaturze 144—147°C.Analiza produktu. Wzór C16H15C103S (322,82).Obliczono : 59,53% C, 4,68% H, 10,98% Cl, 9,93% S. znaleziono: 59,50% C, 4,89% H, 10,98% Cl, 9,76% S.CH3: dublet przy 1,8 ppm, CH : kwartet przy 4,25 ppm, (Jh;ch«=7Hz), CH2 : dublet przy 3,5 ppm.Przyklad XVII. Kwas [l-(2-fluoro-4-bifeny- lilo)-etylosulfinylo] -octowy Kwas ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI przez utlenianie kwasu [l-(2-fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego nadtlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octo¬ wym. Oba diastereomery rozdziela sie na podsta¬ wie ich róznej rozpuszczalnosci w lodowatym kwasie octowym.Izomer trudno rozpuszczalny.Wydajnosc 59% wydajnosci teoretycznej, po prze¬ krystalizowaniu z lodowatego kwasu octowego to¬ pnieje z objawami rozkladu w temperaturze 161— —163°.Analiza produktu. Wzór C16H15F03S (306,37).Obliczono: 62,73% C, 4,94% H, 10,47% S. znaleziono: 63,00% C, 5,07% H, 10,71% S.Widmo NMR w CDCL3 — CD3OD: CH3 : dublet przy 1,8 ppm (J=7Hz), CH : kwartet przy 4,3 ppm (J—7Hz), CHa : slabo rozszczepiony dublet przy 3,55 ppm.Izomer latwo rozpuszczalny.Wydajnosc 16% wydajnosci teoretycznej, po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylu z objawami roz¬ kladu w temperaturze 151—153°C.Analiza produktu. Wzór C18H15F03S (306,37).Obliczono : 62,73% C, 4,94% H, 10,47% S. znaleziono: 62,40% C, 4,94% H, 10,35% S, Widmo NMR w CDC13 — CD3OD: CH3: dublet przy 1,8 ppm (J=7Hz), CH : kwartet przy 4,15 ppm (J=7Hz), CH2 : dublet przy 3,5 ppm (J=8Hz).Przyklad XVIII. Amid kwasu [l-(2'-fluoro- -4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Do 8,7 g (30 milimoli) amidu kwasu [l-(2'-fluoro- -bifenylilo)-etylotio]-octowego w 30 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla sie 2,4 g (31,5 milimola) perhydrolu i po uplywie 1 i 1/4 godziny dodaje sie wody, odsacza krystaliczny osad, przemywa go woda i suszy. Oba diastereomery rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z toluenu. a) Izomer trudno rozpuszczalny.Produkt topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 177—179°C, a wydajnosc procesu wynosi 59% wydajnosci teoretycznej.Wzór C16H16FN02S (305,36).Obliczono : 62,93% C, 5,28% H, 4,59% N, 10,50% S. znaleziono: 62,80% C, 5,35% H, 4,60% N, 10,72% S.Widmo NMR w CDC13'— CD3OD: CH3 : dublet przy 1,75 ppm (J=7Hz), CH : kwartet przy 4,25 ppm (J=7Hz), CH2: podwójny dublet przy 3,4 ppm (J=14Hz). b) Izomer latwo rozpuszczalny..Wydajnosc wynosi 14,8% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 131—133°C.Wzór C16H16FNOaS (305,36).Obliczono : 62,93% C, 5,28% H, 4,59% N, 10,50% S. znaleziono: 63,00% C, 5,32% H, 4,63% N, 10,50% S.Widmo NMR w CDC13: CH2: podwójny dublet przy 3,25 ppm (Sy=7Hz, J=3Hz).Przyklad XX. Dwumetyloamid kwasu [l-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Izomer trudno rozpuszczalny Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, przez utlenia- ao 40 45 50 55 60 w Widmo NMR w CDC13 — CD3OD: CH3 : dublet przy 1,75 ppm (J=7Hz), CH : kwartet przy 4,15 ppm, CH2 : singlet przy 3,3 ppm.Przyklad XIX. Metyloamid kwasu [l-(2'-flu- oro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, przezz utlenia¬ nie metyloamidu kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifeny!ilo)- -etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwa- 85 sie octowym. Oba diastereomery rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z toluenu i chroma¬ tografie na kolumnie z zelu krzemionkowego, elu- ujac mieszanina toluenu, octanu etylu i metanolu 8:4:1. 40 a) Izomer trudno rozpuszczalny.Wydajnosc 61% wydajnosci teoretycznej, produkt przekrystalizowany z toluenu z cykloheksanem to¬ pnieje w temperaturze 136—139°C.Wzór C17H18FN02S (319,41). 45 Obliczono: 63,93% C. 5,68% H, 4,39% N, 10,04% S. znaleziono: 64,00% C, 5,72% H, 4,27% N, 10,15% S.Widmo NMR w CDC13: CH2 : podwójny dublet przy 3,25 ppm (8y=36Hz, 50 J=14Hz). b) Izomer latwo rozpuszczalny.Wydajnosc 30% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia produktu 126—136°C.Wzór C17H18FN02S (319,41). 55 Obliczono : 63,93% C, 5,68% H, 4,39% N, 10,04% S. znaleziono: 64,00% C, 5,71% H, 4,59% N, 10,07% S.21 c^ nie dwumetyloamidu kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifeny- lilo)-etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 57% wydaj¬ nosci teoretycznej, produkt topnieje w temperaturze 131—133°C (z toluenu).Analiza produktu. Wzór C18H2oFN02S (333,42).Obliczono : 64,84% C, 6,05% H, 4,20% N, 9,62% S. znaleziono: 65,05% C, 6,36% H, 4,13% N, 9,62% S.Widmo NMR w CDC13: CH2: podwójny dublet przy 3,63 ppm (5y=32Hz, J=14Hz).Przyklad XXI. Piperydyd kwasu [l-(2'-flu- oro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego. Mieszani¬ na diastereomerów. Produkt ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, przez utlenianie piperydydu kwasu [l-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac toluenem z octanem etylu i metanolem 8:4:1. Wydajnosc wy¬ nosi 99% wydajnosci teoretycznej, a oleisty pro¬ dukt wykazuje wartosc RF=0,2 i 0,3 na nosniku 1 (toluen — octan etylu — metanol 8:4:1).Analiza produktu. Wzór C20H24FNOzS (373,49).Obliczono : 3,75% N, 8,50% S. znaleziono: 3,32% N, 8,35% S.Przyklad XXII. Morfolid kwasu [l-(2'-flu- cro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego. Mieszani¬ na diastereomerów Produkt ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, przez utlenia¬ nie morfolidu kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-ety- lotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Produkt oczyszcza sie przesaczajac przez zel krzemionkowy. Wydajnosc wynosi 94% wydaj¬ nosci teoretycznej, a oleisty produkt wykazuje war¬ tosc RF=0,3 i 0,4 na nosniku 1 (toluen — octan etylu — metanol 8:4:1).Analiza produktu. Wzór C20H22FNO,S (375,47).Obliczono : 3,73% N, 8,54% S. znaleziono: 3,57% N, 8,38% S.Przyklad XXIII. 1-oksydotiomorfolid kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, przez utlenia¬ nie tiomorfolidu kwasu [l-(2'-fluoro-4-trifenylilo)- -etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 51,4% wydaj¬ nosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 183—185°C.Analiza produktu. Wzór C20H22FNO3S2 (407,54).Obliczono : 58,94% C, 5,44% H, 3,44% N, 15,74% S. znaleziono: 59,10% C, 5,46% H, 3,39% N, 15,65% S.Przyklad XXIV. Amid kwasu [l-(2'-chloro- -4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, przez utlenia¬ nie amidu kwasu [l-{2'-chloro-4-bifenylilo)-etylotio]- -octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octo¬ wym. Wydajnosc wynosi 60% wydajnosci teoretycz¬ nej, a produkt przekrystalizowany z n-propanolu to- 1910 22 pnieje z objawami rozkladu w temperaturze 190°C.Analiza produktu. Wzór C16H16C1N02S (321,84).Obliczono : 59,71% C, 5,01% H, 4,35% N, 11,02% Cl, 9,96% S. znaleziono: 59,50% C, 5,02% H, 4,28% N, 11,08% Cl, ,05% S.Przyklad XXV. Piperyd kwasu [l-(2'-chloro- -bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego. Mieszanina io diastereomerów Produkt wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, przez utlenianie piperydydu kwasu [l-(2'-chIoro-4-bifenylilo)-etylo- tio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Produkt oczyszcza sie przesaczajac przez zel krzemionkowy. Wydajnosc wynosi 96% wydaj¬ nosci teoretycznej, a oleisty produkt wykazuje wartosc RF=0,3 i 0,4 na nosniku 1 (toluen — oc¬ tan etylu — metanol 8:4:1). ao Analiza produktu. Wzór C21H24C1N02S (389,95).Obliczono : 64,80% C, 6,20% H, 3,59% N, 9,09% Cl, 8,22% S. znaleziono: 65,70% C, 6,39% H, 3,44% N, 8,87% Cl, 8,30% S.Przyklad XXVI. Morfolid kwasu [l-(2'-chloro- -bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego. Mieszanina diastereomerów Produkt ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, przez utlenia¬ nie morfolidu kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-ety- lotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 87% wydajnosci teo¬ retycznej, a oleisty produkt wykazuje RF=0,3 i 0,35 (na nosniku 1, toluen — octan etylu — meta¬ nol 8:4:1).Analiza produktu. Wzór CjoH^ClNOaS (391,93).Obliczono : 61,29% C, 5,66% H, 3,57% N, 9,05% Cl, 8,18% S. 40 znaleziono: 61,60% C, 5,86% H, 3,44% N, 9,00% Cl, 8,42% S.Przyklad XXVII. Wytwarzanie kwasu [l-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego przez utle- 45 nianie kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylotio]- -octowego Próbki po 1,45 g (5 milimoli) kwasu [l-(2'-fluoro- -4-bifenylilo)-etylotio]-octowego umieszcza sie w podanych w tablicy ilosciach rozpuszczalnika i 50 traktuje srodkiem utleniajacym. Mieszanine reakcyj¬ na rozciencza sie woda i jezeli stosowano rozpusz¬ czalnik o odczynie alkalicznym, to mieszanine za¬ kwasza sie. Wytracona mieszanine diastereomerów odsacza sie i suszy. Stosunek zawartosci obu dia- 55 stereomerów w produkcie oznacza sie po rozdzie¬ leniu estrów metylowych tych produktów metoda chromatografii cienkowarstwowej oceniajac inten¬ sywnosc plam pod lampa dajaca promienie nad¬ fioletowe. Estryfikuje sie jodkiem metylu w sulfo- 60 tlenku dwumetylu w obecnosci weglanu potaso¬ wego. Wyniki podano w tablicy, w której symbole A i B maja nastepujace znaczenie: A — oznacza ester metylowy kwasu [l-(2'-fluoro- -4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego o tem- 65 peraturze topnienia 78—80°C, a23 100 910 Tablica 24 1 Rozpuszczalnik ml 80% pirydyny ml metanolu 0,56 g Na^COs w 30 ml 1 wody 0,725 g K2C03 w 30 ml wody 0,41 g NaOH w 30 ml wody 0,41 g NaOH w 30 ml wody ml kwasu mrówko¬ wego 1,5 ml stezonego kwasu siarkowego 15 ml lodo- | watego kwasu octowego | Srodek utleniajacy 2,0 g dwuchlorku jodoben- zenu 1,6 g (7,5 milimola) NaJ04 w 10 ml wody 0,49 g (5,25 milimola) 36,3% H202 0,49 g (5,25 milimola) 36,3°/o H2Oa 0,49 g (5,25 milimola) 36,3% H2Oz 0,49 g (5,25 milimola) 36,3% H202 0,49 g (5,25 milimola) 36,3% H202 0,49 g (5,25 milimola) 36,3% H202 Czas trwania reakcji 45 minut 2 godziny 2 godziny 2 godziny 2 godziny 2 godziny 2 godziny Jminut Tempera¬ tura reakcji 0°—10°C °C °C °C °C 50°C °C °C Wydajnosc mieszaniny diastereo- merów 1 . 100% 90% 100% 100% 100% 100% 90% 90% Stosunek procentowy A/B 50:50 70:30 70:30 70:30 60:40 60:40 70:30 70:30 B — oznacza ester metylowy kwasu [l-(2'-fluoro- -4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego o tem¬ peraturze topnienia 92—94°C.Przyklad XXVIII. Sulfotlenek etylo-[2-(2'-flu- oro-4-bifenylilo)-2-ketoetylowy] Do zawiesiny 16,3 g (59,5 milimola) siarczku ety- lo-[2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-ketoetylowego] w 170 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla sie mie¬ szajac w temperaturze 15°C 12,8 ml 30% nadtlenku wodoru, przy czym powstaje klarowny roztwór.Miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej, po czym wytraca produkt reakcji woda i przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzy¬ muje sie 11,5 g (67% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu, który topnieje w temperaturze 91—93°C.Analiza produktu. Wzór C16H15F02S (290,34).Obliczono: 66,19% C, 5,20% H, 11,04% S.Znaleziono: 66,10% C, 5,23% H, 11,24% S.Przyklad CXXIX. Sulfotlenek 2-hydroksyety- lo-[2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylowy.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, przez utle¬ nianie siarczku 2-hydroksyetylo-[2-(4-bifenylilo)-2- -ketoetylowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc 80% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z izopropanolu top¬ nieje w temperaturze 165—167°C.Analiza produktu. Wzór C16H1603S (288,37).Obliczono: 66,64% C, 5,59% H, 11,12% S.Znaleziono: 66,90% C, 5,60% H, 11,38% S.Przyklad XXX. Sulfotlenek 2-hydroksyetylo- -[2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-2-ketoetylowy].Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogicz- 40 45 50 55 60 65 ny do opisanego w przykladzie XXVIII, przez utle¬ nianie siarczku 2-hydroksyetylo-[2-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-2-ketoetylowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Produkt oczyszcza sie chromato¬ graficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluu- jac chloroformem z metanolem 10:1. Wydajnosc wynosi 26% wydajnosci teoretycznej, produkt prze¬ krystalizowany z izopropanolu ma temperature topnienia 130—133°C.Analiza produktu. Wzór C16H15F03S (306,37).Obliczono: 62,73% C, 4,94% H, 10,47% S.Znaleziono: 62,90% C, 5,04% H, 10,70% S.Przyklad XXXI. Sulfotlenek 2-hydroksyetylo- -[2-(4-bifenylilo)-2-hydroksyetylowy.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie XXVIII, przez utle¬ nianie siarczku 2-hydroksyetylo-[2-(4-bifenylilo)-2- -hydroksyetylowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 81% wydaj¬ nosci teoretycznej mieszaniny diastereomerów, pro¬ dukt przekrystalizowany z n-propanolu topnieje w temperaturze 153—162°C.Analiza produktu. Wzór C16H1803S (290,39).Obliczono: 66,18% C, 6,25% H, 11,04% S.Znaleziono: 66,40% C, 6,24% H, 10,09% S.Przyklad XXXII. Sulfotlenek 2-hydroksyety- lo-[2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-2-hydroksyetylowy Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, przez utlenia¬ nie siarczku 2-hydroksyetylo-[2-(2'-fluoro-4-bifeny- lilo)-2-hydroksyetylowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Mieszanine diastereomerów otrzy¬ muje sie z wydajnoscia wynoszaca 75% wydaj-100 910 26 nosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z benzenu topnieje w temperaturze 97—106°C.Analiza produktu. Wzór C16H17F03S (308,38).Obliczono: 62,32% C, 5,50% H, 10,40% S.Znaleziono: 62,45% C, 5,65% H, 10,70% S.Przyklad XXXIII. Ester metylowy kwasu [2- -(4-bifenylilo)-2-keteoetylosulfinylo]-octowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, przez utle¬ nianie estru metylowego kwasu [2-{4-bifenylilo)- -2-ketoetylotio]-octowego perhydrolem w lodowa¬ tym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 86% wy¬ dajnosci teoretycznej, produkt przekrystalizowany z chloroformu topnieje w temperaturze 106—163°C.Analiza produktu. Wzór C17H1604S <316,38).Obliczono: 64,54% C, 5,10% H, 9,90% S.Znaleziono: 64,30% C, 5,05% H, 9,96% S.Przyklad XXXIV. Ester etylowy kwasu [2- -(4-bifenylilo)-2-ketoetylosulfinylo]-octowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, przez utlenia¬ nie estru etylowego kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-keto¬ etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwa¬ sie octowym. Wydajnosc wynosi 84% wydajnosci teoretycznej, produkt przekrystalizowany z izopro- panolu topnieje w temperaturze 116—118°C.Analiza produktu. Wzór C^H^O^ (330,41).Obliczono: 65,44% C, 5,49% H, 9,71% S.Znaleziono: 65,50% C, 5,57% H, 9,87% S.Przyklad XXXV. Ester metylowy kwasu [2- -(2'-fluoro-4-bifenylilo)-2-ketoetylosulfinylo]-octo- wego Zwiazek • ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, przez utlenia¬ nie estru metylowego kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifeny- lilo)-2-ketoetylotio]-octowego perhydrolem w lodo¬ watym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 93% wydajnosci teoretycznej, produkt przekrystalizowa¬ ny z etanolu topnieje w temperaturze 143—145°C.Analiza produktu. Wzór C17H15F04S * (334,38).Obliczono: 61,06% C, 4,52% H, 9,59% S.Znaleziono: 61,30% C, 4,58% H, 9,87% S.Przyklad XXXVI. Kwas [2-(2'-fluoro-4-bi?e- nylilo)-2-ketoetylosulfinylo]-octowy. 21 g (69 milimoli) kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -2-ketoetylotio]-octowego rozpuszcza sie w tempe¬ raturze 50°C w 150 ml wody zawierajacej 7,3 g (69 milimoli) weglanu sodowego i w tej samej tempe¬ raturze do roztworu wkrapla sie 11 ml 30% nad¬ tlenku wodoru. Po uplywie 1 godziny zakwasza sie kwasem solnym, odsacza wydzielony produkt, przemywa go woda, suszy i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 10,8 g (49% wydajnosci teoretycznej) kwasu [2-(2'-fluoax-4-bifenylilo)-2-ke- toetylosulfinylo]-octowego o temperaturze topnie¬ nia 154^156°C.Analiza produktu. Wzór C16H13F04S (320,35).Obliczono: 60,00% C, 4,09% H, 10,01% S. znaleziono: 60,00% C, 4,06% H, 10,05% S.Sól cykloheksyloamoniowa tego kwasu, przekrys- talizowana z ketonu metyloetylowego, topnieje w temperaturze 137—139°C.Przyklad XXXVII. Kwas [2-(4'-fluoro-4-bife- nyliIo)-2-ketoetylosulfinylo]-octowy Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVI, przez utlenia¬ nie kwasu [2-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-2-ketoetylo- tio]-octowego perhydrolem w wodzie zawierajacej weglan sodowy. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 144—145°C. Sól cykloheksy¬ loamoniowa tego kwasu, przekrystalizowana i izo- propanolu, topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 151—152°C. Wydajnosc wynosi 35% wydaj¬ nosci teoretycznej.Analiza produktu. Wzór C22H26FN04S (419,52).Obliczono: 62,99% C, 6,25% H, 3,34% N, 7,64% S. znaleziono: 62,70% C, 6,20% H, 3,31% N, 7,58% S.Obliczono: 63,77% C, 5,01% H, 4,64% N, 10,64% S. znaleziono: 63,50% C, 5,00% H, 4,52% N, 10,72% S.Przyklad XL. 1-oksydotiomorfolid kwasu [2- -(4-bifenylilo)-2-ketoetylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVIII, przez utle¬ nianie tiomorfolidu kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-keto- etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwa¬ sie octowym. Wydajnosc wynosi 82% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z n- -butanolu topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 181—183°C.Analiza produktu. Wzór C20H21NO4S2 (403,49).Obliczono: 59,53% C, 5,24% H, 3,47% N, 15,89% S. znaleziono: 59,50% C, 5,29% H, 3,38% N, 15,63% S.Przyklad XLI. Anilid kwasu [2-bifenylilo)-2- • -ketoetylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVIII, przez utle¬ nianie anilidu kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylo- tio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 32% wydajnosci te¬ oretycznej, a produkt przekrystalizowany z lodo- 40 45 50 55 60 Przyklad XXXVIII. Izopropyloamid kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylosulfinylo]-octowego Zawiesine 2,0 g (6,1 milimola) izopropyloamidu kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylotio]-octowego w ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie 1,3 ml 30% nadtlenku wodoru i miesza w temperatu- rze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym wytraca sie produkt woda i po wysuszeniu przykrysta- iizowuje z octanu etylu. Wydajnosc wynosi 71,4% wydajnosci teoretycznej, produkt topnieje w tem¬ peraturze 138—139°C.Przyklad XXXIX. Amid.kwasu [2-(4-bifenyli- lo)-2-ketoetylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVIII, przez utle¬ nianie amidu kwasu [2-(4-bifenylilo)-2-ketoetylo- tio]octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 75% wydajnosci te¬ oretycznej, a produkt przekrystalizowany z n-bu- tanolu topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 190°C. 40 Analiza produktu. Wzór C16H15NO,S (301,35). \27 100 910 28 watego kwasu octowego topnieje w temperaturze 210—212°C.Analiza produktu. Wzór C22H19N03S (377,44).Obliczono: 70,01% C, 5,07% H, 3,71% N, 8,49% S. znaleziono: 69,80% C, 5,01% H, 3,73% N, 8,65% S.Przyklad XLII. Izopropyloamid kwasu [2-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-2-ketoetylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XXXVIII, przez utle¬ nianie izopropyloamidu kwasu [2-(2'-fluóró-4-bife- nylilo)-ketoetylotio]-octowego perhydrolem w lo¬ dowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 8p% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystali- zowany z n-butanolu topnieje w temperaturze 160—161°C.Analiza produktu. Wzór C19H20FNO3S (361,40).Obliczono: 63,14% C, 5,57% H, 3,87% N, 8,87% S. znaleziono: 62,90% C, 5,55% H, 3,87% N, 8,95% S.Przyklad XLIII.: 1-oksydotiomorfolid kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-2-ket6etylosulfinylo]-oc- towego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVIII, przez utle¬ nianie tiomorfolidu kwasu [2-(2'-fluoro-4-bifenyli- lo)-2-ketoetylotio]-octowego perhydrolem w lodo¬ watym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 68% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizo- wany z n-butanolu topnieje w temperaturze 161— 162°C. '¦ - . ¦ Analiza produktu. Wzór C2oH20FN04S2 (421,47).Obliczono: 56,99% C, 4,78% H, 3,32% N, 15,22% S. znaleziono: 56,90% C, 4,74% H, 3,29% N, 15,32% S.Przyklad XLIV. Ester metylowy kwasu [1- -(3'-chloro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-QCtowego Do 5,0 g (15,5 milimola) estru metylowego kwasu [l-(3'-chloro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego w 20 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla sie 1,4 ml 36% nadtlenku wodoru i po uplywie jednej godzi¬ ny mieszanina zateza pod zmniejszonym cisnieniem, nastepnie rozciencza woda- i ekstrahuje octanem etylu. Wyciag plucze sie woda, suszy i odparowu¬ je, otrzymujac 5,2 g oleistej pozostalosci, która przesacza sie przez kolumne z 500 g zelu krze¬ mionkowego, eluujac cykloheksanem z octanem etylu 1:4. Eluaty odparowuje sie, otrzymujac 5,0 g (96% wydajnosci teoretycznej) produktu stanowia¬ cego mieszanine diastereomerów w postaci oleiste- 0 go produktu o wartosciach RF = 0,4 i 0,55 (na nosniku 1, cykloheksan z octanem etylu 1:4).Widmo NMR (CDC13): CH2: podwójny dublet przy 3,46 Hz i singlet 3,34 Hz.Z izopropanolu wykrystalizowuje sie jeden diaste- reomer, którego widmo NMR w GDC13 wykazuje obecnosc grupy CH2 jako podwójny dublet przy # 3,46 ppm (J = 14 Hz). Wydajnosc wynosi 51,5% wydajnosci teoretycznej, produkt topnieje w tem¬ peraturze 85—87°C. .Analiza produktu. Wzór C17H17003S (336,79).Obliczono: 60,63% C, 5,09% H, 10,53% Cl, 9,35% S. znaleziono: 60,70% C, 5,02% H, 10,52% Cl, 9,52% S.Przyklad XLV. Kwas (2'-fluoro-4-bifenylUo- metylo)-sulfinylooctowy Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenia- ; 5 nie kwasu (2'-fluoro-4-bifenylilo-metylo)-tioocto- wego perhydirolem w lodowatym kwasie octowym.- Wydajnosc wynosi 88% wydajnosci teoretycznej, produkt ma temperature topnienia 140—141°C (z lodowatego kwasu octowego).Analiza produktu. Wzór C15H13F03S (292,34).Obliczono: ai,63% C, 4,49% H, 10,97% S. znaleziono: 61,90% C, 4,49% H, 10,57% S.Przyklad XLVI. Ester metylowy kwasu [l-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-2-hydroksyetylosulfinylo]-octo- wego Ester ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenianie estru metylowego kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -2-hydroksyetylotio]-octowego perhydrolem w lo¬ dowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 85% wydajnosci teoretycznej. Produkt o konsystencji krystalizujacego oleju stanowi mieszanine diaste¬ reomerów o wartosciach RF = 0,3 i 0,4 (nosnik 1, » cykloheksan z octanem etylu 1:4). Jeden z obu izo¬ merów ma temperature topnienia 123—125°C (z benzenu) i jego widmo NMR w CDC13 wykazuje grupe CH2 jako singlet przy 3,4 ppm.Analiza produktu. Wzór C17HI7F04S (336,39).Obliczono: 60,70% C, 5,09% H, 9,53% S. znaleziono: 60,60% C, 5,11% H, 9,66% S.Przyklad XLVII. Ester metylowy kwasu [l-(4'- -fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten otrzymuje sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenianie estru metylowego kwasu [l-(4'-fluoro-4-bifenylilo)- -etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 70% wydaj- 40 nosci teoretycznej, a produkt topnieje w tempera¬ turze 82—84°C (z izopropanolu).Widmo NMR w CDC13 wykazuje sygnaly CH2 mie¬ szaniny diastereomerów jako podwójny dublet przy 3,5 ppm i jako singlet przy 3,33 ppm. 45 Analiza produktu. Wzór C17H17F03S (320,36).Obliczono: 63,73% C, 5,34% H, 10,01% S. znaleziono: 64,00% C, 5,34% H, 9,70% S.Przyklad XLVIII. Kwas [l-(4'-chloro-4-bife- nylilo)-etylosulfinylo]-octowy Kwas ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenianie kwasu [l-(4/-chloro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowe¬ go perhydrolem w lodowatym kwasie octowym.Wydajnosc 96% wydajnosci teoretycznej a otrzy¬ mana mieszanina diastereomerów, przekrystalizo- wana z mieszaniny lodowatego kwasu octowego z woda 15:35, topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 162—163°C.*° Analiza produktu. Wzór C16H15C103S (322,82).Obliczono: 59,53% C, 4,68% H, 10,98% Cl, ;. 9,93% s. znaleziono: 59,40% C, 4,76% H, 11,02% Cl, 65 < . 9,89% S.100 910 29 30 Przyklad XLIX. Ester metylowy kwasu [1- -(4'-bromo-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-oct Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenianie estru metylowego kwasu [l-(4'-bromb-4-bifenyli- io)-etylotio]-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc 63% Wydajnosci te¬ oretycznej, a otrzymana mieszanina diastereome¬ rów, przekrystalizowana z izopropanolu, topnieje w temperaturze 119—125°C.Widmo NMR w CDC13 wykazuje sygnaly CH2: a) podwójny dublet przy 3,5 ppm i b) singlet przy 3,33 ppm.Analiza produktu. Wzór C17H17Br03S (381,31).Obliczono: 53,55% C, 4,49% H, 20,90% Br, 8,41% S. znaleziono: 53,81% C, 4,48% H, 21,40% Br, 8,38% S.Przyklad L. Ester metylowy kwasu [l-(4'-me- toksy-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w -sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenia¬ nie estru metylowego kwasu [l-(4'-metoksy'-4-bife- nylilo)-etylotio]-octowego perhycLrolem w lodowa¬ tym kwasie octowym. Wydajnosc 53% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z octa¬ nu etylu z cykloheksanem 1:1 topnieje w tempera¬ turze 143—145°C. Widmo NMR w CDC13 wykazu¬ je grupe CH2 jako dublet przy 3,45 ppm.Analiza produktu. Wzór C18H2o04S (332,43).Obliczono: 65,04% C, 6,06% H, 9,65% S. znaleziono: 64,90% C, 6,20% H, 9,94% S.Przyklad LI. Kwas [l-(4'-metylo-4-bifenyli- lo)-etylosulfinylo]-octowy Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenianie kwasu [l-(4'-metylo-4-bifenylilo)-etylotio]-octowe- go perhydrolem w lodowatym kwasie octowym.Izomer o -malej rozpuszczalnosci w lodowatym kwa¬ sie octowym topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 163—165°C. Wydajnosc wynosi 43,5% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad LII. Ester metylowy kwasu [l-(4'~ -metylomerkapto-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octo- wego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenia¬ nie estru metylowego kwasu [l-(4'-metylomerkap- to-4-bifenylilo)-etylotio}-octowego perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Produkt oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym, eluujac cykloheksanem z octanem etylu 4:1. Otrzymana mieszanina diastereomerów jest produktem oleistym o wartosciach RF = 0,3 i 0,4 (na nosniku 1, cykloheksanem z octanem ety¬ lu 4:1). Wydajnosc wynosi 67% wydajnosci teore¬ tycznej^ Widmo w CDC13 wykazuje sygnaly CH2 : a) dublet przy 3,5 ppm i b) singlet przy 3,35 ppm.Przyklad LIII. Ester metylowy kwasu [l-(2'- -nitro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenia¬ nie estru metylowego kwasu: [i-(2'-nitro-4-bifeny- lilo)-fetylotio]-octowego perhydirolem w lodowatym kwasie octowym. Otrzymana mieszanina diastere- *5 omerów ma konsystencje oleju i wykazuje wartosc HF = 0,4 i 0,5'(nosnik 1, cykloheksan z octanem etylu i:4). Przez krystalizacje z izopropanolu otrzy¬ muje sie (wydajnosc 44% wydajnosci teoretycznej) jeden z obu izomerów, majacy temperature top- nienia 116—117°C. Widmo NMR w CDC13 wykazu¬ je grupe CH2 jako podwójny dublet przy 3,55 ppm (J = 15 Hz).Analiza produktu. Wzór C17H17N05S (347,40).Obliczono: 58,78% C, 4,93% H, 4,03% N, 9,23% S. znaleziono: 5^50% C, 4,88% H, 4,15% N, 9,12% S.Przyklad LIV. Ester metylowy kwasu [l-(2,2'- -dwufluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenia¬ nie estru metylowego kwasu [l-(2,2'-dwufluoro-4- -bifenylilo)-etylotio]-octowego perhydrolem w lo¬ dowatym kwasie octowym. Otrzymana mieszanina diastereomerów ma konsystencje oleista i wykazu¬ je wartosc RF = 0,4 i 0,5 (nosnik 1, cykloheksan z octanem etylu 1:4). Wydajnosc wynosi 87,5% wy¬ dajnosci teoretycznej. Widmo NMR w CDC13 wy¬ kazuje sygnaly CH2 : a) podwójny dublet przy 3,55 ppm (J = 15 Hz), cr = 32 Hz) i b) singlet przy 3,35 ppm.Metoda chromatografii kolumnowej na 50-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, eluujac cykloheksanem z octanem etylu 1:4 mozna wyosobnic izomer da¬ jacy sygnaly CH2 przy 3,55 ppm (J = 15 Hz). Pro¬ dukt ten ma konsystencje oleista i wykazuje war¬ tosc RF = 0,4 (nosnik 1, cykloheksan z octanem etylu 1:4). Wydajnosc wynoai 10,7% wydajnosci te¬ oretycznej.Analiza produktu. Wzór C17H16F203S (338,38).Obliczono: 60,34% C, 4,77%-H, 9,48% S. znaleziono: 60,50% C, 5,01% H, 9,21% S.Przyklad LV. Ester metylowy kwasu [l-(2- -£luoro-4'-bromo-4-biienylilo)-etylosuliinylo]-octo- 45 wego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenia¬ nie estru metylowego kwasu [l-(2-fluoro-4-'bromo- -4-bifenylilo)-etylotio]-octowego perhydrolem w lo- 50 dowatym kwasie octowym. Mieszanine diastereo¬ merów otrzymuje sie z wydajnoscia wynoszaca 71% wydajnosci teoretycznej, a oleisty produkt wykazuje wartosc RF = 0,4 — 0,6.Widmo NMR w CDC13 wykazuje sygnaly CH2 : 55 a) podwójny dublet przy 3,55 ppm (J =15 Hz, cr = 32 Hz) i b) singlet przy 3,35 ppm.Droga chromatografii kolumnowej na 50-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, eluujac cykloheksa- eo nem z octanem etylu 1:2, z mieszaniny tej oddzie¬ la sie jeden izomer o konsystencji oleistej, wyka¬ zujacy wartosc RF = 0,4 (nosnik 1, cykloheksan z octanem etylu 1:4), dajacy w widmie NMR sy¬ gnaly CH2 przy 3,55 ppm. Wydajnosc wynosi 11% 65 wydajnosci teoretycznej. 4031 100 910 Przyklad LVI. Ester metylowy kwasu [l-(2'- -cyjano-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIV, przez utlenia¬ nie estru metylowego kw£su [l-(2'-cyjano-4-bifie- nylilo)-etylotio]-octowego perhydrolem w lodowa¬ tym kwasie octowym i oczyszcza droga chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym, eluu- jac cykloheksanem z octanem etylu 1:4. Otrzyma¬ na mieszanina diastereomerów ma konsystencje oleista i wykazuje wartosci RF = 0,3 i 0,4 (nosnik 2, cykloheksan z octanem etylu 1:4).Analiza produktu. Wzór C18H17N03S (327,41).Obliczono: 66,03% C, 5,23% H, 4,28% N, 9,79% S. znaleziono: 66,00% C, 5,75% H, 3,63% N, 9,20% S.Widmo NMR w CDC13 wykazuje sygnaly CH2: a) podwójny dublet przy 3,55 ppm (J = 15 Hz) i b) singlet przy 3,38 ppm.Widmo IR w CH2C12 : CN przy 2210 cm-1, estro¬ wa grupa CO przy 1730 cm-1.Przyklad LVII. Kwas [l-(2'-fluoro-4-bifenyli- lo)-etylosulfonylo]-octowy 170 g (0,556 mola) mieszaniny diastereomerów kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-o- ctowego rozpuszcza sie w 1,7 litra acetonu i trak¬ tuje roztworem 19,9 g (0,195 mola) stezonego kwa- .su siarkowego w 70 ml wody, po czym silnie mie¬ szajac dodaje sie porcjami 67,2 g (0,425 mola) nad¬ manganianu potasowego i utrzymuje temperatu¬ re 20—25°C. Miesza sie nastepnie w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym odsacza dwutlenek manganu, przemy¬ wa acetonem i przesacz steza pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie rozciencza sie pozostalosc 4 litrami lodowatej wody, odsacza krystalizujacy produkt reakcji, przemywa go, suszy i przekrysta- lizowuje z toluenu. Otrzymuje sie 158,2 g (88,5% wydajnosci teoretycznej) kwasu [l-(2'-fluoro-4-bi- fenylilo)-etylosulfinylo] -octowego o temperaturze topnienia 144—146°C.Analiza produktu. Wzór C16H15F04S (322,37).Obliczono: 59,61% C, 4,69% H, 9,95% S. znaleziono: 59,60% C, 4,73% H, 10,10% S.Przyklad LVIII. [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-ety- lo]-metylosulfon Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLVII, przez utlenia¬ nie sulfotlenku [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylo]-me- tylowego za pomoca nadmanganianu potasowego.Wydajnosc wynosi 82% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 130—132°C.Analiza produktu. Wzór C15H15F02S (278,35).Obliczono: 64,73% C, 5,43% H, 11,52% S. znaleziono: 65,00% C, 5,59% H, 11,40% S.Przyklad LIX. Piperydyd kwasu [l-(2'-flu- oro-4-bifenylilo)-etylosulfonylo]-octowego Do roztworu 5,0 g (13,4 milimola) piperydydu kwa¬ su [1-(2'-fiuoro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo] -octowe¬ go w 30 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie porcjami zawiesine 2,1 g (13,4 milimola) nadman¬ ganianu potasowego w 15 ml wody, utrzymujac temperature 15—20°C. Nastepnie miesza sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza woda, redukuje dwutlenek 'manganu wodorosiarczanem sodowym i produkt reakcji ekstrahuje octanem etylu. Wyciag plucze sie wo- * da, suszy, odparowuje i pozostalosc przekrystalizo- wuje z izopropanolu. Otrzymuje sie piperydyd kwasu [l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-etylosulfonylo]-o- ctowy o temperaturze topnienia 126°C, przy czym wydajnosc wynosi 65% wydajnosci teoretycznej. io Analiza produktu. Wzór C21H24FN03S (389,5).ODliczono: 64,76% C, 6,21% H, 3,00% N, 8,23% S. znaleziono: 64,50% C, 6,21% H, 3,74% N, 8,44% S.Przyklad LX. Amid kwasu [l-(2'-chloro-4-bi- fenylilo)-etylosulfonylo] -octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LIX, przez utlenianie amidu kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-etylosulfi- nylo]-octowego nadmanganianem potasowym w lo- ao dowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 88% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystali¬ zowany z izopropanolu topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 173°C.Analiza produktu. Wzór C16H16C1N03S (337,84).Obliczono: 56,89% C, 4,77% H, 4,15% N, ,49% Cl, 9,49% S. znaleziono: 57,00% C, 4,78% H, 4,18% N, ,55% Cl, 9,62% S.Przyklad LXI. Piperydyd kwasu [l-(2'-chlo- ro-4-bifenylilo)-etylosulfonylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LIX, przez utlenianie piperydydu kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-etylo- sulfinylo]-octowego nadmanganianem potasowym w lodowatym kwasie octowym. Wydajnosc wynosi 96% wydajnosci teoretycznej, a produkt o konsys¬ tencji oleistej wykazuje wartosc RF = 0,7 (nosnik 1, toluen z octanem etylu i metanolem 8:4:1).« Analiza produktu. Wzór C21H24C1 NOaS (405,95).Obliczono: 62,13% C, 5,96% H, 3,45% N, 8,73% Cl, 9,90% S. znaleziono: 61,90% C, 6,11% H, 3,59% N, 8,50% Cl, 7,62% S. 45 Przyklad LXII. Morfolid kwasu [l-(2'-chloro- -4-bifenylilo)-etylosulfonylo]-octowego Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LIX, przez utlenianie 50 morfolidu kwasu [l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-etylo- sulfinylo]-octowego nadmanganianem potasowym w lodowatym kwasie octowym. Oleisty produkt wykazuje wartosc RF = 0,5 (nosnik 1, toluen z octanem etylu i metanolem 8:4:1). 55 Analiza produktu. Wzór C20H22ClNO4S (407,93).Obliczono: 58,89% C, 5,44% H, 3,43% N, 8,69% Cl, 7,86% S. znaleziono: 58,80% C, 5,35% H, 3,23% N, 8,50% Cl, 7,76% S. 60 Przyklad LXIII. Ester metylowy kwasu [1- -(2-fluoro-4'-bromo-4-bifenylilo)-etylosulfonylo]- -octowego Zwiazek ,ten wytwarza sie w sposób analogiczny 65 do opisanego w przykladzie LIX, przez utlenianie33 100 910 34 estru metylowego kwasu [l-(2-fluoro-4'-bromo-4- -bifenylilo)-etylosulfinylo]- octowego nadmanga¬ nianem potasowym w lodowatym kwasie octowym.Wydajnosc wynosi 95% wydajnosci teoretycznej, a oleisty produkt wykazuje Tfrartosc RF = 0,6 (nos¬ nik 1, cykloheksan z octanem etylu 1:1).Przyklad LXIV. Ester metylowy kwasu [1- -(2,2'-dwufluoro-4 -bifenylilo)- etylosulfonylo]-octo¬ wego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie LIX, przez utlenia¬ nie estru metylowego kwasu [l-(2,2'-dwufluoro-4- -bifenylilo)- etylosulfinylo]- octowego nadmangania¬ nem potasowym w lodowatym kwasie octowym.Wydajnosc wynosi 97% wydajnosci teoretycznej, a oleisty produkt wykazuje wartosc RF = b,6 (nos¬ nik 1, cykloheksan z octanem etylu 1:1).Analiza produktu. Wzór C17H16F204S (354,38).Obliczono: 57,62%C, 4,55%H.Znaleziono: 57,80%C, 5,02%H.Przyklad LXV. Kwas [^-(3,-chlorp^4-bifeny- lilo)-etylosulfonylo]-octowy. - , 12,0 g (37,2 milimola) estru metylowego kwasu [l-(3'-chloro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego w lodo¬ watym kwasie octowym utlenia sie za pomoca, za¬ wiesiny 11,8 g (74,4 milimola) nadmanganianu po¬ tasowego w 40 ml wódy, po czym redukuje sie dwutlenek manganu wodorosiairczynem sodowym, rozciencza mieszanine woda i wytrzasa z octanem etylu. Wyciag odparowuje sie i otrzymany ester (13,0 g) hydrolizuje sie utrzymujac w ciagu 15 minut w stanie wrzenia z 2,5 g wodorotlenku so¬ dowego w 100 ml metanolu. Nastepnie dodaje sie ml wody i pozostawia do wykrystalizowania soli sodowej. Otrzymuje sie 8,5 g (63% wydajnosci te¬ oretycznej) soli sodowej kwasu [l-(3'-chloro-4-bi- fenylilo)-etylosulfonylo]-octowego, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 196°C, a spie¬ ka sie w temperaturze 85°C.Analiza produktu. Wzór C16H14ClNa04S (360,81).Obliczono: 53,26%C, 3,91%H, 9,83%C1, 8,89%S.Znaleziono: 53,20%C, 4,06%H, 9,72%C1, 8,74%S.Przyklad LXVI. Kwas [l-(4-bifenylilo)-etylo- sulfonylo]-octowy.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie LXV, przez utle¬ nianie kwasu [l-(4- bifenylilo)- etylotio]- octowego nadmanganianem potasowym. Wydajnosc wynosi 88% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekry- stalizowany z mieszaniny lodowatego kwasu octo¬ wego z woda 15:35 topnieje w temperaturze 134— 135°C.Analiza produktu. Wzór Ci6H1604S (304,37).Obliczono: 63,14%C, 5,00%H, 10,53%S.Znaleziono: 64,00%C, 5,49%H, 10,07%S.Przyklad LXVII. Ester metylowy kwasu [1- -(2',4'-dwuchloro-4-bifenylilo)-etylosulfinylo]-octo- wego.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIV z estru metylowego kwasu [l-(2',4'-dwuchlo- ro-4-bifenylilo)-etylotio]-octowego przez utlenianie perhydrolem w lodowatym kwasie octowym. Mie¬ szanina diastereomerów topnieje w temperaturze 98—102°C. Wydajnosc: 26% wydajnosci teoretycz¬ nej. Widmo NMR (CDC13): sygnaly CH2: a) jako podwójny dublet przy 3,5 ppm (J = 15Hz) i b) jako singlet przy 3,33 ppm Analiza produktu. C16H16C1203S (371,28).Obliczono: 54,99%C, 4,34%H, 19,10%C1, 8,64%S.Znaleziono: 54,90%C, 4,51%H, 18,98%C1, 8,44 %S. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1975180524A 1974-05-20 1975-05-19 Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenylilu PL100910B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2424475A DE2424475C3 (de) 1974-05-20 1974-05-20 Neue Biphenylsulfoxide, deren Diastereomere und optisch aktive Antipoden
DE19752500944 DE2500944A1 (de) 1974-05-20 1975-01-11 Neue sulfoxide
DE19752503770 DE2503770A1 (de) 1974-05-20 1975-01-30 Neue sulfoxide
DE19752508243 DE2508243A1 (de) 1974-05-20 1975-02-26 Neue sulfoxide
DE19752508244 DE2508244A1 (de) 1974-05-20 1975-02-26 Neue sulfone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL100910B1 true PL100910B1 (pl) 1978-11-30

Family

ID=27510355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975180524A PL100910B1 (pl) 1974-05-20 1975-05-19 Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenylilu

Country Status (20)

Country Link
US (2) US3993683A (pl)
JP (1) JPS50160243A (pl)
AT (4) AT336589B (pl)
BE (1) BE829256A (pl)
CA (1) CA1064032A (pl)
CS (1) CS190478B2 (pl)
DD (1) DD119783A5 (pl)
DK (1) DK217375A (pl)
FI (1) FI751334A7 (pl)
FR (1) FR2271810B1 (pl)
GB (1) GB1469083A (pl)
HU (1) HU170754B (pl)
IE (1) IE41149B1 (pl)
IL (1) IL47314A (pl)
LU (1) LU72534A1 (pl)
NL (1) NL7505878A (pl)
NO (1) NO141013C (pl)
PL (1) PL100910B1 (pl)
RO (1) RO73127A (pl)
SE (1) SE7505749L (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546319C2 (de) * 1975-10-16 1986-02-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS54129687U (pl) * 1978-02-15 1979-09-08
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
US5252252A (en) * 1983-09-10 1993-10-12 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Anisotropic compounds and liquid crystal mixtures
DE3332692A1 (de) * 1983-09-10 1985-03-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Anisotrope verbindungen und fluessigkristallmischungen
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
DE3724735A1 (de) * 1987-07-25 1989-02-02 Hoechst Ag Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung zur behandlung von krankheiten, sowie vorprodukte
DE3724669A1 (de) * 1987-07-25 1989-02-02 Hoechst Ag Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zur behandlung von krankheiten
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
AR002945A1 (es) * 1994-11-15 1998-05-27 Bayer Corp Acidos 4-biarilbutirico o 5-biarilpentanoico sustituidos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, composicion que los contiene, y metodos para la preparacion de dichos compuestos
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
KR100809489B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-03 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
EP1586559A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1836182A2 (en) * 2004-11-18 2007-09-26 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
RU2008102236A (ru) * 2005-06-22 2009-07-27 РЕДДИ Манне САТЬЯНАРАЯНА (IN) Улучшенный способ получения эзетимиб
US8818322B2 (en) 2006-06-09 2014-08-26 Trapeze Networks, Inc. Untethered access point mesh system and method

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
GB1121027A (en) * 1966-06-23 1968-07-24 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and compositions containing the same
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AT344149B (de) 1978-07-10
GB1469083A (en) 1977-03-30
ATA515877A (de) 1978-04-15
ATA267375A (de) 1976-09-15
CA1064032A (en) 1979-10-09
FR2271810A1 (pl) 1975-12-19
AT346833B (de) 1978-11-27
DD119783A5 (pl) 1976-05-12
BE829256A (fr) 1975-11-20
AT346834B (de) 1978-11-27
FR2271810B1 (pl) 1979-08-10
JPS50160243A (pl) 1975-12-25
LU72534A1 (pl) 1977-02-10
CS190478B2 (en) 1979-05-31
IL47314A (en) 1979-05-31
NL7505878A (nl) 1975-11-24
IL47314A0 (en) 1975-07-28
SE7505749L (sv) 1975-11-21
ATA515777A (de) 1978-04-15
IE41149L (en) 1975-11-20
RO73127A (ro) 1981-11-04
DK217375A (da) 1975-11-21
IE41149B1 (en) 1979-10-24
HU170754B (pl) 1977-08-28
US4191776A (en) 1980-03-04
NO141013C (no) 1979-12-27
NO751358L (pl) 1975-11-21
FI751334A7 (pl) 1975-11-21
US3993683A (en) 1976-11-23
NO141013B (no) 1979-09-17
ATA434976A (de) 1977-11-15
AT336589B (de) 1977-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL100910B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenylilu
SU1138023A3 (ru) Способ получени тризамещенных производных имидазола
DK171340B1 (da) Substituerede 2-((4-fluoralkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl)benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse
HK50585A (en) Benzimidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0104885B1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
NZ229761A (en) Substituted thiazole derivatives for use as inhibitors of enzyme 5-lipoxygenase; pharmaceutical compositions and preparatory processes
Vibhute et al. Synthesis and activity of a new series of chalcones as antibacterial agents
EP0018104A2 (en) Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
Child et al. Fenbufen, a new anti-inflammatory analgesic: synthesis and structure-activity relationships of analogs
Sorba et al. Unsymmetrically substituted furoxans. Part 16. Reaction of benzenesulfonyl substituted furoxans with ethanol and ethanethiol in basic medium
EP0107735B1 (en) Novel pyridazinone derivatives
EP0145010A2 (en) Carbostyril derivatives
CA2156177C (en) Quinoline derivatives as thromboxane a2 and leukotriene d4 antagonists
US4341781A (en) Pyridazopyridazine derivatives
SU1277892A3 (ru) Способ получени этаноновых соединений
US4533747A (en) Leukotriene antagonists intermediates
FI101300B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini-6-e tikkahappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteena käytettävät k inoliinijohdannaiset
Ramage et al. Dioxolanones as synthetic intermediates. Part 3. Biomimetic synthesis of pulvinic acids
EP0162359A2 (en) A process for preparing imidazole derivatives
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
EP3144306B1 (en) Pyrazine derivative
Yamamoto et al. Pyran annelation: an effective route to a tricyclic dienone
JPS6016412B2 (ja) シクロヘキシルフエニル誘導体
Baldoli et al. A novel synthesis of 5‐chloro‐3‐methoxycarbonyl‐1‐arylpyrazoles from arylazomethylenetriphenylphosphoranes
Brownsort et al. Nitrile sulphides. Part 7. Synthesis of [1] benzopyrano [4, 3-c] isothiazoles and isothiazolo [4, 3-c] quinolines