RU2114110C1 - Бензоконденсированные соединения, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и способ получения промежуточного продукта - Google Patents
Бензоконденсированные соединения, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и способ получения промежуточного продукта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2114110C1 RU2114110C1 RU94035964/04A RU94035964A RU2114110C1 RU 2114110 C1 RU2114110 C1 RU 2114110C1 RU 94035964/04 A RU94035964/04 A RU 94035964/04A RU 94035964 A RU94035964 A RU 94035964A RU 2114110 C1 RU2114110 C1 RU 2114110C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- carboxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 28
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000003913 leukotriene B4 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- QXOJGZYTEPBWFL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-benzyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4-fluorobenzoic acid Chemical compound C1CC2=CC(C=3C(=CC=C(F)C=3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC1=CC=CC=C1 QXOJGZYTEPBWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWBKNBIUKKTGEJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 LWBKNBIUKKTGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical class OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIVICWRTDCUJJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RXIVICWRTDCUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJBAAIYUBZGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 MDJBAAIYUBZGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLPXDPVWAKOEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 RTLPXDPVWAKOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLALDEQWUWWNOE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 HLALDEQWUWWNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKGPMSVQJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,4-dihydroxyphenyl)propan-1-one Chemical class OC1=CC=C(C(=O)CCCl)C(O)=C1 XGKGPMSVQJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical class OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDNJUCDBPHOSN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 NEDNJUCDBPHOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical group OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-oxochromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(C(C(CC=4C=CC=CC=4)=CO3)=O)=CC=2)=C1 VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Бензопиран и другие бензоконденсированные антагонисты лейкотриена В4 имеют формулу (I), в которой R1 является фенилом или замещенной фенильной группой, а А, n, и R3 являются такими, как определено в описании. Изобретение включает фармацевтическую композицию на основе соединений формулы I, способ получения соединений формулы I и способ получения промежуточного продукта формулы II. 4 с.и 8 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым бензоконденсированным соединениям, к содержащим их фармацевтическим композициям, к способу их получения, а также к способу получения промежуточного продукта. Соединения по изобретению подавляют эффекты лейкотриена B4 (ЛТВ4) и поэтому могут быть использованы при лечении болезней, вызванных ЛТВ4, например, воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, псориаз и другие кожные болезни, например, экзему, эритему, зуд, угри, внезапные приступы (припадки) и другие формы реперфузионных нарушений, отторжение трансплантата, аутоиммунные заболевания, астму и другие состояния, когда наблюдается заметная нейрофильная инфильтрация.
Антагонисты ЛТВ4 описаны в европейских патентных публикациях N 276064 и 292977 и относятся к дифениловым эфирам, бензофенонам и другим соединениям, содержащим две фенильные группы, и производным 7-(3-алкокси-4-алканоилфеноксил)алкоксибензопирана, соответственно.
В соответствии с изобретением было обнаружено, что соединения формулы I обладают антагонистическими свойствами в отношении ЛТВ4
,
где
A обозначает атом кислорода или группу -CH2-;
R1 обозначает заместитель в положении "b" или "c" и имеет формулу
,
где
R4 представляет карбоксигруппу, тетразолил или оксазолил;
R10 обозначает атом водорода или один или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R3 является группой -(CH2)q-CHR11R12 или -(CH2)q-R12,
где
q равно 0, 1, 2 или 3;
R11 представляет атом водорода, C1-C6-алкил или R8 - замещенный фенил, где R8 обозначает атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R12 представляет атом водорода, фенил или нафтил, где указанный фенил может быть замещен фенилом, R9 или R9 - замещенным фенилом, где R9 имеет значения, указанные для R8 выше,
или их соли или сложные эфиры таких соединений общей формулы I, которые содержат карбоксигруппу, при этом эфирные группы выбраны из групп, содержащих C1-C6-алкил, фенил-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, либо фенил или бензил, замещенные атомом фтора или хлора, C1-C6-алкилом или C1-C6-алкоксигруппой.
,
где
A обозначает атом кислорода или группу -CH2-;
R1 обозначает заместитель в положении "b" или "c" и имеет формулу
,
где
R4 представляет карбоксигруппу, тетразолил или оксазолил;
R10 обозначает атом водорода или один или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R3 является группой -(CH2)q-CHR11R12 или -(CH2)q-R12,
где
q равно 0, 1, 2 или 3;
R11 представляет атом водорода, C1-C6-алкил или R8 - замещенный фенил, где R8 обозначает атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R12 представляет атом водорода, фенил или нафтил, где указанный фенил может быть замещен фенилом, R9 или R9 - замещенным фенилом, где R9 имеет значения, указанные для R8 выше,
или их соли или сложные эфиры таких соединений общей формулы I, которые содержат карбоксигруппу, при этом эфирные группы выбраны из групп, содержащих C1-C6-алкил, фенил-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, либо фенил или бензил, замещенные атомом фтора или хлора, C1-C6-алкилом или C1-C6-алкоксигруппой.
Ингибирование рецепторного связывания ЛТВ4 можно осуществлять путем введения субъекту в случае необходимости такого ингибирования соединения формулы I, которое определено выше.
Изобретение, кроме того, включает способ получения полупродуктов формулы II
,
где
A обозначает атом кислорода или группу -CH2-;
R1 обозначает заместитель в положении "b" или "c" и имеет формулу
,
где
R10 обозначает атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R3 является группой -(CH2)q-CHR11R12 или -(CH2)q-R12,
где
q равно 0, 1, 2 или 3;
R11 представляет атом водорода, C1-C6-алкил или R8 - замещенный фенил, где R8 обозначает атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R12 представляет фенил или нафтил, где указанный фенил может быть замещен фенилом, R9 или R9-замещенным фенилом, где R9 имеет значения, указанные для R8 выше,
или их солей,
путем взаимодействия соединения формулы IV
,
где
R3 и A указаны выше, а группа CF3SO3 находится в положении "b" или "c", с соединением формулы V
,
где
X является атомом хлора, брома или йода, а R10 указан выше,
которое получают путем взаимодействия соединения формулы VI
,
с н-бутиллитием и затем с ZnX2, где X указан выше.
,
где
A обозначает атом кислорода или группу -CH2-;
R1 обозначает заместитель в положении "b" или "c" и имеет формулу
,
где
R10 обозначает атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R3 является группой -(CH2)q-CHR11R12 или -(CH2)q-R12,
где
q равно 0, 1, 2 или 3;
R11 представляет атом водорода, C1-C6-алкил или R8 - замещенный фенил, где R8 обозначает атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R12 представляет фенил или нафтил, где указанный фенил может быть замещен фенилом, R9 или R9-замещенным фенилом, где R9 имеет значения, указанные для R8 выше,
или их солей,
путем взаимодействия соединения формулы IV
,
где
R3 и A указаны выше, а группа CF3SO3 находится в положении "b" или "c", с соединением формулы V
,
где
X является атомом хлора, брома или йода, а R10 указан выше,
которое получают путем взаимодействия соединения формулы VI
,
с н-бутиллитием и затем с ZnX2, где X указан выше.
Термин "C1-C6-алкил" всякий раз, когда он используется здесь в описании, например при определениях от R1 до R14, означает насыщенные одновалентные прямые или разветвленные алифатические углеводородные радикалы, имеющие от одного до шести углеродных атомов, например метил, этил, пропил, трет-бутил, гексил и т.д.
Подобно термины C3-C7 - циклоалкил и C3-C8 - циклоалкил означают циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 или 8 атомов углерода, например, соответственно циклопропил, циклооктил и т.д.
Когда в соединении формулы I A является кислородом, соединение может быть описано или как 3,4-дигидробензопиран, или как хроман.
Соединения изобретения имеют два асимметричных углеродных атома, обозначенных звездочками в следующей формуле
.
.
Стереоизомеры можно обозначить ссылаясь на R и S в соответствии со стандартной номенклатурой. Когда здесь ссылаются на S, R или R, S, это означает одно энантиомерно чистое соединение, тогда как S*, R* и R*, S* означают рацемические смеси и оптические изомеры формулы I.
В соответствии с конкретным способом изобретения полупродукты вышеприведенной формулы II, где R1 является заместителем формулы III, получают путем взаимодействия соединения формулы IV, которое определено выше, с соединением формулы V, которое определено выше. Реакция обычно происходит в растворителе, таком как эфирный растворитель, например в тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, этиленгликольдиметиловом эфире, 1,4-диоксане и предпочтительно тетрагидрофуране. Реакцию проводят в присутствии катализатора, в особенности палладиевого катализатора, который является источником палладия и обеспечивает в реакционных условиях палладий (Pdo), например, тетракистрифенилфосфинпалладия. Реакцию обычно проводят при температуре перегонки используемого растворителя, предпочтительно при 78oC. Время реакции обычно составляет от 1 до 24 ч, например около 3 ч.
Соединения формулы V получают in situ из соединения вышеприведенной формулы VI путем взаимодействия с н-бутиллитием или втор-бутиллитием в гексане при температурах ниже -78oC и затем с ZnX2, где X - йод, бром или хлор, обычно при температуре от 0 до 78oC в течение от 1 до 4 ч.
Кетоны формулы II, в которой A, R4 и R3 являются такими, как это определено при ссылке на формулу I, могут быть восстановлены до соответствующих гидроксильных соединений формулы I путем взаимодействия с боргидридом натрия. Обычно восстановление проводят в растворителе. Подходящими растворителями являются низшие спирты, имеющие от одного до шести углеродных атомов, смеси низших спиртов с органическими растворителями, например тетрагидрофураном или диоксаном, и смеси водосмешивающихся низших спиртов или других водосмешивающихся органических растворителей с водой. Растворителем предпочтительно является низший спирт, например метанол или этанол. Температура реакции обычно составляет от -78 до 100oC и обычно 0 до 25oC. В результате стадии восстановления получают стереоизомерную смесь соединений формулы I, имеющих следующие структуры:
.
.
Эти цис- и транс-изомеры можно разделить обычной колоночной хроматографией.
Повторное растворение энантиомерной смеси, следующее после разделения цис- и трансизомеров, можно выполнить, способами, известными в данной области. По одному из способов соединение формулы 1, где R1 содержит карбоксильную группу (COOH), взаимодействует с хиральным основанием, например метилбензиламином в полярном растворителе, например эфире, с образованием диастереомерных солей, которые разделяют и затем превращают в оптически чистые кислоты путем обработки кислотой, например водным или метанольным хлористым водородом. По другому способу соединение формулы 1, где R1 содержит эфирную группу, взаимодействует с оптически активной кислотой, например, R-миндальной кислотой или N-трет-бутоксикарбонил-D-триптофаном с образованием диастереомерных эфиров, которые разделяют на оптически чистые эфиры, например хроматографией.
Удаление разделяющей эфирной группы и гидролиз эфирной группы карбоновой кислоты в R1 обычно проводят водным основанием, например гидроксидом щелочного металла, например гидроксидом натрия, при температурах от комнатной до температуры перегонки или кипения растворителя или используемой смеси растворителей. Реакцию можно проводить в присутствии сорастворителя, например метанола, этанола или тетрагидрофурана.
Соединения формулы 1, где R4 является оксазолилом, превращают в соответствующие соединения формулы 1, где R4 является карбокси, сначала путем взаимодействия с метилиодидом при возможном присутствии диметилсульфоксида и затем с основанием, например водным раствором гидроксида натрия.
Соединения формулы IV, где R3 является (CH2)q CHR11R12 или (CH2)q R12, можно получить в соответствии с реакционной схемой 1 из соединения формулы VIII, где А является таким, как это определено при ссылке на формулу 1.
Соединение формулы VIII взаимодействует с трифторметансульфоновым ангидридом в подходящем растворителе, например метиленхлориде, в присутствии триэтиламина с образованием соединения формулы IX.
Группу R3, когда она определена как -(CH2)q CHR11R12 или -(CH2)q R12, можно ввести в соединение формулы IX двухстадийным способом, включающим взаимодействие с альдегидом формулы R11R12CH (CH2)q, CHO или R12 (CH2)q-1 CHO с образованием соединения соответственно формулы XA или XB и затем гидрирование. Реакцию с альдегидом проводят в присутствии пирролидинового катализатора или хлористоводородной кислоты в уксусной кислоте. Гидрирование проводят водородом в присутствии палладиевого катализатора обычным образом (схема 1).
Соединения формулы VIII являются обычно коммерчески доступными. Если нет, то их можно получить способами, известными в предшествующей области. Например, соединения формулы VIII, где А является кислородом, можно получить из замещенного 2', 4' -дигидрокси-3-хлорпропиофенона (далее как соединение 1) путем циклизации с гидроксидом натрия. Соединение 1 можно получить из замещенного резорцина и 3-хлорпропионовой кислоты в присутствии кислоты, предпочтительно трифторметансульфоновой кислоты. Соединения формулы VIII, в которых А является серой, можно аналогично получить из замещенного 4'-гидрокси-2'-сульфгидрид-3-хлорпропиофенона, который можно получить из замещенного 3-гидрокситиофенола.
Группу 3, когда она определена как -O(CH2)p CHR11R12 или -O(CH2)R12, можно ввести в соединения формулы VIII по методике, обрисованной в общих чертах в схеме 11.
Соединения формулы XI можно получить из соединения формулы II, в которой R3 является водородом, путем их смешивания с 20% раствором гидроксида калия и добавления фенилдиацетоксииодида.
Соединения формулы XI при смешивании с Br(CH2)pR12 или Br(CH2)pR12 образуют соединения формулы XII, которые превращают в соединения формулы XIII путем гидролиза с кислотой, такой как соляная кислота. Соединения формулы XIII при восстановлении образуют соединения формулы 1. Восстановление осуществляют обычным образом боргидридом натрия в спиртовом растворителе при окружающей температуре. Вышеприведенные соединения формулы IV можно превратить в соединения формулы 1, в которой R1 является таким, как это определено при ссылке на формулу 1, а R4 является карбокси в соответствии с реакционной схемой III.
Соединение формулы XIV образуется путем взаимодействия соединения формулы IV с (CH3)3Sn Sn(CH3)3 и палладиевым катализатором, например тетракистрифенилфосфинпалладием (Pd(PPd3)4) или бисбензонитрилпалладийхлоридом, в присутствии фосфинового лиганда, например трифенилфосфина, в количестве от 0,5 до 5 молярных эквивалентов на моль используемой основы. Соединение формулы XIV превращают в соединение формулы XV путем взаимодействия с эфирозащищенным соединением формулы
,
в которой
R10 является таким, как это определено при ссылке на формулу 1, R14 является C1-C6 алкилом, фенилом или бензилом, а Z - йод, бром, или CF3SO3. Реакция сочетания происходит в присутствии палладиевого катализатора, например тетракистрифенилфосфинпалладия или бистрифенилфосфинхлорида палладия.
,
в которой
R10 является таким, как это определено при ссылке на формулу 1, R14 является C1-C6 алкилом, фенилом или бензилом, а Z - йод, бром, или CF3SO3. Реакция сочетания происходит в присутствии палладиевого катализатора, например тетракистрифенилфосфинпалладия или бистрифенилфосфинхлорида палладия.
Эфиры кетона формулы XV сначала восстанавливают до соответствующих гидроксильных соединений XVI (формула не показана) и затем гидролизуют до соответствующей кислоты формулы 1. В реакции принимает участие боргидрид натрия, который описан ранее при ссылке на восстановление кетонов формулы II. Гидролиз до образования кислоты можно проводить водным раствором основания, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксидом натрия, при необязательном присутствии сорастворителя, например, метанола или этанола при температурах от комнатной до температуры перегонки или кипения используемого растворителя.
Соединения формулы 1, в которой R1 является:
,
где
R10 и R13 являются такими, как это определено выше при ссылке на формулу 1, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы 1, в которой R1 является:
,
с сульфонамидом формулы R13SO2NH2 в присутствии связующего вещества, например 1,3-дициклогексилкабодиимида или 1-/3-(диметиламино)пропил/-3-этилкарбодиимида, и в присутствии органического основания, например пиридина, диметиламинопиридина, триэтиламина, диизопропилэтиламино или диазобицикло (5,4,0) ундена-7. Реакцию проводят в растворителе, например тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, толуоле и хлорбензоле при температуре от комнатной до температуры кипения используемого в реакции растворителя.
,
где
R10 и R13 являются такими, как это определено выше при ссылке на формулу 1, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы 1, в которой R1 является:
,
с сульфонамидом формулы R13SO2NH2 в присутствии связующего вещества, например 1,3-дициклогексилкабодиимида или 1-/3-(диметиламино)пропил/-3-этилкарбодиимида, и в присутствии органического основания, например пиридина, диметиламинопиридина, триэтиламина, диизопропилэтиламино или диазобицикло (5,4,0) ундена-7. Реакцию проводят в растворителе, например тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, толуоле и хлорбензоле при температуре от комнатной до температуры кипения используемого в реакции растворителя.
Соединения формулы 1, в которой R4 является тетразолилом, могут быть получены из соответствующих эфирных соединений формулы 1, в которой R4 является карбоксил-C1-C4 алкилэфирной группой (-CO2/C1-C4/алкил). Эфирное соединение сначала взаимодействует с третбутилдиметилсилилхлоридом в присутствии органического основания, например триэтиламина или пиридина, или предпочтительно имидазола в полярном апротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, для защиты гидроксильной группы, которая является известной в данной области. Защищенное эфирное соединение взаимодействует с аммиаком и три (C1-C8)алкилалюминием в ксилоле для замещения карбоксилэфирной группы цианогруппой. Цианогруппа взаимодействует с триметилстаннилазидом в толуоле при 110oC. Превращения в тетразолил и удаления силильной защитной группы достигают посредством реакции с тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране для получения соединений формулы 1, в которой R4 является тетразолилом.
Соли соединений формулы 1, содержащие карбоксигруппу, могут быть получены обычной реакцией взаимодействия с основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксидом натрия, или гидроксид щелочноземельного металла, например гидроксидом магния. Сложные эфиры соединений 1, содержащие карбоксигруппу, можно получить обычным образом путем взаимодействия кислотной группы с C1-C6 спиртом, например этанолом, фенил (C1-C6) спиртом, C3-C7 -циклоалканолом, фенолом, замещенным одной-тремя группами, выбранными из фтора, хлора, C1-C6-алкила или C1-C6 -алкила или C1-C6 - алкокси.
Соединения изобретения можно назначать человеку для лечения заболеваний, вызванных ЛTB4, различными путями: перорально, парентерально и локально, а также с использованием суппозиториев и клизм.
При пероральном приеме уровень дозировки составляет от 0,5 до 1000 мг/день, преимущественно около 5-500 мг/день, которая может быть дана как однократная доза или как три небольших дозы, повторяемых через определенные интервалы времени. При внутривенном введении уровень дозировки составляет около 1-500 мг/день, преимущественно около 1,0-100 мг/день. Внутривенное введение может включать непрерывное капельное вливание. В зависимости от возраста, веса и состояния пациента неизбежны изменения в выбранном способе введения лекарственного средства, которые известны специалистам в данной области.
Соединения изобретения можно вводить отдельно, но обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа приема лекарственного средства и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно принять перорально в виде таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактозу, или в виде отдельных капсул или в смеси с наполнителями, или в виде эликсиров или суспензий, содержащих средства для придания вкуса, или окрашивающие средства. Их можно вводить парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. При парентеральном введении их лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, например, достаточное количество соли или глюкозы, чтобы раствор стал изотоническим.
Активность соединений изобретения в отношении ЛТВ4 может быть определена путем сравнения способности соединений изобретения конкурировать с меченым радиоактивным изотопом ЛТВ4 для конкурентных клеточных рецепторов ЛТВ4 на оболочках селезенки морской свинки. Оболочки селезенки морской свинки получали как описано Cheng et. al. (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 232:80, 1985). Анализ связывания 3H- ЛТВ4 проводили в 150 мкл, содержащих 50 мМ трис pH 7,3, 10 мМ MgCl2, 9% метанола, 0,7 нМ3H- ЛТВ4 (NEN, приблизительно 200 Ci (ммоль) и 0,33 мг/мл оболочки селезенки морской свинки. Добавляли немеченый радиоактивным изотопом ЛТВ4 при концентрации 5 мкМ для того, чтобы определить неспецифическое связывание. Пробные соединения добавляли при различных концентрациях, чтобы оценить их воздействие на связывание 3H ЛТВ4. Реакции проводили в термостате при 4oC в течение 30 мин. 3H-ЛТВ4, связанный оболочкой, собирали фильтрацией через стекловолоконный фильтр, и связанное количество определяли путем подсчета сцинтилляций. Значением 1C50 для пробного соединения является концентрация, при которой подавляют 50% специфического связывания 3H- ЛТВ4. Данные испытаний даны в табл. 3. Последующие примеры иллюстрируют получение соединений изобретения.
Пример 1. A. 2',4-дигидрокси-3-хлорпропиофенон.
К перемешиваемой смеси резорцина (200 г, 1,82 ммоль) и 3-хлорпропионовой кислоты (200 г, 1,84 моль) добавили трифторметансульфоновую кислоту ( 1 кг) одной порцией. Раствор медленно нагревали в течение 45 мин до 80oC, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 15 мин и влили в хлороформ (4 л). Органическую часть медленно влили в воду (4,0 л) и слои разделили. Водный слой экстрагировали хлороформом (2х2,0 л). Объединенные органические слои промыли рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. При концентрировании в вакууме получили оранжевое полутвердое вещество (244, 1 г), которое использовали сырым на следующей стадии.
1H-ЯМР (300 MHz, CDCl3): 12,56 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,37 - 6,46 (2H, m), 3,92 (2H, t), J = 6,3 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,3 Hz).
В. 7 - Гидроксибензопиранон-4.
К охлажденному раствору (5oC/2N гидроксида натрия (10 л) добавили соединение стадии A (244, 1 г) одной порцией. Раствор нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч, используя баню с теплой водой, затем повторно охлаждали до 5oC и устанавливали pH, равный 2,6 М серной кислотой (1,2 л). Смесь экстрагировали 3х3,0 л этилацетата, промывали рассолом (1х2,0 л), сушили над сульфатом магния и фильтровали. При концентрировании в вакууме получили рыжевато-коричневое твердое вещество. После растирания в порошок в гексане и фильтрации получили 173,7 г (выход 58%) основного продукта. Температура плавления - 136 - 137oC.
C. 7-//Трифторметилсульфонил/окси/бензопиранон-4.
К перемешиваемому раствору соединения стадии B (173,7 г, 1,05 моль) в метиленхлориде (3,0 л) при -78oC добавили триэтиламин (320 г, 3,16 моль) и диметиламинопиридин (2,5 г). После полного растворения добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (327 г, 1,16 моль) в течение 20 мин, смесь перемешивали в течение 30 мин при -78oC, и затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь влили в насыщенный раствор хлорида аммония (2,5 л) и слои разделили. Водный слой экстрагировали 2х2,0 л метиленхлорида. Объединенные органические фракции промыли водой (1х1,0 л), сушили над сульфатом магния и фильтровали. При концентрировании в вакууме получили красное масло. Хроматография на силикагеле ( 1 кг) при элюировании смесью гексана и этилацетата (8: 1) обеспечила при удалении растворителя 211,1 г (выход 69%) основного продукта. Температура плавления 43 - 44oC.
D. 7-//Трифторметилсульфонил/окси/-3-фенилметилбензопиранон-4.
К перемешиваемому раствору продукта стадии C (27 г, 91,2 ммоль) в 183 мл метанола добавили бензальдегид (11,1 мл, 109 ммоль), а затем пирролидин (9,1 мл, 109 ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, охлаждали до 0oC и фильтровали. Твердый продукт один раз промывали 50 мл метанола, охлажденного льдом, и сушили в вакууме; выделили 35,2 г (выход 75%) основного продукта. Температура плавления 133 - 135oC.
1H ЯМР (300 MHz, CDCl3):8,11 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,91/1H,bs/, 7,40 - 7,51 (2H, м) 7,24 - 7,38 (3H, м), 6,97 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,40 (1H, bs).
E. 7//Трифторметилсульфонил/окси/-3-фенилметилбензопиран-4-он.
К раствору соединения стадии D (26,6 г, 69,2 ммоль) в 250 мл этилацетата, находящемуся в 500-мл качающейся колбе Парра, добавили 10%-ный палладий на углеродном катализаторе (1,3 г). Смесь гидрировали под давлением 40 psi (фунтов/дюйм2) до прекращения поглощения водорода в течение 3 ч. Смесь фильтровали через броунмиллерит (торговое название диатомовой земли) для удаления палладиевого катализатора и подвергали хроматографии на силикагеле (гексан-эфир); получили 25,1 г (выход 94%) основного продукта. Температура плавления 56 - 58oC.
1H ЯМР (300 MHz, CDCl3): 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 - 7,35 (5H, м), 6,981 - 6,96 (2H, м), 4,42 (1H, dd, J=11,6, 4,4 Hz), 4,22 (1H, dd, J=11,6 Hz, 8,7 Hz), 3,26 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 2,90 - 3,05 (1H, dd, J=14,0 8,7 Hz.
F. 7-(Триметилстанил)-3-фенилметилбензипиран-4-он.
К перемешиваемому раствору соединения стадии E (9,20 г, 25,0 ммоль) в 200 мл диоксана добавили хлорид лития (3,20, 75,0 ммоль), Pd(PPd3)4 (1,15 г, 1,0 ммоль), 3 кристаллика бутилированного гидрокситолуола и гексаметилдитин (9,0 г, 27,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и влили в 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали 3х150 мл диэтилового эфира, объединенные органические фракции промыли солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Выпаривание в вакууме привело к получению желтого полутвердого вещества, которое подвергли хроматографии на силикагеле (при отношении гексана к эфиру 5:1) для того, чтобы получить 8,90 г (выход 89%) основного продукта. Температура плавления 84-86oC.
1H ЯРМ (300 МНz, CDCl3): 7,85 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18-7,37 (5H, м), 7,14 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,11 (1H, S), 4,38 (1H, dd, J=11,6, 4,5 Hz), 4,17 (1H, dd, J= 11,6 Hz, 8,4 Hz), 3,28 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 2,84-2,95 (1H, м), 2,71 (1H, dd, J=14 Hz, J=11,0 Hz), 0,31 (9H, δ).
G. 7-(3-карбометоксифенил)-3-фенилметилбензопиран-4-он.
К перемешиваемому раствору соединения стадии F (7,0 г, 17,5 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (35 мл) добавили Pd(PPh3)2 Cl2 (490 мл, 0,7 ммоль), 3 кристалла ВНТ и метил-3-иодобензоат (5,0 г, 19,1 ммоль). Смесь перемешивали при дефлегмации в течение 1,5 ч, охладили до комнатной температуры и влили в 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали 3х150 мл диэтилового эфира, объединенный экстракт промыли 2х100 мл воды, а затем солевым раствором. Раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме до получения желтого масла. Хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексана и эфира при соотношении компонентов 4:1) получили 6,51 г основного продукта в виде вязкого масла).
1H ЯРМ (300 MHz), CDCl3): 8,29 (1H, t, J=1,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J=7,6 1,6 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,53 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,22-7,36 (7H, м), 4,41 (1H, dd, J=11,6, 4,5 Hz), 4,21 (1H, dd, J=11,6, 8,5 Hz), 3,94 (3H, S), 3,31 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 2,91-2,99 (1H, м), 2,73 (1H, м), 2,73 (1H, dd, J=14,0, 11,1 Hz).
H. 7-(3-карбометоксифенил)-4-гидрокси-3-фенилметил бензопиран.
К перемешиваемому раствору соединения стадии G (6,50 г, 17,5 ммоль) в 35 мл метанола при комнатной температуре добавили боргидрид натрия (940 мг, 26,0 ммоль) одной порцией. Смесь темного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем влили в насыщенной водный раствор хлорида аммония (75 мл) и экстрагировали 3х75 мл диэтилового эфира. Объединенные экстракты промыли рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения низкосортного желтого масла. Хроматографией на силикагеле при элюировании смесью гексана и эфира с соотношением компонентов в смеси 4:1 получили сначала 3,26 г цис-циклического изомера основного соединения, а затем 1,98 г, транс-изомера основного соединения в виде вязкого масла, общий выход составил 81%.
Цис-циклический изомер:
1H ЯРМ (300 MHz, CDCl3): 8,26 (1H, t, J=1,7, Hz), 8,02 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,50 (H,t, D=7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,31 (1H, d, 7,3 Hz); 7,14-7,25 (6H, м), 4,58 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 4,03 (1H, dd, J=9,1, 5,4 Hz), 3,93 (3H, S), 2,78 (1H), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz), 2,58 (1H, dd, J=13,7, 9,1 Hz), 2,20-2,29 (1H, м), 1,83 (1H, d, J=7,2 Hz).
1H ЯРМ (300 MHz, CDCl3): 8,26 (1H, t, J=1,7, Hz), 8,02 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,50 (H,t, D=7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,31 (1H, d, 7,3 Hz); 7,14-7,25 (6H, м), 4,58 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 4,03 (1H, dd, J=9,1, 5,4 Hz), 3,93 (3H, S), 2,78 (1H), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz), 2,58 (1H, dd, J=13,7, 9,1 Hz), 2,20-2,29 (1H, м), 1,83 (1H, d, J=7,2 Hz).
Транс-циклический изомер:
1H ЯМР (300 MHz, CDCl3): 8,23 (1H, t, J=1,7 Hz), 7,98 (1H, dt, J=7,8 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,8 Hz, 1,7 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,20-7,36 (6H, м), 7,15 (1H, dd, J=8,0, 1,8 Hz) 7,09 (1H, d, J=1,8 Hz), 4,56 (1H, dt, J= 4,7, 3,8 Hz), 4,12-4,19 (2H, м), 3,92 (3H, S), 2,90 (1H, dd, J=13,6, 8,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J=13,6, 7,2 Hz), 2,36-2,39 (1H, м), 1,75 (1H, d, J=4,7 Hz).
1H ЯМР (300 MHz, CDCl3): 8,23 (1H, t, J=1,7 Hz), 7,98 (1H, dt, J=7,8 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,8 Hz, 1,7 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,20-7,36 (6H, м), 7,15 (1H, dd, J=8,0, 1,8 Hz) 7,09 (1H, d, J=1,8 Hz), 4,56 (1H, dt, J= 4,7, 3,8 Hz), 4,12-4,19 (2H, м), 3,92 (3H, S), 2,90 (1H, dd, J=13,6, 8,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J=13,6, 7,2 Hz), 2,36-2,39 (1H, м), 1,75 (1H, d, J=4,7 Hz).
J. N- α -трет-бутоксикарбонил-L-триптофан-7-[(3-карбометоксифенил)-3-фенилметил]хроманил-4 эфир.
К перемешиваемому раствору соединения стадии H (2,5 г, 6,7 ммоль) в 70 мл CH2Cl2 добавили DMAP (897 мг, 7,34 ммоль, 1,1 эквивалент) и N-трет-бок- α -триптофан (2,4 г, 8,01 г ммоль, 1,2 эквивалента). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, фильтровали и промывали 1M HCl и солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией (на силикагеле при соотношении циклогексана к эфиру 3:1) получили 860 мг менее полярного диастереомера (Rf=0,3) и 700 мг более полярного диастереоизомера (Rf=0,2).
Менее полярный продукт (3, S, 4R):
1H-ЯРМ (300 MHz, CDCl3); 8,29 (1H, S), 8,03 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,77-7,83 (2H, м), 7,52 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,02-7,33 (5H, м), 6,64 (H,S), 5,65 (1H, S), 5,06 (1H, d J=8,4 Hz), 4,58-4,62 (1H, м), 3,95 (3H, S), 3,73-3,85 (2H, м), 3,18-3,28 (2H, м), 2,45-2,61 (2H, м), 2,09-2,15 (1H, brds), 1,39 (H, S).
1H-ЯРМ (300 MHz, CDCl3); 8,29 (1H, S), 8,03 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,77-7,83 (2H, м), 7,52 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,02-7,33 (5H, м), 6,64 (H,S), 5,65 (1H, S), 5,06 (1H, d J=8,4 Hz), 4,58-4,62 (1H, м), 3,95 (3H, S), 3,73-3,85 (2H, м), 3,18-3,28 (2H, м), 2,45-2,61 (2H, м), 2,09-2,15 (1H, brds), 1,39 (H, S).
Более полярный продукт (3R, 4S):
1H-ЯМР (300 MHz, CDCl3): 8,25 (1H, S), 8,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,94 (1H, brds), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 11,9 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09-7,38 (H, м), 6,95 (1H, S), 5,61 (1H, S), 5,08 (1H, d, J = 8,2 H), 4,55-4,60 (1H, м), 3,94 (3H, S), 3,73-3,76 (2H, м), 3,22-3,35 (2H, м), 2,42-2,60 (2H, м), 1,90-1,96 (1H, м), 1,39 (9H, S).
1H-ЯМР (300 MHz, CDCl3): 8,25 (1H, S), 8,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,94 (1H, brds), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 11,9 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09-7,38 (H, м), 6,95 (1H, S), 5,61 (1H, S), 5,08 (1H, d, J = 8,2 H), 4,55-4,60 (1H, м), 3,94 (3H, S), 3,73-3,76 (2H, м), 3,22-3,35 (2H, м), 2,42-2,60 (2H, м), 1,90-1,96 (1H, м), 1,39 (9H, S).
K. 3S,4R-7-(3-карбоксифенил)-4-гидрокси-3-фенилметил-2H-1-бензопиран.
К перемешиваемому раствору менее полярного 4R, 3S-триптофанового эфира стадии J (840 мг, 1,08 ммоль) в 10 мл метанола добавили 10 мл 2 M раствора NaOH. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждали и подкисляли до pH 4 IM HCl. Мутную эмульсию экстрагировали 3х20 мл этилацетата, затем объединенные органические фракции промыли рассолом и сушили над MgSO4. После фильтрации и удаления растворителя в вакууме получили желтую пену. Хроматографией на силикагеле (при соотношении этилацетат:гексан:уксусная кислота 35:75:1) получили 210 мг продукта.
1H ЯМР (300 MHz, CD3CN): 8,22 (1H, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,87Б(1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J= 7,9 Hz),7,15-7,36 (6H, м), 7,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,44 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,1, 5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 13,7, 6,2 Hz, 2,51 (1H, dd, J = 13,7, 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, м), [α]D = +11,1 при c= 1,00 в метаноле, температура плавления 210-212oC.
При омылении более полярного 3R, 4S триптофанового эфира (700 мг) получили 3R, 4S энантиомер.
1H-ЯМР (300 MHz, CD3CN): 8,22 (1H, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H, м), 7,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,44 (1H, d, J= 4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,1, 5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 13,7, 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 13,7, 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, м), [α]D = 11,0 при c=1,01 в метаноле; температура плавления 209-211oC.
L. Транс 3-фенилметил-4-гидрокси-7-(3-карбоксифенил)-2H-I-бензопиран.
Омылением, как на стадии K, транс-циклического изомера стадии H, получили соответствующую кислоту.
1H-ЯМР (300 MHz, CD3CN): 8,22 (1H, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J= 7,8, 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H, м), 7,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,44 (1H, d, J = 4,9 Hz, 4,19 (1H, dd, J= 9,1, 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd, J= 9,1; 5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J= 13,7, 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 13,7, 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, м). Температура плавления 210-212oC.
Пример 2. Следующие соединения в табл. 1 были получены омылением в соответствии с примером 1J. Температура плавления приведена в градусах Цельсия в табл.2.
Пример 3. При омылении соответствующего эфира в соответствии с примером 1J, образовался 7-(4-гидрокси-3-карбоксифенил)-4-гидрокси-3-фенилметил-2H-1-бензопиран, имеющий температуру плавления 158-160oC (цис) и 173-175oC (транс).
Пример 4. A. 7-[5-фтор-2-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил]-3-фенилметилен-1-бензопиранон-4.
К перемешиваемому раствору 2-(4-фторфенил)-4,4-диметил-2-оксазолина (1,0 эквивалент в тетрагидрофуране, концентрация 0,5 м) при -78oC в атмосфере азота добавили н-бутиллитий в гексане (1,1 эквивалент, 2,2 M раствор). Смесь перемешивали при -78oC в течение 1 ч, затем добавили ZnCl2 (IM раствор в эфире, 1,1 эквивалент). Смесь нагревали до 10oC в течение 1 ч до получения 2-(4-фторфенил-2-хлорцинк)-4,4-диэтил-2-оксазолина (не отделен).
К этому раствору добавили 7-[((трифторметил)сульфонил-окси] 3-фенилметилен-1-бензопиранон-4-(1,0 эквивалент) и Pd(PPh3)4 (0,2 эквивалента). Смесь нагревали с обратным холодильником (68oC) в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и влили в раствор NH4OH. Раствор экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром и объединенную органическую фракцию сушили над сульфатом магния. Затем осуществляли фильтрацию, удаление растворителя в вакууме и колоночную хроматографию на силикагеле (при соотношении гексан:эфир 2:1, при этом получили основное соединение в виде желтого твердого, выход 65%, температура 110-112oC.
1H-ЯМР (300 MHz, CDCl3):8,04 (1H, d), 7,91 (1H, S), 7,78 (1H, dd), 7,41 - 7,52 (3H, м), 7,31 (2H, d), 7,06 - 7,18 (3H, м), 7,02 (1H, S), 5,40 (2H, S), 3,86 (2H, S) 1,31 (6H, S).
B. (3S*, 4R*)7-[5-фтор-2-(4,4-диметил-2-оксазолинил) фенил]4-гидрокси-3-фенилметил-2H-1-бензопиран.
К перемешиваемому раствору соединения со стадии А в ТГФ (тетрагидрофуране) (0,1М) при 0oC добавляли по каплям LiAlH4 (1М в эфире, 2,2 эквивалента) в течение 10 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 0oC, гасили сегнетовой солью и фильтровали через инфузорную землю (кизельгур). Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промыли солевым раствором и сушили над MgSO4. После фильтрации и удаления растворителя получили желтое масло. Хроматографией на силикагеле получили белое твердое, выход 60%. Температура плавления 65 - 70oC (при разложении).
Вычислено, %: C 75,15; H 6,07; N 3,25.
C27H26NO3F
Найдено: C 74,75; H 6,02; N 3,09.
Найдено: C 74,75; H 6,02; N 3,09.
1H-ЯМР (300 МНz, CDCl3): 7,70 (1H, dd), 7,02 - 7,37 (8H, м), 6,96 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 3,87 (2H, dd), 2,74 (1H, dd) 2,55 (1H, dd), 2,18 - 2,28 (1H, m), 1,31 (6H, d).
C. (3S*, 4R*) 7-/2-карбокси-5-фторфенил-4-гидрокси-3-фенилметил-2H-1-бензопиран.
Соединение со стадии B растворяли в метилиодиде (0,5М) при комнатной температуре и перемешивали в течение 24 ч. Метилиодид удалили в вакууме, маслянистое твердое растворили в CH2Cl2, а растворитель удалили в вакууме. Операцию повторяли для удаления следов метилиодида. Твердый продукт растворили в метаноле (0,5М) и добавили 2М NaOH (0,5M). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до pH 1 1M HCl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над MgSO4. Осуществляли фильтрацию и удаление растворителя в вакууме, затем хроматографию на силикагеле (при соотношении метилхлорида к метанолу 10:1), в результате чего получили желаемую кислоту, выход 93%.
1H-ЯМР (300 МНz, CD3COCD3): 7,80 (1H,dd), 7,48 (1H, d), 7,18 (7H, м), 7,13 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 3,96 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 2,54 (1H, dd), 2,19 - 2,30 (1H, м).
D1. (3S, 4R)-7/2карбокси-5-фторфенил/-4-гидрокси-3-фенилметил- 2H-1-бензопиран.
Соединение со стадии C растворяли в диэтиловом эфире (0,1M) и нагревали с обратном холодильником. К раствору добавляли по каплям S(-)метилбензиламин (1 эквивалент) в диэтиловом эфире (0,1 M) в течение 10 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Осажденную соль фильтровали, затем повторно перемешивали 2 раза при кипячении в диэтиловом эфире (0,1H) в течение 24 ч и фильтровали. Соль (температура плавления 170 - 173oC) помещали в метиленхлорид и промывали 3 раза 1M HCl, затем один раз рассолом, сушили над MgSO4 и фильтровали. После удаления растворителя в вакууме и рекристаллизации (гексан:эфир = 1:1) получили белые мелкие кристаллы при более чем 99,8%-ном энантиомерном избытке ВЭЖХ анализом (высокоэффективной жидкостной хроматографией).
[α] = +23,8, c=0,6 в CHCl3, температура плавления 119 - 121oC.
Вычислено, %:C 73,01; H 5,06.
C23H19O4F
Найдено, %: C 72,88; H 4,76.
Найдено, %: C 72,88; H 4,76.
D2. (3R, 4S/7-/2-карбокси-5-фторфенил/-4-гидрокси-3-фенил метил-3H-1-бензопиран.
Фильтрат объединенных суспензий соли стадии D1 три раза промыли 1M HCl, один раз солевым раствором и сушили над MgSO4. После фильтрации и удаления растворителя получили твердое желтое. При использовании подобной процедуры, которая описана на стадии D1, и применении R(+) метилбензиламина получили желаемый продукт.
[α] = -23,4 (c=0,6 в CHCl3), температура плавления 118 - 120oC
Вычислено,%: C 73,01; H 5,06.
Вычислено,%: C 73,01; H 5,06.
C23H19O4F
Найдено,%: C 73,03; H 4,84.
Найдено,%: C 73,03; H 4,84.
Пример 5. 2-(6-Бензил-5-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил)- 4-фтор-бензойная кислота.
А. 2-Бензилиден-6-метокси-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он.
К перемешиваемому раствору 6-метокси-12-тетралона (227 ммоль, 40 г) и бензальдегида (272 ммоль, 27,5 мл) в 450 мл метанола добавляют пирролидин (272 ммоль, 23,6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х дней до тех пор, пока ТСХ не покажет, что в смеси отсутствует исходный тетралон. Смесь концентрируют в вакууме, затем растворяют в этилацетате, промывают четырьмя порциями (частями) 10%-ной HCl, двумя порциями (частями) насыщенного раствора NaHCO3 и одной порцией (частью) рассола. Растворитель удаляют в вакууме и сырое масло порошкуют с помощью диэтилового эфира, получая 38 г целевого соединения этого примера получения 1А; т.пл. 100-102oC.
Анализ для C18H16O2:
рассчитано: 264.1146,
найдено: 264.1149.
рассчитано: 264.1146,
найдено: 264.1149.
B. 2-Бензил-6-метокси-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он.
Склянку для гидрирования Parr® загружают нафталин-1-оном (15 г), этилацетатом (150 мл) и 1 г 10%-ного палладия-на-угле. Смесь гидрируют на аппарате для встряхивания Parr® в течение 15 ч при давлении водорода 1,406 кг/см3. Полученную смесь фильтруют через слой (прокладку) целита (Celite®) и концентрируют в вакууме до получения красного цвета масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии (гексан/диэтиловый эфир = 3:1), получая 14,1 г бензилтетралона с т.пл. 50-51oC.
Анализ для C18H18O2:
рассчитано: 266.1302,
найдено: 266.1308.
рассчитано: 266.1302,
найдено: 266.1308.
C. 2-Бензил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он.
К перемешиваемому раствору бензилтетралона (5 г, 19 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при температуре около -78oC добавляют трибромид бора (1,95 мл, 21 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем повторно добавляют дополнительные 1,5 мл трибромида бора. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение следующих примерно 4 ч, после чего выливают в воду со льдом и перемешивают в течение около 0,5 ч. Водную смесь насыщают хлоридом натрия и экстрагируют четырьмя порциями метиленхлорида. Слои разделяют и органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и удаление в вакууме приводят к твердому веществу коричневого цвета, которое очищают путем флэш-хроматографии (гексан/эфир = 3:2), получая 3 г фенола; т.пл. 160-162oC.
Анализ для C17H18O2:
рассчитано: 252.1146,
найдено: 252.1144.
рассчитано: 252.1146,
найдено: 252.1144.
D. 6-Бензил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфокислоты.
К перемешиваемому раствору фенола (2,75 г, 11 ммоль), триэтиламина (4,56 мл, 33 ммоль) и DMAP (0,05 г) в метиленхлориде (100 мл) при температуре примерно -78oC добавляют ангидрид трифторметансульфокислоты (2 мл, 12 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь затем выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, получая 3,9 г трифлата; т.пл. 52-53,7oC.
Анализ для C18H15O4SF3:
рассчитано: 384.0638,
найдено: 384.0602.
рассчитано: 384.0638,
найдено: 384.0602.
E. 2-Бензил-6-/2-(4,4-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-5- фторфенил/-3,4 дигидро-2H-нафталин-1-он.
К перемешиваемому раствору н-бутиллития (3,6 мл, 2,5 М раствора в гексане, 9 ммоль) в толуоле (10 мл) при температуре около -40oC добавляют раствор арилоксазолина (1,76 г, 9 ммоль) в толуоле (5 мл) путем прикапывания пипеткой. Смесь перемешивают примерно при -40oC в течение примерно 0,5 ч, затем нагревают примерно до -25oC и перемешивают в течение следующего примерно 1 ч. К этой смеси добавляют хлорид цинка (9 мл 1 М раствора в диэтиловом эфире, 9 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение около 1 ч. Полученную смесь с помощью пипетки добавляют к раствору тетралон-трифлата (3,5 г, 9 ммоль) и тетракистрифенилфосфин-палладия (0,5 ммоль, 0,63 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 22 ч., охлаждают до комнатной температуры и выливают насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водную смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органическую фазу промывают тремя порциями 0,1 M раствора HCl насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу затем сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии (диэтиловый эфир/гексан = 2:1), получая 2,07 г продукта реакции сочетания; т. пл. 114-115oC.
Анализ для C28H26NO2F:
рассчитано: 427,1948,
найдено: 427,1956.
рассчитано: 427,1948,
найдено: 427,1956.
F. 2-Бензил-6-/2-(4,4-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)- 5-фторфенил/-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ол.
К перемешиваемому раствору тетралоноксазолина (1,5 г, 3,5 ммоль) в метаноле (35 мл) добавляют боргидрид натрия (0,20 г, 5,25 ммоль). Полученную смесь коричневого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 1 ч., затем выливают в рассол и экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме, получая 1,20 г смеси 1:1 цис- и транс-спиртов; т.пл. 88-89oC.
Анализ для C28H28NO2D:
рассчитано: 429.2087,
найдено: 429.2067.
рассчитано: 429.2087,
найдено: 429.2067.
G. 2-(6-Бензил-5-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил)- 4-фторбензойная кислота.
Оксазолин (1,0 г, 2,34 ммоль) растворяют в 5 мл метилиодида и перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 5 дней, после чего метилиодид удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и концентрируют с целью удаления следов остаточного метилиодида. Темно-красного цвета остаток растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют 2н раствор NaOH (5 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение примерно 5 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и подкисляют с помощью 3н раствора HCl. Полученную суспензию экстрагируют тремя порциями этилацетата и объединенную органическую фазу промывают рассолом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме, получая 0,80 г карбоновой спиртокислоты.
1H-ЯМР (250 мГц, метанол, -d4) : 7,83 (dd, 1H, J = 7,0, 7,5); 7,50 (d, 1H, J = 7,0); 7,30-7,00 (м, 9H x 2); 4,50 (d, 1H, J = 2,0); 4,41 (d, 1H, J = 8,0); 3,15 (dd, 1H, J = 5,4, 13,9); 3,00-2,57 (м, 4H); 2,42 (dd, 1H, J = 11,4, 13,5); 2,09-1,35 (м, 5H x 2).
Claims (12)
1. Бензоконденсированные соединения общей формулы I
где A - атом кислорода или группа -CH2-;
R1 - заместитель в положении "b" или "c" и имеет формулу
где R4 - карбоксигруппа, тетразолил или оксазолил;
R10 - атом водорода или один или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R3 - группа -(CH2)q-CHR11R12 или -(CH2)q-R12,
где q равно 0, 1, 2 или 3;
R11 - атом водорода, C1-C6-алкил или R8 - замещенный фенил, где R8 - атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R12 - атом водорода, фенил или нафтил, где указанный фенил может быть замещен фенилом, R9 или R9-замещенным фенилом, где R9 имеет значения, указанные для R8 выше,
или их соли, или сложные эфиры таких соединений общей формулы I, которые содержат карбоксигруппу, при этом эфирные группы выбраны из групп, содержащих C1-C6-алкил, фенил-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, либо фенил или бензил, замещенные атомом фтора или хлора, C1-C6-алкилом или C1-C6-алкоксигруппой.
где A - атом кислорода или группа -CH2-;
R1 - заместитель в положении "b" или "c" и имеет формулу
где R4 - карбоксигруппа, тетразолил или оксазолил;
R10 - атом водорода или один или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R3 - группа -(CH2)q-CHR11R12 или -(CH2)q-R12,
где q равно 0, 1, 2 или 3;
R11 - атом водорода, C1-C6-алкил или R8 - замещенный фенил, где R8 - атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R12 - атом водорода, фенил или нафтил, где указанный фенил может быть замещен фенилом, R9 или R9-замещенным фенилом, где R9 имеет значения, указанные для R8 выше,
или их соли, или сложные эфиры таких соединений общей формулы I, которые содержат карбоксигруппу, при этом эфирные группы выбраны из групп, содержащих C1-C6-алкил, фенил-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, либо фенил или бензил, замещенные атомом фтора или хлора, C1-C6-алкилом или C1-C6-алкоксигруппой.
2. Соединение по п. 1, где R3 - бензил, 4-фторбензил, 4-фенилбензил, 4-(4-фторфенил)бензил или фенетил.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1 находится в положении "c" и обозначает 2-карбоксифенил, 2-карбокси-5-хлорфенил, 2-карбокси-4-хлорфенил, 2-карбокси-3-фторфенил, 2-карбокси-5-фторфенил, 2-карбокси-5-трифторметилфенил, 2-карбокси-4-фторфенил, 2-карбокси-6-фторфенил, 2-тетразолил-5-фторфенил или 3-карбоксифенил.
4. Соединение по любому из пп. 1 - 3, где R3 и смежная гидроксигруппа являются трансгруппами.
5. Соединение по п. 4, где R1 - 2-карбокси-5-фторфенил, а R3 - бензил.
6. Соединение по п. 5, где абсолютная конфигурация в положении, к которому присоединен R3, есть S, а в положении, к которому присоединена гидроксигруппа, есть R.
7. Соединение по п. 5, где абсолютная конфигурация в положении, к которому присоединен R3, есть R, а в положении, к которому присоединена гидроксигруппа, есть S.
8. Соединение по п. 4, где R1 - 2-карбокси-5-фторфенил или 2-карбокси-4-хлорфенил, а R3 - 4-фенилбензил.
9. Соединение по п. 1, где A является -CH2-, R1 - 2-карбокси-5-фторфенил и R3 - 4-фенилфеноксигруппа.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста лейкотриена B4, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы I по любому из пп. 1 - 9.
12. Способ получения соединения формулы II
где A - атом кислорода или группа -CH2-;
R1 - заместитель в положении "b" или "c" и имеет формулу
где R10 - атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R3 - группа -(CH2)q-CHR11R12 или -(CH2)q-R12,
где q равно 0, 1, 2 или 3;
R11 - атом водорода, C1-C6-алкил или R8 - замещенный фенил, где R8 - атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R12 - фенил или нафтил, где указанный фенил может быть замещен фенилом, R9 или R9-замещенным фенилом, где R9 имеет значения, указанные для R8 выше,
или их солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы IV
где R3 и A указаны выше, а группа CF3SO3 находится в положении "b" или "c",
с соединением формулы V
где
X - атом хлора, брома или йода, а R10 указан выше,
которое получают путем взаимодействия соединения формулы VI
с н-бутиллитием и затем с ZnX2, где X указан выше.
где A - атом кислорода или группа -CH2-;
R1 - заместитель в положении "b" или "c" и имеет формулу
где R10 - атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R3 - группа -(CH2)q-CHR11R12 или -(CH2)q-R12,
где q равно 0, 1, 2 или 3;
R11 - атом водорода, C1-C6-алкил или R8 - замещенный фенил, где R8 - атом водорода или один, или любые два заместителя, выбранные из атома фтора или хлора, C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксигруппы или C1-C4-перфторалкила;
R12 - фенил или нафтил, где указанный фенил может быть замещен фенилом, R9 или R9-замещенным фенилом, где R9 имеет значения, указанные для R8 выше,
или их солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы IV
где R3 и A указаны выше, а группа CF3SO3 находится в положении "b" или "c",
с соединением формулы V
где
X - атом хлора, брома или йода, а R10 указан выше,
которое получают путем взаимодействия соединения формулы VI
с н-бутиллитием и затем с ZnX2, где X указан выше.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82441292A | 1992-01-23 | 1992-01-23 | |
US824,412 | 1992-01-23 | ||
US824412 | 1992-01-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94035964A RU94035964A (ru) | 1997-05-27 |
RU2114110C1 true RU2114110C1 (ru) | 1998-06-27 |
Family
ID=25241346
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94035964/04A RU2114110C1 (ru) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Бензоконденсированные соединения, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и способ получения промежуточного продукта |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5552435A (ru) |
EP (1) | EP0623123B1 (ru) |
JP (1) | JP2765757B2 (ru) |
KR (2) | KR0124802B1 (ru) |
CN (1) | CN1041311C (ru) |
AP (1) | AP352A (ru) |
AT (1) | ATE152108T1 (ru) |
AU (1) | AU666896B2 (ru) |
BG (1) | BG62331B1 (ru) |
BR (1) | BR9207061A (ru) |
CA (1) | CA2126752C (ru) |
CZ (1) | CZ282400B6 (ru) |
DE (1) | DE69219364T2 (ru) |
DK (1) | DK0623123T3 (ru) |
EG (1) | EG20202A (ru) |
FI (1) | FI943474A0 (ru) |
GR (1) | GR3023657T3 (ru) |
HK (1) | HK1000245A1 (ru) |
HU (1) | HU221194B1 (ru) |
IL (1) | IL104386A (ru) |
IS (1) | IS1795B (ru) |
MX (1) | MX9300312A (ru) |
MY (1) | MY109144A (ru) |
NO (1) | NO306508B1 (ru) |
NZ (1) | NZ245735A (ru) |
OA (1) | OA11456A (ru) |
PH (1) | PH30346A (ru) |
PL (1) | PL171003B1 (ru) |
PT (1) | PT101183B (ru) |
RO (1) | RO112031B1 (ru) |
RU (1) | RU2114110C1 (ru) |
SG (1) | SG49813A1 (ru) |
SK (1) | SK280451B6 (ru) |
TW (1) | TW213907B (ru) |
WO (1) | WO1993015067A1 (ru) |
YU (1) | YU48949B (ru) |
ZA (1) | ZA93486B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
CN1160399A (zh) * | 1994-10-13 | 1997-09-24 | 美国辉瑞有限公司 | 苯并吡喃和苯并稠合化合物、其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途 |
JP3012339B2 (ja) * | 1994-10-13 | 2000-02-21 | ファイザー・インコーポレーテッド | ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンb▲下4▼(ltb▲下4▼)アンタゴニストとしてのそれらの用途 |
CA2265043C (en) * | 1996-09-16 | 2003-01-14 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives |
US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
EP0836850A3 (en) * | 1996-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Inc. | Method of preventing allograft rejection |
EP0963755A3 (en) * | 1998-04-16 | 2001-03-14 | Pfizer Products Inc. | Use of benzopyranes for preventing allograft rejection |
US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
WO2002036173A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation |
CA2433516A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Keith Michael Devries | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |
AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
RU2007101510A (ru) * | 2004-07-22 | 2008-08-27 | Фармаци Корпорейшн (US) | Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4 |
EP3383389B1 (en) * | 2015-11-30 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
EP3383388B1 (en) | 2015-11-30 | 2021-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
WO2017095725A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
EP3383868B1 (en) | 2015-11-30 | 2022-10-05 | Merck Sharp & Dohme LLC | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2309282A1 (de) * | 1973-02-24 | 1974-08-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-thiochromanen |
DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
CA1320490C (en) * | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
JPS63292977A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | 片山 晋 | スキ−用のビンディング固定板 |
US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
US5298512A (en) * | 1989-04-07 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
WO1990015801A1 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
WO1991012253A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-22 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
FR2693196B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-12-23 | Lipha | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |
-
1992
- 1992-01-22 MX MX9300312A patent/MX9300312A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 SG SG1996006699A patent/SG49813A1/en unknown
- 1992-11-13 US US08/295,827 patent/US5552435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DK DK92924284.0T patent/DK0623123T3/da active
- 1992-11-13 PL PL92304689A patent/PL171003B1/pl unknown
- 1992-11-13 CA CA002126752A patent/CA2126752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 EP EP92924284A patent/EP0623123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 AT AT92924284T patent/ATE152108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 JP JP5513184A patent/JP2765757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DE DE69219364T patent/DE69219364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 AU AU30650/92A patent/AU666896B2/en not_active Ceased
- 1992-11-13 CZ CZ941762A patent/CZ282400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 BR BR9207061A patent/BR9207061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-13 WO PCT/US1992/009496 patent/WO1993015067A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-13 RO RO94-01220A patent/RO112031B1/ro unknown
- 1992-11-13 HU HU9401979A patent/HU221194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 RU RU94035964/04A patent/RU2114110C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 KR KR1019940702518A patent/KR0124802B1/ko active
- 1992-11-13 SK SK844-94A patent/SK280451B6/sk unknown
- 1992-11-17 TW TW081109200A patent/TW213907B/zh active
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000449A patent/AP352A/en active
-
1993
- 1993-01-02 EG EG3293A patent/EG20202A/xx active
- 1993-01-13 PH PH45558D patent/PH30346A/en unknown
- 1993-01-14 IL IL10438693A patent/IL104386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 MY MYPI93000086A patent/MY109144A/en unknown
- 1993-01-19 IS IS3969A patent/IS1795B/is unknown
- 1993-01-21 CN CN93100769A patent/CN1041311C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-22 NZ NZ245735A patent/NZ245735A/en unknown
- 1993-01-22 YU YU3393A patent/YU48949B/sh unknown
- 1993-01-22 ZA ZA93486A patent/ZA93486B/xx unknown
- 1993-01-22 PT PT101183A patent/PT101183B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-21 BG BG98867A patent/BG62331B1/bg unknown
- 1994-07-22 OA OA60543A patent/OA11456A/en unknown
- 1994-07-22 NO NO942759A patent/NO306508B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 KR KR1019940702518A patent/KR950700273A/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 FI FI943474A patent/FI943474A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-03 US US08/642,711 patent/US5684046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401301T patent/GR3023657T3/el unknown
- 1997-09-16 HK HK97101786A patent/HK1000245A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EP, A, 0276064 (Eli Lilly), 27.07.88, C 07 C 65/40. EP, A, 0404440 (Pfize r), 27.12.90, C 07 D 417/12. US, A, 5059609 (J.F. Eggler et al), 22.10.91, C 07 D 401/12. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2114110C1 (ru) | Бензоконденсированные соединения, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и способ получения промежуточного продукта | |
JP2983295B2 (ja) | ベンゾピランおよびベンゾ縮合した化合物、それらの製造方法ならびにロイコトリエンb▲下4▼(ltb▲下4▼)アンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
US5939452A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4' (LTB4) antagonists | |
CA2117349C (en) | Benzopyrans and related ltb4 antagonists | |
MXPA97002731A (en) | Benzopiran and benzo compounds fused, compositions that contain them and use of mis | |
MXPA97002734A (en) | Benzopiran and benzochondensite compounds, its preparation and its use as antagonists of leukotrienob4 (lt | |
KR100237528B1 (ko) | 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031114 |