HU221194B1 - Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments - Google Patents
Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- HU221194B1 HU221194B1 HU9401979A HU9401979A HU221194B1 HU 221194 B1 HU221194 B1 HU 221194B1 HU 9401979 A HU9401979 A HU 9401979A HU 9401979 A HU9401979 A HU 9401979A HU 221194 B1 HU221194 B1 HU 221194B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- carboxy
- compound
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 2
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title 1
- 150000002615 leukotriene B4 derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- -1 perfluoro Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003913 leukotriene B4 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical class C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SODDLSAGTYSUAV-UHFFFAOYSA-N (3-benzylidene-4-oxochromen-2-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 SODDLSAGTYSUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N (4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2 XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKGPMSVQJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,4-dihydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCCl)C(O)=C1 XGKGPMSVQJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDNJUCDBPHOSN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 NEDNJUCDBPHOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BSDZEYFFYYPNNN-UHFFFAOYSA-M OC(C=C1)=CC(OC=C2)=C1C2=O.[OH-].[Na+] Chemical compound OC(C=C1)=CC(OC=C2)=C1C2=O.[OH-].[Na+] BSDZEYFFYYPNNN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új leukotrién B4 antagonista hatású vegyületek, evegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás e vegyületekLTB4 antagonistákként történő alkalmazására. A vegyületeket az (I)képlet szemlélteti, ahol R1 jelentése a b vagy c helyzethez kapcsolódó(1) képletű csoport, R3 jelentése –(CH)pR12 általános képletű csoport,R4 jelentése karboxilcsoport, R10 jelentése hidrogén-, fluor-,klóratom, perfluor-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, R12 jelentéseadott esetben fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, p értéke1–3. ŕ
Description
A találmány tárgya új, leukotrién B4 (továbbiakban LTB4) antagonista hatású benzopirán és más benzokondenzált (megjegyzés: más néven benzofuzionált; a magyar nómenklatúrában a benzokondenzált kifejezés terjedt el, így a továbbiakban ezt használjuk) származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás e vegyületeknek LTB4 antagonistákként történő alkalmazására.
A találmány szerinti vegyületek az LTB4 hatását gátolják és így az LTB4 által okozott betegségek, például gyulladások, így reumatoid arthritis, osteroathritis, gyulladásos bélbetegség; pszoriázis és egyéb bőrbetegségek, így ekcéma, eritéma, pruritis és akné; szélhűdés és más reperfúziós sérülés; átültetett szövet kilökődése; autoimmunbetegségek; asztma; és egyéb jelentős mértékű neutrofil beszűrődéssel (infiltráció) együtt járó betegségek kezelésére alkalmasak.
LTB4 antagonistákat írnak le a 276 064 és 292 977 számú európai szabadalmi leírásban. Az e leírásokban ismertetett vegyületek difenil-éter, benzofenon és más, két fenilcsoportot tartalmazó származékok, valamint 7-(3-alkoxi-4-alkanoil-fenoxi)-alkoxi-benzopirán-származékok.
A találmány tárgya felismerésünk alapján (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek LTB4 antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, és ahol a képletben
Rl jelentése a b vagy c helyzethez kapcsolódó (1) képletű csoport,
R3 jelentése -(CH2)pR12 általános képletű csoport,
R4 jelentése karboxilcsoport,
R'°jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, perfluor(1-4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, p értéke 1-3.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 a c helyzethez kapcsolódik, továbbá ahol R3 jelentése benzilcsoport, 4-fenil-benzil-csoport vagy fenetilcsoport, előnyösen benzilcsoport vagy 4-fenil-benzil-csoport.
Közelebbről azokat a vegyületeket adjuk meg, amelyek képletében, R1 a c helyzethez kapcsolódik, és jelentése 2-karboxi-fenil-, 3-karboxi-fenil-, 2-karboxi-3fluor-fenil-, 2-karboxi-4-fluor-fenil-, 2-karboxi-5fluor-fenil-, 2-karboxi-6-fluor-fenil-, 2-karboxi-5-(trifluor-metil)-fenil-, 2-tetrazolil-5-fluor-fenil-, 2-karboxi-5-klór-fenil- vagy 2-karboxi-5-metoxi-fenil-csoport, és R3 jelentése benzil-, 4-fenil-benzil- vagy fenetilcsoport.
Továbbá, az alábbi (I) általános képletű vegyületeket adjuk meg, R3 jelentése benzil-, 4-fenil-benzil-csoport, vagy fenetilcsoport, és R1 a c helyzetben kapcsolódik, és jelentése 2-karboxi-fenil-csoport, 3-karboxi-fenil-, 2-karboxi-3-fluor-fenil-, 2-karboxi-4-fluor-fenil-, 2-karboxi-5-fluor-fenil-, 2-karboxi-6-fluor-fenil-, 2-karboxi-5-(trifluor-metil)-fenil-, 2-karboxi-5-klór-fenil- vagy 2-karboxi-5-metoxi-fenil-csoport, valamint azokat, ahol az itt megadott vegyületekben R3 és a szomszédos hidroxilcsoport térhelyzete transz.
A találmány tárgyát képezi továbbá, LTB4 által előidézett betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény, amely az LTB4 indukálta betegségek kezelésére hatásos mennyiségben egy a fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban - definiált (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
A találmány kiterjed továbbá a (II) általános képletű intermedierek előállítására - ahol R3 jelentése azonos az (I) általános képletre fent megadottakkal és R1 egy b vagy c helyzetben kapcsolódó (III) általános képletű csoport, e képletben R10 jelentése azonos az (I) általános képletre fentiekben definiálttal -, olyan módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése azonos az (I) általános képletre megadottakkal és CF3SO3 képletű csoport a b vagy c helyzetben kapcsolódik - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R10 jelentése azonos a fentivel - reagáltatunk úgy, hogy az (V) képletű vegyületet in situ állítjuk elő (VI) általános képletű vegyületbŐl - ahol R10 jelentése a fentivel azonos - nbutil-lítiummal, majd ZnX2 reagenssel, ahol X jelentése azonos a fentiekben megadottal.
A leírásban 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt minden helyen, 1-6 szénatomos telített, egyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoportot értünk, ilyen csoportok például a következők: metil-, etil-, propil-, terc-butil-, hexilcsoport stb. Ehhez hasonlóan, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport alatt 3-7, illetve 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot értünk, ilyenek például a ciklopropil-, ciklohexil-, ciklooktilcsoport stb.
Az (I) általános képletű vegyületek, 3,4-dihidrobenzopirán-származékok, más néven krománszármazékok. A találmány szerinti vegyületek két aszimmetriacentrummal rendelkeznek, amelyeket az (I*) képletben *gal jelölünk.
A szokásosan alkalmazott nómenklatúra szerint a sztereoizomereket az R és S betűk alkalmazásával definiáljuk. Abban az esetben, ha a jelölés S,R vagy R,S úgy egy tiszta enantiomer vegyületről van szó, míg az S*,R* és R*,S* jelölések racém keverékekre vonatkoznak. A találmány az (I) általános képletű vegyületeknek mind a racém keverékeire, mind az optikai izomerjeikre vonatkozik.
A találmány egyik eljárása szerint, a (II) általános képletű intermediereket - ahol a képletben R1 egy (III) általános képletű szubsztituenst jelent - olyan módon állítjuk elő, hogy egy fentiekben definiált (IV) általános képletű vegyületet egy fentiekben definiált (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakció általában valamilyen oldószerben, így egy éter típusú oldószerben, például tetrahidrofurán, dietil-éter, etilénglikol, dimetil-éter, 1,4-dioxán oldószerekben, előnyösen tetrahidrofúránban játszódik le, katalitikus mennyiségben vett katalizátor jelenlétében. Előnyösen valamilyen palládiumkatalizátort használunk, amely a reakció kö2
HU 221 194 Β1 rülményei között alkalmas forrása palládium(O)-nak (Pd°), így például tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládiumot használunk. A reakciót rendszerint mintegy az alkalmazott oldószer visszafolyási hőmérsékletén, előnyösen mintegy 78 °C-on végezzük. A reakcióidő általában mintegy 1 órától 24 óráig tart, előnyösen mintegy 3 óra.
Az (V) általános képletű vegyületeket in situ a fenti (VI) általános képletű vegyületek és n-butil-lítiumvagy szek-butil-lítium-reagens hexánokban alacsony hőmérsékleten, mintegy -78 °C-on, majd ZnX2 képletű cink-halogenid - ahol X jelentése jód-, bróm- vagy klóratom - általában mintegy 0 és mintegy 78 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 1-4 órán át végzett reakciójával állítjuk elő.
A (II) általános képletű ketonokat - ahol R1 és R3 jelentése azonos az (I) általános képletre megadottakkal nátrium-bór-hidriddel a megfelelő (I) általános képletű hidroxilvegyületekké redukálhatjuk. Általában a redukciót oldószerben végezzük. Oldószerként 1-6 szénatomos alkoholokat, keveréküket szerves oldószerekkel, például tetrahidrofüránnal vagy dioxánnal, vízzel elegyedő kis szénatomszámú alkoholok vagy más vízzel elegyedő szerves oldószerek vízzel készített keverékeit alkalmazhatjuk. Oldószerként előnyösen egy kis szénatomszámú alkoholt, például metanolt vagy etanolt használunk. A reakciót általában mintegy -78 °C és mintegy 100 °C közötti, rendszerint mintegy 0 °C és mintegy 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A redukció eredményeként a transz (Itr) és cisz (Ic) képletű sztereoizomerek keverékeként kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Ezeket az izomereket hagyományos oszlopkromatográfiával elválaszthatjuk.
Az enantiomer keverékeket, amelyeket a cisz- és transz-izomerek elkülönítése után kapunk, a szokásos módon rezolválhatjuk. így például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely R1 helyén karboxilcsoportot tartalmaz, egy királis bázissal, például metil-benzil-aminnal, poláros oldószerben, például éterben reagáltatunk, a képződött diasztereomer sókat elkülönítjük, majd savas kezeléssel, például vizes vagy metanolos hidrogén-kloriddal, az optikailag tiszta savakat képezzük. Egy másik módszer szerint úgy járunk el, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely R1 helyén észtercsoportot tartalmaz, egy optikailag aktív savval, például R-mandulasavval vagy N-(terc-butoxi-karbonil)-D-triptofánnal elkülönítjük, és így az optikailag tiszta észtereket kapjuk.
A rezolváló észtercsoport eltávolítását és az R1 szubsztituensben a karbonsav-észter-csoport hidrolízisét célszerűen egy vizes bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal, mintegy szobahőmérséklet és az oldószer vagy oldószer keverék visszafolyási vagy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót adott esetben egy koszolvens, például metanol, etanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük.
AZ (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből úgy, hogy azokat először metil-jodiddal, adott esetben dimetil-szulfoxidban, majd bázissal, például vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá (IV) általános képletű vegyületekből, amint azt a III. reakcióvázlaton bemutatjuk.
A (XIV) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. A reakciót (CH3)3SnSn(CH3)3 reagenssel és palládiumkatalizátorral, például tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium [képlete: Pd(PPh3)4] vagy bisz(benzonitril) palládium-klorid-katalizátorral, valamilyen foszfin típusú ligandum, például trifenil-foszfin jelenlétében végezzük. A katalizátort 1 mól szubsztrátra vonatkoztatva mintegy 0,1 és mintegy 5 mólekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. A (XIV) általános képletű vegyületeket (2) képletű észter formában védett származékokkal - ahol R'O jelentése azonos az (I) képletben megadottakkal, R'4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport és Z jelentése jód-, bróm- vagy (trifluormetán-szulfonil)-oxi-csoport (képlete: CFx3SO3) reagáltatva kapjuk meg a (XV) általános képletű vegyületeket. A kapcsolási reakció palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium vagy bisz(trifenilfoszfin)palládium-klorid, jelenlétében megy végbe. A kapott (XV) általános képletű keton-észter-származékokat előbb a megfelelő (XVI) jelű alkoholokká redukáljuk, majd a képződött vegyületből hidrolízissel nyerjük a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket. A redukciót nátrium-bór-hidriddel végezzük, hasonló módon a (II) képletű ketonok redukciójához. A hidrolízist végezhetjük vizes bázissal, például alkálifémhidroxid, így például nátrium-hidroxid alkalmazásával, adott esetben valamilyen koszolvens, például metanol vagy etanol jelenlétében, mintegy szobahőmérséklet és mintegy az alkalmazott oldószer forráspontja vagy a visszafolyás hőmérséklete közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti vegyületek a humánterápiában LTB4 okozta megbetegedések kezelésére különféle adagolással, így orálisan, parenterálisan és helyileg, kúp és beöntés formájában alkalmazhatók. Az orális dózis egy napra vonatkoztatva mintegy 0,5 és 1000 mg közötti, előnyösen mintegy 5 és 500 mg közötti érték lehet egy, legfeljebb három dózisra elosztva. Intravénás alkalmazás esetén a napi dózis mintegy 0,1 és 500 mg közötti, előnyösen mintegy 1,0 és 100 mg közötti dózis lehet. Az intravénás alkalmazás történhet intravénás cseppinfúzió formájában is. Az alkalmazott dózis függ a kezelt személy korától, testtömegétől, állapotától, valamint az adagolási módtól, miképpen az a területen jártas szakember számára jól ismert.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, de általában egy a gyógyszerkészítésben szokásos és az alkalmazási mód függvényében megválasztott vivőanyaggal összekeverve alkalmazzuk őket. így például orálisan adagolhatok ilyen típusú töltőanyagokat, például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletta készítmények formájában; vagy töltőanyagok nélkül vagy töltőanyagokkal összekeverve kapszula készítmények formájában; továbbá ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmazó elixír vagy szuszpenziós készítmé3
HU 221 194 Β1 nyék formájában. A találmány szerinti vegyületek parenterális injekcióskészítmények formájában is alkalmazhatók, így például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekciók formájában.
A találmány szerinti vegyületek LTB4 aktivitását receptorkötési vizsgálattal határoztuk meg. Tengerimalaclép-membránon lévő specifikus LTB4 receptorokon a találmány szerinti vegyületeknek a jelzett LTB4 kötődésére gyakorolt hatását mértük. A membránpreparátumot Cheng és munkatársai módszerével [J. Pharm. Exp. Ther. 232, 80 (1985)] készítettük. A 3H-LTB4 receptorkötési vizsgálatot 150 μΐ térfogatú oldattal és 0,33 mg/ml tengerimalaclép-membránnal végeztük. Az oldat 50 mmol/1 trisz-puffert (pH = 7,3), 10 mmol/1 magnézium-kloridot, 9% metanolt és 0,7 mmol/1 3HLTB4-et tartalmazott. Az alkalmazott 3H-LTB4 (NEN) aktivitása mintegy 200 Ci/mmol értéknek adódott. A kísérletet az alábbiak szerint végezzük.
Nem jelzett LTB4-et 5 pmol/l koncentrációban hozzáadunk az oldathoz a nem specifikus kötés meghatározása céljából; majd a vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációkban alkalmazva, megmérjük a 3HLTB4 kötésre kifejtett hatásukat. Az elegyeket 4 °C-on 30 percen át inkubáljuk, majd a membránhoz kötött 3HLTB4 frakciót zsugorított üvegszűrőn elkülönítjük és mennyiségét szcintillációs számlálóval mérjük. A vegyület hatékonyságát az 1C5O értékkel jellemezzük, amely azt a koncentrációértéket jelenti, amelyben a vizsgált vegyület a specifikus 3H-LTB4 kötést 50%-kal gátolja.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
A) lépés: 2’,4’-Dihidroxi-3-klór-propiofenon
Rezorcin (200 g, 1,82 mól) és 3-klór-propionsav (200 g, 1,84 mól) elegyéhez keverés közben trifluor-metánszulfonsavat (1 kg) adunk egy adagban. Az így kapott oldatot lassan 45 percen át 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 15 perc alatt szobahőmérsékletre hűtjük és kloroformba (4,01) öntjük. A szerves fázist lassan vízbe öntjük (4,0 liter) és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal (2 χ 2,0 1) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a narancsszínű félszilárd maradékot (244,1 g) további tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben. ‘H-NMR (300 MHz,CDC13): 12,56 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,37-6,46 (2H, m), 3,92 (2H, t,
J=6,3 Hz), 3,41 (2H, t, J=6,3 Hz).
B) lépés: 7-Hidroxi-benzopirán-4-on n nátrium-hidroxid-oldathoz (10,0 liter) 5 °C hőmérsékleten az A) lépés szerinti vegyületet (244,1 g) adjuk egy adagban. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük meleg vizes fürdő közvetítésével 2 óra alatt, majd ismét 5 °C-ra hűtjük, és az oldat pH-ját pH=2-re állítjuk 6 mmol/1 kénsavoldattal (1,2 liter). Az így kapott elegyet etil-acetáttal (3x3,0 liter) extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal (1 χ 2,0 liter) mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk, és így gyantaszerű szilárd maradékot kapunk, amelyet hexánnal kezelünk. Szűrés után
173,7 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 136-137 °C.
C) lépés: 7-[(Trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-benzopirán-4-on
A B) lépés szerinti vegyület (173,7 g, 1,05 mól) metilén-kloriddal (3,0 liter) készített oldatához keverés közben -78 °C-on trietil-amint (320 g, 3,16 mól) és (dimetil-amino)-piridint (2,5 g) adunk. A teljes oldódást követően az oldathoz trifluor-metánszulfonsavanhidridet (327 g, 1,16 mól) csepegtetünk 20 perc alatt, majd a reakcióelegyet 30 percen át -78 °C-on keverjük, ezután pedig 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyet telített ammónium-klorid-oldatba (2,5 liter) öntjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (2x2,0 liter) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel (1x1,0 liter) mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, végül szűrés után vákuumban bepároljuk. Az így kapott vörös színű olajat szilikagélen (1 kg) hexán:etil-acetát 8:1 összetételű eluálószerrel kromatografáljuk. Az oldószer lepárlása után így 211,1 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 43-44 °C.
D) lépés: 7-[(Trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-3-fenilmetil)-benzopirán-4-on
A C) lépés szerinti vegyület (27 g, 91,2 mmol) 183 ml metanollal készített oldatához keverés közben benzaldehidet (11,1 ml, 109 mmol), majd pirrolidint (9,1 ml, 109 mmol) adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot jéghideg metanollal (50 ml) egyszer mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 35,2 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 133-135 °C%.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) :8,11 (1H, d, J=8,7 Hz),
7,91 (1H, bs), 7,40-7,51 (2H, m), 7,24-7,38 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,40 (1H, bs).
E) lépés: 7-[(Trifluor-metilszulfonil)-oxi]-3-(fenilmetil)-benzopirán-4-on
A D) lépés szerinti vegyület (26,6 g, 69,2 mmol) 250 ml etil-acetáttal egy 500 ml-es Parr készülékben készített oldatához 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort (1,3 g) adunk. A reakcióelegyet 267 kPa nyomáson hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik, mintegy 3 óra alatt. Az elegyet ezután celiten (a kovafóld kereskedelmi formája) átszűrjük a palládiumkatalizátor eltávolítása céljából, majd az oldatot szilikagélen hexán-éter oldószereleggyel kromatografáljuk. így
25,1 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 56-58 °C.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) :8,01 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,20-7,35 (5H, m), 6,981-6,96 (2H, m), 4,42 (1H, dd, J=ll,6, 4,4 Hz), 4,22 (1H, dd, J = ll,6 Hz,
8,7 Hz), 3,26 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 2,90-3,05 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J= 14,0, 8,7 Hz).
F) lépés: 7-(Trimetil-sztarmd)-3-(fenil-metil)-benzopirán-4-on
Az E) lépés szerinti vegyület (9,20 g, 25,0 mmol) dioxánnal (200 ml) készített oldatához lítium-kloridot
HU 221 194 Bl (3,20, 75,0 mmol). Pd(PPh3)4 (1,15 g, 1,0 mmol) vegyületet, butilezett hidroxi-toluol 3 kristályát és hexametildión (9,0 g, 27,5 mmol) vegyületet adunk. A reakcióelegyet a visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük másfél órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és telített vizes ammónium-klorid-oldatba (150 ml) öntjük. Az elegyet dietil-éterrel (3x150 ml) extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk, és a kapott sárga színű nem teljesen szilárd anyagot szilikagélen 5:1 hexán: éter oldószereleggyel kromatografáljuk. így 8,90 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 84-86 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) :7,85 (1H, d, J=8,7 Hz),
7,18-7,37 (5H, m), 7,14 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,11 (1H, s), 4,38 (1H, dd, J=ll,6, 4,5 Hz), 4,17 (1H, dd, J=ll,6 Hz, 8,4 Hz), 3,28 (1H, dd, J= 14,0,
4,4 Hz), 2,84-2,95 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J=14,0, 11,0 Hz), 0,31 (9H, s).
G) lépés: 7-(3-Karbometoxi-fenil)-3-(fenil-metil)benzopirán-4-on
Az F) lépés szerinti vegyület (7,0 g, 17,5 mmol) dimetil-formamiddal (rövidítve: DMF) (35 ml) készített oldatához keverés közben Pd(PPh3)2Cl2 (490 mg, 0,7 mmol) vegyületet 3 kristálynyi BHT vegyületet, valamint metil-(3-jód-benzoátot) (5,0 g, 19,1 mmol) adunk. A reakcióelegyet visszafolyatással másfél órán át keverés közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és telített vizes ammónium-klorid-oldatba (150 ml) öntjük. Az elegyet dietil-éterrel (3x150 ml) extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel (2χ 100 ml), majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen hexán:éter 4:1 oldószereleggyel kromatografáljuk. így viszkózus olaj formájában 6,51 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,29 (1H, t, J= 1,6 Hz),
8,06 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,00 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,53 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 4,41 (1H, dd,
J = ll,6, 4,5 Hz), 4,21 (1H, dd, J = ll,6, 8,5 Hz),
3,94 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 14,0, 4,4 Hz),
2,91-2,99 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J= 14,0,11,1 Hz).
H) lépés: 7-(3-Karbometoxi-fenil)-4-hidroxi-3-(fenil-metil)-benzopirán
A G) lépés szerinti vegyület (6,50 g, 17,5 mmol) metanollal (35 ml) készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nátrium-bór-hidridet (940 mg, 26,0 mmol) adunk egy adagban. A sötétszínű reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatba (75 ml) öntjük, és az elegyet dietil-éterrel (3 χ 75 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és így halványsárga színű olajat kapunk, amelyet szilikagélen hexán: éter 4:1 oldószereleggyel kromatografálunk. így először 3,26 g cím szerinti vegyület cisz-gyűrűizomerjét, majd 1,98 g transz-izomert kapunk viszkózus olajok formájában; a teljes hozam 81%.
Cisz-gyűrűizomer: 'H-NMR (300 MHz, CDC13):
8,26 (1H, t, J= 1,7 Hz), 8,02 (1H, dt, J=7,8,1,7 Hz),
7,76 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,50 (H, t, J=7,8 Hz),
7,41 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,31 (1H, d, 7,3 Hz),
7,14-7,25 (6H, m), 4,58 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J=9,l, 2,5 Hz), 4,03 (1H, dd, J=9,l,
5,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,78 (1H), 2,77 (1H, dd,
J=13,7, 6,2 Hz), 2,58 (1H, dd, J=13,7, 9,1 Hz),
2.20- 2,29 (1H, m), 1,83 (1H, d, J=7,2 Hz). Transz-gyűrűizomer: 'H-NMR (300 MHZ, CDC13):
8,23 (1H, t, J=l,7 Hz), 7,98 (1H, dt, J=7,8 Hz),
7,74 (1H, t, J=7,8, 1,7 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz),
7.20- 7,36 (6H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,0, 1,8 Hz),
7,09 (1H, dd, J = l,8 Hz), 4,56 (1H, dt, J=4,7,
3,8 Hz), 4,12-4,19 (2H, m), 3,92 (3H, s), 2,90 (1H, dd, J= 13,6, 8,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J= 13,6, 7,2 Hz), 2,36-2,39 (1H, m), 1,75 (1H, d, J=4,7 Hz).
J) lépés: N-d-(t-Butoxi-karbonil-L-triptofán-7-[(3karbometoxi-fenil)-3-(fenil-metil)-kromém-4-il]-észter
A H) lépés szerinti vegyület (2,5 g, 6,7 mmol) metilén-kloriddal (70 ml) készített oldatához keverés közben DMAP (897 mg, 7,34 mmol, 1,1 ekvivalens), DCC (1,51 g, 7,34 mmol, 1,1 ekvivalens) vegyületeket, továbbá N-t-Boc-L-triptofánt (2,4 g, 8,01 mmol, 1,2 ekvivalens) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd szűrjük és 1 mol/1 HCl-oldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen ciklohexán: éter 3:1 oldószereleggyel kromatografáljuk. így 860 mg kevésbé poláros diasztereomert (Rf=0,3) és 700 mg polárosabb diasztereomert (Rf=0,2) kapunk.
Kevésbé poláros termék (3S, 4R): 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,29 (1H, s), 8,03 (2H, d,
J = 7,8 Hz), 7,77-7,83 (2H, m), 7,52 (2H, t,
J=7,6 Hz), 7,02-7,33 (5H, m), 6,64 (1H, s), 5,65 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,58-5,62 (1H, m),
3,95 (3H, s), 3,73-3,85 (2H, m), 3,18-3,28 (2H, m), 2,45-2,61 (2H, m), 2,09-2,15 (1H, széles s), 1,39 (9H, s).
A polárosabb termék (3R, 4S): 'H-NMR (300 MHz,
CDC13): 8,25 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,94 (1H, széles s), 7,74 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,54 (1H, d,
J=11,9 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,09-7,38 (H, m), 6,95 (1H, s), 5,61 (1H, s), 5,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,73-3,76 (2H, m), 3,22-3,35 (2H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 1,90-1,96 (1H, m), 1,39 (9H, s).
K) lépés: 3S,4R-7-(3-Karboxi-fenil)-4-hidroxi-3(fenil-metil)-2H-benzopirán
A L) lépés kevésbé poláros 4R,3S-triptofán-észtervegyület (840 mg, 1,08 mmol) metanollal (10 ml) készített oldatához keverés közben 2 mol/1 nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) adunk. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatással forraljuk, majd lehűtjük, és pH=4-re savanyítjuk 1 mol/1 HCl-oldattal. A kapott zavaros emulziót etil-acetáttal (3 χ 20 ml) extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldó5
HU 221 194 Bl szert vákuumban lepároljuk, és így sárga színű habszerű maradékot kapunk. Szilikagélen etil-acetát: hexán : ecetsav 35:75:1 eluálószerrel végzett kromatografálás után 210 mg terméket kapunk.
•H-NMR (300 MHz, CD3CN): 8,22 (1H, t, 5
J= 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8,1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H, m), 7,10 (1H, d, J=l,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J=9,l, 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,l, 5,4 Hz), 2,72 10 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7,
9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m), [a]D= + ll,l (c = l,00 metanol), olvadáspont:
210-212°C.
A polárosabb 3R,4S triptofán-észter (700 mg) el- 15 szappanosításával a 3R,4S enantiomerhez jutunk.
•H-NMR (300 MHz, CD3CN): 8,22 (1H, t,
J= 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8,1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H, m), 7,10 (1H, d, 20 J=l,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J=9,l, 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,l, 5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7,
9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m).
[a]D = -ll,0 (c=l,01 (metanol), olvadáspont:
209-211°C.
L) lépés: Transz-3-fenil-metil)-4-hidroxi-7-(3-karboxi-fenil)-2H-benzopirán
A H) lépés szerinti transz-gyűrűizomer K) lépés szerinti elszappanosításával a megfelelő savat kapjuk. •H-NMR (300 MHz, CD3CN): 8,22 (1H, t, J=1,7 Hz),
7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8,
1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, d,
J = 7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H, m), 7,10 (1H, d,
J=l,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,19 (1H, dd,
J=9,l, 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,l, 5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7,
9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m), op.: 210-212 °C.
2. példa
Az 1. példa szerint végzett eljárással az 1. táblázatban ismertetett vegyületeket állítottuk elő. Az olvadáspontokat °C-ban adtuk meg.
1. táblázat (VII) általános képletű vegyületek
| R3 | R5 | R6 | R7 | Termek |
| 4-(Fenil-benzil) | CO2H | H | Cl | •H-NMR (300 MHz, DMSOd6): 7,61-7,67 (4H, m), 7,29-7,46 (6H, m), 6,93 (1H, brd d, J=7,9Hz), 6,80 (1H, br,s,), 4,38 (1 H, d, J=4,9Hz), 4,16 (1H, brd.d, J= 11,0Hz), 4,02 (1H, dd, J= 11,0, 5,6Hz), 2,96 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,26 (1H, m). |
| Benzil | co2h | H | och3 | (cisz)‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,96 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,24-7,38 (5H, tn), 7,16 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 6,75-6,83 (3H, m), 4,51 (lH,d, J=2,9 Hz), 4,06-4,15 (2H, m), 3,84 (3H, s), 2,90 (1H, dd, J= 13,6, 8,2Hz), 2,70 (1H, dd, J= 13,6, 7,2Hz), 2,27-2,39 (1H, m). |
| Benzil | co2h | H | och3 | (transz)1 H-NMR (300 MHz, CDClj): 7,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,17-7,31 (6H, m), 6,85 (2H, dt, J= 14,3, 2,8 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 4,50 (1H, d, J=4,l Hz), 4,20 (1H, dd, J= 11,2, 2,6 Hz), 3,94 (1H, dd, J= 11,2,4,8Hz) 3,86 (3H, s), 2,76 (1H, dd, J- 13,8, 6,2 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 13,2,9,4 Hz), 2,22-2,30 (1H, m). |
| Benzil | co2h | H | Cl | (cisz)*H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16-7,38 (7H, m), 7,09 (1H, d, J=89,l Hz), 6,72-6,84 (2H, m), 4,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,02-4,12 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J= 13,6, 8,1 Hz), 2,62 (1H, 13,6, 7,4 Hz), 2,22-2,38 (1H, m). |
| Benzil | co2h | H | Cl | (transz)‘H-NMR (300 Mhz, CDC13): 7,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,14-7,42 (8H, m), 6,76-6,84 (2H, m), 4,48 (1H, d, J=4,2Hz), 4,12 (1H, dd, J= 11,7, 2,6 Hz),3,92 (1H, dd, J= 11,7,4,4 Hz), 2,73 (1H, dd, J= 13,7,6,1 Hz), 2,50 (1H, dd, J= 13,7, 9,5 Hz), 2,14-2,26 (1H, m). |
HU 221 194 Β1
7. táblázat (folytatás)
| R3 | R5 | R6 | R7 | Termék |
| Benzil | co2h | H | H | (cisz)’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,88 (1H, dd, J=7,7, 1,2Hz), 7,49 (1H, t, J=7,7Hz), 7,11-7,39 (8H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 4,49 (1H, d, J=3,0Hz), 4,06-4,11 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J=13,6, 8,0Hz), 2,63 (1H, dd, J= 13,6, 7,4 Hz), 2,28-2,38 (1H, m). |
| Benzil | co2h | H | H | (transz)'H-NMR (300MHz, CDC13): 7,88 (1H, dd, J=7,7, 1,2 Hz), 7,52 (1H, t, 1=7,7 Hz), 7,10-7,41 (8H, m), 6,83-6,90 (2H, m), 4,43 (1H, d, J=4,2 Hz), 4,12 (1H, dd, J= 11,2,2,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J= 11,2,4,5Hz), 2,75 (1H, dd, J= 13,7, 5,8 Hz), 2,51 (1H, dd, J= 13,7, 9,5 Hz), 2,14-2,25 (1H, m), Op. 82-84 °C. |
| 4-(Fenil-benzil) | co2h | H | F | Ή-NMR (300 MHz, DMSO d6):7,8 (1H, dd), 7,01-7,67 (3H, m), 7,29-7,46 (6H m), 6,93 (HH, brd, d), 6,80 (1H, d) 4,38 (1H, d) 4,16 (1H, brd, d), 4,01 (1H, dd), 2,96 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,22 (1H, m). |
| 4-(Fenil-benzil) | co2h | H | cf3 | (transz)'H-NMR (300 MHz, CDC13 7,94 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18-7,65 (12H, m), 6,81-6,92 (2H, m), 4,53 (1H, d, J=4,2 Hz), 4,21 (H, d, J= 11,2Hz), 4,02 (1H, dd, J= 11 Hz, 2,5 Hz), 2,78 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,30 (1H. m) |
3. példa
A megfelelő észtervegyület 1. példa szerint végzett kezelésével a 7-(4-hidroxi-3-karboxi-fenil)-4-hidroxi3-(fenil-metil)-2H-l-benzopiránt kapjuk, a cisz-izomer olvadáspontja 158-160 °C és a transz-izomer olvadáspontja 173-175 °C.
4. példa
A) lépés : 7[(5-Fluor-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)fenil]-3-(fenil-metilén)-l-benzopirán-4-on
2-(4-Fluor-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolin (tetrahidrofuránnal készített 0,5 mol/1 koncentrációjú oldat, 40 amely 1,0 ekvivalens vegyületet tartalmaz) oldatához keverés közben -78 °C-on nitrogénatmoszférában nbutil-lítium hexánnal készített oldatát (1,1 ekvivalens,
2,5 mol/1 oldat) adjuk hozzá. Az elegyet -78 °C-on egy órán át keverjük, majd cink-klorid éterrel készített 45 oldatát (1,1 ekvivalens, 1 mol/1 oldat) adjuk. Az elegyet 10 °C-ra melegítjük egy óra alatt, és így 2-(4fluor-fenil-2-klór-cink)-4,4-dietil-2-oxazolint kapunk, e vegyületet nem különítjük el. Az oldathoz ekkor 7[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi]-3-(fenil-metilén)-l-ben- 50 zopirán-4-on (1,0 ekvivalens) vegyületet és Pd (PPh3)4 (0,02 ekvivalens) vegyületet adunk. A reakcióelegyet visszafolyatással három órán át forraljuk (a hőmérséklet 68 °C), majd szobahőmérsékletre hűtjük, és ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az oldatot dietil-éterrel há- 55 romszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexameter 2:1 oldószereleggyel kromatografáljuk. így sárga színű szilárd anyag formájában a cím szerinti 60 vegyületet kapjuk, hozam: 65%, olvadáspont: 110-112 °C.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,04 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,78 (1H, dd), 7,41-7,52 (3H, m), 7,31 (2H, d), 7,06-7,18 (3H, m), 7,02 (1H, s), 5,40 (2H, s), 3,86 (2H, s), 1,31 (6H, s).
B) lépés: 3S*,4R*-7-P-F/Mor-(2-/4,4-d/zweíZ/-2oxa-zolinil)-fenill-4-hidroxi-3-fenil-metil)-2H-benzopirán
Az A) lépés szerinti vegyület tetrahidrofüránnal készített oldatához (0,1 mol/1 oldat) 0 °C hőmérsékleten keverés közben lítium-tetrahidro-aluminátot (2,2 ekvivalens, 1 mol/1 éteres oldat) csepegtetünk 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 12 órán át keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük Rochelles-sóval elbontjuk, és kovaföldön átszűrjük. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert lepároljuk és a kapott sárga olajat szilikagélen etil-acetát : hexán oldószereleggyel kromatografáljuk. így fehér szilárd formában a cím szerinti vegyületet kapjuk, hozam: 60%, olvadáspont: 65-70 °C (bomlik).
Elemanalízis a C27H26NO3F összegképletre:
| C (%) | H(%) | N (%) | |
| számított: | 75,15 | 6,07 | 3,25 |
| talált: | 74,75 | 6,02 | 3,09 |
| Ή-NMR | (300 | MHz, CDC13): 7,70 (1H, dd), |
7,02-7,37 (8H, m), 6,96 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 3,87 (2H, dd), 2,74 (1H, dd), 2,55 (1H, dd), 2,18-2,28 (1H, m), 1,31 (6H, d).
HU 221 194 Β1
C) lépés: 3S*,4R*-7-(2-Karboxi-5-fluor-fenil-4-hidroxi-3- fenil-metil)-2H-benzopirán
A B) lépés szerinti vegyületet metil-jodidban (0,5 mol/1) szobahőmérsékleten feloldjuk, és az oldatot 24 órán át keverjük. A metil-jodidot vákuumban lepároljuk, az olajos szilárd maradékot metilén-kloridban feloldjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. E műveletet megismételjük a metil-jodid-reagens nyomainak eltávolítása céljából. A kapott szilárd anyagot metanolban feloldjuk (0,5 mol/1 oldat), és 2 mol/1 nátrium-hidroxid-oldattal (0,5 mol/1) kezeljük. A reakcióelegyet visszafolyatással 5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 mol/1 HCl-oldattal pH=2-re savanyítjuk. Az oldatot etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot szilikagélen metilén-klorid: metanol 10:1 oldószereleggyel kromatografáljuk. így a kívánt savat nyerjük, hozam: 93%.
‘H-NMR (300 MHz, CD3 COCD3): 7,80 (1H, dd),
7,48 (1H, d), 7,18 (7H, m), 7,13 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 3,96 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 2,54 (1H, dd), 2,19-2,30 (1H, m).
Dl)lépés: 3S,4R-7-(2-Karboxi-5-fluor-fenil)4-hidroxi-3-(fenil-metil)-2H-benzopirán
A C) lépés szerinti vegyületet dietil-éterben feloldjuk (0,1 mol/1) és az oldatot a visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. A kapott oldathoz S(-)-metil-benzil-amin (1 ekvivalens) dietil-éterrel készített oldatát (0,1 mol/1) csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 48 órán át keverjük. A kivált sót szűréssel elkülönítjük, majd kétszer forró dietil-éterben (0,1 mol/1) visszafolyatással 24 órán át keverjük. Szűrés után a kapott sót (olvadáspont: 170-173 °C) metilén-kloridban felvesszük, és 1 mol/1 HCl-oldattal háromszor, majd egyszer sóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után a kapott maradékot hexán: éter 1:1 oldószerelegyből átkristályosítjuk, így fehér finom kristályok formájában, 99,8%-nál nagyobb e.e. (enatiomeric excess) tisztaságban (HPLC analízis) kapjuk a terméket.
[«]2d = +23,8 (c = 0,6, CHC13), olvadáspont:
119-121°C.
Elemanalízis a Ct3H19O4F összegképletre:
C(%) ‘ H (%) számított: 73,01 5,06 talált: 72,88 4,76
D2) lépés: 3R,4S-7-(2-Karboxi-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-3-(fenil-metil)-2H-benzopirán
A Dl) lépés szerinti egyesített só frakciók szűrletét 1 mol/1 HCl-oldattal háromszor, majd egyszer sóoldattal mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után sárga szilárd maradékot kapunk. A Dl) lépés szerint járunk el a továbbiakban R(+)-metil-benzil-amin-reagenst alkalmazva. így a kívánt terméket nyerjük.
[a]2D5=+23,4 (c = 0,6, CHC13), olvadáspont:
118-120 °C.
Elemanalízis a C23H19O4F összegképletre:
C (%) H (%) számított: 73,01 5,06 talált: 73,03 4,84
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és sóik, a képletben R1 jelentése a b vagy c helyzethez kapcsolódó (1) képletű csoport,R3 jelentése -(CH2)pR12 általános képletű csoport,R4 jelentése karboxilcsoport,RI0jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, perfluor(1-4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, p értéke 1-3.R12 jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, valamint a karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói és észterszármazékai - ahol az észtercsoport jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; fenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; továbbá fluor-, klóratommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- és benzilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R3 jelentése benzilcsoport, 4-fenil-benzil-csoport vagy fenetilcsoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése egy a c helyzetben kapcsolódó 2-karboxi-fenil-csoport, 2-karboxi-5-(klór-fenil)-csoport, 2-karboxi-4-(klór-fenil)-csoport, 2-karboxi-3(fluor-fenil)-csoport, 2-karboxi-5-(fluor-fenil)-csoport, 2-karboxi-5-(trifluor-metil-fenil)-csoport, 2-karboxi-4(fluor-fenil)-csoport, 2-karboxi-6-(fluor-fenil)-csoport, vagy 3-karboxi-fenil-csoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben R3 és a szomszédos hidroxilcsoport térhelyzete transz.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése 2-karboxi-5-(fluor-fenil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése benzilcsoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol az a pozíció, amelyben az R3 csoport kapcsolódik S, és az a pozíció, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik R konfigurációval rendelkezik.
- 7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol az a pozíció, amelyben az R3 csoport kapcsolódik R, és az a pozíció, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik S konfigurációval rendelkezik.
- 8. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése 2-karboxi-5-(fluor-fenil)-csoport vagy 2-karboxi4-(klór-fenil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 4-fenil-benzil-csoport.
- 9. LTB4 által okozott betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogyHU 221 194 Β1 egy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak.
- 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyszerkészítményként történő használatra.
- 11. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - ahol a képletben R1 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet redukálunk,b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése a fenti, és a CF3SO3- képletű csoport a b vagy c helyzetben kapcsolódik - egy (VI) általános képletű vegyületből n-butil-lítiummal, majd ZnX2 rea5 genssel végzett reakcióval in situ előállított (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom -, és a kapott (II) általános képletű vegyületet redukáljuk, majd metil-jodiddal, és végül erős bázissal kezeljük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82441292A | 1992-01-23 | 1992-01-23 | |
| PCT/US1992/009496 WO1993015067A1 (en) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401979D0 HU9401979D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT68790A HUT68790A (en) | 1995-07-28 |
| HU221194B1 true HU221194B1 (en) | 2002-08-28 |
Family
ID=25241346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401979A HU221194B1 (en) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5552435A (hu) |
| EP (1) | EP0623123B1 (hu) |
| JP (1) | JP2765757B2 (hu) |
| KR (2) | KR0124802B1 (hu) |
| CN (1) | CN1041311C (hu) |
| AP (1) | AP352A (hu) |
| AT (1) | ATE152108T1 (hu) |
| AU (1) | AU666896B2 (hu) |
| BG (1) | BG62331B1 (hu) |
| BR (1) | BR9207061A (hu) |
| CA (1) | CA2126752C (hu) |
| CZ (1) | CZ282400B6 (hu) |
| DE (1) | DE69219364T2 (hu) |
| DK (1) | DK0623123T3 (hu) |
| EG (1) | EG20202A (hu) |
| FI (1) | FI943474A (hu) |
| GR (1) | GR3023657T3 (hu) |
| HK (1) | HK1000245A1 (hu) |
| HU (1) | HU221194B1 (hu) |
| IL (1) | IL104386A (hu) |
| IS (1) | IS1795B (hu) |
| MX (1) | MX9300312A (hu) |
| MY (1) | MY109144A (hu) |
| NO (1) | NO306508B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ245735A (hu) |
| OA (1) | OA11456A (hu) |
| PH (1) | PH30346A (hu) |
| PL (1) | PL171003B1 (hu) |
| PT (1) | PT101183B (hu) |
| RO (1) | RO112031B1 (hu) |
| RU (1) | RU2114110C1 (hu) |
| SG (1) | SG49813A1 (hu) |
| SK (1) | SK280451B6 (hu) |
| TW (1) | TW213907B (hu) |
| WO (1) | WO1993015067A1 (hu) |
| YU (1) | YU48949B (hu) |
| ZA (1) | ZA93486B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
| MX9702731A (es) * | 1994-10-13 | 1997-06-28 | Pfizer | Compuestos de benzopirano y benzo fusionados, composiciones que los contienen y uso de los mismos. |
| CA2202056A1 (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Mark A. Dombroski | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists |
| SK31399A3 (en) * | 1996-09-16 | 2000-05-16 | Pfizer | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives |
| US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| EP0836850A3 (en) * | 1996-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Inc. | Method of preventing allograft rejection |
| EP0963755A3 (en) * | 1998-04-16 | 2001-03-14 | Pfizer Products Inc. | Use of benzopyranes for preventing allograft rejection |
| US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| JP2004512382A (ja) | 2000-11-03 | 2004-04-22 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 心臓灌流および心臓炎症の２核種同時イメージング |
| CA2433516A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Keith Michael Devries | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| CA2574627A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Pharmacia Corporation | Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a cox-2 selective inhibitor and a ltb4 receptor antagonist |
| EP3383389B1 (en) * | 2015-11-30 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| US20190382363A1 (en) | 2015-11-30 | 2019-12-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
| US10336733B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-07-02 | Merk Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as BLT1 antagonists |
| US10450309B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-10-22 | Merch Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2309282A1 (de) * | 1973-02-24 | 1974-08-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-thiochromanen |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| CA1320490C (en) * | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
| JPS63292977A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | 片山 晋 | スキ−用のビンディング固定板 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
| WO1990012010A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | Substituted chromans in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1990015801A1 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1991012253A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-22 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
| WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
| HRP930210A2 (en) * | 1992-02-25 | 1995-06-30 | Recordati Chem Pharm | Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2693196B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-12-23 | Lipha | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |
-
1992
- 1992-01-22 MX MX9300312A patent/MX9300312A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 CA CA002126752A patent/CA2126752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 EP EP92924284A patent/EP0623123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 KR KR1019940702518A patent/KR0124802B1/ko active
- 1992-11-13 CZ CZ941762A patent/CZ282400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 RO RO94-01220A patent/RO112031B1/ro unknown
- 1992-11-13 SK SK844-94A patent/SK280451B6/sk unknown
- 1992-11-13 AU AU30650/92A patent/AU666896B2/en not_active Ceased
- 1992-11-13 DE DE69219364T patent/DE69219364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 RU RU94035964/04A patent/RU2114110C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 JP JP5513184A patent/JP2765757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 BR BR9207061A patent/BR9207061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-13 DK DK92924284.0T patent/DK0623123T3/da active
- 1992-11-13 WO PCT/US1992/009496 patent/WO1993015067A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-13 PL PL92304689A patent/PL171003B1/pl unknown
- 1992-11-13 SG SG1996006699A patent/SG49813A1/en unknown
- 1992-11-13 AT AT92924284T patent/ATE152108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 US US08/295,827 patent/US5552435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 HU HU9401979A patent/HU221194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 TW TW081109200A patent/TW213907B/zh active
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000449A patent/AP352A/en active
-
1993
- 1993-01-02 EG EG3293A patent/EG20202A/xx active
- 1993-01-13 PH PH45558D patent/PH30346A/en unknown
- 1993-01-14 IL IL10438693A patent/IL104386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 IS IS3969A patent/IS1795B/is unknown
- 1993-01-19 MY MYPI93000086A patent/MY109144A/en unknown
- 1993-01-21 CN CN93100769A patent/CN1041311C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-22 NZ NZ245735A patent/NZ245735A/en unknown
- 1993-01-22 ZA ZA93486A patent/ZA93486B/xx unknown
- 1993-01-22 YU YU3393A patent/YU48949B/sh unknown
- 1993-01-22 PT PT101183A patent/PT101183B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-21 BG BG98867A patent/BG62331B1/bg unknown
- 1994-07-22 NO NO942759A patent/NO306508B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 KR KR1019940702518A patent/KR950700273A/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 FI FI943474A patent/FI943474A/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 OA OA60543A patent/OA11456A/en unknown
-
1996
- 1996-05-03 US US08/642,711 patent/US5684046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401301T patent/GR3023657T3/el unknown
- 1997-09-16 HK HK97101786A patent/HK1000245A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5688949A (en) | Pyrazolo 1,5-A!pyrimidine derivatives and anti-inflammatory agent containing the same | |
| US6051601A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4) antagonists | |
| HU221194B1 (en) | Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments | |
| IL82149A (en) | History - H4 1-benzopyran-4-one, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same | |
| US5939452A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4' (LTB4) antagonists | |
| CH647520A5 (fr) | Derives du nortropane, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| JPH02258738A (ja) | ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US5332857A (en) | 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents | |
| US4870084A (en) | Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention | |
| US4486428A (en) | Bicyclic benzo fused compounds | |
| US4680404A (en) | Benzopyrans | |
| US4975454A (en) | Triene compounds having a chromene structure | |
| US4841078A (en) | Benzopyrans | |
| RU2060252C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,4- ИЛИ 2,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО ТЕТРАГИДРОФУРИЛАЛКИЛ)-N-(ФЕНИЛЭТИЛ- β -ОЛ)АМИНА В РАЦЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ЭНАНТИОМЕРНОЙ ФОРМЕ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| US4863934A (en) | Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia | |
| JPH072852A (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| JPH02275879A (ja) | エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 | |
| NZ229331A (en) | Triene-substituted chromene derivatives and their use as pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |