JPS6212772A - ２，４−ジフエニル−１，３−ジオキサン誘導体、その製法及び該化合物を含有するトロンボキサンａ２の１種以上の作用のきつ抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサンＡ２（以下には”　ＴＸＡ２
″と記載する）の１橿以上の作用に拮抗作用しかつ治療
剤としての価値を有する新規の１．３−ジオキサン、詳
言すれば新規の４−（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス
］−２，４−ジフエニル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）−ヘキセン酸に関する。

従来の技術 ＴＸＡ２が崩小板の強力な凝集剤及び強力な血管収縮剤
であることは公知である。また、ＴＸＡ２は気管支及び
気管の平滑筋の有効な収縮剤でもある。従って、ＴＸＡ
２は多種多様な疾病状況、例えば心筋梗塞、狭心症のよ
うな虚血性心７＆？択恵、一過性脳貧血、片頭痛及び搏
動のような脳血管性疾患、アテローム性動脈硬化症、細
管異常、高血圧病ような末梢血管疾患及び脂質不平衡に
基づく凝崩、及び肺動脈閉塞症、気管支閉塞症、気管支
炎、肺炎、呼吸困難及び気腫のような肺疾患を併発する
ことがある。従って、ＴＸＡｇの作用に拮抗作用する化
合物は、前記疾患の任意の１つ以上又はＴＸＡ２の作用
に拮抗作用することが所望される任意の別の疾患状況の
阻止又は治療において治療上の価値を有すると予測する
ことができる。

従って、ヨーロッパ公開特許第９４２３９号から、一般
式２： 〔式中、Ｒａ及びＲ１）は種々に水素原子、アルキル基
、ハロゲンアルキル基、アルケニル基又は場合により置
換されたアリール基もしくはアリールアルキル基であ、
ｐ、Ｒｅはヒドロキシ基、アルコキシ基又はプルカンス
ルホンアミド基であり、ｎは１又は２であり、ｈはエチ
レン又はビニレン基であＣ１Ｙは場合にょ９アルキル基
によって置換された〔２〜５ｏ）ポリメチレン基であシ
かつベンゼン環Ｂは１又は２個の任意の置換基を有する
〕で示され、ジオキサン環の４及び５位にシス−相対的
立体配置を有する４−フェニル−１，３−１’オキサン
−５−イルアルケン酸誘導体が、ＴＸＡ、の作用の１橿
以上の拮抗特性（以下には″ＴＸＡ２拮抗作用”と記載
する）を有することは公知である。

発明を達成するための手段 ところで、特に有効なＴｘＡＩＩ拮抗作用は、前記一般
式２において、Ｒａが置換されたフェニルであり、Ｒ１
）が水素原子であり、ベンゼン環ＢがＯ−ヒドロキシフ
ェニルであり、ｎが１であり、ムがシス−ビニレンであ
Ｊ）、ＹがエチレンでありかつＲｏがヒドロキシである
化合物の新規の群によって示されることが判明した。従
って、本発明は上記事実を基礎とする。

本発明によれば、一般式Ｉ： 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
メチル、シアノ、メトキシ及ヒニトロの群から選択され
るもの表わし、！及び２の一方は水素原子又はフルオｏ
ｆ表わし、かつ他方は水素原子を表わし、かつジオキサ
ン環の２゜４及び５位の基はシス−相対的立体配置を有
する〕で示される２、４−ジフエニル−１，３−ジオキ
サン誘導体又はその製薬学的に認容される塩提供される
。

前記式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有しかつラセミ形及
び光学活性形で存在しかつそれらに単離することができ
ると見なされるべきである。

本発明はＴＸＡ４の作用の１種以上を拮抗作用すること
のできるラセミ形及び任意の光学活性形（又はそれらの
混合物）の両者を包含し、個々の光学異性体はどのよう
にすれば贋造することができるか（例えば光学活性出発
物質からの合成又はラセミ形の分解による）かっＴＸＡ
２拮抗特性は以下に記載の標準試験の１つ以上を使用し
てどのようにして決定することができるかは当業者にと
っては周知のことである。

化学式においては、特殊な配置が示されているが、該配
置は必ずしも絶対的配置に相当しない。

特に重要であるＸ″ｔ−有するフェニル原子団の　　　
″特別Ｏ４ｏは、２−フルオロ−１２−／ロロー、　　
　′２−ゾロモを−１２−シアノ−１２−トリフル　　
　゛オロメチルー、３−フルオロ−１３−／　’　”　
−１□３−シアノー１３−ニトロー１３−メトキシ−１
゛４−クロロー１４−シアノー１４−二トロー及び４−
メトキシ−フェニルを包含する。

Ｙが表わす有利なものは、水素原子又はフロオロであり
かつ２が表わす有利なものは水素原　　　□子である。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　）・□：： 本発明の化合・物の有利な群は、一般式ＩＩ：ｋｉＬｌ 〔式中、ＸＩは２−クロロ、３−クロロ、２−シアノ、
４−シアノ、３−ニトロ及び４−ニトロの群から選択さ
れるものを表わし、かつジオキサン環の２．４及び５位
の基がシス−相対的立体配置を有する〕で示される化合
物と、その製薬学的に認容される塩とから成る。

特に重要である式１の特殊な化合物は、以下の実施例に
示す。それらのうちでも、実施例１．２．３．１３．１
４．１５及び２０に記載の化合物が有利であシ、かつ実
施例１．２及び１３に記載のものが、その製薬学的に認
容される塩と共に最も有利である。

前記式■の酸の特に製薬学的に認容される塩は、例えば
アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩例えばリチウム
、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム
塩、アルミニウム及びアン七ニウム塩、及び製薬学的に
認容される陽イオンを形成する有機アミン又は第四級塩
基との塩例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメ
チルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピロリジン、ピペラジン、エタノールアミン、トリ
エタノールアミン、Ｎζメチルグルカミン、テトラメチ
ルアンそニウムヒドロキシド及びペンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシドとの塩である。

式Ｉの化合物は、構造的に類似の化合物を製造するため
に当業者に公矧の有機化学の常法によって製造すること
ができる。これらの方法は本発明の別の対象を成しかつ
以下のプロセスによって示される。なお一般式中のＸ、
Ｙ及び２は前記に定義した任意のものを表わす。

ａ）一般式１： で示されるアルデヒドを式： ＲＰ厳ＯＨ（ＯＨ２）ｚｏｏ−Ｍ” 〔式中　Ｒ１は（１〜６０）アルキル基又はアリール基
（特にフェニル）を表わしかっＭ＋は陽イオン、例えば
アルカリ金１４ｍイオン例えばリチウム、ナトリウム又
はカリウム陽イオンを表わす〕で示されるウィッチヒ試
薬と反応させる。

この方法は一般的に、二重結合に隣接した置換基が優先
的にシス−相対的立体配置、すなわち°２“異性体を有
する式■の所望の化合物を生成する。しかしながら、該
方法はマ念トランスー相対的立体配置を有する類似した
化合物を生成し、該化合物はクロマトグラフィー又は結
晶化のような常法で除去することができる。

該方法は有利には適当な溶剤又は希釈剤、例えば芳香族
溶剤例えばベンゼン、トルエン又はクロルベンゼン、エ
ーテル例えば１．２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメ
チルエーテル、ジプチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ン、ジメ　　　　　゛チルスルホキシド又はテトラメチ
レンスルホン、又は上記溶剤又は希釈剤の１種以上の混
合物中　　　　　Ｊで実施する。該方法は一般に例えば
−８０’Ｏ〜　　　　　［蓼 ４０℃の範囲内の温度で、但し有利には室温又　　　　
　゛は例えば０〜３５℃の範囲内の室温近くで実施　　
　　１することができる。　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１１、 （ｂ）一般式■：ｉ 〔式中、Ｒ１は保護基、例えば（１〜６０）アルキル基
（例えばメチル又はエチル）、アシル基（例えばアセチ
ル、ベンゾイル、メタンスルホニル又はｐ−トルエンス
ルホニル）、７１Ｊル基、テトラヒｒロビランー２−イ
ル、トリメチルシリルを表わす〕で示されるフェノール
誘導体から、保護基を除去する。

使用される脱保瞳基条件は、保護基Ｒ１の性質に左右さ
れる。従って、例えばそれがメチル又はエチルであれば
、脱保護基化は適当な溶剤（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド又はＮ、Ｎ−ジメチル−５，４，５，６−チ
トラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン）中で例えば５
０〜１６０℃の範囲内の温度でナトリウムチオエートキ
シドと共に加熱することにより実施することができる。

選択的に、エチル又はメチル保賎基は適当な溶剤（例え
ばテトラヒドロフラン又はメチルｔ−ジチルエーテル）
中で例えば０〜６０℃の範囲内の温度でリチウムジフェ
ニルホスフィトと反応させることによル除去することが
できる。保護基がアシルである場合には、例えば適当な
水性溶剤〔例えば水性（１〜４０）アルコ−ル分解でａ
ｎ（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存
在下に例えば０〜６０℃の範囲内の温度で加水分解する
ことにより除去することができる。保護基がアリル又は
テトラヒドロピラン−２−イルである場合には、例えば
三弗化酢酸のような強酸で処理することによシ除去する
ことができ、かつそれがトリメチルシリルである場合に
は、常法を使用して水性の弗化テトラブチルアンモニウ
ム又は弗化ナトリウムと反応させることによシ除去する
ことができる。

（ｃ）　　一般式Ｖ： 〔式中、Ｑｌ及びＱ２の一方は水素原子を表わしかつ他
方は水素原子又は式：　−０ＲａＲｂ、ＯＨの基を表わ
し、該式中Ｒａ及びＲ１）は同じか又は異なった（１〜
４０）アルキル基を表わす〕で示されるエリトロ−ジオ
ールを式Ｖ１： で示されるペンズアルデヒＰ誘導体又はそのアセタール
、ヘミアセタール又は水和物と反応させる。

ペンズアルデヒ）”Ｖｌ（又はその水和物、又はその（
１〜４０）アルコール（例えばメタノール又はエタノー
ル）とのアセタールもしくはへ建アセタール〕は、有利
には過剰で存在することができる。

該反応は一般に酸性触媒例えば塩化水素、臭化水素、硫
酸、燐酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン
酸の存在下に、有利に轄適当な溶剤又は希釈剤例えばト
ルエン、キシレン又はエーテル例えばテトラヒドロフラ
ン、ジプチルエーテル、メチル１−ジチルエーテル又ハ
１．２−ジメトキシエタンの存在下に、かつ例えば０〜
８０℃の範囲内の温度で実施することができる。

（４１及びＱ２の両者が水素原子である一般式■　　　
　□の上記出発材料は、例えば前記方法（・）に基づ　
　　　に類似した方法によって得られた、一般式■：　
　　　　ｉ・　ｉ 〔式中、Ｒａ及びＲｌｌは両名ともアルキ゛ル基、例え
ばメチル又はエチルを表わす］で示される化金物のジオ
キサン環の温和外敵性触媒反応、加　　　１水分解又は
アルコール分解によって得ることが　　　゛できる。加
水分解又はアルコール分解は一般に１０〜８０℃の範囲
内の温度で、溶剤としてア　　　・ルコール例えばエタ
ノールもしくは２−７’　Ｏ）４ノール又はエーテル例
えばテトラヒドロフラン中で水性鉱酸例えば塩化水素酸
を使用して実施すべきである。

Ｑｌ及びＱ２の一方が水素原子であシかつ他方が式：　
−（ＲａＲｂ、ＯＨの基である式Ｖの出発物質は、Ｑｌ
及びＱ２の両名が水素原子である式Ｖの出発物質の前記
形成における中間体である。しかしながら、酸性中間体
は一般に単離又は特性化されない。従って、本発明はま
た、一般式■：〔式中、Ｒａ及びＲ１）の一方は水素原
子、メチル又はエチルを表わしかつ他方はメチル又はエ
チルを表わす〕で示される化合物を過剰の一般式で示さ
れる化合物又はその水和物、アセタールもしくはヘミア
セタールと、酸性触媒（例えば前記のものの１つ）の存
在下に、有利には例えば１０〜８０°Ｇの範囲内の温度
でかつ場合によシ適当な溶剤又は希釈剤（例えば前記の
ものの１つ）の存在下に反応させることよシ成る方法（
０）の１変更形を提供する。

前記方法で使用するための出発物質は、構造上関連した
化合物ｔ−製造するために公知である有機化学の一般的
方法によって製造することができる。従って、前記式厘
のアルデヒｒは、以下の反応式Ｉで示される方法によシ
得ることができる： 反応式！ 工 Ｔｏｅ　■ｐ−）ルエンスルホニル Ｐｈ−フェニル 前記式■の保護されたフェノール誘導体は、例えば前記
方法（ａ）に類似した方法を使用して、式Ｉの、但しフ
ェノール基がｇ　Ｒ１で保睦されたものに類似したアル
デヒド、例えば脱保獲基工程（１１）を除外した反応式
Ｉの方法を実施することにより得られたアルデヒｙ１に
使用して製造することができる。出発物質のうちの、新
規物質である式■で示されるものは、ヨーロッパ公開特
許第９４２３９号に記載の方法に類似した方法を使用し
て得ることができる。

必要なウイツチヒ試薬は、常法で例えば相応するー・ロ
デン化ホスホニウムを強塩基例えば水素化ナトリウム、
リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−シトキシ
ド又はブチルリチウムで処理することによシ得ることが
できる。これらは一般に前記縮合法（ａ）を実施する直
前にその場で形成すべきである。

また、式■の化合物は当業者に公知の他の常法、例えば
相応するエステル、アミド又はニトリルの塩基性触媒加
水分解によって得ることができると理解されるべきであ
る。

式Ｉの化合物の塩が所望であれば、生理学的に認容され
る陽イオンを提供する適当な塩基と反応させるか、又は
任意の別の常法により得られる。

更に、式Ｉの化合物の光学活性形が所望であれば、光学
活性出発物質を使用して前記方法の１つを実施すること
ができる。選択的に、弐■の化合物のラセミ形は適当な
有機塩基、例えばエフェドリン、水酸化Ｎ、Ｎ、Ｎ−）
リメチル（１−フェニルエチル）アンモニウム又１ｄｌ
−フエニルエチルアミンの光学活性と反応させ、引続き
こうして得られ九塩のジアステレオマー混合物金１例え
ば適当な溶剤例えば（１〜４０）アルコールから分別結
晶化によシ常法で分離し、その後式■の前記化合物の光
学活性形を常法を使用して酸例えば水性鉱酸例えば希塩
酸を使用して処理することにより遊離させることができ
る。

本明細書中に規定した中間体の多くのもの、例えば弐■
、■、ｖ及び■で示されるものは新規物質であり、かつ
本発明の別の対象として提供される。

作用 既述のとおル、式１の化合物はＴＸＡ４の作用、例えば
一定のその血ｌト板、血管系及び／又は肺に対する作用
の１種以上に対して拮抗作用を有する。この拮抗作用は
以下の標準試験の１つ又はその他で立証することができ
゛る。

（ａ）　　アラキドン酸２５μ、ｐ′ｆｔクエン酸塩化
された小板富有の家兎の血漿２５０μノに加えかつ該混
合物を使用前に９０秒間で完全に凝集させることによシ
発生させた、新たに調製し九ＴＸＡ２の試料を７２″ニ
ストととして使用する、Ｐｉｐｅｒ及びＷａｎｅ著（Ｎ
ａｔｕｒｅ　、　１９６９　。

２２３．２９−３５）に開発された家兎の大動脈ストリ
ップモデル；選択的にＵ４６６１９（Ｒ，Ｌ、、Ｔｏｎ
ｅｓ他著＠Ｏ他者ｍｉｓｔｒｙＪｉｏｃｈｅｍｉａｔｒ
ｙａｎｄ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａａＩＡａｔｉｖ
ｉｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｅｔａｎｏ１ｄｓ’。

Ｓ、Ｍ、ＲＯｔ＋ｅｒｔａ及びＦ、Ｓｃｈｅｉｎｍａｎ
ｎ　ｍ集、２１１頁；　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅａａ
＋　１９７９　］として公知のＴＸＡ４模擬剤をアイニ
ストとして使用することができる； （ｂ）　　Ｂｏｒｎ　（Ｎａｔｕｒｅ、　１９６２　ｅ
　１９４　、９３７−９２９）によって記載された方法
を基礎とする血小板凝集試験： （１）　　ＴＸＡ２模擬剤Ｕ４６６１９！加えることに
よりヒトのクエン酸塩化された血小板富有血漿ｔ？凝集
させ、それにより用量反応曲線を得る； （１１）試験化合物の存在ｉ−？増加させる（一般に１
０−”Ｍ〜１０−０−１Ｏ範ｌｆｆ１内）　Ｃト！！Ｉ
Ｕ４６６１９模擬血板凝集の用量反応曲線を得る； （ｉｉＤ　　試験化合物の存在及び不在における０４６
６１９凝集に関して計算された５０チ反応値から、数個
の濃度に亘って平均して、試験化合物に対するＴＸＡ２
拮抗作用能力を示すＫＢ値を計算する； （０）　　Ｋｏｎｇｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒの麻酔した
ヤ＝７−ビツゲモデル（Ｏｏ’１ｌｉｅｒ及びｆｆａｍ
ｅｓ、　＠Ｂｒ１ｔ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ“・１９６７・３０・２８３″″
６０７：に、ｌ″２゛”゛′″′″″°“６６１９　　
　：の静脈内投与によって誘発される気管支狭窄の試験
化合物による抑制ｔ−測測定ることよ）成る気管支狭窄
試験、以下の方法を包含する：（１）　　生理学的食塩
溶液中のｒ：Ｉ４６６１９の上　　　　ｉ昂 昇濃度（０，２−４μｇ／ゆ）Ｈする一定　−１゜の容
】ｔ−静脈内投与することにより誘発さ　　　　１れ れるＴＪ４６６１９誘発気管支狭窄に対するｉ： 累槓用量反応曲線金得、かつ試験動物に空　　　　１１
シ ′Ａ′″″ｋ　８　＜　ｆｘ　ｎ　＊　ｍｉ　１　Ｎ！
Ａ　Ｈａ　ＯＫ“’＞ｔ’Ｌ　５　’ｈ　　　　ｌ気管
支狭窄をその最大値として示す；１１［１ （１１）　　試験化合物の経口投与後の３時間に亘つ　
　　　１′１ て３０分間間隔でＵ４６６１９誘発気管支　　　　ＩＩ
゛ 狭窄に５′ｊ−ｔ、ＢＳａｆｆｉ量１応１１６“　　　
　　　１（ｉｉ）　　ＴＸＡ２拮抗作用能力を示す試験
化合物に関す６用量比（試Ｍ（ヒ合ｑ勿０存在及び不在
　　　　：、。

で５０％気管支狭窄を惹起するために必要なＵ４６６１
９の濃度の比）を計算する。

血管系に対するＴＸＡｇの効果の拮抗作用は、例えばラ
ットにおいて以下の形式で立証することができる。

（ω　雄のラット（Ａｌｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ　５ｔ
ｒａｉｎ　）　ｔナトリウムベンドパルビタールで麻酔
しかつ血圧を頚動脈でモニターする。ＴＸＡ２模擬剤υ
４６６１９ｔ−頚静脈を介して５μ＆ｌｋ＆で静脈内投
与し、収縮性血圧において２０〜３０鵬／　Ｈｇ　（２
６４０〜３９７０パスカル）上昇させる。反応を十分に
確認するために、上記処置を２回繰返す。次いで、試験
化合物を静脈内（頚静脈を介する）又は経口（カニユー
レを介して）で直接前に投与しかつ実験動物にＵ４６６
１９で試験化合物の投与の５分後にかつ引続き１０分毎
に、Ｕ４６８１９の昇圧作用効果がもはや遮断されなく
なるまで、挑戦する。

更に、生体内でのＴＸＡｇの作用の拮抗作用は、例えば
前記（ａ）に記載したと同様な標準処ａｔ使用して、家
兎、ラット、ヤニアビラグ又は犬のような試験動物に試
験化合物全投与した後に得られる血小板の凝集に対する
試験化合物の作用効果を評価することにより立証するこ
とができる。しかしながら、犬の面板の凝集ｔ−調査す
る場合には、血小板凝集剤の二燐酸アデノシンの予め決
定した限界濃度（約０．４〜１．２　ｘ　１０−’　Ｍ
　）　＠　ＴＸＡ２模擬剤Ｕ４６６１９と一緒に使用す
ることが必要である。

前記試験法（ａ）〜（ａ）！使用した場合、夫々（ｉｌ
ｚｌが２−クロロ”ｔ’あシ、（！ｉ）！”　カ２−　
シフ／テあり又は（ｉｉｉ）　ｚｌが４−シアノである
式■の化合物を用いて、以下の代表的結果が得られた：
試験（ａ）　、　Ｉ）Ａａ　（＊　Ｏ−０５）　：　（
１）　、８−０２　；　（ＩＩ）　−８−０９；　（＋
ｉｉ）　７−４５　；試験（ｂ）　、　ｘＢ　：　（ｉ
）　、　２．９２　Ｘ　１０−’Ｍ　；　（ｉｉ）　。

８．５４　Ｘ　１０−１０Ｍ　；　（ｉｉｉ）　５．、
ａ　９　ｘ　１０−’試験（Ｃ）、用量比：（ｉ）＞１
５００　；（ｉｉ）、　＞３２　；（ｉｉｉ）　、　＞
　３５０　；　０．０５μｆｌ／に９で経口投与後２時
間。

同様に、前記の試験法（ａ）　ｔ−使用した場合には、
前記式■の化合物を用いたｔＴ４６６１９誘発高血圧の
抑制において、以下の代表的結果が得られた： 化合物（＋）　：　０．５　＃／に９の経口投与の１時
間後の抑制率〉８０チ 化合物（ｉｉ）　：　０．５　■／　ｋｇの経口投与の
１時間後の抑制率〉８０チ 化合物（ｉｉｉ）　：　０．５　ｍｔ／　ｋｇ　（Ｄ経
口投与の１時間後の抑制率〉４０チ 一般的に、式！及びＩの別の化合物は、前記試験の１つ
以上において類似した水準のＴＸＡ２拮抗作用特性を示
す：例えば試験（ａ）　ｐＡ２　＞　７．０；試験（ｂ
）ｘＢ＜　１．Ｏｘ　ｉ　Ｏ″″１Ｍ；試験１ｃ）　０
．　Ｉ　ＩＩｇ／　ｋｌ？の経口投与の２時間後、用量
比〉５．２及び／又は試ｖＮ（ａ）　５　ｍ９／　ｋｇ
以下の経口投与後少なくとも１時間、Ｕ４６６１９誘発
高血圧の重要な抑Ｔｄｌ。

比較によれば、就中ヨーロッパ公開特許第９４２３９号
に開示された構造が極めて類似した化合物５（２））−
７−（Ｃ２，４，５−シス〕−２−Ｏ−クロロフェニル
−４−フェニル−１゜３−ジオキサン−５−イル）ヘゾ
テン酸＠Ｖ）及び５（Ｚ）−７−（〔，２，４，５−シ
ス：］−２−ｐ−シアノフエニル−４−フェニル−１，
３−１オキサン−５−イル）ヘゾテン酸（ｖ）は、著し
く低いＴＸＡ２拮抗作用特性を有する。従って、例えば
試験法（ａ）　ｋ使用した場合、これらはＰＡ２−６．
２２　（１ｖ）及び５．６５　（Ｖ）　ｔ−有する。

前記結果は、本発明による式Ｉ及び式Ｉの化合物は意想
外に優れたＴＸＡ２拮抗作用特性を有することを示す。

既述のとおプ、式１の化合物は、ＴＸＡｇの作用の１つ
以上に対する拮抗作用が所望される温血動物における疾
病又は有害な状況の治療又は阻止において使用すること
ができる。一般に、この目的のために、式、■の酸は、
投与の経路、病状の程度及び治療を受ける患者の寸法及
び年令によって変化するが、１日当９４回ま″で、例　
　　　　・えば０．０１〜５Ｔｖ／体重時の範囲内の用
量が得られるように、経口、直腸、静脈内、皮下、筋内
円又は吸収経路によって投与すべきである。

式Ｉの化合物は、一般に式■の化合物、又はその以下に
規定する農薬学的に認容される塩と、製薬学的に望容さ
れる希釈剤又は賦形剤とから成る製薬学的組成物の形で
使用される。このような組成物は本発明のもう１つの対
ｉｔ−成しかつ多１多様な投与形であってもよい。例え
ば経口投与のためのタブレット、カプセル、溶液もしく
は懸濁液の形、直腸投与のための生薬の瓢靜脈内もしく
は筋内円注入のための無菌溶液もしくは懸濁液の形、吸
収投与の九めのエーロゾル又は噴霧溶液もしくは懸濁液
の形、又はガス注入法によって寝耳するための製薬学的
に問答される不活性の固形希釈剤、ψ（えはう４ドース
と一緒にし九粉末の形で語ってよい。

製薬学的組成物は、当業者に公知の製薬学的に認容され
る希釈剤及び・賦形剤を使用する常法によって得ること
ができる。経口投与用のタブレット及びカプセルは、式
１の活性成分と胃酸との接触に最小にするために例えば
セルロースアセテートフタレートから成る腸溶皮を用い
て有利に形成することができる。

本発明による製薬学的組成物に、ｌた治療せんとする病
気又は状況において有効であることが公知である１橿以
上の架剤を含有していてもよい。ｌた、有利には例えば
公知の血小板凌果抑刺剤、バイポリビデミック剤、抗昇
圧剤、ベータアドレナリン逮断剤又は血管抗張剤が、心
臓又は血管の病気又は状況の治療に使用するための本発
明の！ｇ！系学的組成物中に存在していてもよい。同様
にまた、肺の疾病又は状況の治療に使用するための本発
明の製薬学的組成物中には、有効Ｋ例えば抗ヒスタミン
剤、ステロイド（例えばニゾロビオン敵ベクロメタソン
）、ナトリウムクロモグリケート、ホスホジェステラー
ゼ抑制剤又はベータアドレナリン刺激剤が存在していて
もよい。

このような治療薬としての用途に加えて、式Ｉの化合物
は、新規の治４Ｉ！栗を見出すためのパーツとして、猫
、犬、家兎、核、ラット及びマイスのような実験動物に
おけるＴＸＡ、の作用効果を評価するための試験システ
ムの開発及び標準化において製薬学的シールとしても有
用であ□ る＠また、式Ｉの化合物は、そのＴＸＡ２拮抗％　　　
　□性よ基、き、例え。よ肢、又ゆ工器、中１、人　　
　　１１的体外循壌が行われる温血動物（又はそのパー
ツ）における血液及び血管の生存能力を維持する九めに
利用することができる。この目的の　　　　１ま ために、式■のば又はその生理学的に認容され　　　　
・る塩を使用する場合には、一般に例えば０．１〜　　
　　ｉ１０■の範囲内の定常状態の横置が血液内で達成
されるように投与すべきである。

実施例 次に実施例により本発明の詳細な説明する。　　　　（
但し、以下の実施例は本発明を限定するものではなく、
なお例中他にことわりの無い限り以下ことが該当する。

（１）蒸発は回転蒸発によって真空中で実施した。

（１）　　操作は室温で、すなわち１８〜２６℃の範囲
内でかつアルゴンのような不活性ガスの雰　　　　′囲
気下で実施した。

ω１）　フラッジカラムクロマトグラフィーは、Ｅ、′
Ｍｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、　Ｗ、　Ｇｅｒｕ
、ａｎｙから得られｆｐ　Ｍａｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　（Ａｒｔ、　９３８５　）で実施した。

０ψ　収率は実例を示すにすぎずかつ必ずしも達成され
つる最大値でない。

Ｍ　　プロトンＮＭＲスペクトルは内部標準としてテト
ラメチルシラン（’ＩＩＭｓ）を使用してＣＤＣ７３中
で９０又は２０　Ｑ　ＭＨｚで一般的に決定した、かつ
主要ピークを表示する常用の略縮形：Ｓ＝シングレット
：ｍ＝マルチプレット；ｔ＝ニトリプレットｂｒ＝ブロ
ード（広幅）：ｄ＝ダデレットを使用して、ＴＭ８に対
する化学シフト（デルタ値）としてｐｐｍで示す。

（ｖＯ全ての目的生成物はラセミ体として単離した。

例　　１ 水素化ナトリウム（２４７１１Ｉ９、鉱油中の５０チψ
分散液）を０〜５℃で１．６−ジメチル−３，４，５，
６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ビリミ・ゾ／　ン（Ｄ
ＭＰＵ）　５ｙｔｌ中の４　（Ｚ）　−６−（２，４，
５−シス）−２−ｏ−シアノフェニ／Ｌ／−４−０−メ
トキシフェニル−１、３−＞＊オキサンー５−イル）ヘ
キセノン酸６５０〜＋７）ｆｉ拌溶液に加えた。５分後
にエタンチオール６２０９を３分間かけて滴加した。こ
の混合物を０〜５°Ｃで６０分間保持しかつ欠いて９０
℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物を水４０成で
希釈しかつジクロロメタン２　Ｘ　５０　ｍｌで［ｊし
た。水相を酢酸で−４に酸性化しかつジエチルエーテル
３Ｘ３０ｍで抽出した。抽出物を飽和食塩水２×３０−
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌかつ蒸発させた。得
られた油状物を、８０：２０：２（容量）のトルエン／
酢酸エチル／酢酸で溶離した、シリカ上でのフラッジカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色の
固体として４　（Ｚ）　−６−（［２、４、５−シスツ
ー２−〇−シアノフエニル−４−ｏ−ヒドロキシフエニ
ル−（３−ジオキサン−５−イル）へキーノン１！ｌ！
２５３〜（７５％）が得られた。融点（ｍ−ｐ−）　１
　１　８〜１　２１°Ｑ　；　ＮＭＲ：　　１．９１　
　（２Ｈ。

ｍ　）ｓ２−３ｓ　＜　４Ｈｔｄ）、２−ａｓ　＜　ｉ
　Ｈ，ｍ　）ｔ４．２６　　（２Ｈ１ｍ）ｔ５．４６　
（３Ｈｔｍ）＃６．０２（Ｉ　Ｈ，ａ　）＊６．８６　
　（２Ｈ，ｍ）、７．１　５　（３Ｈ。

及び ｍ）ａｍ４７．６６（４Ｈ，ｍ）；　ｍ／ｅ　：　３９
３（Ｍ”）出発ばは以下のようにして得られた： カリウムｔ−ブトキシド１２．３．Ｆを０〜５℃でテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）　２３０　ｍｊ？中の臭化（
６−カルボキシプロピル）−トリフェニルホスホニウム
の攪拌懸濁液に２分間で加えた。この＃、会物を周囲温
度で３０分間攪拌しかつ０℃に冷却し、次いで５分間か
けて（４−０−メトキシフェニル−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−シス−５−イル）アセトアルデヒ
ド５．９ｇを添加した。この混合物を４５分間攪拌しか
つ水５Ｑ＋ｊを加えた。溶剤を蒸発によって除去した。

該残留分を水２５０Ｍ中に溶かした。

その溶液を酢酸エチル３Ｘ１００−で仇浄しかつ次いで
酢酸で一４ＫｔｌＲ性化した。遊離した油状物を酢酸エ
チル３Ｘ１００−で抽出した。これらの抽出物を飽和食
塩水２Ｘ１００ＪＩＩＪで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
　Ｌかつ蒸発させて油状物ｆ：侍　　　　□た＠該油状
物をｇｏ：２ｏ二１（容量）のトルエン／酢酸エチル／
酢酸を溶離した、シリカ上でのフラッジカラムクロマト
グラフィーにより精製した。それ゛により、無色の固体
として、４（Ｚ）　−６−（４−ｏ−メトキシフェニル
−２゜２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５−
イル）へキセノン［（Ａ）が得られた：６．０１１（８
２１％）、ｍ、ｐ、９２−９６°Ｑ　；　ＮＭＲ：　１
．６５（８Ｈ＊　　ｍ　）−２，３５（ｂＨ，ｍ　）、
３−８５（５Ｈｔ　ｍＬ　　５Ｖ８　（５Ｈ＋　ｍ）及
び７．１（４Ｈ，ｍ）；（注：酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結後に、ｍ、ｐ、９９−１０１℃を有する材料を得
ることができる。例２０（１）参照〕。

０−シアノベンズアルデヒド４００製及びｐ−トルエン
スルホン酸５■をトルエン１２ｄ中　　　　・の前記Ａ
６６８即の溶液に加えかつ該混合物を１００〜１０５℃
で３０分間遠流下に加熱した。

冷却した混合物を８０：２０：１（容量）トル　　　　
・エン／酢酸エチル／酢酸で溶離した、シリカ上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより絹製した。そ
うして無色の油状物として４（ｚ）−６−（［２、４、
５−シス）−２−０−シアノフエニル−４−０−メトキ
シフェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン
ｒＲ４１０〜（５０％　）カ侍うｔｌｔ；　ＮＭＲ：　
１，７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）。

１．９７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　　２．３　（４Ｈ，ｍＬ
　　２．７（ＩＨ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓＬ　　４
．２（２Ｈ，ｄ）、５．３５（３Ｈ，ｍ）、６．０２（
ＩＨｓＢｅｅ　　６．９（２ＨＩ　　ｍ）１　７．２２
（２ＨＩ　　ｍ）？７．４５（２Ｈ，ｍ）ｔ　　７．６
５（２Ｈ，ｍ）及び７．８５（Ｉ　Ｈ＝　ｍ）。

例２〜５ 例１に記載と同様な方法ｒ使用し、但しこの場合には式
ＩＶ　（Ｒ”＝−’　チｋ　；　Ｙ＝　Ｚ＝Ｈ）　ノＪ
尚な４−　ｏ−、メトキシフェニル訪専体から出発して
、式１（Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）の以下の゛ばが２９〜７６％の収
率で得られた： 脣酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後の融点１２５〜
１２６°Ｃ 例１の類似した物質に関して記載したと同様な方法を使
用して、但し式Ｖｌの適当にｒＩＩｔ換されたベンズア
ルデヒドから出発して、式ｐｉ　（Ｒ１＝＝メチル）の
ＰＩＴ望の中間体が、２５〜７２％の収率で得られた： １−−−”　−−−−’−−−−−’　　−１’−’−
’　−”’−”−”−”　−”　−”−−“−−’−”
−””’−’−１例　　６ ０−クロロベンズアルデヒド２６０９及びｐ−トルエン
スルスルホン酸５〜ヲトルエン５−中の４　（Ｚ）　−
６−（４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２，２−ジメチル
−１，６−ジオキサン−シスー５−イル）ヘキセン酸＜
Ｂ）４８０１１１９の溶液に加えた。該混合物を３時間
攪拌し次。該生成物を１：１９（容量）のエタノール／
塩化メチレンで解離した、シリカ上での反応混付物の７
ラツシカラムクロマトグラフイーによって単陥した。そ
うして４　（Ｚ）　−６−（〔２、４、５−シス）−２
−０−クロロフェニル−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−
１．６−シオキサンー５−イル）ヘキセンａｉ２３８Ｏ
ｒＩＩｇ（６３％）が得られた；　ｍ、ｐ、１１１〜１
１４℃（酢酸エチル／ヘ−￥−？　ン２）ｋ　ラｆ）再
結晶後のｍ−ｐ、１２　ｓ　〜１２６９Ｃ）：ＮＭＲ：
　１．８２　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　　１．９６　（Ｉ　Ｈ
，ｍ）＄２．３６＜４Ｈｅ　ｍ）？　　２．８（ＩＨｔ
　　ｍＬ　　４．２　　　　　：（２Ｈ，ｍ）？　５．
４１　（３Ｈｔ　ｍＬ　　６．１２（ＩＨ，Ｂ）、６．
９（２Ｈｔ　ｍ）、７．３５（５′Ｈ，ｍ）及び７．８
７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　；ＴＶ′ｅ　：　４０２　　　　
　、’（Ｍ−）。　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　“出発酸ＣＢ）は以下のようにして得られた
：水素化ナトリウム４３２Ｗ＆９（鉱油中の５０％　　
　　　’Ｗ々分散液）を０〜５℃でＤＭＰＵ　７．５　
ｍＡ中の４（Ｚ）　−６−（４−ｏ−メトキシフェニル
−２゜２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５ニ
ーイル）ヘキセン酸５００〜の攪拌溶液に加えた。５分
間後、エタンチオール０．６６１１１７−を３分　　　
　間かけて滴加した。該混合物を０〜５℃で３分　　　
　１間維持しかつ次いで１３５〜１４０℃で５０分　　
　　□間加熱した。乍却した反応、混付物を水１５Ｍで
希釈しかつ次いでジクロロメタン２ｘ６０−で洗浄し元
。水相を酢酸で−４に敵性化しかつジエチルエーテル４
　ｘ　３　Ｑ　ｍｅで抽出した。エーテル抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯａ）　Ｌ、、かつ蒸発させた。得られた油状
物を８０：２０：２（容量）のトルエン／酢酸エチル／
酢酸で解離した、シリカ上でのフラッジカラムクロマト
グラフィーにより精製した。そうして無色の固体として
４　（Ｚ）　−６−（４−０−ヒドロキシフェニル−２
，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル
−）ヘキセンａ！９５ｍｇ（３１％）が得られた二ｍ−
ｐ−８５〜８９°Ｃ；　ＮＭＲ：　１．６　（７Ｈ，ｍ
ＬＬ８２　（Ｉ　Ｈ，ｍ）−２，３２（５Ｈｓ　　ｍＬ
２．７　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）、　　３．８３　（Ｉ　Ｈ，
ｄｄＬ４．１２（Ｉ　Ｈ，ｓ　）　ｚ　ｍ／ｅ　’　３
２０　（Ｍ”）。

例７〜１８ 例６に記載と同様な方法を使用し、但し式■の適当に置
換されたベンズアルデヒドから出発して、以下の式１　
（Ｙ＝Ｚ＝Ｉ（）　ｆ）ｆｇが２９〜７４チの収率で得
られた： 畳酢醒エチル／ヘキサンからの８１晶後のｍ、ｐ。

１６１〜１６３℃ 例１９ ４　（Ｚ）　−６−（４−［３−フルオロ−２−ヒドロ
キシフェニル）−２，２−ジメチル−１，６−ジオキサ
ン−シスー５−イル）ヘキセン酸３４０岬、２−クロロ
ベンズアルデヒド１７０を、ｐ−トルエンスルホン酸２
〜及ヒ乾燥トルエン２−を含有する混合物をアルがン雰
囲気下に６工４時間攪拌した。次いで、全反応混合物を
フラッジカラムクロマトグラフィーにかけ、トルエン／
酢酸エチル／酢酸（８０：　２０　：　２　Ｖ／Ｖ　）
で！離した。

それにより白色フオームとして４　（Ｚ）　−６−（［
２゜４．５−シス）−２−ｏ−クロロフェニル−４−（
６−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）　−１゜３−
ジオキサン−５−イル）ヘキセンｇ！［２９５１１９が
得られた；　ＮＭＲ：　２．２−２．９　（７Ｈ，ｍ　
Ｌ４−１　−４−４　（２Ｈ，ｍ）−５−２−５−６（
２ＨｓｍＬ　　ｓ、ｂ　＜　　ｉ　　ａｓ　　ｄｔ　　
Ｊ＝＝３Ｈｚ　）ｔ６−ｉ（１′Ｈ２８）及び６−７−
７．９（７Ｈ，ｍ）。

出発物質は以下のようにして得られた”　　　　　　　
　１（１）３−フルオロサリシに酸［Ｌ、Ｎ、Ｐｅｒｇ
ｕｓｏｎ他　　　　；著”　Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ
、　Ｓｏｃ、＊’　１９５０ｅ　７２＊　　　　’５３
１５による方法により白色の結晶（ｍ、ｐ、　　　　　
・１４５〜１４７℃）として得られた〕２０ｇ、ヨード
メタン６０ｇ、炭酸カリウム４０ｙ及び　　　□アセト
ン２００ｄを含有する混合物を２４時間　　　゛還流下
に加熱した。水５００■を加えかつ該混　　　′金物を
エーテル３Ｘ１５０−で抽出した。合した抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ４）　シかつ蒸発させて、３　　　゛−フル
オロー２−メトキシ安息香酸メチル（Ｂ）２１ＪＦが黄
色の油状物として得られた；該油状物を更に精製せずに
使用した；　ＮＭＲ：　３．８５（３ａ、８　）−３−
９５（３Ｈ，ｓ’）及び６．８−　　　　’□ ７．６Ｃ６Ｈ，ｍ＞。

（ＩＪ　　／／／−ル２ＱＱｙｎｌ中の前記ＣＢ）　１
５．９　ｇ、水酸化カリウム２５．Ｖ及び水５尼を含有
する浴液を４時間撹拌した。浴剤を蒸発させかつＩＡｗ
分を水２００Ｍ中に浴かした。水浴液をエーテル１００
Ｍで洗浄しかつ嬢塩駿でｐｉ−１２にば性化した。白色
のｆＸ、板物をは過により捕集しかつヘキサンからＦ［
晶させて、白色の結晶として３−フルオロ−２−メトキ
シ安息香酸（ＣＪ　１４．２　ｇが得られた。〔更に、
謹液を酢酸エチル１００Ｍで抽出することにより上記物
５１６．１ｇが得られた。〕 （ｉｉｉ＋　　塩化テオニ／Ｉ／　２５　ａｔ中の上記
（Ｃ）　２０　、！ｉ’の溶液を３時間遠流下に加熱し
た。過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去しかつ残留
油状物をトルエン２５ｍ１中に溶解させた。該溶液を蒸
発させることにより、油状物として塩化６−フルオロ−
２−メトキシベンゾイル（Ｄ）が祷られ、該物質を支に
精製することなく使用した。

（ｉＶ）　　ＴＨＦ　２　Ｑ　Ｑ　１Ｍ中のエチル水素
２−７リルマロネート２０．３　ｇの攪拌溶液をマグネ
シウムエトキシド２１．５ｇで処理しかつ該混合物を９
０分間還流下に加熱した。該混会＊Ｊを０°Ｃに冷却し
、かつ乾燥ＴＨＦ　１０成中のＡｒ１記（Ｄ）の溶液を
反応温度が５℃を越えないような速度で加えた。攪拌を
１時間経続しかり該混合物を６日間放置した。塩化ア／
モニウム１５０Ｍ中の飽和水溶液を加えかつ該混合物を
酢酸エチル３Ｘ１００ＱｉＪで抽出した。合した抽出し
た飽和食塩水１ｓｏｍｇで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
　Ｌかつ蒸発させて、油状物が得られ、核油状物をフラ
ジカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン
（１：　９　ｖ／ｖ　）　テ溶離させて精製することに
より、無色の油状物トして２−アリル−３−（３−フル
オロ−２−メトキシフェニル）−６−オキンープロピオ
ン酸メチル（Ｅ）　１６．１　ｇが得られた；ＭＭＲ：
　１．２　（３Ｈ，ｔ、、　　Ｊ＝７Ｈ２）、　２．７
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　４．０　（３Ｈ，ｄ
、　　Ｊ＝３Ｈｚ）−３−９−４，５（３Ｈ，ｍ）、４
．８−５．３（２Ｈ，ｍ）、５．５−６．１　（ＩＨ，
ｍ）及び６．９−７．６（３Ｈ，ｍ）。

（Ｖ）　　乾ｆｉ　ＴＨＦ　３０　ｍ中の前目ピ（Ｅ）
　１５．０１１　（Ｄｆｄ液を攪拌しかつ冷却しながら
乾燥テトラヒドロフラン１５０ν中の硼水素化リチウム
３．ＯＩの患濁液に、反応温度が１０°Ｃを上回らない
ような速度で加えた。室温で１５時間攪拌を粘続した。

該混合物を冷却しながら２Ｍ塩ａｔを慎重に添加するこ
とＫよりｐＨ２に酸性化した。次いで、水１００Ｍを加
えた。該混合物を酢酸エチル３　Ｘ　２０　ＱｍＪで抽
出した。会した抽出物ｔ−飽和食塩水１５０Ｍで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌかつ蒸発させて、波状物とし
て２−アリル−１−（３−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）プロパン−１，３−ジオール（主にシス−ジオー
ル）　１３．１　ｇが得られた。２．２−ジメトキシプ
ロパン１００ｍｊ中のｐ−）ルエンスルホン酸５１！Ｉ
９の溶液を上記油状物に加えかつそうして得られた浴液
を１晩放置した。トリエチルアミン３ｆｆＩＪを加えか
つ浴剤を蒸発させた。該残留分をフラッジカラムクロマ
トグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（４：　９６　
ｖ／ｖ　）で＃離させて絹製することにより、無色の波
状物として（４，５−シス）−５−アリル−４−（６−
フルオロ−２−／）キシフェニル）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキサンＣＦ）　４．９５　、Ｖが得られ
＆；ＮＭＲ：１−５（３Ｈ，ｓ）、　　１−５５（３Ｈ
ｌ　　８　Ｌ　　１．５−１．９（ＩＨｊ　ｍ）１２．
２−２．５　（２Ｈ，ｍ）ｌ　３．８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ＝１　ｉｔｌ　５　Ｈｚ　Ｌ　３−９５　（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝＝３．３　Ｈｚ　）。

４．１５（ＩＨ，ｄ、ｍ、、ｒ＝ｉ　１Ｈｚ）、４．８
５−５、［１５（２Ｈ１ｍ　）１５．４　（７Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝３ｎｚ）ｙ５．４−５．７　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）及
び６．９−７．３　（３Ｈ。

ｍ）。

（ｖＯ酢酸エチル２００ｄ中の前記ＣＦ）　４．９５　
ｇの溶液中を、不変の青色が発色するまで、オゾンを通
過させた。該溶液を無色になるまでフラッジした。酢酸
エチル５Ｑｍ中のトリフ、＝９ヵ８アイ２．ｙ０溶液や
加ええ。該ａ　　　　　　１合物を室温に加温しかつ２
４時間放置した。

解削を蒸発させ、該渋貿分をフラッシュカラムクロマト
グラフィーでクロロホルムで溶離させて精製した。そう
して無色の油状物として（４−（３−フルオロ−２−メ
トキシフェニル）−２，２−ジメチル−１，６−ジオキ
サン−シスー５−イル）アセトアルデヒドＣＧ）　４．
５　ｇが得られた；　ＮＭＲ：　１．５　（５Ｈ。

Ｂ）、　　７．５５（３Ｈ，ｓ）ｌ　　２．３　（Ｉ　
Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝１２．１．５Ｈ２）ｔ　２．４５　（Ｉ　Ｈ，ｍ）
、２．７５（Ｉ　Ｈ，ａｄ、　、ｙ＝＝ｉ　８，８Ｈｚ
　Ｌ　４．Ｏ（３Ｈ？ｄｓ　Ｊ＝３　Ｈ２）　ｗ　４６
３　（Ｉ　Ｈ＋　ｄｍ　ｓ　Ｊ　＝１２　Ｈｚ）ｓ５−
４　（Ｉ　Ｈ＝　ｄ、　Ｊ＝３　Ｈｚ　）＋　６−９−
７．４　（３Ｈ，ｍ）及び９．５５１．　Ｉ　Ｈ，Ｂ　
）。

←１＃　乾燥’Ｉ’ＨＦ１００Ｆｄ中のカリウムｔ−ブ
トキシド７．２ｇの溶液をアルゴン雰囲下に０℃で乾燥
ＴＨＦ　１５０　ｍｌ中の臭化（３−カルボキシプロピ
ル）トリフェニルホスホニウム１５．０ｇの攪拌懸濁液
に加えた。該混合物を６０分間償押した。１．５時間後
、水２５０Ｍを加えかつ畑発性浴剤含諷圧下に蒸発させ
た。該水溶液を酢酸エチルで洗沙し、酢酸でｐ）１５に
敵性化しかつｅ：ｍエチルで抽出した。これらの抽出物
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）しかつ蒸発
させた。得られた油状物をフンッシュ力ラムクロマトグ
ラフイーで、酢酸エチル／トルエン／酢酸（２０：　８
０　：　２　ｖ／ｖ　）で溶離することにより精製した
。そうして油状物として４　（Ｚ）　−６−（４−［３
−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２−１メチ
ル−１，３−Ｐオキサン−シス−５−１ル）ヘキセノン
酸（Ｈ）　４１　ｇが得られた；　ＮＭＲ：１．５（３
Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、２−１−２．７（７
Ｈ，ｍＬ　６．’ｓ＜１Ｈ，ａａ、Ｊ＝１２゜１−５　
Ｈｚ　Ｌ　３−９５　（３Ｈ，ｄ−Ｊ＝＝３Ｈｚ　）　
。

４−１５　（ｉ　Ｈ，ｄｍ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　）＋　　
５１−５−５（２Ｈ，ｍ）１５．４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝３Ｈｚ　）及び６．９−７．３（３Ｈ，ｍ）。

（ｖａｔ）　ＤＭＰＵ　５０−中の水素化ナトリウム２
．９ｇ（［油中１７）　５０％Ｗ／Ｗ分散液）にアルゴ
ン下で０℃でエタンチオール４，５ＷＬｌを加えた。

６０分間後、ＤＭＰＵ　Ｓ　Ｑ　ｍｌ中の前記（Ｈ）　
２．９　ｇの＃液を加えた。該混付物を１４０℃で６時
間加熱し、冷却しかつ氷水１００ｄ中に注入した。該水
性混合物をジクロロメタン３ｘｉ　Ｑ　Ｑ　ｔｎｌで仇
浄した。水相を酢酸で−５に酸性化しかつ酢酸エチル３
ｘｉＱＱｍＪで抽出した。これらの抽出物を飽和食塩水
１００Ｍで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌかつ蒸発さ
せた。得られた油状物をフラッジカラムクロマトグラフ
ィーで詐取エチル／トルエン／ｆｆ［（５０：　５０　
：　２　ｖ／ｖ　）で溶離して精製した。そうして無色
の油状物として、４（Ｚ）−６−（４−〔６−フルオロ
−２−ヒドロキシフェニルツー２．２−ジメチル−１，
６−ジオキサン−シスー５−イル）ヘキセン酸２．０５
　ｇカ得うれた；ＮＭＲ：　１．５５（３Ｈ，ｓ）、１
．６（３Ｈ，ｓ）、２．２−２．８（７Ｈ，ｍ）、３．
８（ｉ　Ｈ９ｄｄ　ｅ　　Ｊ　”＝　１２　ｓ　　１−
５　Ｈｚ　）　ｅ　４．１（ｉＨ，ｄｍ、　Ｊ＝１２Ｈ
ｚ　）、５．１−５．５（２Ｈ＊ｍＬ　５−５　（Ｉ　
Ｈ，ｄｏ　Ｊ＝３Ｊｚ　）及び６．７−７−１　　（３
Ｈ，ｍ）。

例２０ ２−クロ日ベンズアルデヒドｉ［ｌ［ｌｙｗ、ｐ−トル
エンスルホン２２〜及ヒ４（ｚ）−エリトロ−８−ヒド
ロキシ−７−ヒドロキシメチル−８−ｏ−ヒドロキシフ
エニル−４−オクテン酸１４０１；ｌの混合物をトルエ
ン２Ｍ中で２０時間攪拌した。次いで、反応混合物をシ
リカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで、８
０　　　１：２０：２Ｃ容ｔ）のヘキサン／酢酸エチル
／　　　　：酢酸で溶離させて１Ｐｉｔ製した。そうし
て４　（Ｚ）　−’６−（〔２，４，５−シス］−２−
０−クロロ　　　　ｊフェニル−４−〇−とげ四キシフ
ェニル−１゜６−シオキサンー５−イル）ヘキセン酸ｓ
ｓ即　　　　１（４３％）　ｐ　　ｍ−ｐ−１２３〜１
２５℃が得られ、　　　　　゛該生成物の分光分析によ
る特性は例６に記載の　　　　１ものと一致した。　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　；ヒ 出発酸は以下のようにして得られた： ０〜５℃に保ったＤＭＰ０３５ｍｇ中１７）４（Ｚ）−
”；エリトロ−８−ヒドロキシ−７−ヒトロキシメ　　
　　　ゞチル−３−ｏ−／トキシフェニルー４−オクテ
ン［（Ａ）　９００１ｎ９の撹拌忽濁漱に水素化ナトリ
ウム９８０〜（鉱油中の６０％の分散液）を加え次。６
分間恢、エタンチオール１．５ゴを加えかつ咳混会物を
１６０℃で２時間加熱した。

冷却した混合物を水４ＱｍＡで袷釈しかつジクロロメタ
ン２ｘ４５＋ａＪで洗浄した。水相を酢酸で…４に酸性
化しかつエーテル４　Ｘ　４５ｍＡで抽出した。抽出物
を乾燥（Ｍｇｓｃ’ａ）　Ｌかつ蒸発させた。

こうして得られた油状物をシリカ上でのフラッシュクロ
マトグラフィーで、６０：４０：２（容楡）のトｎ・エ
ン／酢酸エチル／酢酸で溶離させて鞘゛製した。そうし
て無色の油状物として４（ｚ）−エリトロ−８−ヒドロ
キシ−７−ヒドロキシメチル−８−ｏ−ヒドロキシフエ
ニル−４−オクテン斂７８５〜（９２％）が得られた；
ＮＭＲ：　１．２　（ｔｔ　２Ｈ）、　１．８３　（ｍ
、　１　ａ）ｔ　２．４４（ｍ＝　６　ＨＬ　３．７３
　（ｍ、　３　ＨＬ　４．５　（ｍｅ　２Ｈ）ｓ５．３
（ｍ、３Ｈ）及び７．０（ｍ、　　４Ｈ）　；ｍＡｅ　
２８０（Ｍ＋）。

出発オクテンｙＶｊ＊捧（Ａ）自体は以下のようＫして
得られた： （１）　　乾燥’ｌＨＦ７５　ｍＡ中の（４−０−メト
キシフェニル−２，２−ジメチル−１，６−ジオキサン
−シスー５−イル）アセトアルデヒド１５・８ｙのｆ４
１故をアルゴン雰囲気下に、乾燥ＴＨＦ　４００ａ中の
臭化（６−刀ルポキシプロビル）トリフェニルホスホニ
ウム５１．４８　ｇ及びカリウムｔ−ブトキシド２６．
８８　ｇから製造したイリドの水冷した攪拌溶液に加え
た。該混合物を４°Ｃで１５分間、次いで周囲温度で１
．５時間攪拌しかつ次いで氷水１−ｅ中に注入した。得
られた混合物を５０％η〜エーテル／ヘキサン２Ｘ２５
０Ｍで洗浄して、中性材料の大部分を除去した。

水相を酢酸で…５に酸性化しかつエーテル４ｘ３００Ｍ
で抽出した。これらの抽出物を順次に水３Ｘ１５０１ｄ
及び飽和食塩水２Ｘ１００７Ｍで況浄し、次いで乾燥（
ＭｇＳＯａ）　Ｌかつ蒸発させた。

該残留分を７ラツシクロマトグラフイーでトルエン／酢
ＨＸ−ｆｋ／１５＃Ｒ（８０：　２０　：　２　ｖ／ｖ
）で浴部してｎ１表した。得られた固体に１０饅η〜ｆ
ｆｔ［エチル／ヘキサン２５０Ｍから結晶させることに
より、４　（Ｚ）　−６−（４−ｏ−メトキシフェニル
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シｘ−５−
イル）へ＃＊ｙｆｆ（Ｂ）　１３．０１１、　ｍ、ｐ、
９９〜１０１℃が得られた；　ＮＭＲ：１−５２　（３
Ｈ，ｓ　）＊　１−５４　（Ｉ　Ｈｌｍ）ｔ　１−５６
（３ＨＩ　ｓ）、１．８０（ＩＨ，ｍ）、２．２８（４
Ｈ。

ｍ）９２．４９（ＩＨｔ　ｍ）？　３．７７（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１１．ＩＨｚ　）、３．８２（３Ｈ，Ｓ）、４
．１６（ＩＨ，ｄｍＪ＝１１　Ｈｚ　）、　５．２８　
（２Ｈ，ｍＬ　５．４５（Ｉ　Ｈ＊　ｄ　Ｊ＝２Ｈｚ　
）、６．ｓ　３　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｔｌＪ＝７＊ＩＨｚ　
）、　６．９７（ＩＨ，ｔｄ　Ｊ＝７．　　Ｉ　Ｈｚ　
Ｌ７−２２（ＩＨ，ｔａ、ｙ＝ｓ、ＩＨｚ　）、７．４
８＜ＩＨ。

ｄｍＪ＝８Ｈｚ）。

（Ｉｔ）　　水１２１Ｍ、２Ｍ塩Ｃｌｌ０．５ｍｌ及び
ＴＨＦ　４０　ｍＡの混合物中の前記ＣＢ）　４．２０
　＆の溶液を６０〜７０℃に攪拌しながら加熱した。２
時間後、該混合物を周囲温度に冷却しかつ水１００Ｍ中
に注入した。水性混合物をエーテル３Ｘ５０ｍで抽出し
た。付した抽出物を順欠に水２ｘ４Ｑａｊ及び飽和穴塩
水４Ｑａｇで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯａ）　シか
つ蒸発させた。そうして無色の油状物として４（幻−エ
リトロ−８−とドロキシ−７−ヒドロキシメチル−８−
ｏ−メトキシフ二二ルー４−オクテン殴３．８０　ｇが
侍られた；ＮＭＲ：　１．９５（ＩＨｔ　ｍＬ　　２．
１１　（ＩＨ，ｍ）、　　　　′２．３７（５Ｈ，ｍＬ
　５．６７（２Ｈ，ｍ）−（３−８３（３Ｈｔ　　Ｓ　
Ｌ　　４．８４　（３Ｈ，ｂｒ　）。

５−２２（ＩＨ，ｄＪ＝４Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ。

ｍ　Ｌ　　６．８８　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ　Ｊ：ｍ＝７
　Ｈｚ　）−６−９８（ＩＨ，１：＋ｔＪ＝７Ｈｚ）１
７．２５（ＩＨ，ｔｄＪ　　　　　　１＝７ｅ　Ｌ５　
Ｈｚ　）−７，４２（Ｉ　Ｈ−ｄｄ　Ｊ　＝７゜１．５
Ｈｚ）。

例２１ 例６に記載と同様な方法を使用し、但しこの場曾には（
）　−４（Ｚ）　−６−（４−ｏ−ピｒロキシフェニル
ー２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５−
イル）ヘキセン酸（Ａ）から出発した。そうして、６４
チの収率で、ｆｆＬｐ、　　　　　’３２〜３５℃；２
５〔α）、＝−１１９″（ＣＬＪ、４９；ＥｔＯＡｃ　
）を有する固体として、（−）　−４（Ｚ）　−６−（
［２，４，５−シス）　−、２−ｏ−クロロ−フェニル
−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，６−ゾ万キサン−
５−イル）ヘキセン版が得られ、該生成物は例６のラセ
ミ形に関して記載したものと実質的に同じＮＭＲを有し
ていた。

必要な出発醒（Ａ）は以下のようにして得られた： （１）　　固体のカリウムｔ−ブトキシド４．４８　ｇ
をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＩ（Ｆ　７５　ａｕ中の臭
化（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウ
ム６．４４　ｇ及びＣ−）　−［２、３−）ランス〕−
テトラヒドロー５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ、メチ
ル−２−〇−メトキシフェニルフランＣＢ）　２．２４
　ｇの撹拌し、水冷した混合物に加えた。該混せ′Ｊｉ
ｌｌＪを４℃で１５分間、次いで周囲温度で１時間撹拌
しかつ次いで氷水１５０ｄ中に圧入した。得られた混合
物をエーテル２ｘ１５０１ｎｔで洗浄して、中性材料の
大部分を除去した０水相を１Ｍ塩酸でｐ）１４に酸性化
しかつエーテルＩＸ１００ｍｚ、２×５０ゴで抽出した
〇これらの合した抽出物を狽次に水２Ｘ５０ＦＩＬｌ及
び飽和′Ａ′塩水２Ｘ５０７ｄで洗浄し、次いで乾燥（
ＭｇＳＯ４）　Ｌかつ蒸発させた。該残留分をフラッジ
クロマトグラフィで、エーテル／ヘキサン／酢Ｈ，（８
０：　２０　：　１　ｖ／ｖ　）で＃離させて精製゛し
た。そうして無色の油状物として（−）−エリトロ−４
（Ｚ）　−８−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−８
−〇−メトキシフェニルー４−オクテン酸ＣＣ）　２．
７６１が得られた；■〔α〕ｏ−６８．３°（ｃｌ、１
．メタノ−＃　）　；　ＮＭＲ：　１．９２（ＩＨ，ｍ
）、２．０−２．６（６Ｈ）ｍ）ｔ　　５．６７（２Ｈ
ｔ　ｍ　Ｌ　３．８２　（３Ｈｔ　　ｓ　Ｌ　　ｓ、２
１（Ｉ　Ｈｔ　　ｄ　Ｊ　＝５　Ｈｚ　）　−５，３７
（２Ｈ−ｍ）　＋６．８７（１Ｈ９ｄｄＪ＝８，１Ｈ２
）、６．９８（１Ｈ，ｔｄＪ＝７−ＩＨｚ）−７−２５
（ＩＨｓ　ｍ）９７−４２　（１Ｈ＊　　ｄｄ　Ｊ　＝
７　ｓ　　Ｉ　Ｈｚ　）　；　ａ／６２９４　（Ｍ”）
。

（Ｉｔ）２．２−ジメトキシプロパン８．５Ｎ中の前記
（Ｃ）　２．５７．９の浴液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　−
１５（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　Ｃｏｍｐａｎｙの
登録商標）、強酸性のマクロ網状イオン交換衝脂０．５
ｇで処理しかつ咳７Ｍｍ−物を周囲温度で２１／２時間
攪拌した。

固体を謙過により除去しかつエーテルｌＱｍＪで洗浄し
た。暉液及び洗浄液を真空中で嬢縮しかっは残留分’ｉ
　ＭＰＬＣで、ヘキサン／酢鈑エチル／酢酸（８０：　
２０　：　１　ｖ／ｖ　）で＃離させて棺製した。得ら
れた清澄な油状？ｌを徐々に結晶化させることにより、
（−）　−４（Ｚ）　−６−（４−０−メトキシフェニ
ル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シスー５
−イル）ヘキセン酸（Ｄ）　２．４８　ｆが祷られた。

これをヘキサンから再結晶させて、ｍ、ｐ、７１〜７３
℃、＋６〔α〕０−１４５．５°（ｃｌ、１＊　メタノ
ール）を有する固体が得られ、これは相応するラセミ体
（例１の化合物Ａ）と実質的に同じＮＭＲスペクトルを
有していた。

（ＩＩＩ）　　ヘキセン酸（Ｄ）を例６に相応するラセ
ミ体に関して記載したと同じ方法を使用してＤＭＰＵ中
のナトリウムチオエトキシドと反応させた〇そうして、
９４％の収率で、′５〔α〕Ｄ−１２８，６゜（ｃ　Ｏ
１５３；　ＦｉｔＯＡｃ　）を有する無色の油状物とし
て（−）　−４−（Ｚ）　−６−（４−ｏ−ヒドロキシ
フェニル−２，２−ジメチル−１＃６−ジオキサン−シ
スー５−イル）ヘキセン酸が得られた。この生成物は例
６に記載したラセミ体と実質的に同じＮＭＲスペクトル
を有していた。

フラン誘尋体ＣＢ）自体は次のようにして得られた： Ｑｖ）　　無水スクシン酸２２ｇ、ｏ−メトキシベンズ
アルデヒド２０ｇ及び無水の塩化亜鉛４４ｇｔ−ｐクロ
ｐメタクロアルミナ上で乾燥）２００ｄに加えかつ該混
合物をアルゴン雰囲気下に攪拌した。氷冷した混合物に
トリエチルアミン４１威を２０分間かけて加えた。次い
で、反応混合物を２０〜２５℃で１８時間攪拌し、その
時間後に２Ｍ塩酸１６０−及び酢酸エチル２００ゴを加
えた。そうして得られた混合物を５分攪拌した。水相を
分離しかつ酢酸エチル１５０ｆｆｌＡ’で抽出した。会
した抽出物を飽和食塩水５０ｄで洗浄しかつ次いで飽和
電炭敏チトリウム溶欣３Ｘ２［）［）７ｄで抽出した。

合した水性抽出物を酢酸エチルで洗浄しかつ次いで績塩
酸で−２に酸性化した。分離した抽出物を昨はエチル２
ｘ１５Ｑｍｊ中に抽出した。合した抽出物を酸不含にな
るまで、飽和食塩水４ｘ５Ｑｍで仇沙し、次いで乾燥（
ＭｇＳＯ４）　Ｌかつ蒸発させた。該残留分にトルエン
３００ｒＩＬｔを加えかつ該混合物を大気圧で、残留物
質が１１０℃に達するまで蒸留した。２０℃に冷却して
、テトラヒドロ−２−Ｃ−メトキシフェニル・−５−オ
キソ−３−フランカルボン２２７．２ｇ（７８％）が白
色の結晶質固体（ｍ、ｐ、１０６°Ｃ）として得られ、
該物質はＮＭＲにより〔２，６−シス〕−異性体と〔２
゜３−トランス〕−異性体の混合物であることが判明し
た：　２．８−３−０　（２Ｈ，ｍ　Ｌ　　３．１−５
−６（ＩＨ，ｍ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、５．８２（３
／４　Ｈｔ　　ｄ）　（）ランス］、　　５．９５　（
”／、　Ｈ。

ｄ）Ｃシス）、　　６−８−７．５　（４Ｈ，ｍ　）。

（Ｖ）（：２．３−シス〕−と［２，３−）ランスフ−
テトラヒドロ−２−０−メ）＃ジフェニルー５−オキソ
ー６−フランカルボン設置８８・６ｇの混合物を水４８
０Ｍ中の濃慌酸６２０祷の氷冷浴液に加えかつ２０〜２
５℃で１８時間攪拌した。次いで、水８００Ｍを加えか
つ該混合物を酢酸エチル２Ｘ７５ＯＮで抽出した。合し
た抽出物を食塩水４　Ｘ　５００　ｎｌｌで酸不含にな
るまで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌかつ低容積に蒸
発させた。トルエン１Ｊ３を加えかつ蒸留を大気圧で残
留物質が１１０℃の温度に達するまで継続した。冷却し
て、白色の結晶質固体として純粋な〔２，３−トランス
フ−テトラヒドロ−２−〇−メトキシフェニル−５−オ
キソ−３−フランカルボン酸１６９．５ｇ（９０％）が
分離された；ｍ、ｐ、１３３〜１３４℃；　ＮＭＲ：　
２．８−３．０　（２ａｔｄ　Ｌ　　３．３−３．６　
（Ｉ　Ｈ）　　ｍ）ｔ　　３．８　（３Ｈ。

ｓ）ｔ　　５．８２（ＩＨｔ　　ｄ）、６．８−７．４
（４Ｈｔｍ）。

（Ｖｌｌ　　Ｍいｒｎ酸エチル１５０Ｆｄ中のｄ−エフ
ニトリ７６１．２ｇの＃ｊ液を熱い酢酸エチル６５０−
中のｃ２．６−トランスフ−テトラヒドロ−２−〇−メ
トキシフェニル−５−オキソ−６−フランカルボンｌＲ
８７，６９の靜液を加えた。該混合物を２時間かけて菫
温に冷却しかつ形成された結晶買置を薄遇によって分離
することにより、ｌ〔α］、＋４０．２’（メタノール
）を有する固体動員６２ｇが得られた。この物質を酢酸
エチルから２回Ｍ　１４晶させて、に５〔α’＋、　＋
　５０．３’　（メタノール）を有する光学的に純粋な
固体４８ｇが得られた。この固体金酢酸エチル１ノ及び
２Ｍ塩酸１５０Ｍに加えた。酢酸エチル層を食塩水２Ｘ
１００で洗浄液の−がＰＨ２〜６になるまで洗浄し、次
いで乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌかつ蒸発させｆｃｏ該残留
分を沸騰トルエン２００ａ中に溶解させた。不溶性物質
を熱濾過によって除去した。

薄液を冷却して、■〔α〕っ＋３３．０’（メタノール
）を有する（＋）　−（２、５−）ランスフ−テトラヒ
ドロ−２−〇−メトキシフエニル−５−オキソ−３−フ
ランカルボン酸（Ｅ）　２７．４．９が得られた。トル
エンから再結晶させて、′５（α〕Ｄ＋　３３．８°（
メタノール、ｍ、ｐ−１２５〜１２７　　　　　□℃（
分解）を有する物質が得られ、これは少量のサンプルを
その（−）−アミルエステルに転化　　　　□しかつ”
　’　Ｃ−ＮＭＲスペクトルの試験により〉９８　　　
　１チが光学的に純粋であることが判明した。

霞　乾燥テトラヒドロ２ン１５［］ｄ％の前記　　　　
　−＜ｗ）　９７．５　ｇの溶ｇを１５°Ｃに冷却しか
つ温度　　　　２０〜２５℃に維持しながらテトラヒげ
ロフラ　　　　）ン５００１ｒＬｔ中のポラ２０１Ｍ浴
液で処理した。

３０分間後、反応は終了しく　ＴＬＣ分析によって　　
　　１判定）かつ水２００　ｍｌを徐々に加えて、過剰
の　　　　ｉ′ボランを分解させた。該混合物を真空中
で固綿　　　　Ｅ５カ、っ該残留分を酢酸！？＃５００
１１６とヨ合し　　　　域′た。有機相を順次に飽和炭
酸カリウム浴液２ｘ　　　　′）１００ｄ及び飽和食塩
水で洗浄し、乾燥ＣＭｇＢＯ４）　　　　”しかつ蒸発
させた。そ５して粘稠な油状物とし　　　　′て（４，
５−）、ｙンス〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシメチ
ル−５−〇−メトキシフェニル　　　　□フランー２−
オン（Ｆ）　８１．８　ｇが得られ、該物　　　　゛賞
はｌ〔α］Ｄ−１４，２°（メタノール）及び満足しう
るＮＭＲスペクトル（ｄｅ−アセトン）　：　２．６（
３Ｈ，ｍ）、３．７（２Ｈ，ｍＬ　　３．８（３Ｈ。

ａ）？　　４．１　（ＩＨ，ｂｒ）、５．５５（ＩＨ，
ｍＬ６．８−７．５　（４Ｈ，ｍ　）　’に＠１．てい
た。

（Ｖｌｉ１３　１１２−ジメトキシエタン１５ＯＮ及び
乾燥トルエン５００−中の前記（Ｆ）の溶液を窒素雰囲
気下−６０℃に冷却した。次いで、水素化ジイソブチル
アルミニウムのトルエン酸Ｈ６７２１１’１ｊ（１，２
３Ｍ溶液）を徐々に加えた。６０分間後、反応をメタノ
ール５Ｑｍ／を加えることにより慎靜させかつ該混合物
を室感に加熱した。次いで、２Ｍ塩酸１Ｊ及び酢酸エチ
ル５００−を加えかつ該混合物を攪拌した。水相を分離
しかつ酢酸エチル２Ｘ５００−で抽出した。酢酸エチル
相と抽出物を合し、乾燥（Ｍｇｓｏ、）　Ｌかつ蒸発さ
せた。残留油状物を熱いトルエン５００ｄ中に溶解させ
た。得られた浴液を冷却することにより、白色の固体と
してＣ−）　−［２、３−トランス〕−テトラヒドロー
５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−〇−メト
キシフェニル７ランＣＢ）　６３．３　＃が得られた；
に６〔α〕。

−２４，２°（メタノールＬ　ｍａｐ、１１０−１１１
°Ｃ：ＮＭＲ：　１．５−２．４　（３Ｈ，ｍ）、　３
．４−４−０　（２Ｈｔ　　ｍ）、　　３．８（３Ｈ，
Ｂ）１　４．２−４．８（２Ｈ１ｂｒ）１５．２５（Ｉ
Ｈｌ　　ｍ）９　５．６（ＩＨｔｍ　）　＋　　６−９
−　７．９　（４Ｈｔ　　ｍ）。

例２２〜２３ 例１に記載と類似した方法を使用して、以下の化合物が
得られた： （例２２　’）　：　（−）　−４（Ｚ）　−６−（［
２、４。

５−シス）−２−０−シアノフエニル−４−ｏ−ヒドロ
キシフエニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセ
ン酸、収率７４％、油状物して＋５〔α］Ｄ−１０３．
６°（ｃ　２．５８　ｚ　ＥｔＯＡｃ　）、（−）　−
４（Ｚ）　−６−（〔２、４、５−シス〕−２−ｏ−シ
アノフエニル−４−ｏ−メトキシフェニル−１，３−ジ
オキサン−５−イル）ヘキセノン酸から出発〔該出発物
′ＪＩ４は例２１　（Ｉｆ）の（尊から出発して、？０
１の相応する出発物質に類似した方法で、油状物として
収率５７チで得られる；　Ａ（α：１Ｄ−１１２，８°
（ｃ　Ｑ−４５４＊　ＥｔＯＡｃ）、ＮＭＲにラセミ体
に実質的に同じ〕 （例２３　）　：　（−）　−４（Ｚ）　−６−（Ｃ２
、４。

５−シス）−２−ｐ−シアノフエニル−４−ｏ−ヒドロ
キシフエニル−１．３−ジオキサン−５−イル）ヘキセ
ン酸、収率６６％、固体として、ｍ、ｐ−５５〜５５℃
；　”（ｄ）Ｄ−１３２，５゜（ＣＯ，４；　ＥｔＯＡ
ｃ　）、（−）−４（Ｚ）　−（Ｃ２、４゜５−シス）
−２−ｐ−シアノフエニル−４−〇−メトキシフェニル
ー１．３−ジオキサン−５−イル）ヘキセノン酸から出
発〔該出発物置自体は例２１　（１）のＣＤ）から出発
して、例１の相応する出発物質に類似した方法で収率４
９％で油状物として得られる；　ＮＭＲ：　１．６　’
５　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）２−０　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、
２．３０　（ｍ−４Ｈ）−２−５４（ｍ、Ｉ　Ｈ）−３
，８５（ｓｔ　　３Ｈ）、４．１８（ｍｅ−”’）、５
．３１　（ｍ−３Ｈ）−５ｊ　７（８，Ｉ　ＨＬ　　６
Ｖ　１　（ｍｙ　　２ＨＬ　　７．２７℃ｍ、ＩＨ）、
７．５３（ｍ、　１Ｈ）ＡＶ７．６ａ（Ｓｅ　　４　Ｈ
）　　ｐ　　ｍ／ｅ　　４２０　（Ｍ”））。

例２４ 水２．５Ｍ中の炭酸水素ナトリウム２２１ｎ９の溶　　
　　□液を、メタノール２．５Ｍ中ノ４　（Ｚ）　−６
−（［２，′４．５−シス］−２−０−クロロフェニル
−４更 一ｏ−ヒドロキシフエニル−１．６−ジオキサ１ノー５
−イル）ヘキセン酸１００〜の攪拌した。　　　　′３
０分間後、該混合物を真空中で蒸発乾固した。　　　　
：残留分からトルエンとの共沸蒸留により残留水を除去
して、白色の固体として４　（Ｚ）　−６−（’Ｃ２，
４，５−シス）−２−ｏ−クロルフェニル−４−ｏ−ヒ
ドロキシフエニル−１．３−ジオキサン−５−イル）ヘ
キセン酸ナトリウム１０１１１Ｉ９（９５１、ｍ、ｐ、
９７〜１００℃が得　　　　□られた。

同様な方法で、但し出発４５２７質として重炭酸カリウ
ムを使用して、２−ｏ−クロロフェニル−′４−ｏ−ヒ
ドロキシフェニルー１．３−１’オキ　　　　□サンー
５−イル）ヘキセン酸のカリウム塩（ｍ。

ｐ、６３〜６５℃）が得られた。

例２５ ピペリジン４６〜をｌ！ｒ１：酸エチル１ｄ中の４（Ｚ
）−６−（２−ｏ−１０ｔｚ）ｚニル−４−□−ヒドロ
キシフェニルー１．６−シオキサンーシスー５−イル）
ヘキセン酸２Ｑ１雫の溶液に加えた。該混合物を０〜５
℃に冷却しかつヘキサン５　ｍｌを加えた。デカンテー
ションによって残留ゴム状物から過剰のｍ列を除去した
。ゴム状物をヘキサンで崗定することにより、白色の固
体が得られ、該固体を１：１（容１ｋ）のへキサン及び
ジクロロメタンから再結晶させた。それにより白色の同
体として４ＣＺ）−６−＜Ｃ２゜４．５−シス）−２−
ｏ−クロロフェニル−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−１
．３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン版のピペリジン
１１１■（４６％）、ｍ、ｐ、６８〜６９℃が得られ゛
た。

例２６〜２８ 例１９に記載と同僚な方法を使用し、但し式Ｍｌ　（Ｒ
ａ＝　Ｒｂ＝メチル）の適当な２．２−ジメチル−１，
３−ジオキサン誘導体から出発して式Ｉの以下の化合物
が得られた： 前記化合物の部分的ＮＭＲスペクトルデータは以下のと
おりであった二 （例２６）：　５−４０　（ｄ　　Ｊ＝２Ｈｚ、　１Ｈ
，ジオキサン−０４−Ｈ）、　５．７５　ＣＩ　ＨＩ　
　Ｓ、ジオキサン−０２−Ｈ）、６．７７３−７−０７
（，３芳香族Ｈ）、７．７０（ｓｔ　４該芳香族Ｈ）；
（例２７）：５．４５（ＩＨ，ｄＪ＝２Ｈ，ジオキサン
−０４−ａ）、６．０　＜　Ｉ　Ｈ，ｓ、ジオキサン−
０２−Ｈ）、６．６６−６．９３（ｍ、３　　　　′芳
香７＃Ｈ）、７．４５−７．８５　（４芳香族ｎ）ｓ（
例２８　）　：　５．４５　（Ｉ　Ｈ，ａ　Ｊ−２Ｈ２
，ジオキサン−ｃ４−ａＬ　　５．８＜　ｉ　Ｈｓ、ジ
オキサン−ｃ２−Ｈ）、６．７−７１　（ｍｔ　　３芳
香族　　　１Ｈ）、７．７０　（ｓ、４芳香族Ｈ）。

例２６及び２７の出発勧賞は、例１９におけると概して
同じ方法で以下のようにして製造した： （１）　　ｊＥ　ｍ　ソ／ロロメタン２５０７ｕＣＦ＋
の５−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド２３．
１．９〔米国特肝第４３６７２３４号に記載と同様な方
法により、白色固体（ｍ、ｐ、４１−４３９０）として
製造〕及び無水塩化亜鉛４５．９を含有する俗液にアル
ゴン８囲気下で攪拌しかつ冷却しながら、反応温度が２
５℃を越えないような速度で加えた。攪拌は１５分間継
続した。該混合物を２Ｍ塩酸でｐ）１２に酸性化しかつ
酢酸エチル６ｘ１５Ｑｔｎｌで抽出した。合した抽出物
をｔ！和食塩水６Ｘ１００Ｎで洗浄しかつ炭酸水素ナト
リウムの飽和浴液で抽出した。合した水性抽出物を酢酸
エチル５Ｑｍで洗浄し、ｉｉｓ塩酸を使用してｐＨ２に
酸性化し、かつ酢酸エチル４Ｘ１００ばて溜めした。こ
れらの抽出！＃？飽和食塩水６×５０廐で洗浄し、乾燥
（Ｍｇｓｏｚ）　Ｌ、かつ蒸発させた。そうして〔２，
６−シス〕と（２，３−トランス〕ジアスチオマーの油
状混合物（Ａ）（３９：６１　：高圧液体クロマトグラ
フィー［ＨＰＬＣ］分析による）としてテトラヒドロ−
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−□５−
オキンー３−フランカルボン酸４０ｇが傅　　　″られ
た；　ＮＭＲ：　２．９３　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝Ｆ３
Ｈｚ）９　　　　　’３．４４（ＩＨ，ｍ）、　　３．
８８（３Ｈ，５Ｌ５−８２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．
７Ｈｚ　）及び７．１０（３Ｈ，ｍ）。　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１（１１）前記ジアステレオマ
ー混合物Ａ３５ｇを一価酸（５８ｍＪ及び水８５ｍ１か
ら製造した溶液に加えた。該混合物を急速に７２時間攪
拌した。冷　　　□却しながら水１６０Ｍを加えかつ該
混合物を酢　　　□酸エチル３Ｘ１５０ｍ７！で抽出し
た。合した抽出物を飽和食塩水６Ｘ１００ゴで洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌかつ蒸発させた。そうして白色
の固　　　体としてテトラヒドロ−２−（５−フルオロ
−２−メトキシフェニル）−５−オキソ−６−７′ラン
カルボン敵２６．４　ｇ　（ＨＰＬＣにより〔２，３−
シス〕対Ｃ２，５−）ランス〕ジアステレオマーの比１
４：８６）が得られた。トルエンから与結晶させること
によ’）、Ｃ２，６−トランス〕興性１＋を更に高化さ
せることができた（２０．７ｇ；８：９２＝シス：トラ
ンス）。この丹結晶させた吻Ｊを硫酸４１　ｍｌ及び水
９５ｄかＬ：）製造した浴液に加えた。該混合物を６０
°Ｃで２．５時間加熱した。水１００−を加えかつ該混
合物を酢酸エチル３Ｘ１００７Ｖで抽出した。

合した抽出物を飽和食塩水６Ｘ１００７Ｆ１７で洗浄し
、乾燥（ＭｇｓＯ４）　Ｌかつ蒸発させ友。そうして白
色の固体としてＣ２，３−）ランスフ−テトラヒドロ−
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルフェニル−
５−オキソ−３−フランカルボン酸（Ｂ）　２０　ｇ（
ＨＰＬＣ分析によ’）（２，３−シス〕ジアステレオマ
ー２多ψを含有）が得られた。

（ｉｉｉ）　　乾燥”Ｉ’ＨＦ　１００−中の前記（Ｂ
）　１９．３１１の氷冷した攪拌溶液にアルゴンの雰囲
気下にボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（１１ｓ
ｍ、テト２ヒｒロフラン中のＩＭ）を加えた。核混曾物
を呈温に加温しかつ攪拌を１５時間継続した。水４０Ｍ
７に冷却しなから１４重に加えかつ浴剤を蒸発によって
除去した。該残留分を酢酸エチル１００ａ中に溶かした
。そうし【得られた溶液を順次に飽和炭酸カリウム溶液
２０成及び飽和食塩水５Ｑｍｌで洗浄し、欠いて乾燥（
ＭｇｓＯＪしかつ蒸発させた。そうして油状物として〔
４゜５−トランス〕−テトラヒげロー５−（５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチルフ
ラン−２−オン（Ｃ）　２０．５　ｇカ４られた；　Ｎ
ｌｖ’Ｒ：　２．ｓ　−２，８（３Ｈ、ｍ　）　ｔ　　
３．６−’ＬＯ（５Ｈ−ｍ　Ｌ　　５，５７　（Ｉ　Ｈ
１ｄＪ＝５．５Ｈｚ　）及び６．６８−７．０６　（３
Ｈ，ｍ）ｕＱｖ）　　前記（Ｃ）　２０．２　ｇ、乾燥
トｈｘ７９０ｍｌ及び乾燥１．２−ジメトキシエタン２
２ｍを含有する攪拌混合物にアルゴン雰囲気下で一７０
’Ｃで４５分間で水素化ジイソブチルアルミニウムの溶
液１１４１Ｍ（’）ルエン中１．５Ｍ）を加えた。

攪拌を２時間継続した。次いで、メタノール３―を加え
かつ該混合物を呈温に加温した。！！ｊ！和案頃水１２
０Ｍ及び酢酸エチル′５００幅を加えた。隠退により不
溶性物置を除去した。有機相を分離しかつ水相を酢酸エ
チル１００ａで抽出した。合した酢酸エチルフラクショ
ンを飽和食塩水２Ｘ１００１１Ｊで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　Ｌかつ蒸発させた。残留油状物をフラッジク
ロマトグラフィーで、石油エーテル（沸点４０〜６０℃
）／酢酸エチル（に４ヅＶ）で溶離させることにより摺
装した。そ５して白色の固体として［２，３−）ランス
フ−テトラヒドロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）−５−ヒｒロキシ−６−ヒドロキシメチルフ
ラン（Ｄ）　９．２ｇが得られた；　ＮＭＲ：　１．７
５−２．４５（３Ｈ，ｍ）？　　３．６５−４．０５　
（２）１ｔ　　ｍ）ｔ３．８５（３Ｈ，ａ）、４．４５
（ＩＨ，ｉ、Ｊ＝＝４Ｈｚ）□−５・、２５　（ｉ　Ｈ
＋　　ｄ　Ｊ　＝３　Ｈｚ　）、５．６５　（１Ｈ−ｂ
ｒ　ｓ　）及び６．８６−７．２３　（３Ｈ，ｍ　）。

（ｖ）　　ＪＬ化（３−カルボキシプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウム４９．８　ｇ、カリウムｔ−−ｆト
キシド２６．０．９及び乾燥トルエン３００７１１１４
を含有する混合物をアルゴン′１＃囲気下で８０℃で３
０分間攪拌し、かつ嶌温に／？即した０乾燥テトラヒト
筒フラン４０壓中の前記（Ｄ）　７．０　ｇの溶液を加
えかつ攪拌を１時間継続した。水１４０―を氷水で冷却
しなから■えかつ該混合物を酢酸エチル３　Ｘ　６　Ｑ
ｍＪで洗浄した。水相を１１［ｉ’で−５に酸性化しか
つ酢酸エテル３ｘ１００ｍ／で抽出した。これらの抽出
物を合し、固形物ｍを濾過によって除去しかつ濾液を蒸
発させた。該残留分をエーテル１００Ｍと混合しかつ残
留固体を濾過により除去した。次いで、この濾液を炭酸
水素ナトリウムの飽和浴液３Ｘ１００７Ｍで抽出した。

合した抽出物を酢酸エチル１００ゴで洗浄した。次いで
、水相を修酸でｐＨ５に酸性化しかつ酢酸エチル３Ｘ１
００１１１／で抽出した。

こ、れらの合した抽出物を飽和食塩水１５０Ｍで洗浄し
、乾燥（λ（ｇ８０４）　ｔ、かつ蒸発させた。そうし
て油状物としてエリトロ−４（Ｚ）　−８−ヒドロキシ
−７−ヒドロキシメチル−８−（５−）ルオロー２−メ
トキシフェニル）オクテン［（Ｅ）９．０１１　得られ
た；　ＮＭＲ：　１．８−２．６　（７Ｈ，ｍ　）ｊ３
−７５　（２Ｈ＝　ｍ）、３−７８　（６Ｈｅ　　ａ　
Ｌ５−２−５−５Ｃ３Ｈｖ　ｍ）ｔ　　６−２（３Ｈ，
ｂｒｓ）及び６．７−７．３（３Ｈ，ｎ）。

（ｖｉ）　　前記（Ｅ）　６．３　ｇ、ｐ−トルエンス
ルホン酸５ｍ９及び２．２−ジメトキシプロパン４０Ｍ
の混合物を周囲温度で１６時間放置した。トリエチルア
ミン３滴を加えかつ溶剤を蒸発させた。

該残留油状物をフラッシュクルマドグラフィーで、トル
エン／酢酸エチル／酢！！（８５：１５：　２　ｖ／ｖ
　）で溶離させることにより硝裳した。

そうして無色の油状物として４　（Ｚ）　−６−（４−
（５−フルオロ−２−メトキシフェニル〕−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘギセ
ン酸ＣＦ）　６．４　ｇが得られた：ｋｎｉＲ：　１−
４５　（３Ｈ，ｓ　Ｌ　　１−４８　（３Ｈ，ｓ）。

１．６−２．５　（７Ｈ−ｍ　）−６−７４（３Ｈｅ　
　ｓ　）＃３．６２−３．７８　（Ｉ　Ｈ，ｄｍ、　Ｊ
＝１１　Ｈｚ　Ｌ４、Ｏ２−４−１３（ＩＨ，ｄｍＪ＝
１１Ｈｚ）。

５−０５−５−３８　（２Ｈ，ｍＬ　　５．３　（Ｉ　
　Ｈｓ　　ｄＪ−３Ｈｚ）及び６．６−７．１５（３Ｈ
，ｍ）。

＆Ｉ　　ＤＭＰＵ　８［１−中の水素化ナトリウム２．
６２　＃（鉱油中の５０％ｖ／ｗ分散液）の攪拌懸濁額
にアルゴン雰囲気下で０℃でエタンチオール４・４−を
加えた。１時間後、該混合物を８５℃に加熱しかつ次い
で周囲温度に冷却した。ＤＭＰＴＪ　２０罰中の前記（
Ｆ）　３．５２１の溶液を加えかつ該混合物ｔ−８５℃
で２時間加熱した。冷却した混合物を氷水１６０ｇ中に
注入しかつジク四ロメタン２Ｘ１００Ｍで抽出した。水
相を２Ｍｍ酸で−３に酸性化しかつエーテル３Ｘ１５０
１１ｆ７テｍ出した。合した抽出物ｔ−順次に水２Ｘ１
００１ｊ及び飽和食塩水１００ばで洗浄し、次いで乾燥
（ＭｇＳＯａ）　Ｌかつ蒸発させた。その残留油状物を
フラッジクロマトグラフィーで、トルエン／酢酸エチル
／＃酸（８０：　２０：　２　Ｖ／Ｖ　）で溶離させる
ことにより精製した。そうして無色の油状物として４　
（Ｚ）　−６−（４−Ｃ５−フルオロ−２−ヒドロキシ
フェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
シス−５−イル）ヘキセン酸２．６２　ｇが得られた；
　ＮＭＲ：　１．５　（３Ｈ，ｓ　Ｌ　　１．５５　（
３ａ＊　　ａ　Ｌ　　２．２−２．８（７Ｈｔ　　ｍ　
Ｌ　　３．８　（Ｉ　Ｈ，ａａ　Ｊ＝１２．１．５Ｈｚ
）、４．１　（ＩＨ，ｄｍＪ＝ｉ２Ｉ（ｚ）、５．ｉ−
５，６（２Ｈ−ｍ　）　ｓ　　５−４　（Ｉ　Ｈｓ　　
ｄ　Ｊ　＝３　Ｈｚ）及び６．７−７．３（３Ｈ，ｍ）
。

例２９ 例２０の第（１）部に記載に類似したウィティッヒ方法
を使用し、但しこの鳩舎には（Ｃ２、４゜５−シス）−
２−０−クロロフェニル−４−ｏ−ヒドロキシフエニル
−１．３−Ｐオキサン−５−イル）アセトアルデヒド及
び臭化（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホ
ニウムとカリウムｔ−ブトキシドから製造したイリｒか
ら出発して、２３％の収率で４　（Ｚ）　−６−（〔２
，４，ｂ−シス）−２−０−り筒口フェニル−４−Ｏ−
ヒドロキシフエニル−１，３−ジオキサン−５−イル）
ヘキセン酸を得ることができる。これは例２０．６及び
２で率献したものと実質的に同一であった。

出発アセトアルデヒド肪導′ｆ４−は、以下のようにし
て得られた： 執）　乾燥ＴＨＦ　１０−中の〔４，５−シス〕−５−
アリルー４−ｏ−メトキシフェニル−２，２−ジメチル
−１，６−ジオキサン７．８６　ｇの耐液を、乾燥ＴＨ
Ｆ　７５　ｍｌ中の、クロロフェニルホ　　　　ニスフ
ィン１６．６０．９及びリチウム金属２．１１から製造
したリチウムジフェニルホスフィトの溶液でアルコ９ン
雰囲気下で４°Ｃで処理した。核晶　　　゛合物を４℃
で０．５時間、次いで５０℃で３．５時　　　□間攪拌
し、１０℃に冷却しかつ氷水混合物５００（プ中に注入
した。該水性混合物を酢酸で酸性化　　　８しかつエー
テル３　Ｘ　２０　Ｑｄで抽出した。合し　　　ゝた抽
出物を水３ｘ１００ｍＪ、次いで飽和食塩水　　　□゛
２Ｘ１００ゴで洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０ａ）　Ｌかつ溶
剤を蒸発させた。得られた油状物をフラッシュ　　　゛
クロマトグラフィーで、１２．５％η〜の酢酸工　　　
、１チル／ヘキサンでＪＷｍ！させて精製するととＫよ
　　　４ト リ、ｍ、ｐ、４９〜５１℃及び満足し５るＮＭＲＡぺ　
　　［クトルを有する〔４，５−シス〕−５−アリルー
４−〇−ヒトｐキシフェニル−２，２−ジメチル−１，
６−ジオキサン７．２０　ｇが得られた。

（ｂ）　　２−クロロベンズアルデヒド１ｍＪ、ｐ−）
ルｘンｘｓｔ＊ンｔＲ２ｏＩＩ＆９及びＩ：４．５−１
ス：１−５−アリル−２，２−ジメチル−４−ｏ−ヒド
ロキシフェニル−１，３１’オキサン５００９の溶液を
トルエン１ｄ中でアルゴン雰囲気下で２時間攪拌した。

エーテル５０ｍを加えかつ咳全混合物を０．５Ｍ水酸化
ナトリウム溶液２×２５１７で洗浄した。次いで史に１
エーテル相を飽和食塩水３×４０Ｍで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ８０４）しかつ蒸発させた。該残留分をシリカ上での
フラッジカラムクロマトグラフィーによって梢製した。

１２％（Ｖ／Ｖ）の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させる
ことにより、無色の同形として〔２゜４．５−シスツー
５−アリル−２−ｏ−クロロフェニル−４−ｏ−ヒドロ
キシフエニル−　１　ｅ３−ジオキサンが得られた；４
９４■（７４，５％）、ｍ−ｐ−ｓ　７〜８９℃；　Ｎ
ＭＲ：　１−８５　（ｍ　＊１　Ｈ）＝　　２．１５　
（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、２．６８　（ｍｅ　　ＩＨ）＃　
　４．２６Ｃｍ、　　２Ｈ）、　　５．０７（ｍｌ　　
２Ｈ）。

５−５０　（ｄ、Ｉ　Ｈ）、ｂ−６８（ｍｔ　　Ｉ　　
Ｈ）　ツ６・０６（ｓ　、Ｉ　Ｈ）　７−１０　（ｍ　
ｔ　　７　Ｈ）及び７．７２（ｍ、　２Ｈ）。

（ｃ）　　塩化メチレン３５ＩＩｔＡｃｐのＣ２，４ｅ
５−”ス〕−５−アリルー２−Ｏ−クロロフェニル−４
−〇−とド四キシフェニルー１．３−ジオキサン３７０
雫の溶液に一７８℃で、不変の宵色が発色する【でオゾ
ンを通過させた。該溶液を無色になるまでアルビンでフ
ラッジしかつトリフェニルホスフィン６９０１ψを加え
た。該混合物を冨温になる電で放置しかつシリカ上のフ
ラッジカラムクロマトグラフィーで摺装した。

３０　％　（ｖ／ｖ）のｆｙＩｌ：酸エチル／ヘキサン
テ１＠離シて、無色の油状物として（〔２，４，５−シ
スツー２−ｏ−／ロロフエニル−４−ｏ−ヒドロキシフ
エニ、ルー１．３−ジオキサン−５−イル）アセトアル
デヒド１６７ｍ９（４５％）が得られた；　ＮＭＲ：　
２．６２　（ｍｌ　２Ｈ）＄　３１５　（ｍ。

１Ｈ）、　　４．２８（ｍｊ　　２Ｈ）？　　５．４７
（ｄ、ＩＨ）、　　６．０５（ｓ、　ＩＨ）、　　７．
４３（ｍｅ　　８Ｈ）及び９．７０　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ
）　；　ｍ／ｅ　３３３　（Ｍ”＋Ｈ）。

例３０ 例２０に記載に類似した方法を使用して、夫々重炭販ナ
トリウム及び電炭戚カリウムを使用して、（−）　−４
（Ｚ）　−６−（［２、４、５−シス”ｌ−２−０−ク
ロロフェニル−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−
ジオキサン−５−イル）ヘキセノン酸のナトリウム塩（
ｍ−ｐ、６５〜６９℃）及びカリウム塩（ｍ、ｐ、９６
〜９８℃し吸湿性〕）を製造した。

例６１ 次１１ＣＨ楽学的投与形の実例として、タブレット、カ
プセル、注射及びエーロゾル製剤を挙げる。これらは製
薬業者にとって公知の常法で製造すイ）ことができかつ
ヒトにおいて治療用又は予防用として使用するために適
当である：（〜　タブレット　Ｉ　　　　　　　　　９
／タブレット化合物Ｘ”　　　　　　　　　　　１．０
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　４・０トウ
モロコシ般粉ペースト（５％ η〜水性ペースト）　　　　　　　　　　　　０．７５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１．０化合
物Ｘ”　　　　　　　　　　　　　　５０ラクトース（
Ｐｈ、Ｂｕｒ）　　　　　　　　　　　　２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　６・０
トウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　　　１５．０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３．０化合物
Ｘ”　　　　　　　　　　　１００２クトーｘ　（Ｐｈ
、Ｅｕｒ、）　　　　　　　　　１８２．７５クロスカ
ルメロースナトリウム　　　　　１２．０ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　３．０（ｄＪ　　カプセ
ル　　　　　　　　　　　　ＩＲ９／Ｒ９／カブセルＸ
”　・・・　・・・　・・・　・・　　１０ｍ９ラクト
−ｘ　（Ｐｈ、Ｅｕｒ、）　・”　　・・・・”　４８
８．５ステアリン酸マグネシウム　・・・　・・・　　
１．５（ｅ）ａｌｆｆ液Ｉ　　　　　　　　　　　　　
　＜５０ｍｙ／ｄ）化合物Ｘ“（遊＃Ｉｆ酸形）・・・
・・・　−・　　　５．Ｄ％ｗ／ｖ１Ｍ水敏化ナトリウ
ム溶液　・・・　・・・　　１５．０％η〜０．１Ｍ塩
！（−７，６に＃Ｉ４整） ポリエチレングリ；−ル４００　・・・　　　４．５％
Ｗ／Ｖ注射用水で１００優に補充 （ｎ注射液ＩＩ　　　　　　　　　　　（１０ｍ＆／１
＋１７）化合物Ｘ４Ｊ遊離酸形）・・　・・　・・　　
１．０％η〜燐酸ナトリウムＥＰ　・・−・・・　・・
・　　　３．６％歌〜０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 注射用水で１００％に補充 （ｇ）注射液１　　　　　　　　　　　（１吟篇、ｐ）
１６に緩衝） 化合物Ｘｌ）　（遊離酸形）・・　・・・　　０．１％
η〜燐酸ナトリウムＢＰ　　・・・　・−・　・・・　
　２．２６％ｗ／ｖクエン酸　　・・　　・・　　・・
・　・・・　・・・　　０．３８％ｖｒ／ｖポリエチレ
ングリ；−ル４００　・・・　・・・６．５％η〜注射
用水で１００％に補充 化合物Ｘ　・・・　・・・　・・・　・・・　　　１０
．０）！１２ンルビタン　・・・　・・・　　　　１３
．５トリクロロフルオロメタン　川内９１０．０ジクロ
ロジフルオロメタン　山・・・４９０．０化合物ＸＳ　
　　・・・　・・・　・・・　　　　０．２トリ油酸ソ
ルビタン　・・・　・・・　　　　０．２７トリクロロ
フルオロメタン　・・・−７０，０ジクロロジフルオロ
メタン　・・・−２８０，０ジクロロテトラフルオロエ
タン　・・・１０９４．０化合物Ｘ＋　　・・　・・・
　・・・　・・・　　２．５トリ油酸ソ、ルビタン　・
−・　・・　　・・・　６，６８トリダロロフルオロメ
タン　・・・　　６７．５ジクロロジフルオロメタン　
・・・　１０８６．ＬＩジクロロテトラフルオロエタン
　　１９１．６化合物Ｘ憂　　　　　　　　　　　２・
５ダイ・ゾレシチン　・・・　・・・　・・・　・・・
　２．７トリクロロフルオｑメタン　由　・・・６７．
５シクロロゾフルオ貴メタン−１０８（Ｓ、Ｃｌソクロ
ロテト２フルオロエタン　　１９１．６序− 化合物Ｘ”は式■の化合物、又はその塩、例えば前記の
任意の実施例に記載の式■の化合物である。

タブレット組ｇ　物（ａ）　−（ｃ）は、セルロースア
セテートフタレートのコーチングを形成するために、常
法で腸溶反を施すことができる。エーロゾル組成物（ロ
）−（９）ｆ′ｉ標準の計ｔソーロゾルディスペンサー
と組合せて使用することができ、かつ分散剤のトリ油酸
ンルビタン及びダイズレシチンは、七ノ油酸ソルビタン
、セスキ油剤ンルビタン、ポリソルベート８０、ポリグ
リセロールオレエート又は油酸のような選択的懸淘剤で
代用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、メトキシ及びニトロの群から選択され
   るものを表わし、Ｙ及びＺの一方は水素原子又はフルオ
   ロを表わし、かつ他方は水素原子を表わし、かつジオキ
   サン環の２，４及び５位の基はシス−相対的立体配置を
   有する〕で示される２，４−ジフエニル−１，３）−ジ
   オキサン誘導体又はその製薬学的に認容される塩。 ２、Ｘが２−フルオロ、２−クロロ、２−ブロモ、２−
   シアノ、２−トリフルオロメチル、３−フルオロ、３−
   クロロ、３−シアノ、３−ニトロ、３−メトキシ、４−
   クロロ、４−シアノ、４−ニトロ及び４−メトキシの群
   から選択される基を表わす、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、Ｙが水素原子又はフルオロを表わしかつＺが水素原
   子を表わす、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化
   合物。 ４、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｘ＾１は２−クロロ、３−クロロ、２−シアノ
   、４−シアノ、３−ニトロ及び４−ニトロの群から選択
   されるものを表わし、かつジオキサン環の２，４及び５
   位の基がシス−相対的立体配置を有する〕で示される、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｘ＾１が２−クロロ、３−クロロ、２−シアノ、４
   −シアノ、３−ニトロ及び４−ニトロの群から選択され
   る、特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−２−ｏ−
   シアノフエニル−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−１，３
   −ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸、４（Ｚ）−６−
   （〔２，４，５−シス〕−２−ｏ−クロロフエニル−４
   −ｏ−ヒドロキシフエニル−１，３−ジオキサン−５−
   イル）ヘキセン酸又は４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−
   シス〕−２−ｐ−シアノフエニル−４−ｏ−ヒドロキシ
   フエニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミ
   ニウム塩及びアンモニウム塩並びに生理学的に認容され
   る陽イオンを形成する有機アミン及び第四級塩基との塩
   から選択される、特許請求の範囲第１項から第６項まで
   のいずれか１項記載の化合物。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、メトキシ及びニトロの群から選択され
   るものを表わし、Ｙ及びＺの一方は水素原子又はフルオ
   ロを表わし、かつ他方は水素原子を表わし、かつジオキ
   サン環の２、４及び５位の基はシス−相対的立体配置を
   有する〕で示される２，４−ジフエニル−１，３−ジオ
   キサン誘導体又はその製薬学的に認容される塩を製造す
   る方法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｘ、Ｙ及びＺは前記のものを表わす〕で示され
   るアルデヒドを式： Ｒ＾１＿３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）ＣＯ＾−＿２Ｍ＾＋〔
   式中、Ｒ＾１は（１〜６Ｃ）アルキル基又はアリール基
   を表わしかつＭ＾＋は陽イオンを表わす〕で示されるウ
   イツチヒ試薬と反応させ、式 I の化合物の光学活性性
   が所望であれば、前記反応を光学活性出発物質を使用し
   て実施するか、又は式 I の化合物のラセミ形を常法で
   分離させ、かつ製薬学的に認容される塩が所望であれば
   、式 I の化合物を製薬学的に認容される陽イオンを提
   供する適当な塩基と反応させることを特徴とする、２，
   ４−ジフエニル−３，４−ジオキサン誘導体の製法。 ９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、メトキシ及びニトロの群から選択され
   るものを表わし、Ｙ及びＺの一方は水素原子又はフルオ
   ロを表わし、かつ他方は水素原子を表わし、かつジオキ
   サン環の２、４及び５位の基はシス−相対的立体配置を
   有する〕で示される２，４−ジフエニル−１，３−ジオ
   キサン誘導体又はその製薬学的に認容される塩を製造す
   る方法において、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＾１は保護基を表わし、Ｘ、Ｙ及びＺは前記
   のものを表わす〕で示されるフエノールから保護基を除
   去し、式 I の化合物の光学活性性が所望であれば、前
   記反応を光学活性出発物質を使用して実施するか、又は
   式 I の化合物のラセミ形を常法で分離させ、かつ製薬
   学的に認容される塩が所望であれば、式 I の化合物を
   製薬学的に認容される陽イオンを提供する適当な塩基と
   反応させることを特徴とする、２，４−ジフエニル−３
   ，４−ジオキサン誘導体の製法。 １０、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、メトキシ及びニトロの群から選択され
   るものを表わし、Ｙ及びＺの一方は水素原子又はフルオ
   ロを表わし、かつ他方は水素原子を表わし、かつジオキ
   サン環の２、４及び５位の基はシス−相対的立体配置を
   有する〕で示される２，４−ジフエニル−１，３−ジオ
   キサン誘導体又はその製薬学的に認容される塩を製造す
   る方法において、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｑ＾１及びＱ＾２の一方は水素原子を表わしか
   つ他方は水素原子又は式：ＣＲａＲｂ．ＯＨの基を表わ
   し、該式中Ｒａ及びＲｂは同じか又は異なつた（１〜４
   Ｃ）アルキル基を表わし、Ｙ及びＺは前記のものを表わ
   す〕で示されるエリトロジオールを一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中、Ｘは前記のものを表わす〕で示されるベンズア
   ルデヒド誘導体又はそのアセタール、ヘルミアセタール
   もしくは水和物と反応させ、式 I の化合物の光学活性
   性が所望であれば、前記反応を光学活性出発物質を使用
   して実施するか、又は式 I の化合物のラセミ形を常法
   で分離させ、かつ製薬学的に認容される塩が所望であれ
   ば、式 I の化合物を製薬学的に認容される陽イオンを
   提供する適当な塩基と反応させることを特徴とする、２
   ，４−ジフエニル−３，４−ジオキサン誘導体の製法。 １１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、メトキシ及びニトロの群から選択され
   るものを表わし、Ｙ及びＺの一方は水素原子又はフルオ
   ロを表わし、かつ他方は水素原子を表わし、かつジオキ
   サン環の２、４及び５位の基はシス−相対的立体配置を
   有する〕で示される２，４−ジフエニル−１，３−ジオ
   キサン誘導体又はその製薬学的に認容される塩を製造す
   る方法において、一般式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中、Ｒａ及びＲｂの一方は水素原子、メチル又はエ
   チルを表わし、かつ他方はメチル又はエチルを表わし、
   Ｙ及びＺは前記のものを表わす〕で示される化合物を式
   VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中、Ｘは前記のものを表わす〕で示される過剰のベ
   ンズアルデヒド誘導体、又はそのアセタール、ヘルミア
   セタール又は水和物と酸性触媒の存在下に反応させ、式
   I の化合物の光学活性性が所望であれば、前記反応を
   光学活性出発物質を使用して実施するか、又は式 I の
   化合物のラセミ形を常法で分離させ、かつ製薬学的に認
   容される塩が所望であれば、式 I の化合物を製薬学的
   に認容される陽イオンを提供する適当な塩基と反応させ
   ることを特徴とする、２，４−ジフエニル−３，４−ジ
   オキサン誘導体の製法。 １２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、メトキシ及びニトロの群から選択され
   るものを表わし、Ｙ及びＺの一方は水素原子又はフルオ
   ロを表わし、かつ他方は水素原子を表わし、かつジオキ
   サン環の２、４及び５位の基はシス−相対的立体配置を
   有する〕で示される２，４−ジフエニル−１，３−ジオ
   キサン誘導体又はその製薬学的に認容される塩を、製薬
   学的に認容される希釈剤又は賦形剤と共に含有する、ト
   ロンボキサンの１種以上の作用の拮抗剤。 １３、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、メトキシ及びニトロの群から選択され
   るものを表わし、Ｙ及びＺの一方は水素原子又はフルオ
   ロを表わし、かつ他方は水素原子を表わし、かつジオキ
   サン環の２、４及び５位の基はシス−相対的立体配置を
   有し、かつＲ＾１は（１〜６Ｃ）アルキル基を表わす〕
   で示される化合物又はその塩。