PT101183B - Antagonistas de ltb4 a base de benzopirano e afins e processo para a sua preparacao - Google Patents
Antagonistas de ltb4 a base de benzopirano e afins e processo para a sua preparacao Download PDFInfo
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| . ·*-· ·* ·. · · | ||||
| • · · . ·'-· | · | |||
Resumo (continuação) (ξ7) em que R^ é um grupo fenilo ou fenilg substituído; A é O, CH , S, NH ou N(C -C )alquilo; n é 0, 1 ou 2; FT é um substituinte na põsição b ou c da formula
RiO
NÀO ΞΕΝΟΗΕΠ AS ZONAS SOMBREADAS
10
R e R ^são, por exemplo, hidrogénio, fluoro, cloro £>u c -C alquilo; RJ é, por exemplo ura grupo alquilo ou alcoxi; é R^ é, por exemplo, carboxi ou tetrazolilo. 0 presente invento diz também respeito a um processo para a preparação destes compostos.
Este invento relaciona-se com novos antagonistas de leucotrieno B4 (LTB^) à base de benzopirano e outros benzo condensados, com composições farmacêuticas contendo esses compostos, e com um método para utilizar esses compostos como antagonistas de LTB..
Os compostos deste invento inibem a acção assim úteis no tratamento de doença induzida perturbações inflamatórias incluindo a artrite de LTB. e são por LTB^ tal como reumatoide, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, psoríase e outras perturbações da pele tais como eczema, eritema, prurido e acne, acidente vascular cerebral e outras formas de lesão por reperfusao, rejeição de enxerto, doenças condições onde ocorra infiltração autoimunitárias, asma e outras acentuada de neutrófilos.
Os antagonistas de LTB4 são apresentados nas publicações da Patente Europeia No. 276 064 e 292 977 que se referem a éteres difenílicos, benzofenonas, e outros compostos contendo dois grupos fenilo, e derivados de 7-(3-alcoxi-4-alcanoil-fenoxi)alcoxi benzopirano, respectivamente.
De acordo com o invento, verificou-se que os compostos que se seguem da fórmula I apresentam propriedades antagonísticas
em que A é O, CH_ _ λ R e um
S, NH, ou N(C—C. alquilo); n 1 b substituinte na posição b ou c é 0, 1 ou 2; da fórmula
R9
R2, R8, independentemente seguem: fluoro fluoroalquilo, alquilsulfinilo -(CH 2>qR12·' e q: e ? 0 , é: hidrogénio:.
R10 são hidrogénio ou ou quaisquer dois de entre os que se , cloro, Ci-C6 alquilo, C2_cg alcoxi, C1~C4 perC -C.perfluoroalcoxi, C.-C^ alquiltio, C_-C_
36 ..... 11 12° , ou C_-C, alquilsulfonilo; R e -(CH_) CHR R , ’ 1 II 12 12 2 q
-O(CH ) CHR R , ou —(CH ) R , em que p é 0, 1 ou 2 — P 4 . P το τι .2, ou 3; R e carboxi, tetrazolilo ou R SO NHCO; R ç- C -Cr alquilo ou fenilo substituído com R em que ··:·... J. O são um cada um deles
1213
R é tal como foi atrás definido; R e R são hidrogénio ou cada um deles independentemente são C -C alquilo ou C-C
JL d3 o cicloalquilo; ou fenilo, tienilo, piridilo, furilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, ou pirazinilo, cada um dos 9 quais é substituído facultativamente por fenilo, R , ou fenilo 9 9 .
substituído com R em que R é tal como foi atras definido; e os sais e ésteres desses compostos da fórmula I contendo um grupo carboxi, em que os ésteres contêm grupos éster seleccionados de entre o grupo consistindo em C -Cg alquilo, fenil(C^-Cg)alquilo, C3-C7 cicloalquilo, e fenilo e benzilo substituídos por fluoro, cloro, C^-Cg alquilo ou Cj-Cg alcoxi.
Compostos preferidos do invento são os da fórmula I em que A é oxigénio, aqueles em que n é 1, aqueles em que R1 é um 2 substituinte na posição c, aqueles em que R e hidrogénio ou 3 monofluoro, e aqueles em que R e benzilo, 4-fluorobenzilo, 4—(4-fluorofenil)benzilo, fenetilo ou fenoxi, de preferência benzilo ou 4-fenilbenzilo.
Compostos mais específicos da fórmula I são aqueles em que A é oxigénio, n é 1, e R1 é um substituinte na posição c, e aqueles em que A é oxigénio, n é 1, está na posição c e é
2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 2-carboxi-3-fluorofenilo, 2-carboxi-4-fluorofenilo, 2-carboxi-5-fluorofenilo, 2-carboxi-6-fluorofenilo, 2-carboxi-5-trifluoronetilfenilo, 2-tetrazolil-5-fluorofenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, ou 2-carboxi-5-metoxife2 3 nilo, R é hidrogénio ou monofluoro e R e benzilo, 4-fluorobenzilo, 4-fenilbenzilo, 4-(4-fluorofenil)benzilo, fenetilo ou fenoxi-; ' ..................... ................ ..........
Compostos específicos sao aqueles em que A é oxigénio, n é 1, R é hidrogénio, R é benzilo, 4-fluorobenzilo, 4-fenilbenzilo, 4-(4-fluorofenil)benzilo, fenetilo ou fenoxi, e R1 está
na posição c e é 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 2-carboxi-3-fluorofenilo, 2-carboxi-4-fluorofenilo, 2-carboxi-5-fluorofenilo, 2-carboxi-6-fluorofenilo, 2-carboxi-5-trifluorometilfenilo, 2-tetrazolil-5-fluorofenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo ou 2-carboxi-5-metoxifenilo, e aqueles em que nestes compostos específicos
R e o grupo hidroxi adjacente são trans.
O presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças induzidas por LTB4 compreendendo um composto da fórmula I tal como foi atrás definido numa quantidade eficaz no tratamento de doenças induzidas por LTB, , e um veículo farmacêuticamente aceitável.
Este invento compreende ainda um método para inibição de ligação ao receptor de LTB4 por administração a um indivíduo necessitado dessa inibição de um composto da fórmula I tal como foi atrás definido.
O invento inclui ainda um processo para a preparação de um composto intermediário da fórmula
n
3 em que A, n, R e R são tal como foram atrás definidos no que se refere à fórmula I e R1 é um substituinte na posição b ou c da fórmula
em que R10 é tal como foi atrás definido no que se refere à fórmula I, fazendo reagir um composto da fórmula
3 em que R , R , A e n são tal como foram atrás definidos no que se refere à fórmula I e o grupo CF3SC>3 está na posição b ou c com um composto da fórmula
em que X é cloro, bromo ou iodo e R é tal como foi atrás definido, que é preparado in situ por reacção de um composto da fórmula
em que R10 é tal como foi atrás definido, com n-butillítio e em seguida ZnX2 em que X é tal como foi atrás definido.
A expressão C-C_ alquilo sempre que usada nesta 1 . i 14 .
descrição tal como nas definições de R a R indica radicais hidrocarbonetos alifáticos lineares ou ramificados monovalentes saturados tendo um a seis átomos de carbono, tais comò metilo, etilo, propilo, t-butilo, hexilo, etc. De um modo semelhante, as expressões C_-C_ cicloalquilo e C -C cicloalquilo indicam um grupo cicloalquilo tendo três a sete ou oito átomos de carbono, respectivamente, tais como ciclopropilo, ciclohexilo, ciclooctilo, etc.
Quando A é oxigénio e n é 1 num composto da fórmula I, o composto pode ser descrito quer como um 3,4-dihidrobenzopirano ou como um cromano.
Os compostos do invento têm dois átomos de carbono assimétricos indicados por asteriscos na fórmula que se segue:
Os estereoisómeros podem ser designados com referência à notação R e S de acordo com a nomenclatura padronizada. Quando se faz aqui referência a S,R, ou R,S, significa que um composto é * Λ Ά ★ enantiomericamente puro, enquanto que S , R e R , S indicam uma
mistura racémica. O invento inclui as misturas racémicas e isómeros ópticos da fórmula I.
De acordo com um método específico do invento, compostos intermediários da fórmula II atrás referida em que R1 é um substituinte da fórmula II, são preparados fazendo reagir um composto da fórmula IV tal como foi atrás definido com um composto da fórmula V tal como foi atrás definido. Esta reacção realiza-se geralmente num solvente tal como um solvente éter, por exemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, éter etileno glicol dimetílico, 1,4-dioxano, e, de preferência, tetrahidrofurano. A reacção é feita na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador, particularmente um catalisador paládio que é constituído por qualquer fonte de paládio que proporcione paládio (Pd°) nas condições da reacção, por exemplo tetraquistrifenil fosfina paládio. A reacção é usualmente realizada a ou mais ou menos a temperatura de refluxo do solvente usado, de preferência a cerca de 78°C. O tempo de reacção varia geralmente entre cerca de 1 e 24 horas, por exemplo, cerca de 3 horas.
Os compostos da fórmula V são preparados in situ a partir de um composto da fórmula VI atrás referida por sua reacção com n-butillítio ou sec.-butillítio em hexanos a baixas temperaturas de cerca de -78°C, e em seguida com ZnX2 em que X é iodo, bromo ou cloro, geralmente a de cerca de 0 a cerca de 78°C durante cerca de uma a quatro horas.
2 3
Cetonas da formula II em que A, n, R , R e R são tal como foram referidos em referência à fórmula I podemser -reduzidas dando origem aos compostos hidroxilo correspondentes da fórmula I por reacção com borohidreto de sódio. Geralmente, a redução é realizada num solvente. Solventes apropriados são álcoois inferiores tendo um a seis átomos de carbono, misturas de
álcoois inferiores com solventes orgânicos tais como tetrahidrofurano ou dioxano, e misturas de álcoois inferiores miscíveis com água ou outros solventes orgânicos miscíveis com água, com água. O solvente é de preferência um álcool inferior tal como metanol ou etanol. A temperatura da reacção varia geralmente entre cerca de -78°C e cerca de 100°C, e usualmente entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.
passo de redução resulta numa mistura estereoisomérica dos compostos da fórmula I tendo as estruturas que se seguem:
Estes isómeros cis e trans podem ser separados por cromatografia de coluna convencional.
A decomposição da mistura enantiomérica que resulta da separação dos isómeros cis e trans pode ser realizada por um método conhecido na- técnica. -Num método,nm composto da fórmula I em que R1 contem um grupo carboxilo (COOH) é feito reagir com uma base quiral tal como metilbenzilamina num solvente polar tal como éter para formar sais diastereoméricos que são separados e em seguida convertidos em ácidos opticamente puros por tratamento
com um ácido tal como cloreto de hidrogénio aquoso ou metanólico. Num outro método, um composto da fórmula I em que R1 contém um grupo éster é feito reagir com um ácido opticamente activo tal como ácido R-mandélico ou N-t-butoxicarbonil-D-triptofano a fim de formar ésteres diastereoméricos que são separáveis em ésteres opticamente puros, por exemplo por cromatografia. A remoção do grupo éster que se separa e a hidrólise do grupo éster de ácido carboxílico em R1 são realizadas com base aquosa tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, a temperaturas variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo ou de ebulição do solvente ou da mistura solvente usadas. A reacção pode ser realizada na presença de um co-solvente tal como metanol, etanol ou tetrahidrofurano.
Os compostos da formula I em que R e oxazolilo sao convertidos nos compostos correspondentes da formula I em que R é carboxi fazendo primeiro reagir com iodeto de metilo na presença facultativa de dimetilsulfóxido e em seguida com uma base tal como hidróxido de sódio aquoso.
- 11 12
Os compostos da formula IV em que R e (CH ) CHR R 12 2 podem ser preparados de acordo com o Esquema I de da formula VIII em que A, n e R que se refere à fórmula I.
ou (CH2)qR reacçao a partir de um composto são tal como foram definidos no
VIII é feito reagir com anidrido composto da fórmula trifluorometano sulfónico (também chamado anidrido tríflico) solvente apropriado tal como trietilamina afim deformar cloreto de metileno na presença o composto da fórmula IX. - -........num de
O grupo R quando 12 definido como -(CH„) CHR1:LR12 q
-(CH2) R·*·*· pode ser introduzido no composto da fórmula IX por processo em dois passos compreendendo a reacção com um aldeído ou um da
fórmula R^R^CHÍCH ) CHO ou R12(CH ) cho a fim de formar x 2 q i um composto das fórmulas XA ou XB, respectivamente, e em seguida a hidrogenação. A reacção com os aldeídos é realizada na presença de um catalisador pirrolidina ou com catalisador ácido clorídrico em ácido acético. A hidrogenação é realizada com hidrogénio e um catalisador paládio de um modo convencional.
ESQUEMA I
Os compostos da fórmula comercialmente disponíveis. Caso obtidos por métodos compostos da fórmula obtidos a partir de tuída com R (aqui
VIII encontram-se geralmente contrário,—eles podem.. -.....ser anteriores. Por exemplo, os é oxigénio e n é 1 podem ser substicom das técnicas
VIII em que A
2',4'-dihidroxi-3-cloropropiofenona a seguir composto 1) por ciclização hidróxido de sódio. 0 composto 1 pode ser preparado a partir de 2 resorcinol substituído com R e ácido 3-cloropropiónico na presença de um ácido, de preferência ácido trifluorometano sulfónico. Os compostos da fórmula VIII em que A é enxofre e n é 1 podem de um modo semelhante ser obtidos a partir de 4'-hidroxi-2'-sulfhidril-3-cloro-propiofenona substituída com R que pode . . . . . . 2 ser obtida a partir de 3-hidroxitiofenol substituído com R .
Os compostos da fórmula VIII em que né2eAé0ou S podem de um modo semelhante ser obtidos por reacção de resorcinol 2 substituído com R ou 3-hidroxitiofenol, respectivamente, e ácido 4-clorobutírico, e ciclização com hidróxido de sódio.
ESQUEMA II
Os compostos da fórmula XI podem ser preparados a 3 partir de compostos da formula II em que R é hidrogénio por sua mistura com hidróxido de potássio a 20% e adicionando iodeto de fenildiacetoxi.
X i I
Ο-(C)PCHR 1
O-(CHppRia
X II !
Os compostos da fórmula XI quando combinados com
Br (CH2) CHR^R12 ou Br(CH2)pR12 formam compostos da fórmula XII que são convertidos em compostos da fórmula XIII por hidrólise com um ácido tal como ácido clorídrico. Os compostos da fórmula XIII por redução formam compostos da fórmula I. Esta redução é realizada de um modo convencional com borohidreto de sódio num solvente álcool à temperatura ambiente.
IV podem tal como ser foi
Os compostos atrás referidos da fórmula convertidos em compostos da fórmula I em que R1 é 4 definido -em referência â - fórmula T e--R é carboxi - de acordo com -o
Esquema de reacção III.
ESQUEMA III
(CH3)3Sn
O composto da fórmula XIV é formado por reacção do composto da fórmula IV com (CH3)3SnSn(CH3)3 e um catalisador paládio tal como tetraquistrifenil fosfina paládio (Pd(PPh3)4), ou cloreto de bisbenzonitrilo paládio, na presença de um ligando fosfina, tal como trifenil fosfina, numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de — 5 equivalentes molares por -mole de—substrato usado. O composto da fórmula XIV é convertido num composto da fórmula XV por reacção com um composto protegido com éster da fórmula
em que R10 é tal como foi definido em referência ã fórmula I, R14 é C -C^ alquilo, fenilo ou benzilo, e Z é iodo, bromo ou CF_SO_. A reacção de acoplamento realiza-se na presença de catalisador paládio, tal como tetraquistrifenil fosfina paládio ou cloreto de bistrifenil fosfina paládio.
Os ésteres ceto da fórmula XV são primeiro reduzidos nos correspondentes compostos hidroxilo XVI (fórmula não indicada) e em seguida hidrolisados até se obter o ácido correspondente da fórmula I. A redução realiza-se com borohidreto de sódio, tal como foi anteriormente descrito em referência à redução das cetonas da fórmula II. A hidrólise no ácido pode ser realizada com uma base aquosa tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, na presença facultativa de um co-solvente tal como metanol ou etanol a temperaturas variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo ou de ebulição do solvente usado. - - - . ...................
O composto da fórmula I em que R1 é
em que R e R são tal como foram atrás definidos em referência à fórmula I, pode ser obtido fazendo reagir compostos da fórmula I em que R1 é
. 13 com uma sulfonamida da formula R SC^NH^ na presença de um agente de acoplamento tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida ou l-[3k -(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida e na presença de uma —base orgânicatal como piridina,—dimetilaminopiridina, trietii— amina, diisopropiletilamino ou diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno. A reacção é realizada num solvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, e clorobenzeno, a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e mais ou menos a temperatura de ebulição do solvente da reacção usado.
Os compostos da formula I em que R é tetrazolilo podem ser obtidos a partir dos correspondentes compostos de éster da 4 fórmula I em que R e um grupo ester carboxil alquílico (~C02(C1_C4)alquilo). 0 composto éster é primeiro feito reagir com cloreto de t-butildimetilsililo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou piridina ou, de preferência, imidazole num solvente aprótico polar, de preferência dimetilformamida a fim de proteger o grupo hidroxilo tal como é conhecido nesta técnica. O composto éster protegido é feito reagir com amoníaco e tri(C^-Cg)alquil alumínio em xileno a fim de substituir o grupo éster carboxilo com ciano. 0 grupo ciano é feito reagir com azida de trimetilestanilo em tolueno a cerca de 110°C. A conversão em tetrazolilo e remoção do grupo protector sililo é atingida por reacção com fluoreto de tetrabutilamónio em tetra4 hidrofurano a fim de se obter os compostos da fórmula I em que R é tetrazolilo.
Os sais de compostos da fórmula I contendo um grupo carboxi podem ser preparados de um modo convencional por reacção com uma base tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, ou hidróxido de metal alcalino terroso, por exemplo, hidróxido de magnésio. Os ésteres dos compostos I contendo um grupo carboxi podem ser preparados de um modo convencional fazendo reagir o grupo ácido com um álcool C -C_, tal como etanol, álcool fenil(C.-C_), C_-C_ cicloalcanol, fenol ou fenol -substituído por um a três de entre fluoro, cloro, - C,-C> - alquilo 1 o ou C_-C_ alcoxi.
Ό
Os compostos do invento podem ser administrados a seres humanos para o tratamento de doenças induzidas por LTB4 por
várias vias incluindo as vias oral, parentérica e tópica, e através da utilização de supositórios e clisteres. Na administração por via oral, níveis de dosagem de cerca de 0,5 a 1 000 mg/dia, vantajosamente cerca de 5-500 mg/dia podem ser administrados numa dose única ou até três doses divididas. Para ad-mi ni rtração intravenosa, os níveis de dosagem são de cerca de 0,1-500 mg/dia, vantajosamente cerca de 1,0-100 mg/dia. A administração intravenosa pode incluir um gota a gota contínuo. Irão necessariamente ocorrer variações dependendo da idade, peso e condição do indivíduo a ser tratado e da via de administração particular escolhida como é do conhecimento de qualquer especialista nesta técnica.
Os compostos do invento podem ser administrados isoladamente, mas irão ser geralmente administrados misturados com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica. Por exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração. Podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, são melhor usados sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outros solutos, por exemplo, sal ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica.
......... A actividade sobre LTB-dos compostos do invento pode ser determinada por comparação da capacidade dos compostos do invento para competirem com LTB4 marcado com rádio para sítios receptores de LTB4 específicos em membranas de baço de cobaias. As membranas de baço de cobaias foram preparadas tal como é
descrito por Cheng et al. (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985). 0 ensaio de ligação a 3H-LTB4 foi realizado em 150 μΐ contendo Tris 50 mM pH 7,3, MgCl 10 mM, 9% . 2 metanol, H-LTB4 0,7 nM (NEN, aproximadamente 200 Ci/mmol) e 0,33 mg/ml de membranas de baço de cobaias. LTB4 não marcado foi adicionado numa concentração de 5 M a fim de determinar a ligação não específica. Compostos em experiência foram adicionados em várias concentrações a fim de avaliar os seus efeitos sobre a 3 ligação H-LTB . As reacções foram incubadas a 4°C durante 30 3 4 minutos. H-LTB4 ligado a mambrana foi recolhido por filtração através de filtros de fibra de vidro e a quantidade ligada foi determinada por contagem de cintilação. O valor CI50 para um composto experimental é a concentração à qual é inibida 50% da 3 ligação específica a H-LTB4.
Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação compostos do invento.
dos
EXEMPLO 1
A. 2 z , 4 z-Dihidroxi-3-cloropropiofenona
A uma mistura agitada de resorcinol (200 g, 1,82 mol) e ácido 3-cloropropiónico (200 g, 1,84 mol) foi adicionado ácido trifluorometano sulfónico (1 kg) numa porção. A solução foi aquecida lentamente durante 45 minutos a 80°C sendo em seguida arrefecida até à temperatura ambiente durante 15 minutos e vertida para clorofórmio (4,0 L). A porção orgânica foi vertida lentamente para água (4,0 L) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x 2,0 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e filtradas. A concentração in vacuo deu origem a um semí-sólido Cor de laranja (244,1 g) o qual foi utilizado crú no passo seguinte.
1H-RMN (300 MHz, CDC13): 12,56 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=7,6Hz), 6,37-6,46 (2H, m) , 3,92 (2H, t, J=6,3Hz), 3,41 (2H, t, J=6,3Hz).
B. 7-Hidroxibenzopiran-4-ona
A uma solução arrefecida (5°C) de hidróxido de sódio 2N (10,0 L) foi adicionado um composto do passo A (244,1 g) numa porção. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente durante 2 horas usando um banho de água quente em seguida arrefecido até 5°C e o pH foi ajustado para 2 com ácido sulfúrico 6M (1,2 L)---------A mistura foi extraída com 3 x 3,0 L de acetato de etilo, lavada com solução salina (1 x 2,0 L), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. A concentração in vacuo deu origem a um sólido escuro.
A trituração com hexanos, e filtraçao proporcionaram 173,7 g (rendimento de 58%) do composto do título. P.F. 136°C-137°C.
C. 7-Γ(Trifluorometilsulfonil)oxil-benzopiran-4-ona
A uma solução agitada do composto do passo B (173,7 g, 1,05 mol) em cloreto de metileno (3,0 L) a -78°C foi adicionada trietilamina (320 g, 3,16 mole) e dimetilaminopiridina (2,5 g). Após dissolução total, anidrido trifluorometano sulfónico (327 g, 1,16 mol) foi aficionado gota a gota durante 20 minutos, o material foi agitado durante 30 minutos a -78°C, e em seguida aquecido até à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi vertida para solução saturada de cloreto de amónio (2,5 L) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 2 x 2,0 L de cloreto de metileno. As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 1,0 L), secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. A concentração in vacuo deu origem a um óleo vermelho. A cromatografia sobre gel de sílica (1 kg) fazendo-se a eluição com hexano:acetato de etilo (8:1) deu origem após remoção do solvente a 211,1 g (rendimento de 69%) do produto do título. P.F. 43-44°C.
/ D. 7-Γ(Trifluorometilsulfonil)oxi1-3-fenilmetil-benzopiran-4-ona
A uma solução agitada do produto do Passo C (27 g, 91,2 mmol) e, 183 mL de metanol foi adicionado benzaldeido (11,1 mL, i.<· 109 mmol) seguindo-se pirrolidina (9,1 mL, 109 mmol). A mistura
--------- foi agitada àtemperatura ambiente durante anoite, - arrefecida até 0°C e filtrada. O sólido foi lavado uma vez com 50 mL de metanol arrefecido com gelo sendo então seco in vacuo; foram recuperados 35,2 g, (rendimento de 75%) do produto do título. P.F. 133—135°C.
| 1H-RMN (300 | MHz, CDC13): 8,11 | (1H, | d, | J=8,7Hz), 7,91 | |
| (1H, bs), | , 7,40-7,51 | (2H, m), 7,24-7,38 | (3H, | m) , | 6,97 (1H, dd, |
| J=8,7Hz, | 2,4Hz), 6,91 | (1H, d, J=2,4Hz), 5 | ,40 | (1H, | bs) . |
7-Γ(Trifluorometilsulfonil)oxi1-3-fenilmetil-benzoΕ.
piran-4-ona mmole) em 250 de 500 mL foi
A uma solução do composto do passo D (26,6 g, mL de acetato de etilo num frasco agitador de adicionado
A mistura hidrogénio
69,2
10% (1,3 g). libertação de filtrada através de celite (um mácea) a fim sobre
Parr catalisador a de paládio sobre carbono a foi hidrogenada a 40 psi até cessar a após cerca de 3 horas. A mistura foi nome comercial para terra diatoo catalisador paládio, e cromatografada (rendimento gel de de 94%) de remover sílica (hexano-éter) : do produto do título.
foram obtidos 25,1 g
P.F. 56-58°C.
-7,35
4,22 (1H,
2,90-3,05 (1H, 1H-RMN (300 MHz, CDC13): 6,981-6,96 (2H, m)
J=ll,6Hz, 8,7Hz),
m) , 2,70 (1H, dd, (5H, m), dd,
8,01 (1H, d, , 4,42 (1H, dd, 3,26 (1H, dd, J=14,0, 8,7Hz).
, 7,204,4Hz),
4,4Hz),
F. 7—fTrimetilestanil)-3-fenilmetil-benzopiran-4-ona
A uma solução agitada do composto do passo E 89,20 g, 25,0 mmole) em 200 mL de dioxano foi adicionado cloreto de lítio (3,20, 75,0 mmole), Pd(PPh3)4 (1,15 g, 1,0 mmole), 3 cristais de hidroxitolueno butilado, e hexametildiestanho (9,0 g, 27,5 mmole). A mistura foi aquecida até refluxo durante 1,5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida para 150 mL de solução saturada de cloreto de amónio aquoso. A mistura foi extraída com 3 x 150 ml de éter dietílico e as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato
de sódio e filtradas. A evaporação in vacuo deu origem a um semí-sólido que foi cromatografado sobre gel de sílica (hexano:éter 5:1) para dar origem a 8,90 g (rendimento de 89%) do produto do título. P.F. 84-86°C.
1H-RMN (300 MHz, CDC13): 7,85 (1H, d, J=8,7Hz), 7,18-7,37 (5H, m), 7,14 (1H, d, J=8,7Hz), 7,11 (1H, s), 4,38 (1H, dd, J=ll,6, 4,5Hz), 4,17 (1H, dd, J=ll,6Hz, 8,4Hz), 3,28 (1H, dd, J=14,0, 4,4Hz), 2,84-2,95 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J=14Hz, J=ll,OHZ), 0,31 (9H, s).
G. 7-(3-carbometoxifenil)-3-fenilmetil-benzopiran-4-ona
A uma solução agitada do composto do passo F (7,0 g,
17,5 mmol) em dimetilformamida (DMF) (35 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (490 mg, 0,7 mmol), 3 cristais de BHT e metil-3-iodobenzoato (5,0 g, 19,1 mmole). A mistura foi agitada sob refluxo durante 1,5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida para 150 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com 3 x 150 mL de éter dietílico, e os extractos combinados foram lavados com 2 x 100 mL de água, e em seguida solução salina. A solução foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. Cromatografia sobre gel de sílica (eluição hexano:éter 4:1) proporcionou 6,51 g do composto do título sob a forma de um óleo viscoso.
-¼ RMN (300MHz, CDC1-): 8,29(1H, t, J=l,6Hz), 8,06 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 8,00 (1H, d, J=8,2Hz), 7,79 (1H, dd, J=7,6HZ, 1,6Hz), 7,53 (1H, t, J=7,6Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 4,41 (1H, dd, J=ll,6, 4,5Hz), 4,21 (1H, dd, J=ll,6, 8,5Hz), 3,94 (3H,
s), 3,31 (1H, dd, J=14,0, 4,4Hz), 2,91-2,99 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J=14,On 11,1Hz).
H. 7—(3-Carbometoxifenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-benzopirano
A uma solução agitada do composto do passo G (6,50 g,
17,5 mmole) em 35 mL de metanol à temperatura ambiente foi adicionado borohidreto de sódio (940 mg, 26,0 mmole) numa porção. A mistura escura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sendo em seguida vertida para solução aquosa saturada de cloreto de amónio (75 mL) e extraída com 3 x 75 mL de éter dietílico. Os extractos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo amarelado. Cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com hexano:éter 4:1 proporcionou primeiro 3,26 g do isómero de anel cis do composto do título, e em seguida 1,98 g do isómero trans do composto do título sob a forma de óleos viscosos, rendimento total 81%.
Isómero de anel cis: 1H RMN (300 MHz, CDC13): 8,26 (1H, t, J=l,7Hz), 8,02 (1H, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,76 (1H, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,50 (H, t, J=7,8Hz), 7,41 (1H, d, J=7,9Hz), 7,31 (1H, d, 7,3Hz), 7,14-7,25 (6H, m), 4,58 (1H, t, J=7,2Hz), 4,28 (1H, dd, J=9,l, 2,5Hz), 4,03 (1H, dd, J=9,l, 5,4Hz), 3,93 (3H, s), 2,78 (1H), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,2Hz), 2,58 (1H, dd, J=13,7, 9,1Hz), 2,20-2,29 (1H, m), 1,83 (1H, d, J=7,2Hz).
.......................Isómero anel trans: *H RMN (300 MHz, CDC13):8,23 (1H, t, J=l,7Hz), 7,98 (1H, dt, J=7,8Hz), 7,74 (1H, t, J=7,8Hz. 1,7Hz), 7,48 (1H, t, J=7,8Hz), 7,20-7,36 (6H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,0, 1,8Hz), 7,09 (1H, d, J=l,8Hz), 4,56 (1H, dt, J=4,7, 3,8Hz), 4,12-4,19 (2H, m), 3,92 (3H, s), 2,90 (1H, dd, J=13,6,
8,4ΗΖ), 2,70 (1Η, dd, J=13,6, 7,2Hz), 2,36-2,39 (1H, m), 1,75 (1H, d, J=4,7Hz).
J. N-a-Butoxicarbonil-L-triptofan-7-f(3-carbometoxifenil)-3-fenilmetil1~croman-4-il1-éster
A uma solução agitada do composto do passo H (2,5 g, 6,7 mmol) em 70 ml de CH2C12 foi adicionado DMAP (897 mg, 7,34 mmol, 1,1 eq.), DCC 81,51 g, 7,34 mmol, 1,1 eq.), e N-t-Boc-L-triptofano (2,4 g, 8,01 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, filtrada e lavada com HC1 1M e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e concentrada in vacuo. Cromatografia (gel de sílica, ciclohexano:éter 3:1) proporcionou 860 mg de diastereómero menos polar (Rf=0,3) e 700 mg de diastereómero em movimento mais polar (Rf=0,2). O produto menos polar (3S,4R): 1H RMN (300 MHz, CDCl^); 8,29 (1H, s), 8,03 (2H, d, J=7,8Hz), 7,77-7,83 (2H, m), 7,52 (2H, t, J=7,6Hz), 7,02-7,33 (5H, m), 6,64 (1H, s), 5,65 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=8,4Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,73-3,85 (2H, m) , 3,18-3,28 (2H, m) , 2,45-2,61 (2H, m) , 2,09-2,15 (1H, brd s), 1,39 (9H, s). O produto mais polar (3R,4S); RMN (300 MHz,
CDC13): 8,25 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,8Hz), 7,94 (1H, brd s),
7,74 (1H, d, J=8,2Hz), 7,54 (1H, d, J=ll,9Hz), 7,48 (1H, t,
J=7,8Hz), 7,09-7,38 (H, m), 6,95 (1H, s), 5,61 (1H, s), 5,08 (1H, d, J=8,2Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,73-3,76 (2H, m) , 3,22-3,35 (2H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 1,90-1,96 (1H, m), 1,39 (9H, s).
K. 3S,4R-7-(3-carboxifenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-1-benzopirano
A uma solução agitada de éster 4R,3S triptofano menos polar do passo L (840 mg, 1,08 mmole) em 10 mL de metanol foram
adicionados 10 mL de solução de NaOH 2M. A mistura foi submetida a refluxo durante 8 horas, arrefecida e acidificada até um pH de 4 com HC1 1M. A emulsão nevoenta foi extraída com 3 x 20 mL de acetato de etilo, e as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e sacas sobre MgSC>4. A filtração e a remoção do solvente in vacuo proporcionaram uma espuma amarela.
Crómatografia (gel de sílica, acetato de etilo:hexano:ácido acético 35:75:1) proporcionou 210 mg de produto. 1H RMN (300 MHz,
A saponificação como atrás referida de éster 3R,4S triptofano mais polar (700 mg) deu origem ao enantiomero 3R.4S, 1H RMN (300 MHz, CD3CN): 8,22 J=7,8, 1,7Hz), 7,87 (1H, dt,
J=7,8Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9Hz),
J=l,8Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9Hz)
| (1H, t, 1,7Hz), | 7,97 | (1H, | dt, |
| J=7,8, 1,7Hz), | 7,55 | (1H, | t, |
| 7,15-7,36 (6H, m) | , 7,10 | (1H, | d, |
| 4,19 (1H, dd, | J=9,l, | 2,5Hz), |
3,97 (1H, dd, J=9,l, 5,4Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7, 9,1Hz), 2,04-2,20 (3H, m). [a]=-ll,0 a c=l,01 em metanol. P.F.= 209-211°C.
L. Trans- 3-Fenilmetil-4-hidroxi-7-f3-carboxifenil)Ç -2H-l-benzopirano
A saponificação como no passo K do isómero de anel trans do passo H deu origem ao ácido correspondente. RMN (300 MHz, CD3CN): 8,22 (1H, t, 1,7Hz), 7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8Hz), 7,42 (1H, d,
J=7,9Hz), 7,15-7,36 (6H, m) , 7,10 (1H, d, J=l,8Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9HZ), 4,19 (1H, dd, J=9,l, 2,5Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,l, 5,4Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7, 9,1Hz), 2,04-2,20 (3H, m). P.F. 210-212°C.
EXEMPLO 2
Os compostos que se seguem no Quadro 1 foram preparados por saponificação de acordo com o Exemplo 1J. Os pontos de fusão são indicados em graus Celsius.
OH
| R3 | R5 | R! | R7 | Produ· t o |
| 4- Γ e η i 1 b e n z i 1 o | C02H | H . | Cl | ’Η-Ν'ΜΡ. (300 MHz. DM80eS): 7.51-7,67 (4H, m), 7,29-7,45 (ôH,m), 5,93 (1H, brd d, J=7.SHz), 5,80 (1H, br.s.), 4,35 (1H, d, J=4.SHz), 4,16 (1H, brd.d, J=11.0Hz), 4,02 (1H, dd, J = 11.0, 5.5Hz), 2,95 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,26 (1H, m). |
| be n z i 1 o | co2h | H | och3 | (eis) Ή-NMR (300MHz, CDCIJ: 7,95 (1H, d, J = 8,7Hz), 7.24-7,38 (5H, m), 7,15 (1H, d.’j=8.0Hz), 6,88 (1H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 6J5-. 6.83 (3H, m), 4,51 (1H, d, J=2,9Hz), 4,06-4,15 (2H, m), 3.84 (3H, s), 2.90 (1H, dd, J = 13,5, 8.2Hz), 2.70 (1H, dd, J=13.5, 7’2Hz), 2,27-2,39 (1H, m). |
| ------------------------- - η | F.5 | R' | R' | rrocL::· | |
| b e r. z 11 o | CO.rl | H | cch3 | (1.'a.-s}’H-NM = (30-OM-z, I CCCi,): 7.97 (1H, d, I J = 8,7Hz). 7.17-7,31 (5H, .7-.). 5.65 ;2H, ct, J = 14,3, 2,8Hz), 5.31-6,55 (2H, m), 4,50 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 4,20 (1H, cd, J= 11..2, 2,5Hz), 3,94 (1H, dd, J = 11,2, 4.3Hz), 3,35 (3H, s). 2,75 (1H, dd, J = 1 3,3, 5,2Hz). 2,52 (1H, dd. J= 13,2, 9,4Hz), 2,22-2,30 (1H, m). |
| b e - z i 1 o | CO;H | H | Cl | (όδί’Η-ΝΜΑ (30CMHz, CDCIJ: 7,33 (1H, d, J = S.4Hz), 7.167,33 (7H, m), 7,09 (ΓΗ, d, J = 89,1Hz), 5,72-6,34 (2H, m), 4,47 (1H, d, J = 2,oHz), 4.024,12 (2H, m), 2,35 (1H. dd, J= 13.5, 8,1 Hz), 2,52 (1H, 13.5, 7,4,Hz), 2,22-2,33 (1H, m). |
| benzilo | CO:H | H | Cl | (tran.s)’H-NMR (300MHz, CDCI3): 7,35 (1H, d, J=8.3Hz), 7,14-7,42 (BH, m), 6,76-5,84 (2H, m), 4.4S (1H, d, J = 4,2Hz), 4.12 (1H, dd, J=11,7, 2,6Hz), 3,92 (1H, dd, J = 11,7, 4,4Hz), 2,73 (1H, dd, J = 13,7, 6,1Hz), 2,50 (1H, dd, J = 13.7, S,5Hz), 2,14-2.26 (1H, m). |
| ben zi1 o | co2h | .......-H........ | H | (cis)’H-NMR (300MHz, CDCI3): 7,83 (1H, dd, J=7,7, 1,2Hz), 7,49 (1H, t, J=7/7Hz), 7,117,39 (8H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 4,49 (1H, d, J=3.0Hz), 4,05-4,11 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J=13,6, 8,0Hz), 2,63 (1H, dd, J = 13,6, 7,4Hz), 2,28-2.38 (1H, m). |
| I F· .. . | 3S | r/ | z7 | Prccj τ |
| b »,η : i ί ο | CO.H | H | H | (u a n s) Ή - ,*' AR (3 COH z, CDC!j): 7.83 (1H, dd, J=7.7, 1.2Hz), 7.52 (1H, t. J = 7,7Hz), 7,10-7,41 (8H, m), 6,23-5,90 (2H, m). 4,43 (1 H, d, J = 4.2Hz), 4,12 (1H, dd, 0=11,2, 2,9Hz), 3.53 (1 H, dd, J = 11,2, 4,5Hz). 2,75 (1 H, dd, J = 13,7, 5,3Hz), 2,51 (1H, dd, J= 13.7, 9,5Hz), 2,14-2.25 (1H, m), MP 82-84° C. |
| 4- Γ« ω i 1 b e n zi lo | co2h | H | c 1 | Ή-ΝΜΡ, (3C0 MHz, DM50 dô): 7,2 (1H, dd), 7,01-7.67 (3H, m), 7,23-7,43 (5H m), 6.33 (HH, brd, d), 6,S0 (1H, d) 4,38 (1 H, cj 4,16 (1H, brd d), 4,01 (1H, dd), 2,36 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2.22 (1H, m). |
| 4- fenilben- z i 1 o | COjH | H | cf3 | (trans)’H-NM;R(300 MHz, CDClj): 7.34(1 H, d, J=8,7Hz), 7,18-7,65 (12H, m). 6,81-6,32 (2H, m), 4.53 (1H, d, J=4,2Hz), 4,21 (H, d, J=11r2Hz), 4,02(1H, dd, J=11 Hz, 2.5Hz), 2,78 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2,30 (1H, m) |
EXEMPLO 3
Por saponificação do éster correspondente de acordo com o Exemplo 1J, foi formado 7-(4-hidroxi-3-carboxifenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-l-benzopirano tendo um ponto de fusão de 158—160°C (cis) e 173—175°C (trans).
EXEMPLO 4
A. 7— Γ(5-fluoro-/2-(4,4-dimetil-2-oxazolidinil)fenill—3—fenilmetileno—1—benzopiran-4—ona
A uma solução agitada de 2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina (1,0 eq em tetrahidrofurano, concentração 0,5M) a -78°C sob N2 foi adicionado n-butillítio em hexanos (1,1 eq. , solução 2,5M). A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora, adicionando-se em seguida ZnCl2 (solução 1M em éter, 1,1 eq.). A mistura foi aquecida até 10°C durante 1 hora para dar origem a 2-(4-fluorofenil-2-clorozinco)-4,4-dietil-2-oxazolina (não isolada). A esta solução foi adicionada 7-[((trifluorometil)sulfonil)oxi]-3-fenilmetileno-l-benzopiran-4-ona (1,0 eq.) e Pd(PPh3)4 (0,02 eq.). A mistura foi submetida a refluxo (68°C) durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida para solução de NH4C1. A solução foi extraída com 3 vezes éter dietílico e a fracção combinada foi seca sobre MgSO4. A filtração seguida por remoção do solvente in vacuo e cromatografia de coluna (gel de sílica, hexano:éter 2:1) deram origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 65%, p.f. 110-112°C. 1H RMN (300 MHz, CDC13): 8,04 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,78 (1H, dd), 7,41-7,52 (3H, m), 7,31 (2H, d),
7,06-7,18 (3H, m), 7,02 (1H, s), 5,40 (2H, s), 3,86 (2H, s), 1,31 (6H, s).
B. (3S*,4R )7-Γ 5-fluoro-(2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)fenil1-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-l-benzopirano
A uma solução agitada do composto do passo A em THF (O,1M) a 0°C foi adicionado LiAlH4 (1M em éter, 2,2 eq.) gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura foi arrefecida até 0°C, arrefecida bruscamente com sal Rochelles, e filtrada através de terra diatomácea. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secas sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram um óleo amarelo. Cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo:hexano) proporcionou um rendimento de 60% de um sólido branco. P.F. 65-70°C (decomposto). Anal, calc. para C__H_^NO_F: C, 75,15; H, 6,07; N, 3,25. Encontrados:
Λ / Z O 3 η
C, 74,75, H, 6,02, N, 3,09. H RMN (300 MHz, CDC13): 7,70 (1H, dd), 7,02-7,37 (8H, m), 6,96 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 4,51 (1H,
d), 4,23 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 3,87 (2H, dd), 2,74 (1H, dd), 2,55 (1H, dd), 2,18-2,28 (1H, m), 1,31 (6H, d).
C. (3S ,4R )7-(2-carboxi-5-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-l-benzopirano
O composto a partir do passo B é dissolvido em iodeto de metilo (0,5M) à temperatura ambiente e foi agitado durante 24 horas. O iodeto de metilo foi removido in vacuo, o sólido oleoso foi dissolvido em CH2C12 e o solvente foi removido in vacuo. Esta operação foi repetida a fim de remover vestígios de iodeto de metilo. 0 sólido foi dissolvido em metanol (0,5M) e foi adicionado NaOH 2M (0,5M). A mistura foi submetida a refluxo durante 5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada até pH 2 com HC1 1M. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo, lavada com solução salina, e seca sobre MgSC>4. A filtração e remoção do solvente in vacuo, seguidas por cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno:metanol 10:1) deram origem ao ácido desejado, com um rendimento de 93%. 1H RMN (300 MHz,
CD3COCD3): 7,80 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 7,18 (7H, m), 7,13 (1H, dd) , 6,91 (1H, dd) , 6,80 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,23 (1H, dd) ,
3,96 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 2,54 (1H, dd), 2,19-2,30 (1H, m).
Dl. (3S,4R)-7-(2-carboxi-5-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-l-benzopirano
O composto do passo C é dissolvido em éter dietílico (0,lM) e aquecido até refluxo. À solução foi adicionada gota a gota S(-)metilbenzilamina (1 eq.) em éter dietílico (0,lM), durante 10 minutos. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 48 horas. O sal precipitado foi filtrado e em seguida agitado de novo 2 vezes sob refluxo em éter dietílico (0,lM) durante 24 horas, seguindo-se filtração. 0 sal (P.F.=170-173°C) foi misturado com cloreto de metileno e lavado 3 vezes com HC1 1M, em seguida uma vez com solução salina, seco sobre MgSO^, e filtrado. A remoção do solvente in vacuo e recristalização (hexano:éter 1:1) deu origem a cristais finos brancos, mais de 99,8%.de excesso enantiomérico por análise por cromato. 2 5 grafia líquida de pressão elevada. [a]D = +23,8, c=0,6 em
CHC13. P.F. = 119-121°C. Anal. Cale, para C23HigO4F: c, 73,01; H, 5,06. Encontrados: C, 72,88; H, 4,76.
D2. f3R, 4S)7-(2-carboxi-5-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenilmetil-2H-l-benzopirano
O filtrado a partir de pastas de sal combinadas no passo Dl foi lavado três vezes com HC1 1M, uma vez com solução salina, e seco sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente deram origem a um sólido amarelo. Um processo semelhante tal como foi descrito no passo Dl usando R (+) metilbenzina amina propor25 cionou o produto desejado. [aJD =-23,4 (c=0,6 em CHCl^), P.F.=118-120°C. Anal. Cale. para C H 04F: C, 73,01; H, 5,06. Encontrados: C, 73,03; H, 4,84.
Claims (2)
1 o caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula em que CF3S°3
1 o alquilo ou C -C_ alcoxi;
1 o3 o tienilo, piridilo, furi lo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, piridinilo, ou pirazinilo, cada um dos facultativamente por fenilo, que R e tal como foi atras g
R , ou fenilo definido;
quais é substituído
9 substituído com R em e os sais e ésteres dos compostos da fórmula I, em que os ésteres contêm grupos éster seleccionados de entre o grupo consistindo em C-C, alquilo, fenil(C.-C_)alquilo, C_-C_ ciclolo lo 3 / alquilo, e fenilo e benzilo substituído por fluoro, cloro, C -C.
1 o nilo, piridilo, alquilo furi lo, ou C_,-C„ cicloalquilo; ou fenilo, J o naftilo, quinolilo, isoquinolilo, tiepirimidinilo, ou pirazinilo,
9 tivamente por fenilo, R sendo cada um deles substituído faculta9 9 ou fenilo substituído por R em que R é tal como foi atrás definido;
e os sais e ésteres dos compostos da fórmula I contendo um grupo carboxi, em que os ésteres contém grupos éster seleccionados de entre o grupo consistindo em C^-C^ alquilo, fenil(C -C-)alauilo, C_-C^ cicloalquilo, e fenilo e benzilo substituído
6 3 / oor fluoro, cloro, C -C^ alauilo ou C-C. alcoxi.
‘ 16' 16
23. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 1.
3ê. - composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por A ser oxigénio.
43. - Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por R3 ser benzilo, 4-fluorobenzilo, 4-fenilbenzilo, 4-(4-fluorofeni1)benzilo, fenetilo ou fenoxi.
53. - Composto de acordo com qualquer uma das reivin2 dicações 1 a 4, caracterizado por R ser hidrogénio ou monofluoro.
63. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R1 se encontrar na posição c e ser 2-carboxifenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, 2-carboxi-4-clorofenilo, 2-carboxi-3-fluorofenilo, 2-carboxi-5-fluorofenilo, 2-carboxi-5-trifluorometiIfenilo, 2-carboxi-4-fluorofenilo, 2-carboxi-6-fluorofenilo, 2-z.etrazol i-5-f luorofenilo ou 3-carboxi fenilo.
dicações 1 a 6,
Composto de acordo com qualquer uma das reivincaracterizado por R2 e o grupo hidroxi adjacente serem trans.
terizado _3 e R ser
S3. - Composto de acordo com a reivindicação 7, caracpor R1 ser 2-carboxi-5-fluorofenilo, R2 ser hidrogénio, benzilo.
rt Η
II3. - Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R1 ser 2-carboxi-5-fluorofenilo ou 2-carboxi-42-.3 · .
-clorofenilo, R ser hidrogénio, e R ser 4-fenilbenzilo.
123. - Composto de acordo com a reivindicação 2, 3 1 caracterizado por A ser CH , R ser 4-fenilfenoxi, e R
2-carboxi-5-fluorofenilo.
ser
13ε. - Composição farmacêutica para o tratamento de doenças induzidas por LTB , caracterizada por compreender um composto da fórmula I tal como é definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
142. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por se destinar a utilização como um produto farmacêutico.
153. - Processo para a preparação de um composto da f órmula em que
A é O, CH2, S, NH ou n é 0, 1 ou 2 ;
R1 é um substituinte
N(C.-C^)alquilo;
na posição b ou c da fórmula
R·', e R* são hidrogénio ou cada um deles dois de entre os que se seguem: fluoro, cloro, C^-C^ alquilo, c-]__cg alcoxi, C^-C^ perf luoroalquilo, C^-C^, perfluoroalcoxi, C^-C^. alquiltio, C^-Cg alquilsulf inilo , ou C -C aIquiIsulfo.nilo ;
3 1 b i 1 i2 12U12
R é -(CH_) CHR--R , -(CH_)_R , -O(CH_) CHR* R*Z, ou _ - z 4P
-(CH2)dR , em que p é 0, 1 ou 2 e q é 0, 1, 2 ou 3;
R*1 é hidrogénio, C -C alquilo ou fenilo . substituído r> r->1 O com R° em que R° é tal como foi atrás definido;
R é C -C alcuilo ou C -Cn cicloalquilo; ou fenilo,
1 o ou
3 ι1 ι2 1211 i2
P/ é -(CH^CHP.R , -(CH2)qR , -0 (CH2) CHR* , -O(CH ) R12, em que p é 0, 1, ou 2 e q é 0, 1, 2, ou 3;
2 P 413
R é carboxi, tetrazolilo ou R~ SO2KHCO;
R11 é hidrogénio, C -C alquilo ou fenilo substituído <~iΣ O com R° em que R° é tal como foi atrás definido;
12 13 - - · , . , ,
R e R sao marogemo ou caaa um ceies ínaepenaentenente sao C -C
2 3
R , R , A e n são tal como está na posição b ou c com r\ foram atrás definidos e o da fórmula grupo em que X é cloro, bromo ou iodo e R é tal como foi atrás definido, que é preparado in situ por reacção de um composto da fórmula com n-butil-lítio e em seguida ZnX^ em que X é tal como foi atrás definido.
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