RO112031B1

RO112031B1 - Derivati de benzopiran si antagonisti de ltb4,procedee pentru prepararea acestora,compozitie farmaceutica si metoda pentru inhibarea legarii receptorului de ltb4

Info

Publication number: RO112031B1
Application number: RO94-01220A
Authority: RO
Inventors: Kevin Koch
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-01-23
Filing date: 1992-11-13
Publication date: 1997-04-30
Also published as: MY109144A; FI943474A7; SK84494A3; FI943474L; CN1041311C; WO1993015067A1; CZ176294A3; PT101183A; JP2765757B2; JPH07502536A; FI943474A0; IL104386A; CA2126752C; EP0623123A1; US5552435A; PL171003B1; DE69219364D1; BG62331B1; HU9401979D0; TW213907B

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de benzopiran și alți antagoniști de leukotrienă B₄ (LTB₄), condensați cu nucleul benzenic, la procedee pentru prepararea acestora, la compoziții farmaceutice care conțin astfel de compuși și la o metodă pentru inhibarea legării receptorului de LTB₄, în tratamentul bolilor induse de LTB₄, precum sunt tulburările care includ artrite reumatoide, inflamarea intestinului, psoriazis și alte boli de piele, ca eczema, eritemul, pruritul și acneea, lovituri și alte forme de lezare prin reperfuzare, respingere de grefă, boli autoimune, astm și alte afecțiuni unde au loc infiltrații neutrofil marcate.

Sunt cunoscuți compuși antagoniști de LTB₄, cum sunt difenileteri, benzofenone și alți compuși care conțin două grupări fenil și respectiv, derivați de 7-(3-alcoxi-4-alcanoilfenoxi] alcoxibenzopiran (EP 276064, 292977, 404440, US 5059609]

Invenția lărgește gama derivaților de benzopiran și antagoniști de LTB₄ cu compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:

alchil sau fenil substituit cu R^a, în care R⁸ este definit ca mai sus; R¹² și R¹³ reprezintă hidrogen, sau, fiecare, independent, sunt alchil C1O sau cicloalchil C3_g sau fenil, tienil, piridil, furii, naftil, chinolil, izochinolil, pirimidinil sau pirazinil, fiecare fiind substituit, opțional, cu fenil, R⁹ sau fenil substituit cu R⁹, în care R⁹are semnificațiile sus-menționate și săruri și esteri ai acestor compuși cu formula I, care conțin o grupare carboxi, în care esterii conțin grupări esterice selectate dintre alchil C^, fenilalchil C^, cicloalchil C3.₇ și fenil și benzii, substituiți cu fluor, clor, alchil 0_1Έ sau alcoxi C₁₄₃.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, prin reducerea unui compus cu formula generală XIII:

în care A, R¹, R² și R³ și n au semnificațiile sus-menționate, cu borohidrură de sodiu, într-un solvent alcoolic, la temperatură ambiantă.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, plecând de la un compus cu formula generală IV:

în care A reprezintă O, CH₂, S, NH sau N-alchil (C_1O); n este O, 1 sau 2; R¹ este un substituent în poziția b sau c, cu formula ·

R^a, R⁸, R⁹ și R¹⁰ reprezintă hidrogen sau fiecare, în mod independent, este unul sau 2 dintre: fluor, clor, alchil C^, alcoxi C1O, perfluoraralchil CV6, perfluoraralcoxi C1O, alchiltio C^, alchilsulfinil sau alchilsulfonil C1O; R³reprezintă -(CH2]_qCHR¹¹R¹², -(CH2]qR¹², □(CH2]_qCHR¹¹R¹² sau -0(0¾ R¹², în care p este O, 1 sau 2 și q este O, 1, 2 sau 3; R³ reprezintă carboxi, tetrazolil sau R¹³SO₂NHCO; R¹¹ reprezintă hidrogen, în care R², R³, A și n sunt definiți ca mai sus și gruparea CF₃S0₃ este în poziția b sau c, care reacționează cu un compus cu formula generală V:

R¹⁰ (V) în care X este clor, brom sau iod și R¹⁰este definit ca mai sus, care este preparat in situ prin reacția unui compus cu formula VI:

RO 112031 Bl

R10 (VI) cu n-butillitiu și apoi cu ZnX₂, în care X este definit ca mai sus, obținându-se compuși cu formula generală II:

în care A și n au semnificațiile susmenționate, R¹ este un substituent în poziția b și c, cu formula III:

R10 (lll)

R², R⁸, R³, R¹⁰ și R¹¹ prezintă semnificațiile sus-menționate, R¹² reprezintă alchil C_1O sau cicloalchil C₃__s sau fenil, tienil, piridil, furii, naftil, chinolil, izochinolil, piridinil sau piperazinil, din care fiecare este, opțional, substituit cu fenil, R³ este definit ca mai sus, care se reduc prin reacție cu borohidrură de sodiu, într-un solvent ales dintre alcooli inferiori, la temperaturi între □ și 25°C.

Prezenta invenție constă și într-o compoziție farmaceutică pentru tratamentul bolilor induse de LTB₄, constituită din 0,01 ... 99,99%, în greutate, compus activ cu formula generală I, în amestec cu 99,99 ... 0,01%, în greutate, material de suport, acceptabil farmaceutic.

Invenția constă și într-o metodă pentru inhibarea legării receptorului de LTB₄, care cuprinde administrarea unui compus cu formula generală I. unor subiecți care necesită o astfel de inhibare, singur sau în amestec cu un material de suport, acceptabil farmaceutic, oral, parenteral sau topic. în administrarea orală dozele fiind de 0,5

... 1000 mg/zi, de preferință 5 ... 500 mg/zi, iar în administrarea intravenoasă, dozele fiind de 0,1 ... 500 mg/zi, de preferință 1 ... 100 mg/zi.

Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi, cu proprietăți farmacologice superioare.

Compușii preferați ai invenției sunt cei cu formula I, în care A este oxigen, n este 1 ,R¹ este un substituent în poziția c, R² este hidrogen sau monofluor și R³ este benzii, 4-fluorbenzil, 4fenilbenzil, 4-(4-fluorfenil)benzil, fenetil sau fenoxi, preferabil benzii sau 4-fenilbenzil.

Cei mai specifici compuși cu formula I sunt cei în care A este oxigen, n este 1 și R¹ este un substituent în poziția c și aceia în care A este oxigen, n este 1, R¹ este un substituent în poziția c și este 2-carboxifenil, 3-carboxifenil, 2carboxi-3-fluorfenil,2-carboxi-4-fluorfenil, 2-carboxi-5-f luorf enil, 2-carboxi-6-fluorfenil, 2-carboxi-5-trifluorometilfenil, 2-tetrazolil-5-fluorfenil, 2-carboxi-5-clorfenil sau 2-carboxi-5-metoxifenil, R² este hidrogen sau monofluor și R³ este benzii, 4-fluorbenzil, 4-fenilbenzil, 4-(4-fluorfeniljbenzil, fenetil sau fenoxi.

Compușii specifici sunt aceia în care A este oxigen, n este 1, R² este hidrogen, R³ este benzii, 4-fluorbenzil, 4fenilbenzil, 4-( 4-f luorf eniljbenzil, fenetil sau fenoxi și R¹ este un substituent în poziția c și este 2-carboxifenil, 3-carboxifenil, 2-carboxi-3-fluorfenil, 2-carboxi-4fluorfenil, 2-carboxi-5-fluorfenil, 2-carboxi6-fluorfenil, 2-carboxi-5-trifluormetilfenil, 2-tetrazolil-5-fluorfenil, 2-carboxi-5-clorfenil sau 2-carboxi-5-metoxifenil și aceia în care în acești compuși specifici R³ și gruparea hidroxi adiacentă sunt în trans.

Termenul alchil C^ atunci când este utilizat în definirea lui R¹ până la R¹⁴indică radicalii hidrocarbonați alifatici monovalenți saturați, cu catenă lineară sau ramificată, având 1 până la 6 atomi de carbon, cum sunt: metil, etil, propil, terț-butil, hexil etc.

In mod similar, termenii cicloalchil C₃.₇ și cicloalchil C₃_₈ indică o gruparecicloalchil având de la 3 la 7 sau respectiv

RO 112031 Bl la 8 atomi de carbon, precum ciclopropil, ciclohexil, ciclooctil etc.

Când A este oxigen și n este 1, compusul poate fi descris ca 3,4-dihidrobenzopiran sau un croman.

Compușii, conform invenției, au doi atomi de carbon asimetrici, indicați prin asterisc, în următoarea formulă:

Stereoizomerii pot fi desemnați cu notațiile R și S, în concordanță cu nomenclatura standard. Când notația este făcută în continuare sub forma S, R sau R, S, se înțelege un singur compus enantiomeric pur, în timp de S*, R* și R*. S* indică un amestec racemic. Invenția include amestecuri racemice și izomeri optici cu formula I.

In concordanță cu o metodă specifică invenției, compușii intermediari de mai sus cu formula II, în care R¹ este un substituent cu formula III, se prepară prin reacția unui compus cu formula IV, definit mai sus, cu un compus cu formula V, așa cum este definit mai sus. Această reacție, în general, se desfășoară într-un solvent eteric, ca de exemplu tetrahidrofuran, dietileter, etilenglicol, dimetileter, 1,4-dioxan și preferabil tetrahidrofuran. Reacția se efectuează în prezența unor cantități catalitice dintr-un catalizator, în particular un catalizator de paladiu, care este orice sursă de paladiu care poate produce (Pd) paladiu, în condițiile de reacție, ca de exemplu tetrakisfenilfosfină de paladiu. Reacția este în mod uzual condusă la sau, aproximativ, la temperatura de reflux a solventului utilizat, preferabil, în jur de 78°C.

Timpul de reacție este, în general, de la 1 la 24 h, de exemplu, în jur de 3 h.

Compușii cu formula V se prepară in situ dintr-un compus de mai sus, cu formula VI, prin reacția lui cu n-butillitiu sau sec-butillitiu, în hexani, la tempe râturi scăzute, în jur de -78°C și apoi cu ZnX_a, în care X este iod, brom sau clor, în general, la temperaturi între O și aproximativ 78°C, timp de 1 sau 4 h.

Cetonele cu formula generală II, în care A, n, R⁴, R^s și R³ sunt definiți la fel ca la formula I, pot fi reduse la compușii hidroxilici corespunzători cu formula generală I, prin reacția cu borohidrură de sodiu. In general, reducerea este condusă într-un solvent. Solvenții adecvați sunt alcooli inferiori având până la 6 atomi de carbon,amestecuri de alcooli inferiori cu solvenți organici, cum sunt tetrahidrofuranul sau dioxanul și amestecuri de alcooli inferiori miscibili cu apa sau alți solvenți organici, miscibili cu apa. Solventul preferat este un alcool inferior, cum este metanolul sau etanolul. Temperatura de reacție variază, în general, în limitele de la -78°C la aproximativ 1DO°C și uzual de la O°C până la 25°C.

Din etapa de reducere rezultă un amestec stereoizomeric al compușilor cu formula I, având următoarele structuri:

oh oh

dans as

Acești izomeri cis și trans pot fi separați prin cromatografie convențională pe coloană. Rezoluția amestecului enantiomer care rezultă după separarea izomerilor cis și trans poate fi realizată prin metode cunoscute în domeniu.

Intr-una din metode, un compus cu formula I în care R¹ conține o grupare carboxilică (COOHJ reacționează cu o bază chirală, cum este metilbenzilamina, într-un solvent polar, precum un eter, pentru a forma săruri diastereoizomerice care sunt separate și apoi transformate în acizi optici puri, prin tratare cu un acid, cum este acidul clorhidric, în soluție apoasă sau metanolică. Intr-o altă metodă, un compus cu formula I în care R¹ conține o grupare esterică reacționează cu un acid optic activ, cum este RRO 112031 Bl acid mandelic sau N-terț-butoxicarbonilD-triptofan pentru a forma esteri sub formă de diastereoizomeri, care sunt separați în esteri opti puri, de exemplu, prin cromatografie. 5 îndepărtarea grupării ester determinantă și hidroliza grupării ester la acid carboxilic, în R¹ este, în mod convenabil, condusă cu o bază în soluție apoasă, cum este un hidroxid de metal io alcalin, ca, de exemplu, hidroxid de sodiu, la o temperatură care variază între temperatura ambiantă și temperatura de reflux sau temperatura de fierbere a solventului sau amestecului de 15 solvenți utilizați.

Reacția poate fi condusă în prezența uni cosolvent, ca: metanol, etanol sau tetrahidrofuran.

Compușii cu formula I în care R⁴ 20 este oxazolil sunt transformați în compușii corespunzători formulei I, în care R⁴ este carboxi, reacționând în primul rând cu iodură de metil, opțional, în prezență de dimetilsulfoxid și apoi cu o bază, 25 cum ar fi o soluție apoasă de hidroxid de sodiu.

Compușii cu formula VI, în care R³ este(CH₂)_qCHR¹¹R¹² sau (CH^R¹² pot fi preparați conform schemei I de reac- 30 ție, dintr-un compus cu formula VIII în care A, n și R² sunt definiți la fel ca în formula I.

Compusul cu formula VIII este reacționat cu anhidridă trifluormetansul- 35 fonică (anhidridă triflică) într-un solvent adecvat, cum este clorură de metilen, în prezență de trietilamină pentru a forma un compus cu formula IX.

Când gruparea R³ este definită 40 ca-(CH2]qCHR¹¹R¹² sau -(CH2)_qR¹² poate fi introdusă în compusul cu formula IX printr-un procedeu în două etape, cuprinzând reacția cu o aldehidă cu formula R¹¹R¹²CH(CH2)q.1CH0 sau R¹²(CH2)_qR¹² 45 pentru a forma un compus cu formulele X_A sau Xg, respectiv, și apoi hidrogenare. Reacția cu aldehidă este condusă în prezența unui catalizator de pirolidonă sau cu un catalizator acid clorhidric în 50 acid acetic. Hidrogenarea este realizată cu hidrogen pe catalizator de paladiu, în mod cunoscut.

Schema de reacție I

Compușii cu formula VIII, sunt, în general, disponibili comercial. Dacă nu, ei pot fi obținuți prin metode cunoscute. De exemplu, compușii cu formula VIII în care A este oxigen și n estel pot fi obținuți plecând de la 2',4'-dihidroxi-3clorpropiofenonă R²-substituită (compusul 1) prin ciclizare cu NaOH. Compusul 1 poate fi preparat plecând de la rezorcinol R²-substituit și acid 3-clorpropionic, în prezența unui acid, de preferat acid trifluormetansulfonic. Compușii cu formula VIII, în care A este sulf și n este 1, pot fi obținuți, în mod similar, plecând de la 4'-hidroxi-2'-sulfhidril-3-clorpropiofenonă R²-substituită, care poate fi obținută plecând de la 3-hidroxitiofenol R²substituit.

Compușii cu formula VIII în care n este 2 și A este O sau S, pot fi, în mod similar, obținuți prin reacția rezorcinolului R²- substituit sau respectiv 3-hidroxitiofenol și acid 4-clorbutiric și ciclizare cu hidroxid de sodiu.

Când gruparea R³ este definită ca 0(CH2)pCHR¹¹R¹² sau -0(CH2)_pR¹² poate fi introdusă în compusul cu formula VIII prin procedeul descris în schema de reacție II.

XI

RO 112031 Bl

O-(CH₂)_pCHR¹¹R’²

O-(CH₂)_pR¹² _

XIII

Compușii cu formula XI pot fi preparați plecând de la compușii cu formula II, în care R³ este hidrogen, prin amestecarea lor cu hidroxid de potasiu io 20% și adăugând iodură de fenildiacetoxi.

Atunci când compușii cu formula XI se combină cu Br(CH₂)_qCH-R¹¹R¹² sau Br(CH₂)_pR¹²se formează compuși cu for- 15 mula XII care se transformă în compuși cu formula XIII prin hidroliză cu un acid, ca acidul clorhidric. Compușii cu formula XIII prin reducere formează compușii cu formula I. Această reducere este con- 20 dusă, în mod cunoscut, cu borohidrură de sodiu, într-un solvent de tip alcool, la temperatură ambiantă.

Compușii cu formula IV de mai sus pot fi transformați în compuși cu 25 formula I în care R¹ este definit ca la formula I și R⁴ este carboxi, în concordanță cu schema de reacție III,

Schema de reacție III 3 ₀

Compusul cu formula XIV se for- 45 mează prin reacția unui compus cu formula IV cu (CH₃]SnSn(CH₃)₃ și un catalizator de paladiu Pd(PPh₃)₄ sau clorură de bisbenzonitril paladiu, în prezența unui ligand de fosfină, cum este trifenilfosfina, 50 într-o cantitate de la 0,1 la 5 echivalenți molari per mol de substrat utilizat. Com pusul cu formula XIV este transformat într-un compus cu formula XV prin reacția cu un compus protejat de ester, cu formula r¹⁴o₂c _R1°

în care R¹⁰ este definit ca în formula I, R¹⁴ este alchil C^, fenil sau benzii și Z este iod, brom sau CF₃S0₃. Reacția de cuplare se realizează în prezența unui catalizator de paladiu, cum este tetrakistrifenil fosfină de paladiu sau clorură de bistrifenil fosfină de paladiu.

Cetonesterii cu formula XV sunt în primul rând reduși la compușii hidroxil cu formula XVI corespunzători (formula nu este expusă) și apoi hidrolizați la acizii corespunzători cu formula I.

Reducerea se realizează cu borohidrură de sodiu, așa cum s-a descris anterior la reducerea cetonelor cu for mula II. Hidroliză la acid poate fi condusă cu o bază în soluție apoasă, cum este un hidroxid de metal alcalin, ca de exemplu hidroxid de sodiu, opțional, în prezența unui cosolvent, cum este metanolul sau etanolul, la temperaturi variind de la temperatura camerei la temperatura de reflux sau temperatura de fierbere a solventului utilizat.

Compușii cu formula I în care R¹este

o

0nhso₂r¹³ în care R¹⁰ și R¹³ sunt definiți ca mai sus, în formula I, pot fi obținuți prin reacția

R¹ este compușilor cu formula I în care

cu o sulfonamidă cu formula R¹³S0₂NH₂, în prezența unui agent de cuplare, cum este 1,3-diciclohexilcarbodiimida sau 1/3-(dimetilamino)propil/-3-etilcarbodiimida și în prezența unei baze organice

RO 112031 Bl ca piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, diizopropiletilamina sau diazobiciclo/5,4,O/undec-7-enă. Reacția este condusă într-un solvent ca tetrahidrofuran, dietileter, toluen și clorbenzen, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la temperatura camerei până la punctul de fierbere a solventului utilizat în reacție.

Compușii cu formula I în care R⁴este tetrazolil pot fi obținuți din compușii esterici corespunzători formulei I, în care R⁴ este o grupare esterică carboxialchil C^, -CO₂alchil Ο_ή C₄.

Esterul este reacționat în primul rând cu trietilamină sau piridină sau preferabil imidazol, într-un solvent aprotic polar, de preferință, dimetilformamidă, pentru a proteja gruparea hidroxil, așa cum se cunoaște în domeniu. Compusul esteric protejat este reacționat cu amoniac și trialchil [C-] C₆) aluminiu în xilen pentru a înlocui gruparea esterică a carboxilului cu cian. Gruparea cian este reacționată cu trimetilstanilstanilazidă, în toluen, la aproximativ 11CTC. Transformarea la tetrazolil și îndepărtarea grupei protectoare silii se realizează prin reacția cu fluorură de tetrabutilamoniu, în tetrahidrofuran, pentru a se obține compușii cu formula l, în care R⁴ este tetrazolil.

Sărurile compușilor cu formula generală I care conțin o grupare carboxi pot fi preparate, în mod cunoscut, prin reacția cu o bază cum este un hidroxid de metal alcalin, ca de exemplu, hidroxid de sodiu sau hidroxid de metal alcalinopământos, ca de exemplu, hidroxid de magneziu. Esterii compușilor cu formula I care conțin o grupare carboxi pot fi preparați, în mod cunoscut, prin reacția grupării acide cu un alcool cum este metanolul, alcoolfenil C^, cicloalcanol C₃_ ₇, fenol sau substituit cu unul sau trei atomi de fluor, clor sau alchil C_1O, alcoxi ^1-6Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor, conform prezentei invenții.

Exemplul 1. A. 2',4'-dihidroxi-3clorpropiofenonă

La un amestec, sub agitare, de 2OO g (1,82 moli) rezorcinol și 200 g (1,84 moli) acid 3-clorpropionic se adaugă 1 kg acid trifluormetansulfonic, într-o singură porție. Soluția se încălzește ușor timp de 45 min la 80°C, apoi se răcește la temperatura camerei timp de 15 min și se toarnă în 4,0 I de cloroform. Porțiunea organică se toarnă încet în 4,0 I apă și se separă straturile. Stratul apos se extrage cu (2 x 2 I] cloroform. Straturile organice reunite se spală cu saramură, se usucă peste sulfat de sodiu și se filtrează. Prin concentrare în vid se obține un lichid oranj, semisolid (244,1 g), care se utilizează brut în etapa următoare.

¹H RMN (300 Mhz, CDCI₃) : 12,56 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=7,6 Hz], 6,37-6,46 (2H, m), 3,92 (2H, 1, J=6,3 Hz), 3,41 (2H,t, J=6,3 Hz).

B. 7-Hidroxibenzopiran-4-onă

La o soluție, răcită la 5°C, de 10,0 I hidroxid de sodiu 2N se adaugă

244,1 g din compusul rezultat în etapa A, într-o singură porție. Soluția se încălzește la temperatura camerei timp de 2 h, utilizând o baie de apă caldă, apoi se rerăcește la 5°C și se ajustează pH-ul la valoarea 2 cu 1,2 I acid sulfuric 6M. Amestecul se extrage cu 3 x 3,0 I de acetat de etil, se spală cu 1 x 2,0 I saramură, se usucă peste sulfat de sodiu și se filtrează. Prin concentrare în vid se obține un baiț solid. Prin triturare cu hexan și filtrare se obțin 173,7 g (Π=58%) din compusul din titlu, cu punct topire 136 ... 137°C.

C. 7-/[Trifluormetilsulfonil)oxi/-benzopiran-4-onă

La o soluție, sub agitare, de 173,7 g (1,05 moli) de compus rezultat din etapa B, în 3,0 I clorură de metilen, la -78°C, se adaugă 320 g (3,16 moli) trietilamină și 2,5 g dimetilaminopiridină. După dizolvarea totală, se adaugă 327 g (1,16 moli] de anhidridă trifluormetansulfonică, în picături, timp de 20 min, după care materialul se agită 30 min la -78°C și apoi se încălzește la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul de reacție se toarnă în 2,5 I soluție saturată de clorură de amoniu și se separă straturile. Stratul apos se extrage cu 2 x 2,0

RO 112031 Bl

I clorură de metilen. Fracțiile organice reunite se spală cu 1 x 1,0 I apă, se usucă peste sulfat de magneziu și se filtrează. Prin concentrare în vid se obține un ulei roșu. Prin cromatografie pe silicagel (1 kg], eluție cu hexan : acetat de etil 8 : 1, se obțin, după îndepărtarea solventului 211,1 g (randament 69%].

D. 7-/(Trifluormetilsulfonil]oxi/-3fenilmetilbenzopiran-4-onă

La o soluție sub agitare, de 27 g (91,2 mmoli] de produs din etapa C, în 183 ml metanol, se adaugă 11,1 ml (109 mmoli) de benzaldehidă urmată de

9.1 ml (109 mmoli) de pirolidină. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, se răcește la 0°C și se filtrează. Solidul se spală o dată cu 50 ml metanol rece cu gheață și apoi se usucă în vid; rezultă 35,2 g (randament 75%) de compus din titlu, cu punct topire 133 ... 135°C.

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) : 8,11 (1H, d, J =8,7 Hz), 7,91 (1H, b), 7,40-7,51 (2H, m), 7,24-7,38 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,40 (1H,bs).

E. 7-/(Trifluormetilsulfonil]oxi/-3fenilmetil-benzopiran-4-onă

La o soluție de 26,6 g (69,2 mmoli) de compus din etapa D, în 250 ml acetat de etil, într-un balon Parr cu vibrator, se adaugă 1,3 g catalizator 10% paladiu pe cărbune. Amestecul se hidrogenează la 0,32 kgf/cm² până ce absorbția hidrogenului încetează, după aproximativ 3 h. Amestecul se filtrează pe celită, pentru îndepărtarea catalizatorului de paladiu și se cromatografiază pe silicagel (hexan : eter], rezultând

25.1 g (randament 94%).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) : 8,01 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,20-7,35 (5H, m), 6,981-6,96 (2H,m), 4,42 (1H, dd, J=11,6, 4,4 Hz), 4,22 (1H, dd, J=11,6 Hz, 8,7 Hz), 3,26 (1H, dd, J=14,0 4,4 Hz), 2,90 ... 3,05 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 14,0, 0,8 Hz).

F. 7/Trimetilstanil)-3-fenilmetilbenzopiran-4-onă

La o soluție de 9,20 g (25,0 mmoli) de compus din etapa E, în 200 ml dioxan, se adaugă 3,20 (75,0 mmoli] de clorură de litiu, 1,15 g (1,0 mmoli] de Pd(PPh₃]₄, 3 cristale de hidroxitoluenbutilat și 9,0 g (27,5 mmoli) de hexametilendistaniu. Amestecul se încălzește la reflux timp de 1,5 h, se răcește la temperatura camerei și se toarnă în 150 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Amestecul se extrage cu 3 x 150 ml de dietileter și fracțiile organice reunite se spală cu saramură, se usucă peste sulfat de sodiu și se filtrează. Evaporarea în vid duce la obținerea unui semisolid galben, care se cromatografiază pe silicagel (5:1 hexan: eter] și se obțin 8,90 g (randament 89%) de compus din titlu, cu punct topire 84 ... 86°C).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) : 7,85 (1H, f, J=8,7 Hz), 7,18-7,37 (5H, m) 7,14 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,11 (1H,s) 4,38 (1H, ff, J=11,6, 4,5 Hz),4,17 (1H, dd, J=11,6 Hz, 8,4 Hz), 3,28 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 2,84-2,95 (1H, m), 2,71 (1H, ff, J=14 Hz, J=11,0 Hz), 0,31 (9H,s).

G. 7-(3-Carbometoxifenil]-3-fenilmetilbenzopiran-4-onă

La o soluție de 7,0 g (17,5 mmoli) de compus din etapa F în 35 ml dimetilformamidă (DMF) se adaugă 490 mg (0,7 mmoli) Pd (PPh₃)₂-CI₂, 3 cristale de hidroxitoluenbutilat și 5 g (19,1 mmoli) de 3-iodbenzoat de metil. Amestecul se agită la reflux timp de 1,5 h, se răcește la temperatura camerei și se toarnă în 150 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Amestecul se extrage cu 3 x 150 ml de dietileter și extractele reunite se spală cu 2 x 100 ml apă și apoi cu saramură. Soluția se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă în vid, obținându-se un ulei galben. Prin cromatografie pe silicagel (4:1 hexan : eter] se obțin 6,51 g de compus din titlu, sub forma unui lichid vâscos.

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) : 8,29 (1H, t, J=1,6 Hz], 8,06 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,2 Hz], 7,79 (1H, dd, J=7,6 Hz], 1,6 Hz), 7,53 (1H, t, J=7,6Hz), 7,22-7,36 (7H, m], 4,41

RO 112031 Bl (1H, dd, J=11,6, 4,5 Hz], 4,21 (1H, dd, J=11,6, 8,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz, 4,4 Hz), 2,912,99 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J=1,40,

11,1 Hz).

H. 7-(3-Carbometoxifenil]-4-hidroxi3-fenilmetil-benzopiran

La o soluție, sub agitare, de 6,50 g (17,5 mmoli) de compus din etapa G în 35 ml de metanol, la temperatura camerei, se adaugă 940 mg (26,0 mmoli] borohidrură de sodiu, într-o singură porție. Amestecul închis la culoare se agită la temperatura camerei timp de 2 h, apoi se toarnă în 75 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și se extrage cu 3 x 75 ml dietileter. Extractele reunite se spală cu saramură, se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează în vid, obținându-se un ulei gălbui. Prin cromatografie pe silicagel și eluare cu hexan : eter 4:1, se obțin în primul rând 3,26 g de izomer cis față de nucleu, al compusului din titlu și apoi 1,98 g de izomer trans al compusului din titlu, sub formă de ulei vâscos, randament total 81%.

Izomer cis de nucleu: ¹H RMN (300 MHz, CDCIg) : 8,26 (1H, t, J=1,7 Hz), 8,02 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,50 (H, t, J=7,8 Hz], 7,41 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,31 (1H, d, 7,3 Hz], 7,14-7,25 (6H. m), 4,58 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz], 4,03 (1H, dd, J=9,1, 5,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,78 (1H), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz), 2,58 (1H, dd, J=13,7, 9.1 Hz), 2,20 2,29 (1H, m), 1,83 (1H, d, J=7,2 Hz).

Izomer trans de nucleu: ¹H RMN (300 MHz, CDCIg) : 8,23 (1H, t, J=1,7 Hz), 7,98 (1H, dt, J=7,8 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,8 Hz, 1,7 Hz) 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz], 7,20-7,36 (6H. m], 7,15 (1H, dd, J=8,0, 1,8 Hz], 7,09 (1H, d, J=1,8 Hz], 4,56 (1H, dt, J=4,7, 3,8 Hz), 4,12-

4,19 (2H, m), 3,92 (3H, s], 2,90 (1H, dd, J=13,6, 8,4 Hz) 2,70 (1H, dd, J=13,6, 7,2 Hz), 2,36-2,39 (1H, m], 1,75 (1H, d,J=4,7 Hz).

J. Ester N-a-terț-butoxicarbonil-Ltriptofan-7/(3-carbometoxifenil]-3 fenilmeti!/-croman-4-i!/

La o soluție, sub agitare, de 2,5 g (6,7 mmoli) de compus din treapta H, în 70 ml CH₂CI₂ se adaugă 897 mg (7,34 mmoli), 1,1 echivalenți) DMAP, 1,51 g (7,34 mmoli) 1,1 echivalenți DCC și 2,4 g (8,01 mmoli, 1,2 echivalenți) de N-terț-Boc-L-triptofan. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 ore, se filtrează și se spală cu soluție de acid clorhidric 1 M și cu saramură. Stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Prin cromatografie pe silicagel (3:1 ciclohexan : eter) se obțin 860 mg din diastereoizomerul mai puțin polar (Rf = 0,3) și 700 mg din diastereoizomerul mai polar (Rf = 0,2).

Produsul mai puțin polar (3S, 4R) : ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) : 8,29 (1,H, s), 8,03 (2H, d J=7,8 Hz), 7,77 7,83 (2H, M), 7,52 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,02-7,33 (5H, m), 6,64 (1H, s), 5,65 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,584,62 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,73-3,85 (2H, m), 3,18-3,28 (2H, m), 2,45-2,61 (2H. m), 2,09-2,15 (1H, s larg), 1,39 (9H, s).

Produsul mai polar (3R, 4S) : ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) : 8,25 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,94 (1H, s larg), 7,74 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=11,9 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,09-7,38 (1H, m), 6,95 (1H, s), 5,61 (1H, s), 5,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,733,76 (2H, m), 3,22-3,35 (2H, m),2,422,60 (2H, m), 1,90-1,96 (1H, m), 1,39 (9H, s).

K. 3S, 4R- 7-(3-carboxifenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-1 -benzopiran

La o soluție, sub agitare, de 840 mg (1,08 mmoli) din cel mai puțin polar ester de 4R, 3S triptofan din etapa L, în 10 ml de metanol, se adaugă 10 ml soluție de NaOH 2M. Amestecul se refluxează timp de 8 h, se răcește și se acidulează la pH 4 cu soluție de acid clorhidric 1M.

Emulsia tulbure se extrage cu 3 x 20 ml acetat de etil și fracțiile organice reunite se spală cu saramură și se

RO 112031 Bl usucă peste sulfat de magneziu. Prin filtrarea și îndepărtarea solventului în vid se produce o spumă galbenă. Prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil : hexan : acid acetic 35 : 75 : 1) se obțin 5 210 mg produs.

¹H RMN (300 MHz, CD₃CN) : 8,22 (1H, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8 Hz),7,42 (1H, d, J=7,9 io Hz), 7,15-7,36 (6H, m), 7,10 (1H, d, J=1,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=1,9 Hz],

4,19 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz], 3,97 (1H, dd, J=9,1,5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7, 15 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7; 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m], /a/_q= +11,1 la C = 1,00 în metanol; punct topire 210 ... 212°C.

Prin saponificarea celui mai polar 20 ester de 3R, 4S triprofan (700 mg) se obține enantiomerul 3R, 4S.

¹H RMN (300 MHz, CD₃CN) : 8,22 (1H, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,55 25 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H,m), 7,10 (1H, d, J=1,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9 Hz),

4,19 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd,J=9,1, 5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz], 2,51 (1H, dd,

J=13,7,9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m), /a/_n =-11,0 at c = 1,01 în metanol; punct topire 209 ... 211°C.

L. Trans-3-feni!metil-4-hidroxi-7-[3carboxifenil)2H-1 -benzopiran

Prin saponificarea efectuată ca în etapa K, a izomerului trans de nucleu, sin etapa H, se obține a cidul corespunzător.

¹H RMN (300 MHz, CD₃CN] : 8,22 (1H, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz], 7,55 (1H, t, J=7,8 Hz],7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H, m], 7,10 (1H, d, J=1,8 Hz),4,44(1H, d, J=4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,1, 5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz], 2,51 (1H, dd, J=13,7, 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m); punct topire 210 ... 212°C.

Exemplul 2. Următorii compuși din tabelul următor sunt preparați prin saponificare în concordanță cu exemplul 1 J. Punctele de topire sunt date în grade Celsius.

R³	R⁵	R⁶	R⁷	Produs
4-fenilbenzil	CO₂H	H	CI	¹H RMN (300 MHz, DMS0_d6): 7,61-7,67 (4H, m), 7,29- 7,46 (6H, m), 6,93 (1H, d larg, J=7,9 Hz), 6,80 (1H,s larg],4,38 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,16 (1 H.d larg, J=11, oHz], 4,02 (1H,dd,J=11,0, 5,6 Hz), 2,96 (1H,m), 2,56 (1H,m), 2,26 (1H,m).
benzii	co₂h	H	qch₃	(cis) ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): 7,96 (1H,d, J=8,7 Hz), 7,24-7,38 (5H,m), 7,16(1H,d,J=8,0 Hz], 6,88 (1H,dd, J=8,7, 2,6 Hz), 6,75-6,83 (3H,m), 4,51 (1H, d,J=2,9 Hz), 4,06-4,15 (2H,m) 3,84 (3H,s), 2,90 (1 H,dd,J=13,6, 8,2Hz), 2,70 (1H, dd, J=13,6, 7,2 Hz), 2,27-2,39 (1H,m).
benzii	co₂h	H	□ch₃	(trans) ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): 7,97 (1H,d)J=8,7 Hz], 7,17-7,31 (6H,m), 6.85 (2H, dt, J=14,3, 2,8 Hz), 6,816,85 (2H,m), 4,50 (1H,d,J=4,1Hz),4,20 (1H,dd, J=11,2, 2,6Hz),3,94 (1H,dd, J=11,2. 4,8Hz),3,86 (3H,s). 2,76 (1H,dd, J=13,8, 6,2Hz], 2,52 (1 H,dd, J=13,2, 9,4 Hz), 2,22-2,30 (1H,m).

RO 112031 Bl

Tabel [continuare]

benzii	CO₂H	H	CI	(cis) ¹H-RMN (300MHz, C0CI₃): 7,83 (1H,d,J=8,4Hz), 7,167,38 (7H,m), 7,09 (1H,d.J=89.1HZ), 6,72-6,84 (2H,m), 4,47 (1H, d, J=2,8Hz], 4,02^,12 [2H,m], 2,85 (1H,dd, J=13,6, 8,1 Hz), 2,62 (1H, 13,6, 7,4Hz), 2,22-2,38 (1H,m).
benzii	CO_aH	H	CI	(trans) ¹H RMN (300MHz, CDCI₃): 7,86 (1 H,d,J=8,3Hz), 7,147,42 (8H,m), 6,76-6,84 [2H,m], 4,48(1 H, s, J=4,2Hz), 4,12 (1H,dd,J=11,7, 2,6Hz), 3,92 (1H,dd,J=11,7, 4,4Hz), 2,73 (1H,dd,J=13,7, 6,1Hz), 2,50 (1H,dd,J=13,7, 9,5Hz), 2,142,26(1 H.m).
benzii	C0₂H	H	H	(cis) ¹H RMN (300MHz, CDCI₃): 7,88 (1H,dd,J=7,7, 1,2Hz),7,49 (1 H,t,J=7,7Hz), 7,11-7,39 (8H,m), 6,82-6,89 (2H, m), 4,49(1 H,d,J=3,0Hz),4,06-4,11 (2H,m), 2,87 (1H,dd,J=13,6, 8,0Hz), 2,63 (1H,dd, J=13,6, 7,4Hz), 2,282,38 (1H,m).
benzii	co₂h	H	H	(trans) ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃ 7,88 (1H,dd,J=7,7, 1,2Hz), 7,52 (1H, t. J=7,7Hz), 7,10-7,41 (8H,m), 6,83-6,90 (2H, m), 4,43 (1 H,d,J=4,2Hz), 4,12 (1 H,dd,J=11,2, 2.9 Hz), 3,88(1 H,dd,J=11,2, 4,5 Hz), 2,75 (1 H,dd,J=13,7, 5,8Hz), 2,51 (1H,dd,J=13,7, 9,5Hz], 2,14-2,25 (1H,m), punct topire 82 ... 84°C
4fenilb enzil	co₂h	H	F	¹H-RMN [300MHz, DMS0_d6) : 7,8(1 H,dd), 7,01-7,67 (3H,m), 7,29-7,46 (6H,m), 6,93 (HH, larg.d), 6,80 (1 H.d), 4,38 (1 H.d), 4,16 (1H,d larg] 4,01 (1 H,dd), 2,96 (1H,m),
4fenilb enzil	co₂h	H	CF 3	(trans] ¹H RMN (300MHz, CDCI₃) 7,94 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,187,65 (12,m), 6,81-6,92 [2H,m], 4,53 (1H, d, J=4,2Hz), 4,21 (H,d,J=11,2Hz), 4,02 (1H, dd,J=11 Hz, 2,5Hz], 2,78 (1 H.m], 2,58 (1H,m), 2,30 (1H,m).

Exemplul 3. Prin saponificarea 3o esterilor corespunzători, în aceleași condiții de reacție ca în exemplul 1J, se obține 7-(4-hidroxi-3-carboxifenil)-4-hidroxi3-fenilmetil-2H-1 -benzopiran, având punctul de topire de 158 ... 16O°C (cis) 35 și173 ... 175°C (trans).

Exemplul 4. A. 7-/(5-fluor-(2(4,4-dimetil-2-oxazolinil]fenil/-3-fenilmetilen-1 -benzopiran-4-onă

La o soluție, sub agitare, de 2-(4- 4o fluorfenil]-4,4-dimetil-2-oxazolină(1 ,Oechivalent în tetrahidrofuran, concentrație 5M), la -78°C, sub atmosferă de azot, se adaugă n-b util litiu în hexan (1,1 echivalenți, soluție 2,5 M). Amestecul se 4 5 agită la -78°C, timp de 1 h, apoi se adaugă ZnCI₂ (1,1 echivalenți, soluție în eter 1M). Amestecul de reacție se încălzește la 1O°C, timp de 1 h, obținându-se

2-(4-fluorfenil-2-clorzinc]-4,4-dietil-2oxazolină (neizolat). La această soluție se adaugă 1,0 echivalent de 7-/(trifluormetil]sulfonil]oxi/-3-fenilmetilen-1-benzopiran-4-onă și 0,02 echivalenți de Pd (PPh₃]₄. Amestecul se refluxează la 68°C, timp de 3 h, se răcește la temperatura camerei și se toarnă într-o soluție de NH₄CI. Soluția se extrage de 3 ori cu dietileter și fracțiile organice reunite se usucă peste sulfat de magneziu. Filtrarea urmată de îndepărtarea solventului în vid si de cromatografie pe coloană (silicagel; 2:1 hexan:eter) duce la obținerea compusului din titlu, sub formă de solid galben randament 65%; punct topire 110 ... 112°C ¹HRMN [300 MHz, CDCI₃) : 8,04 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,78 (1H, dd), 7,41

RO 112031 Bl

7,52 (3H, m), 7,31 (2H, d), 7,06-7,18 (3H, m), 7,02 (1H, s), 5,40 (2H. s), 3,85 (2H, s), 1,31 (6H, s).

B. (3S*. 4R*)7-/5-fluor-(2-(4,4dimetil-2-oxazolinil)fenil/-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-1 -benzopiran.

La o soluție, sub agitare, dintr-un compus din etapa A în THF (1M), la 0°C, se adaugă LiAIH₄ (2,2 echivalenți, 1M în eter), în picături, timp de 10 min. Amestecul se încălzește la temperatura camerei și se agită 12 h. Amestecul se răcește la 0°C, se stinge cu sare Rochelles și se filtrează prin pământ de diatomee. Stratul apos se extrage de două ori cu acetat de etil și straturile organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste sulfat de magneziu. Prin filtrare și îndepărtarea solventului se obține un ulei galben. Prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil: hexan) se obține un solid alb, cu randament 60%; punct topire 65 ... 70°C (cu descompunere).

Analiză:

Calculat pentru CgyHggNOsF . C 75,15; H 6,07; N 3,25

Găsit: C 74,75; H 6,02; N 3,09 ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) : 7,70 (1H, dd), 7,02-7,37 (8H, m), 6,96 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 3,87 (2H, dd), 2,74 (1H, dd), 2,55 (1H,dd), 2,18-2,28 (1H, m), 1,31 (6H, d).

C(3S*, 4R*) 7-(2-carboxi-5-fluorfenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-1-benzopiran.

Compusul din etapa B se dizolvă în iodură de metil (0,5 M), la temperatura camerei și se agită timp de 24 h. lodura de metil se îndepărtează în vid, solidul uleios se dizolvă în CH₂CI₂ și solventul se îndepărtează în vid. Această operație se repetă pentru a îndepărta urmele de iodură de metil. Solidul se dizolvă în metanol (0,5 M) și se adaugă soluție de NaOH 2M (5M). Amestecul se refluxează 5 h, se răcește la tempe ratura camerei și se acidulează la pH 2 cu soluție de acid clorhidric 1M. Amestecul se extrage de două ori cu acetat de etil, se spală cu saramură și se usucă peste sulfat de magneziu. Prin filtrarea și îndepărtarea solventului în vid, urmată de cromatografie pe silicagel (10:1 clorură de metilen : metanol) se obține acidul dorit, cu randament 93%.

¹H RMN (300 MHz, CD₃C0CD₃) : 7,80 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 7,18 (7H, m], 7,13 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 3,96 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 2,54 (1H,dd), 2,19-2,30 (1H, m).

07. [3S, 4R[-7-(2-carboxi-5-fluorfenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H- 7 -benzopiran

Compusul din etapa C se dizolvă în dietileter (0,1M) și se încălzește la reflux. La soluție se adaugă, în picături, S(-)metilbenzilamină (1 echivalent) în dietileter, timp de 10 min. Sarea precipitată se filtrează, apoi se reagită, de două ori, la reflux, în dietileter (0,1M) pentru 24 h, urmată de filtrare. Sarea (punct topire 170 .. 173°C) se reia cu clorură de metilen și se spală de 3 ori cu soluție de acid clorhidric 1M, apoi o dată cu saramură, se usucă peste sulfat de magneziu și se filtrează. După îndepărtarea solventului în vid și recristalizare (1:1 hexan : eter) se obțin cristale albe, fine, exces enantiomeric mai mult de 99,8% prin analiză HPLC. /a/²⁵ _q = 23,8 (c =0,6 în CHCI₃): punct topire 119 ... 121°C.

Analiză:

Calculat pentru C₂₃H₁₉0₄F : C 73,01; H 5,06

Găsit: C 72,88; H 4,76

D2. (3R, 4S) 7-(2-carboxi-5-fluorfenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-1-benzopiran

Filtratele rezultate de la nămolurile reunite de la sarea din etapa D1 se spală de 3 ori cu soluție de acid clor

RO 112031 Bl hidric 1M, o dată cu saramură, se usucă peste sulfat de magneziu. Prin filtrarea și îndepărtarea solventului se obține un solid galben. In aceleași condiții de reacție ca cele descrise în etapa D1, utilizând R(+]-metilbenzilamină se obține produsul dorit. /a/²⁵ _q = 23,4 (c = 0,6 în CHCIg); punct topire 118 ... 12O°C.

Analiză: Calculat pentru C23H₁₉0₄F: C 73,01; H 5,06

Găsit : C 73,03; H 4,84

Compușii, conform invenției, pot fi administrați la oameni pentru tratamentul bolilor induse de LTB₄, utilizând diferite căi de administrare care includ calea orală, parenterală și topică și prin folosirea supozitoarelor și clismelor. In administrarea orală nivelele dozelor sunt de la 0,5 ... 1000 mg/zi, avantajos de la 5 ... 500 mg/zi și pot fi date în doză unică sau divizate în 3 doze.Pentru administrarea intravenoasă nivelele de dozaj sunt de la 0,1 ... 500 mg/zi, avantajos de la 1,0... 100 mg/zi.

Administrarea intravenoasă poate include și dozarea continuă (perfuzie). Variațiile necesare vor depinde de vârsta, greutatea și starea subiectului tratat și calea de administrare aleasă, cunoscută specialiștilor în domeniu.

Compușii, conform invenției, pot fi administrați singuri, dar vor fi, în general, administrați în amestecuri cu un material de suport acceptabil farmaceutic, ales în funcție de calea de administrare și de practica farmaceutică standard. De exemplu, aceste amestecuri pot fi administrate oral, sub formă de tablete, care conțin astfel de excipienți ca amidon sau lactoză sau în capsule, fie singuri, fie în amestec cu excipienți, sau sub formă lichidă sau suspensii, care conțin agenți de colorare și arome. Ei pot fi injectați parenteral, de exemplu, intramuscular, intravenos sau subcutanat.

Pentru administrarea parenterală, ei sunt cel mai bine utilizați sub formă de soluții apoase sterile, care pot conține alți diluanți, de exemplu, sare sau glucoză, pentru a face soluția izotonică.

Activitatea LTB₄ a compușilor, conform invenției, poate fi determinată prin compararea abilității compușilor, conform invenției, pentru a concura cu LTB₄ radiomarcat pentru locurile de receptor, specific LTB₄ pe membranele de splină de cobai. Membranele de splină de cobai au fost preparate conform Cheng ș.a., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985. Testul de legare ³H-LTB4 a fost realizat în 150 pl care conțin 50 m ³HLTB4 (NEN, aproximativ 200 Ci/mmol) și 0,33 mg/ml membrane de splină de cobai. LTB₄ nemarcat s-a adăugat la o concentrație de 5 pM pentru a determina legarea nespecifică. Compușii experimentali au fost adăugați la concentrații care variază pentru a evalua efectele lor asupra legării ³H-LTB4. Reacțiile au fost inhibate la 4°C, timp de 30 min. Membrana legată de ³H-LTB4 s-a colectat prin filtrare pe filtrare de fibre de sticlă și cantitatea legată a fost determinată prin calcularea scintilației. Valorea IC₅₀pentru un compus experimental este concentrația la care 50% din legarea specifică a ³H-LTB₄ este inhibată.

Claims

Revendicări

1. Derivați de benzopiran și antagoniști de LTB₄, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:

în care A reprezintă O, CH₂, S, NH sau N-alchilfC^); n este O, 1 sau 2; R¹ este un substituent în poziția b sau c, cu formula 2:

RO 112031 Bl

R², R⁸, R⁹ și R¹° reprezintă hidrogen sau fiecare, în mod independent, este unul sau doi dintre: fluor, clor, alchil C1O, alcoxi C1O, perfluoraralchil C1O, perfluoraralcoxi C^, alchiltio C^, alchilsulfinil ϋ1Έ sau alchilsulfonil R³ reprezintă (CH2]_qCHR¹¹R¹²,-(CH ¹²-0=(CH }_{2 q}

CHR¹¹R¹² sau -O(CH2)qR¹², în care p este □, 1 sau 2 și q este □, 1,2 sau 3; R³ reprezintă carboxi, tetrazolil sau R¹³S02NHC0;

R¹¹reprezintă hidrogen, alchil C1O sau fenil substituit cu R⁸, în care R⁸ este definit ca mai sus; R¹² și R¹³ reprezintă hidrogen sau fiecare, independent, sunt alchil C143 sau cicloalchil C_M sau fenil, tienil, piridil, furii, naftil, chinolil, izochinolil, pirimidinil sau pirazinil, fiecare fiind substituit, opțional, cu fenil, R⁹ sau fenil substituit cu R⁹, în care R⁹ are semnificațiile sus-menționate și săruri și esteri ai acestor compuși cu formula l, care conțin o grupare carboxi, în care esterii conțin grupări esterice selectate din grupa care constă din alchil C_V6, fenilalchil C₁₄₃ cicloalchil C₃.₇ și fenil și benzii, substituiți cu fluor, clor, alchil C_1O sau alcoxi C_1O.
2. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, n este 1.
3. Compus, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că, A este oxigen.
4. Compus, conform revendicării 1, 2 sau 3, caracterizat prin aceea că, R³ este benzii, 4-fluorbenzil, 4-fenilbenzil, 4-(4-fluorofenil]benzil. fenetil sau fenoxi.
5. Compus, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 4, caracterizat prin aceea că, R² este hidrogen sau monofluor.
6. Compus, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 5, caracterizat prin aceea că, R¹ este în poziția c și reprezintă 2-carboxifenil, 2-carboxi-5clorfenil, 2-carboxi-4-clorfenil, 2-carboxi3-fluorfenil, 2-carboxi-5-fluorofenil, 2-carboxi-5-trifluorometilfenil, 2-carboxi-4-fluorofenil, 2-carboxi-6-fluorofenil, 2-tetrazolil5-fluorofenil sau 3-carboxifenil.
7. Compus, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 6, caracterizat prin aceea că, R³ și o grupare hidroxi adiacentă sunt trans.
8. Conform, conform revendicării

7, caracterizat prin aceea că’ R¹ reprezintă 2-carboxi-5-fluorfenil, R² reprezintă hidrogen și R³ reprezintă benzii.
9. Compus, conform revendicării

8, caracterizat prin aceea că, stereochimia absolută la poziția la care R³ este legat, este S și la poziția la care gruparea hidroxi este legată, este R.
10. Compus, conform revendicării

8, caracterizat prin aceea că, stereochimia absolută la poziția la care R³ este legat, este R și la poziția la care este legată gruparea hidroxi, este S.
11. Compus, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, R¹ reprezintă 2-carboxi-5-fluorofenil sau 2carboxi sau 2-carboxi-4-clorofenil, R² reprezintă hidrogen și R³ reprezintă 4-fenilbenzil.
12. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, A reprezintă CH₂, R³ reprezintă 4-fenilfenoxi și R¹ reprezintă 2-carboxi-5-fluorofenil.
13. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizar prin aceea că, se reduce un compus cu formula generală XIII:

RO 112031 Bl în care A, R¹, R² și R³ și n au semnificațiile sus-menționate, cu borohidrură de sodiu, într-un solvent alcoolic, la temperatură ambiantă.
14. Procedeu pentru prepararea 5 compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula generală IV:

în care R², R³, A și n sunt definiți ca mai sus și gruparea CF₃S0₃ este în poziția b sau c, reacționează cu un compus cu formula generală V:

în care X este clor, brom sau iod și R¹⁰este definit ca mai sus, care este preparat in situ” prin reacția unui compus 2 5 cu formula VI:

R¹⁰ (VI) cu n-butillitiu și apoi cu ZnX_a, în care X este definit ca mai sus, obținându-se compuși cu formula generală II: 35 în care A și n au semnificațiile sus menționate, R¹ este un substituent în poziția b și c, cu formula III:

oxazolil _Rio (III)

R², R⁸, R⁹, R¹⁰ și R¹¹ prezintă semnificațiile sus-menționate, R¹² reprezintă alchil sau cicloalchil C₃.g sau fenil, tienil, piridil, furii, naftil, chinolil, izochinolil, piridinil sau piperazinil, din care, fiecare este, opțional, substituit cu fenil, R⁹ sau fenil substituit cu R⁹, în care R⁹este definit ca mai sus, care se reduc prin reacție cu borohidrură de sodiu, într-un solvent ales dintre alcooli inferiori, la temperaturi între O și 25°C.
15. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul bolilor induse de LTB₄, caracterizată prin aceea că, este constituită din 0,01 ... 99,99%, în greutate, compus activ cu formula generală I, în amestec cu 99,99 ... 0,01%în greutate, material de suport acceptabil farmaceutic.
16. Metodă pentru inhibarea legării receptorului de LTB₄, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea unui compus cu formula generală I, unor subiecți care necesită o astfel de inhibare, singur sau în amestec cu un material de suport, acceptabil farmaceutic, oral, parenteral sau topic, în administrarea orală dozele fiind de 0,5 ... 1000 mg/zi, de preferință 5 ... 500 mg/zi. iar în administrarea intravenoasă dozele fiind de 0,1 .... 500 mg/zi, de preferință 1 ... 100 mg/zi.

Președintele comisiei de examinare: chim. Novac Maria Examinator: ing. Marin Elena

Grupa 12

Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci