DD209434A5 - Verfahren zur herstellung von pharmakologisch wirksamen 4-(2-hydroxy-4-(subst.)phenyl)-naphthalin-2(1h)-onen und -2-olen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pharmakologisch wirksamen 4-(2-hydroxy-4-(subst.)phenyl)-naphthalin-2(1h)-onen und -2-olen Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der die Substituenten die in der Beschreibung genannten Bedeutungen aufweisen, die als ZNS-Mittel, insbesondere als nicht-narkotische Analgetika, Antiemetika und als Mittel gegen Diarrhoe verwendet werden koennen.

Description

377
Berlin» den 9.9.1983 61 903/11
Verjähren 2ÜV HenULLunq von·
J?harmakologisch wirksamen 4- 2-Hydroxy-4-(subst#) phenyl -naphthalin^ 1H)-onen und -2-olep
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung bezieht sich auf neue 4-]_2-Hydroxy-4-(sübst.) pJienylj-napiitiialin-2(1H)-one und -2-ole, deren Derivate, Verfahren zur Herateilung der Verbindungen und Zwischenstufen hierfür· Die iJaphthalin-2(1H)-on- und -2-ol-Produkte sind als ZIS-Mittel brauchbar, insbesondere als nicht-narkotische Anaigetika, Antiemetika und als Mittel gegen Diarrhöe«
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Ziel der Erfindung
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Reihe analgetischer Mittel geht die Suche nach neuen und verbesserten, zur Steuerung verschiedenster Schmerzen unter minimalen Nebenwirkungen brauchbarer Mittel weiter· Das am meisten verwendete Mittel, Acetylsalicylsäure (Aspirin), ist für die Kontrolle starken Schmerzes ohne praktischen Wert und zeigt bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen· Andere Analgetika, wie Meperidin, Codein und Morphin, besitzen Sucht-Tendenz» Die Notwendigkeit verbesserter und starker Analgetika ist daher offensichtlich·
Verbindungen mit Brauchbarkeit als Analgetika, Beruhigungsmittel, Sedativa, Mittel gegen Angstaustände und/oder gegen Verkrampfungen, Diuretika und gegen Diarrhöe sind in den am 12. März 1979 erteilten belgischen Patentschriften 870 404
-2- 9.9.1983
61 903/11
und 870 402 beschrieben. Die BS-PS 870 404 beschreibt 3-£2-Hydroxy-4-(subst.)pheny2j cycloalkanone und -cycloalkanole; die BS-PS 870 402 offenbart bestimmte 2-(acyclisch substituierte) Phenole, nämlich 2-(Hydroxyalkyl)-4-(subst,)phenole und 2-(oxoalky1)-4-(süb st·)phenole·
Die US-PS 3 576 887, ausgegeben am 27.April 1971, offenbart eine Reihe von 1-(1'-Hydroxyl)alky1-2-(o-hydroxyphenyl)cyelohexanen, die das Zentralnervensystem (ZIiS) dämpfende Eigenschaften entwickeln.
Die US-PS 3 974 157 beschreibt 2-Phenylcyclohexanone, die am Phenylring mit bis zu zwei Alkyl-, Hydroxyl-oder Alkoxylgruppen substituiert sein können, als.Zwischenstufen zur Herstellung von 1-(Aminoalkyl)-2-phenylcyclohexanolen, die als Anaiget ika, Lokalanästhetika und Antiarrhythnika brauchbar sind.
Chemical Abstracts £S5, 176952f (1976) offenbart eine Reihe von 3-Phenyl- und 3-Phenylalkylcyclohexanonen als Zwischenstufen fur 2-Aminomethyl-3-phenyl- (oder-phenylalkyl)cyclohexanone, die anaigetische, sedative, antidepressive und anticonvulsive Aktivitäten entwickeln.
Die eigene, gleichzeitig eingreichte Anmeldung (DPC (Ph) 6302) mit dem Titel "Pharamkologisch wirksame 2-Hydrozy-4-(subst.)phenylcycloalkane, deren Derivate und Zvyischenstufen dafür'1 beschreibt 2-Hydroxy-4-(subst,)cycloalkanone und -cycloalkanole, in denen die 4- (oder 5-)Stellung des Cycloalkylrestes mit Hydroxy oder einer substituierten Alkylgruppe substituiert ist.
47377
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Darlegung des Wesens and Merkmale der Erfindung;
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
OR,
Z-W
*3 "2
worin R Hydroxy oder Alkanoyloxy mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen,
R.. Wasserstoff, Benzyl oder R1 f, worin R^ · Alisanoyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder Mandeloyl ist, R2 einzeln genommen Wasserstoff,
R, einzeln genommen Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, - OR1* oder -CH2OR1 1 ist,
R2 und Rozusammengenommen Oxo, Methylen oder Allcylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind, W Wasserstoff, Pyridyl oder -(OV wi» worin W1 7/aaserstoff, Chlor oder Fluor ist, wenn W Wasserstoff ist, Z
K 1 7 7 7
-3a-
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(a) Alkylen mit fünf bis dreizehn Kohlenstoffatomen ist oder
(b) -CaIk1)^-0-(allc2)n- ist, worin jede der Gruppen (alle.) und CaIk2) Alkylen mit einem bis dreizehn Kohlenstoffatomen ist, jedes m und η 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk^) plus CaIk2) nicht kleiner als fünf oder größer als dreizehn ist, und wenigstens einer der Werte
m und η 1 ist,
wenn W eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Z
(a) Alkylen mit drei bis acht Kohlenstoffatomen oder
(b) -(alk^)m-0-(alk2)n- ist, worin jeweils CaIk1) und CaIk2) Alkylen mit eins bis acht Kohlenstoffatomen ist, m und η jeweils 0 oder 1 sind, mit den Maßgaben, daß die Summe der Kohlenstoffatome in CaIk1) plus CaIk2) nicht kleiner als 3 oder größer als acht ist und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist, gekennzeichnet durch'Behandeln einer Verbindung der
Formel
0 0
f:o:
in einem reaktions inerten Lösungsmittel mit Calciumcarbonat
zu einer Verbindung der Formel
IY-A,
worin R2" und R " zusammen genommen Alkylendioxy mit zwei bis
/ 7
*4 /
-3b-
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vier Kohlenstoffatomen bedeuten, Unterwerfen einer Verbindung der Formel
Br
Z-W,
worin R-" eine Hydroxy-Schutagruppe, vorzugsweise Benzyl, ist, und Z und W wie oben definiert sind, der Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der Formel
worin jeweils Rp' und R-' Wasserstoff ist und Ro1 und RJ zusammengenommen Alkylendioxy mit swei bis vier Kohlenstoffatomen sind, und dann, wenn gewünscht, Vornahme eines oder mehrerer der folgenden Schritte:
a) wenn in einer Verbindung der Formel II R. Benzyl ist, Ersatz der Gruppe durch Wasserstoff,
b) De&etalisieren einer Verbindung der Formel II, worin Rp und Ro zusammen genommen Älkylendioxy sind,
c) Acylieren einer Verbindung der Formel II, worin R^ Wasserstoff ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
II,
Z-W
"*"* t 47 *"") *7 *7
Lk I O I I
-3c-
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worin
^3» 2
wie oben definiert sind, und Reduzieren einer Verbindung der Formel II
OR1
II,
7 t»r
J-VV
worin
R.J, Z und W wie oben definiert sind, Rof einzeln genommen Wasserstoff,
R-, · einzeln genommen Wasserstoff ist, Rof und R^1 zusammen genommen Oxo oder Älkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind und, wenn gewünscht, durch einen oder mehrere der folgenden Schritte:
a) wenn in einer Verbindung der Formel I R- Eenzyi ist, Ersatz der Gruppe durch Wasserstoff,
b) Deketalisieren einer Verbindung der Formel I, worin Rp und Ro zusammen Alkylendioxy sind,
c) Reduzieren einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R-, zusammen Oxo sind,
d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel I, worin R^ und Ro zusammen Oxo sind, der Wittig-Reaktion,
e) Unterwerfen einer Verbindung der Formel I, worin R2 und Ro zusammen Methylen sind, der Hydroborierung-Oxydation,
f) Reduzieren einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R^ zusammen Methylen sind,
g) Acylieren einer Verbindung der Formel I, worin R. Hydroxy ist,
AcyM-e-ren-^slnHjr-Verblndung-' der- Formel I, worin- R- Hydroxymethyl ist.
24/377 2 -4- 9.9.19S3
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Zur Brfindung gehören, wie oben bemerkt, auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe enthalten. Typisch für solche Verbindung sind solche, bei denen W Pyridyl ist und/oder OR- einen basischen Ssterrest bedeutet. Bei Verbindungen mit mehr als einer basischen Gruppe sind natürlich Additionssalze mit Polysäuren möglich. Pur solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze repräsentativ sind die Mineralsäuresalze, wie das Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Hitrat, organische Säuresalze, wie das Citrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malat, Malonat, Maleat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, lactat, Mandelat und Methansulfonat.
Verbindungen der obigen Formel und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als ZIS-Mittel wirksam, insbesondere als Anaigetika bei Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, und/oder als Antiemetika bei Säugetieren, einschließlich den Menschen.
Verbindungen der Formel I, bei denen A Wasserstoff und B Hydroxy ist, enthalten Asymmetriezentren in 2-, 4-ι 4a- und 8asowie 6-Stellung und können natürlich weitere Asymmetriezentren im -Z-ft'-Substituenten des Phenylrings enthalten, Die cis-Beziehurig zwischen den Substituenten der 2- und 4-Stellung des bicyclischen Restes ist begünstigt, wie die trans-Beziehung zwischen den 4a- und 8a-Wasserstoffen, und zwischen dem 4-Wasserstoff und dem 4a-Wasserstoff aufgrund ihrer quantitativ größeren biologischen Aktivität. Aus dem gleichen Grunde ist die trans-Beziehung in 4-, 4a-und der 4a-, Sa-Stellung begünstigt bzw. bevorzugt für Verbindungen, bei denen A und B zusammen Oxo bedeuten. Die 6-substituierten Verbindungen der Formel I zeigen starke biologische Aktivität unabhängig
47377
-5-
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davon, ob die Stereochemie in der Stellung axial oder äquatorial ist.
Heben den Verbindungen der Formel I gehören auch verschiedene zur Herstellung der Verbindungen brauchbare Zwischenstufen zur Erfindung. Die Zwischenstufen haben die folgenden Formeln. II bis IV:
GOOR,
III
worin Rg Wasserstoff oder G. .-Alkyl,
= 0 oder
IV,
und
R2 und Ro wie zuvor definiert sind« Zur Erfindung gehören auch die Ketosäuren und die Ketoaldehyde, die der Formel III entsprechen und durch Spaltung des Enol-Lactons bzw. des Lactols erhalten werden»
Man findet, daß Verbindungen der Formel I, bei denen R1 Benzyl ist, für die hier offenbarten Zwecke pharmakologiseh nicht aktiv sind, aber als Zwischenstufen für Verbindungen, der Formel I brauchbar sind, bei denen R-. Wasserstoff ist·
7377
-6-
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Der Einfachheit halber stellt die obige Formel die racemischen Verbindungen dar. Doch werden die Formeln I bis IV als Stammformeln und als die racemischen Abwandlungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Diastereomerengemische und reine Enantiomere und Diastereomere hiervon umfassend angesehen. Die Brauchbarkeit oder Nützlichkeit eines racemiachen Gemische, eines Diaatereomerengemiaches sowie der reinen Bnantiomeren und Diastereomeren wird durch die nachfolgend beschriebenen biologischen Auswertungsarbeitsweisen bestimmt.
Aufgrund ihrer größeren biologischen Aktivität relativ zu der anderer hier beschriebener Verbindungen begünstigt sind die Verbindungen der Formel I, bei denen A und B zusammen Οζο sind, A und B einzeln genommen Wasserstoff bzw. Hydroxy sind, Rp Wasserstoff, H- Wasserstoff oder Alkanoyl, R-, Wasserstoff oder Hydroxymethyl ist und Z und W die nachfolgend angegebenen Werte haben:
Alkylen mit 7 bis 11 C-Atomen Alkylen mit 4 bis T C-At ο men (alle, )m-0-(alk2)n
0, 1 1
jede Gruppe CaIk1) und (alkp) Alkylen mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in CaIk1) plus CaIk2) nicht kleiner als vier oder größer als sieben ist,
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jede Gruppe CaIIc1) und CaIk2) Alkylen mit ein bis elf Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der -Kohlen— stoffatome in Calk-) plus (alk2) nicht kleiner als sieben oder größer als elf ist.
Bevorzugte Verbindungen der formel I sind solche Verbindungen
der Formel I» bei denen
jede Gruppe R- und H2 Wasserstoff ist,
Z -C(CH3)2(CH2)6 und W Wasserstoff ist,
Z Ο4 »-Alkylen und W Phenyl ist,
Z -O-Alkylen mit sieben bis neun Kohlenstoffatomen und W Y/as-
serstoff ist,
2 -O-Alkylen mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen und w Phenyl
ist,
A Wasserstoff und B Hydroxy (eis- und trans-Formen) ist,
A und B zusammen Oxo sind, R^ = Hydroxy oder Hydroxymethyl·
Besonders bevorζugt sind die Verbindungen der Formel I, bei denen R-, R2, R^, Z und W wie für die bevorzugten Verbindungen definiert sind, A und B einzeln genommen Wasserstoff bzw
Hydroxy sind und die die Formeln I1 haben
Z-W I'
Außerdem sind die "begünstigten und bevorzugten Zwischenstufen" der Formeln II bis IV solche Verbindungen, die als Zwischenstufen für die begünstigten und bevorzugten Verbindungen der
47377
Formel I dienen.
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Die erfindungsgetnäßen Verbladungen der Formel I werden durch Grignard-Reaktion des geeigneten 2-Brom-5-(Z-W-subst«,)phenols, dessen Hydroxylgruppe geschützt ist, mit des. geeigneten Hexahydronaphthalin-2(1H)-on der Formel IV" hergestellt· Die Reaktion ist stereoselektiv und in der folgenden Reaktionsfolge durch die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV-A (Formel IV, worin Rp + R-a = iithylendioxy) in einer Verbindung der Formel I-Ä veranschaulicht. Die Herstellung von 2-Brom-5-(Z-W-sübst.)phenol ist in der US-PS 4 147 372, ausgegeben am 3. April 1979, beschrieben.
Il
OG7H7
(G7H7 = Benzyl)
Z-W
I-D
247 37 7
-9-
9.9.1983 61 903/11
I-E
I-F
H OH
I-H
I-G
Geeignete Schutzgruppen sind solche, die die nachfolgenden Reaktionen nicht stören und unter Bedingungen entfernt oder abgespalten werden können, die keine unerwünschten Reaktionen an anderen Stellen der Verbindungen oder der daraus hergestellten Produkte verursachen. Repräsentativ für solche Schutzgruppen sind Methyl, Äthyl und vorzugsweise Benzyl oder subst. Benzyl, worin der Substituent z. B» Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Br, F, J) und Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sowie Dimethyl-t-butylsilyl ist« Die Ätherschutz- oder blockierenden Gruppen können mit Brom-, wasserstoffsäure in Essigsäure oder 48%igenwäßriger Bromwasserstoff säure entfernt oder abgespalten werden. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen und erwünschtermaßen bei Rüci-cflußtemperatur. Doch sollten, wenn Z -(alle.) -0- (alk2)a - ist, Säuren, wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet---werden,- um - eine -3palt ung-...da-r..--At-herb.in^_.... dung zu vermeiden. Andere Reagentia, wie Jodwasserstoffsäure, Pyridin-Hydrochlorid oder -Hydrobromid oder Lithium-n-
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alkylmercaptide in Hexamethylphosphoramid, können zum Entfernen oder Abspalten der schütsenden Äthergruppen, wie Methylöder Äthylgruppen, verwendet werden« Wenn die Schutsgruppen Benzyl oder substituierte Benzylgruppen sind, können sie durch katalytisch^ Hydrogenolyse abgespalten werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium oder Platin, insbesondere auf Kohlenstoff als Träger· Andererseits können sie durch Solvolyse mit Trifluoressigsäure abgespalten werden« Eine weitere Arbeitsweise zum Abspalten von Benzyl umfaßt die Behandlung mit n-Bütyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur, Die Dimethyl-t-butylsilyl-Gruppe wird durch milde Hydrolyse abgespalten.
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist für die Erfindung unkritisch, da ihre Bedeutung in dem Vermögen liegt, in der oben beschriebenen Weise zu wirken« Die Auswahl und .Identifizierung geeigneter Schutzgruppen kann vom Fachmann leicht erfolgen. Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxylschutzgruppe wird durch ihre Verwendung in der hier dargestellten Reaktionsfolge bestimmt. Es sollte daher eine Gruppe sein, die zur Rückbildung der Hydroxylgruppe leicht abgespalten wird. Methyl und Benzyl sind begünstigte Schutzgruppen, da sie leicht abspaltbar sind.
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W-sübst.)phenol wird dann mit Magnesium in einem reaktionsinert en Lösungsmittel und im allgemeinen in Gegenwart eines Promoters,, z. B. von Kupfer-(I)-Salzen, wie dem Chlorid, Bromid und Jodid (zur Förderung der 1,4-Addition) mit einer geeigneten Verbindung der Formel IV umgesetzt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther, wie a. B. Tetrahydrofuran,
- Dioxan -ün<i-'Mπiethyläther---von.-JLthylengly.kol· ..iDiglym.e.X».-_..I)_as
Grignard-B-eagens wird in bekannter Weise gebildet, z« B. durch Rückflußkochen eines Gemisches aus einem Mol des Bromreagens
1 Π 1 *7 Π *i
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zwei Mol Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran.
Das anfallende Gemisch, wird-dann etwa 0 bis -20 0O gekühlt und Kupfer-(I)-jodid zugesetzt, dann die geeignete Verbindung der Formel I?, bei einer Temperatur von etwa 0 bis *.2O 0G. Die Menge an verwendetem Kupfer-(I)-jodid ist unkritisch, kann aber stark variieren« Mol-Anteile im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 0,02 Mol pro Mol Bromreagens liefern befriedigende Ausbeuten an Verbindungen der'Formel I, bei denen die phenolische Hydroxylgruppe geschützt ist (Formel I, R-. = eine schützende Gruppe, A + B = Oxo, restliche Gruppen, wie oben definiert).
Die geschützte Verbindung der Formel I wird dann mit einem geeigneten Reagens, wenn gewünscht, behandelt, um die Schutz- · gruppe abzuspalten. Die Benzylgruppe wird herkömmlicherweise nach oben beschriebenen Methoden abgespalten. Ist die Schutzgruppe eine Alkylgruppe (Methyl oder Äthyl), wird sie nach den oben erwähnten Methoden oder durch Behandeln beispielsweise mit Pyridin-Hydrochlorid abgespalten. Die Ketalgruppe von Verbindungen der Formel I-A wird, wenn gewünscht, wieder zu Oxo hergestellt, durch Behandeln mit Säure, um so eine Verbindung der Formel I-B zu bilden.
In den meisten Fällen jedoch bleiben bei den Verfahren zur Herstellung-von Verbindungen der Formel I die Schutzgruppen über das Gesamtverfahren hinweg erhalten und werden erst abgespalten, wenn die fast letzte oder letzte Verfahrensstufe erreicht ist.
Die Verbindungen der Formel I-G werden aus den entsprechenden gesciaützten—Ve-rbindiängen-der-FarBiel—I—A "dureh-He^ukt-iGö-hergestellt, Natriumbohydrid wird als Reduktionsmittel in dieser Stufe vorgezogen, da es nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten
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an gewünschtem Produkt liefert, sondern die Schutzgruppe an der phenolischen Hydroxylgruppe erhält und langsam genug mit hydroxylischen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Wasser) reagiert, um deren Verwendung als Lösungsmittel zu ermöglichen»
Im allgemeinen werden Temperaturen von etwa -40 bis etwa 30 0G angewandt. Tiefere Temperaturen, sogar bis herab zu -70 0C, können angewandt werden, um die Selektivität der Reduktion zu erhöhen· Höhere Temperaturen führen zur Reaktion des ifatriumbohydrida mit dem hydroxyIisehen Lösungsmittel. Wenn höhere Temperaturen gewünscht werden oder für eine gegebene Reduktion erforderlich sind, werden Isopropylalkohol oder der Dimethyläther des Diäthylenglykols als Lösungsmittel verwendet. Als Reduktionsmittel wird manchmal Kaliumtri-sec-butylborhydrid bevorzugt, da es die stereoselektive Bildung des 2-ß-Hydroxyderivats begünstigt. Die Reduktion erfolgt in trockenem Hydrofuran bei einer Temperatur unter etwa -50 0G unter Anwendung äquimolarer Mengen der iietonverbindung und des Reduktionsmitt eis·
Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiunihydrid, die auch verwendet werden können, erfordern wasserfreie Bedingungen und nicht-hydroxylische Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethyläther des Diäthylenglykols·
Die von Schutzgruppen befreiten Verbindungen der Formel I, mit Ausnahme solcher der Pormeln I-E, worin A 7/asserstoff und B und OR1 Hydroxy sind, können natürlich direkt durch katalytische Reduktion der entsprechenden geschützten Verbindungen (Formel I, A + B= Oxo, R1 = Benzyl) über Pd/C oder durch chemische Redukt ion "der~"ünge~schützten"Verbindungen"' (Formel· I,"" "'" ~ A + 3 = Oxo, R1 = H) unter Verwendung der oben beschriebenen Reduktionsmittel hergestellt werden, In der Praxis werden be-
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vorzugt die von der Schutzgruppe befreiten Verbindungen der Formel I (A = H, B = OH) durch Reduktion der entsprechenden benzyl-geschützten Verbindungen der Formel I (A + B = Oxo, Ε., β Benzyl), wie oben beschrieben, hergestellt, da dies die stereoehemiaehe Kontrolle der Reduktion und die Bildung des 2-ß-Hydroxyepimeren (vgl· Umwandlung I-A in I-C) als Hauptprodukt ermöglicht und so die Trennung und Reinigung der epimeren 2-Hydroxy-Derivate erleichtert» Die Ketalgruppe in 6-Stellung, wenn vorhanden, wird durch Behandlung mit wäßriger Säure in Oxo umgewandelt. Die Debenzylierung der Verbindungen der Formeln I-E erfolgt durch Umsetzen mit n-Butyllithium in Hexan, um die Reduktion der 6-Methylengruppe zu vermeiden.
Verbindungen der Formel 1-C dienen als'Zwischenstufen für Verbindungen der Formeln I-D bis I-G, Die Reduktion der Oxogruppe nach Methoden, wie oben beschrieben, liefert die entsprechende Dihydroxyverbindung I-D.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Rp und R^ zusammen Methylen sind (Ι-Ξ), werden leicht aus den entsprechenden Oxoverbindungen (I-C) nach der Wittig-Reaktion mit Methylentriphenylphosphoran oder einem anderen geeigneten Methylid hergestellt. Die übliche Arbeitsweise umfaßt die Bildung des Wittig-Reagens, d· h. des Methylids, in situ und unmittelbar nach der 3ildung des Methylids die Umsetzung mit der geeigneten Oxoverbindung. Bine bequeme Arbeitsweise zur Bildung des Methylids umfaßt die Umsetzung von Ifatriumhydrid mit Dimethylsulfoxid (Hatriumdimsyl) bei einer 'Temperatur von etwa 50 bis 80 0C, gewöhnlich bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört, und die anschließende Umsetzung der erhaltenen Lösung mit Methyltriphenylphosphoniumbroiiiid bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 80 0G. Die so gebildete Lösung des Ylids wird dann zu der geeigneten Oxoverbindung gegeben und das Gemisch bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis
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80 0G gerührt» Die so gebildete Methylenverbindung wird nach bekannten Arbeitsweisen isoliert·
Weitere Methoden zur Bildung des Methylids sind natürlich bekannt und können anstelle der oben beschriebenen Arbeitsweise angewandt werden« Typische Arbeitsweisen werden von Maercker, Organic Reactions, Jj4, 270 (1965) beschrieben. Bei den Oxoverbindungen der Formel 1-6'kann die phenolische Hydroxylgruppe durch andere Gruppen als Benzyl, wenn gewünscht, geschützt werden, z, B, durch Umwandlung in ein Alkanoyloxiderivat oder in einen Äther, wie einen Tetrahydropyranylether, Doch ist der Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe nicht absolut notwendig, wenn genügend Base vorhanden ist, um die phenolische Hydroxylgruppe in ein Alkoxid umzuwandeln·
Die Methylenderivate der Formel I-E werden au entsprechenden Methylderivaten (I-J?) durch katalytische Hydrierung umgewandelt· Gleichseitig kann auch die Benzylschutzgruppe abgespalten werden* .
Die Umwandlung der Methylenderivate- (1-3) in Hydroxymethylderivate (I-G) erfolgt durch Hydroborierung-Qxydation, Für die Hydroborierung wird Boran in Tetrahydrofuran vorgezogen, da es im Handel erhältlich ist und zu befriedigenden Ausbeuten an der gewünschten Hydroxymethylverbindung führt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Tetrahydrofuran oder Diät hylenglykoldimethylather (Diglyme)· Das Boranprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit alkalischem Wasserstoffperoxid zur Hydroxymethylverbindung oxydiert«
Die Verbindungen der Formeln I-D, I-F und I-G, bei denen die - 2-Hydr oxy gruppe.-. und. der: R^-Substituent- :(0H, CH-,.. GH2QH) die ß-Konfiguration haben, werden durch Bildung der entsprechenden d-Mandelate durch Umsetzen mit d-Mandelsäure in ihre
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Diastereonieren aufgespalten. Wenn R OH oder CH2OH ist, entsteht das bis-d-Mandelat-Derivat» Eine bequeme Methode zur Herstellung der d-Mandelate umfaßt die Umsetzung der Verbindungen der Formeln I-D, I-F und I-G mit einem Überschuß an d-Mandelsäure in Benzol in Gegenwart von p-Tοluolsulfonsäur e-Monohydrat bei Rückfluß unter kontinuierlicher Wasserentfernung. Die so hergestellten diastereomeren Mandelate werden säulenchromatographisch an Kieselgel-getrennt. Die Hydrolyse der Ester mit Kaliumcarbonat in Methanol/Tetrahydrofuran/ Wasser liefert die enantiomeren Verbindungen I-D, I-F und I-G,
Ester der Verbindungen der Formel I, bei denen nur die Gruppe OR- acyliert ist, werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln I, worin A zusammen mit 3 Οζο bedeutet und R- eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Hydroxymethyl hat, mit der geeigneten Alkansäure oder Säure der Formel HOOC-(GHp) -HRpIU in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und anschließende Reduktion der Osogruppe au OH herstellt. Andererseits können sie durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit dem geeigneten Alkansäurechlorid oder -anhydrid, a. B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, hergestellt werden. Das monoacylierte Produkt wird dann weiteren Umsetzungen, wenn erwünscht, z. B, der Reduktion von A + B = Οζο zum entsprechenden Alkohol, unterworfen.
Diester von Verbindungen der Formel I, bei denen jede der Gruppen B und OR- Hydroxy ist und R~ eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Hydroxymethyl hat, werden durch Acylieren nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Verbindungen, bei denen nur die B-Hydroxygruppe acyliert ist, werden durehrmrilde-fiydrOly^ ·
halten, wobei Hutzen aus der größeren Leichtigkeit der Hydrolyse der phenolischen Acylgruppe gezogen wird. Verbindungen
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der Formel I, bei denen nur die phenolische Hydroxygruppe verestert ist, werden durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden iCetons der Formel I (A + B = Oxo), das an der phenolischen Hydroxygruppe verestert ist, erhalten. Die so gebildeten Verbindungen der Formel I, bei denen nur eine OH-Gruppe acyliert ist, können dann mit einem anderen Acylierungsmittel au einer zweifach veresterten Verbindung der Formel I acyliert werden, bei der die durch B und OR., dargestellten Estergruppen verschieden sind.
Diester von Verbindungen, bei denen jede der Gruppen OR- und B Hydroxy und R^ Hydroxy oder Hydroxymethyl ist, werden aach durch Acylieren des geeigneten trihydroxyhaltigen Derivats mit wenigstens drei Äquivalenten eines geeigneten Acylierungsmittels, z. B, eines Säurechlorids,·Säureanhydrids oder einer Säure plus Kondensationsmittel, wie oben beschrieben, hergestellt. Die Reihenfolge der Acylierung der Hydroxygruppen scheint R-, C=CH2OH)-^ OR-^1B zu sein. Diese Beobachtung ermöglicht die Acylierung von R- in Gegenwart von OR1 und B als OH, Diester Von Verbindungen der Formel I, bei denen jede der Gruppen OR1 und R- Alkanoyloxy ist, werden durch Acylieren der geeigneten Verbindung der Formel I, worin A + B Oxo ist, und jede der Gruppen OR1 und R^ Hydroxy ist, hergestellt. Die (A -t- B)-Qxogruppe wird dann, venn gewünscht, mit Uatriuniborhydrid reduziert. Die so gebildete Hydroxygruppe kann mit einem anderen Acylierungsmittel acyliert werden, um so ein Mischester enthaltendes Produkt zu bilden. Ähnlich werden Diester von Verbindungen der Formel I, bei densn jede der Gruppen OR-, B Alkanoyloxy ist und R-, Hydroxy ist, durch Acylieren von Verbindungen der Formel I erhalten, worin R2 + R-, HO und jede der Gruppen OR1 und B Hydroxy ist, Borhydrid-Reduktion von R2 + Ro als Öxo liefert die"gewünschten Diester.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin ®R- und
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B Hydroxy und R* OH oder -GHpOH ist, mit einem Äquivalent eines Acylierungsmittels liefert ein Gemisch von Estern, bei denen OiLj und/oder R-, acyliert sind. Die Produkte v/erden chromatographisch an Kieselgel getrennt.
Pharmazeut iscn annehmbare Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach gut bekannten Arbeitsweisen leicht hergestellt. Bine typische Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung einer geeigneten Verbindung der Formel I und einer geeigneten Säure im allgemeinen in stöchiometrischen Mengen, in einem reaktionsinert en Lösungsmittel, z. B, Methanol, und das Gewinnen des anfallenden Salzes nach einer geeigneten Methode, z. B. durch Filtrieren, Ausfällen durch Zugabe eines Hicht-Lö.sungsmittels, wie Äther, oder durch Verdampfen des Lösungsmittels· Wenn mehr als eine basische Gruppe vorliegt, ist die Bildung eines Disäuresalzes möglich·
In der obigen Reaktionsfolge kann die 0xo-(oder Alkylendioxy-) Gruppe in andere Bedeutungen von R2 und R^, wie hier definiert, in jeder Stufe der Reaktionsfolge, wenn gewünscht, umgewandelt werden· Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Folge durchzuführen, wie veranschaulicht, und die Alkylendioxygruppe in andere Bedeutungen von Rp. und Η,, wie in der Folge A, umzuwandeln·
Die erforderliche Verbindung der Formel IV-A wird durch Umsetzen von Decahydro-Zjö-naphthalindion-monoäthylenketal mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsinert en Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Anfangstemperatur von etwa -50 0C bis -78 0G und anschließendes Erwärmen auf Raumtemperatur hergestellt. Das Gemisch wird dann auf ~ -10 9C bis. 1.Ov0G gekühlt und mit: Diphenyldisulfid behandelt. Die Oxydation des so gebildeten 3- -Phenylthiodecahydro-2,6-naphthalindion-6-monoäthylenketals mit einer Persäure, wie
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m-Chlorperoxybenzoesäure, bei 0 bis 20 0C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,(GH9Gl9) liefert das entsprechende Phenylsulfenylderivat,"Diese Yerbindung kann in einer einzigen Stufe durch Umsetzen von Decahydro-2,6-naphthalindionmonoäthylenketal mit einem Alkylphenylsulfinat in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids bei etwa 0 0C in Diglyme hergestellt werden. Behandeln des Phenylsulfinylderivats mit einer festen Base (GaCO3) in T< bindung der Formel IY-A,
festen Base (GaCO3) in Toluol bei 110 0G liefert die Ver-
Die anaigetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung werden durch Te.sts unter Verwendung nociceptiver Stimuli bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, wenn sie als Anaiget ika oral oder parenteral verwendet werden, herkötnmlicherweise in Mittelform verabreicht. Solche Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreicherungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis, Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat verabreicht werden, die solche Bzcipientia wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten Ton usw, enthalten. Sie können in Kapseln zusammen mit den gleichen oder äquivalenten 3xcipientia verabreicht werden, Sie können auch in Form von oralen Suspensionen (Lösungen), Emulsionen, Sirupen und Elixieren verabreicht werden, die Aroma- und Farbstoffe enthalten können, Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eignen sich für die meisten Anwendungen Tabletten oder Kapseln mit etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Der Arzt'!wird" die "Tür~einen EinzeXpätient^en "atir meis"ten' ge- ~ eignete Dosismenge bestimmen, und diese wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten und mit dem
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Verabreichungsweg variieren. Im allgemeinen jedoch kann die analgetische Anfangsdosierung für Erwachsene im Bereich, von etwa 0,1 bis etwa 750 mg/Tag in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen liegen. In vielen Fällen ist es nicht nötig, über 100 tag täglich hinauszugehen. Der günstige orale Dosierungsbereich ist etwa 1,0 bis etwa 300 mg/Tag; die bevorzugte Dosia beträgt etwa 1,0 bis etwa 50 mg/Tag. Die günstige parenterale Dosis ist etwa 0,1 bis etwa 100 mg/lag; der bevorzugte Bereich ist etwa 0,1 bis etwa 20 mg/Tag·
Die Erfindung schafft auch Arzneimittel mit Formen für Einheit sdosierungen, wertvolle für die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Anaiget ika und andere hier offen-.barte Verwendungen. Die Dosierungsform kann einzeln oder in Mehrfachdosen, wie zuvor bemerkt, gegeben werden, um die Tagesdosierung zu erreichen, die für einen besonderen Zweck wirksam ist.
Die hier beschriebenen Verbindungen (Wirkstoffe) können für die Verabreichung in fester oder flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung zusammengestellt werden. Kapseln mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen werden durch Mischen eines Gewichtsteils des Wirkstoffs mit neun Gewichtateilen Excipientia, wie Stärke oder Milchzucker, und dann Einbringen des Gemisches in teleskopartig ineinanderschiebbare Gelatinekapseln hergestellt, so daß jede Kapsel 100 Teile des Gemischs enthält. Die Verbindungen enthaltende Tabletten werden durch Kompoundieren geeigneter Gemische des Wirkstoffs und von Standardbestandteilen, .wie sie zur Tablettenherstellung verwendet werden, wie Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so daß jede Tablette 0,10 bis 100 mg Wirkstoff
~pro~Tablette""O,TO"bis IQÖ mg Wirkstoff pro Tablette enthält. Suspensionen und Lösungen dieser Wirkstoffe, insbesondere sol-
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eher, bei denen R^ (Formel I) Hydroxy ist, werden häufig unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, um Probleme der Stabilität der Suspensionen oder Lösung (z. B. ein Ausfallen) des Wirkstoffs nach Lagerung zu vermeiden. Dafür geeignete Mittel sind im allgemeinen trockene feste Mittel, die für injizierbare Verabreichung rekonstituiert werden*
Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I werden in nicht-anästhesierten, nicht-eingeschränkten Katzen nach der in Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437 - 440 (1979) beschriebenen Arbeitsweise bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Antiemetika bei oraler und parenteraler Verabreichung und werden bequemerweise in Form eines Mittels verabreicht. Solche Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat, die solche Bxcipientia, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten.Ton, usw. enthalten, verabreicht werden. Sie können in Kapseln verabreicht werden, im Gemisch mit den gleichen oder gleichwertigen Bxcipientia. Sie können auch in Form von oralen Suspensionen, Dispersionen. Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verabreicht werden, die Aroma- und Farbstoffe enthalten können. Für orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eignen sich für die meisten Anwendungszwecke Tabletten oder Kapseln mit etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Der Arzt wird die für einen Einzelpatienten geeignete Dosierung bestimmen, und diese wird mit dem Alter, Gewicht, der Reaktion des speziellen Patienten- und-- dem .Verabreichungswe'ge variieren. Im allgemeinen jedoch wird die antiemetische Anfangsdosis des Wirkstoffs in einer zum Verhindern von übel-
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keit wirksamen Menge verabreicht« Solche Dosierung bei Erwachsenen kann im Bereich von 0,01 bis 500 mg/Tag in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen liegen« In vielen Fällen ist es nicht nötig, über 100 mg täglich hinauszugehen. Sin günstiger oraler Dosisbereich ist etwa 0,01 bis etwa 300 mg/Tags der bevorzugte Bereich ist etwa 0,10 bis etwa 50 mg/ Tag· Die günstigste parenterale Dosis ist etwa 0,01 bis etwa 100 mg/Tag; der bevorzugte Bereich etwa 0,01 bis etwa 20 mg/Tag„
Ihre Brauchbarkeit als Mittel gegen Diarrhöe wird nach einer Abwandlung der Arbeitsweise von Neimegeers et al·, Modem Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever und Harbans LaI, Sds·, 1Jj 1 68 - 73 (1976) bestimmt· Im allgemeinen gleichen die Dosismengen und Verabreichungswege bei der Verwendung dieser Verbindungen als Mittel gegen Diarrhöe denen bei Verwendung als Anaigetika·
Die hier beschriebenen Verbindungen (Arzneimittel) können für die Verabreichung in fester oder flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung zusammengestellt werden· Kapseln mit Verbindungen der Formeln I oder II werden durch Mischen eines Gewichtsteils des Wirkstoffs mit neun Teilen Excipiens, wie Stärke oder Milchzucker, und dann Einbringen des Gemisches in teleskopartig ineinanderschiebbare Gelatinekapseln hergestellt, so daß jede Kapsel 100 Teile des Gemisches enthält· Tabletten werden durch Kompoundieren geeigneter Gemische aus Wirkstoff und Standardbestandteilen, wie sie bei der Tablettenherstellung verwendet werden, wie Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so daß jede Tablette 0,01 bis 100 mg Wirkstoff enthalt·
Heben diesen Verwendungen zeigen die hier beschriebenen Verbindungen auch Aktivität als Beruhigungsmittel (Transquilizer),
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Sedativa, Anticonvulsive, Biuretica und als angstlösende Mittel. .
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
3.4-fet. .4a-ß, 5, 6, 7» 8, 8a-C<-0ctah:/dro-4-ß-l2-benz;?losy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyll-naphthalin-2(1H)-on
Eine Lösung von 5}20 g (13,4 mMol) 1-Bro£ü-2-benzyloxy-4-(1,1-dinie t hy Ine pt yl) benzol in 27 nil Tetrahydrofuran wird langsam zu 641 mg (26,7 mMol) Magnesiummetall gegeben, Hach einer fünfminüt igen Anfangsphase wird die Zugabegeschwindigkeit so eingestellt, daß gerade Rückfluß aufrechterhalten bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten langer gerührt, wobei auf 25 0C gekühlt, wird. Dann wird auf -15 0C gekühlt, und 127 mg (0,66s mMol) Kupfer-(I)-jodid werden augesetzt. Das anfallende Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 1,8 g (12,2 mMol) trans-4a,5,6,7,3,8a-Hexahydro-naphthalin-2 (1H)-on in 10 ml Tetrahydrofuran über 10 Minuten zugesetzt. iiach etwa der Hälfte der Zugabe des iiaphthalinons wurden weitere 127 mg (0,668mMol) Kupfer-(I>-jodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten gerührt und dann zu 250 ml kaltem, gesättigtem Ammoniumchlorid und 250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt des abgeschreckten Extraktionsgemisches wird einmal mit 250 ml gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wird säulenchromatographisch an 150 g Kieselgel gereinigt mit 10-ml-Fraktionen mit 15 % Äther/ Petroläther eluiert, um 3,45 g (62 %) der Titelverbindung als öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1724, 1626 und 1582 cm"1.
)-, -44Qv 375·,-36S,- 36-3, -351 und. 91.
PMR (CDGl3): <fo,88 (m, Snd-Methyl),
1,28 (s, gem. Dimethyl©), 5,12 (s, ben-
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ayIiaches Methylen), 6,90 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,90 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (s, PhH).
Ebenso werden die folgenden Verbindungen unter Ersatz des 1-Brom-2-benzyloxy-4(1,1-diraethyIheptyl)benzols durch äquivalente Mengen der geeigneten 1-Brom-2-benzyloxy-4-(subst.)benzole hergestellt.
Z-W
ISJ h W H Z 9 W H
G(CH3)2(CHg)4 H 0(CHg)7 5 H
(CHg)8 H OGH(GH3)(CH2) 5 H
C(GH3)g(CHg)6 .H OCH(CH3)(GH2) 7 H
(GHg)7 H OG)CH3)2(CH2) CH H
C(CH3)2(CHg)8 H OC(CH3)2(CH2) 2)g H
CH(GH3)GH(CH3)(CH2 H O^(GH2)2C(CH3)g( °6H5
(CHg)n G6H5 0(CHg)4 °6H5
(CHg)3 °6H5 0(CHg)6 C6H5
CK(GH3)(CHg)5 G6H5 OC(CH3)2(CH2)3 C6H5
GH(GH3)(GHg)3 OCH(CH3)(GHg)3 4P-C6H4
GH-(CH3)CH(CH3)(CH2 C6H5 0(CHg)4 4P-C5H4 -
(CH2)8 4-PC6H4 OCH(CH3)(GHg)3 45-C6H4
CH(CH3)(GHg)3 4-PC6HA OCH(GH3)(GHg)5 4Cl-Cf-H,
CH(C2H5)(CHg)4 0(GH2)
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Z W Z W
GH(C2H5)(GHg)2 4-ClCgH4 OCH(C2H5)(CHg)3 4Cl-C6H4
H 0(CHg)3 C6H5
(GH2)13 H 0(CHg)8 4-FCgH4
O(CH2)5 H OC(CH3)g(CHg)5 4-ClCgH4
0(OH(GH3)CHg G6H5 H
CH(CH3)(CHg)3 4-ClC6H4 (CHg)4OGH2 G6H5
(CHg)4 4-pyridyl (CHg)6O G6H5
CH(GH3)(GHg)3 4-pyridyl GH(GH )(GHp)p0 3 d d G6H5
GH(GgH5)GH2 4-pyridyl GH(CH3)(CHg)5O C6H5
(GHg)7 4-pyridyl (CHg)6O 4-FGgH4
GH(GH3)GH(CH3)CH2 4-pyridyl (GHg)6O 4-ClCgH4
GH(GH3)CH(GH3)GH2 3-pyridyl (GH2),OCH(GH3) 2-pyridyl
CH(CH3)(CH2)3 2-pyridyl 4-pyridyl
(CHg)3O(CHg)4 H (GHg)3O(CHg)4 4-pyridyl
(CHp)O(GHp)7 H CH2GH(CH3)O(GH2) 2 4-pyridy
Ct C ( H O(GH2)5 3-pyridyl
(CHg)7O H. 0(GHg)7 2-pyridyl
(CHg)11O H OCH(CH3)(CH2)3 2-pyridyl
CH(OH3)(CHg)6O H GH2O(CHg)5 CgH5
CH(CH3)CHgO(CHg)4 G6H5 CH(CH3)CHgOGH2 4-ClG6H4
(CHg)3OGH(CH3) G6H5 GH2O(CH2)5 4-FC6H4
24 7 37 7 2
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Beispiel 2
1,2«^ ι3»4-θί »4a-ß«5«6,7i8a-o< -Decahydro-4-ß- [2-bengyloxy-4-(1,1-dimeth:;lheptyl)-phenyll-naphthalin-2-ß-ol and das 2-^ -Isomer
Zu einer Lösung von 2,40 g (5,24 mMol) 3»4-oC,4-ß,5,6,7»8,8a- #»-0etahydro-4-ß- 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl naphthalin-2(1H)-on in 15 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran bei -5 0C werden 199 mg (5,24 mMol) Natriumborhydrid gegeben» Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 250 ml iither gegeben. Der Ätherextrakt wird einmal mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wird säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert in 12-ml-Fraktionen mit 2 : 1 Pentan/Äther gereinigt, um in der Reihenfolge der Slution 0,572 g (24 %) des 2-OC-Isomeren der Titelverbindung und 1,53 g (64 %) der Titelverbindung zu ergeben«
Titelverbindung:
IR (GHCl3)J 3333, 1618 und 1575 cm"1.
MS (m/e)i 462 (Μφ), 447, 377, 354, 285,
und 91.
PMR (CDCl3): ci*0,85 Cm, Snd-Methyl), 1,28 (s,
genuDiniethyl), 3,0 (bm, benzylisches H), 3,75 (*bm, Carbinol-H), 5,07 (s,ben2ylisches Methylen) 6,9 Cm, ArH) und 7,36 (s,PhH).
2-^C-Isomer der 1T it el verbindung;
3425, 1
ft-,—354* 285-,-26-9 -
IR(CHCl3): 3571, 3425, 1616 und 1575 cm"1.
91.
247377
-26-
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(m, Bnd-Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), 4,18 (m, Carbinol-H), 5,05 (a, benzylischea Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (m, ArH).
Die übrigen Verbindungen des Beispiels 1 werden ebenso zu. Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formel reduziert, worin Z und W wie in Beispiel 1 definiert sind·
H OH
Z-W
In jedem Fall entstehen die isomeren Alkohole
Beispiel 3
metfrylhept?/! )-2-hydroxypheny IJ -napht hai in-2-ß-ol
Ein Gemisch aus 1,48 g (3,19 mMol) 1,2-<£ »3,4-ct ,4a-ß,5,6,7, 8,8a-<^-Decahydro-4-ß-C2-benzylo3:y-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyj-naphthalin-2-ß-ol und 300 mg 5 % Pd/C/50 % H2O in 15 oil Äthanol wird unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas T Stunde gerührt* Das Reaktionsgemisch wird durch Diatomeen-Srde mit Athylacetat filtriert und das Piltrat zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wird säulenchromatographisch an 40 g Kieselgel, eluiert in 10-ml-Fraktionen mit 2 : 1 Pentan/Äther, gereinigt, um 875 mg (74 %) der Titelverbindung zu ergeben.
247377
-27- 9. 9..1983
61 903/11
Schmp,: 127 - 8 0C (Pentan),
IR (GHGl3): 3333, 1618 and 1582 caT1,
MS (m/e): 372 (ΜΦ), 354, 287 und 269. PMR'(CDCl3): 0,82 (m, End-Methyl), 1,28 (s, gem»
Dimethyl), 2,72 (m, benzylisches Methin), 3,82 (m, GarbinoI-Methin), 6,8 (m, ArH) and 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH),
Analyse berechnet für: C25H40°2: σ 80,59» H 10,82, gefunden: G 80,57» H 10,62,
Ahnlich liefert die Debenzylierung der übrigen ß-IJaphthalinole des Beispiels 2 nach der obigen Arbeitsweise die entsprechenden Produkte mit der nachfolgend angegebenen Formel, worin Z und W wie in Beispiel 2 definiert sind,
H OH
3eispiel
methylheptyl )-2-»hydroxyphenylj-naphthalin-2-g( -öl
lach der Arbeitsweise des Beispiels 3 herden 500 mg (1,08 mMol)1,2-ß,3,4- ot,4a-ß,5,6,7,8,8a-0C-De cahy dro-4-ß- ^2-benzy1-02:y-4-(1,1-dimethyl-heptyl)phenylJ-naphthalin-2-0C-ol zu 200 mg"(50 %) der Titelverbindung reduziert.
24 737 7
Schmp·: IR (CHGl3) MS(m/e):
PMR
9.9.1983 61 903/11
120 - 2 0G (Pentan).
3333, 1626 und 1570 cm"1.
372 (Μφ), 357, 354, 287 und 269.
cfO,86 (m, End-Methyl), 1,28 (a, gem.
Dimethyl), 3,00 (m, benzylisches Methin), 4,28 (m, Carbinol-Methin), 6,84 (m, ArH) und 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse berechnet * G 80, 59 i H 1 o, 82.
für °25H40°2i G 80, 475 H 1 o, 51.
gefunden
Die Debenzylierung der übrigen CC -iJaphthalinole des Beispiels 2 nach der obigen Arbeitsweise liefert die folgenden Verbindungen, worin Z und W wie in Beispiel 2 definiert sind.
OH
Z-W
Beispiel
-4-ß-L4-(1«1-diemethyl-
heptyl)-2-hydro3:yphenyil-naphthalin-2(1H)-on
liach der Arbeitsweise des Beispiels 3 ergibt die Reduktion von 1,00 g (2,18 mMol) 3,4-OC ,4a-ßs5,6,7,8,8a-o( -Octahydro-4-ß-[,2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylJ-naphthalin-2 (1H)-ön, dem Titelprodukt des Beispiels 1, 6O6 mg (76 %) der
247377
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IR (GHGl3): MS (m/e): PMR (GDCl3):
3571, 3333, 1712, 1626 und 1587 cm"1. 370 (Μ®), 352, 285 und 273, Ö"o,82 (End-Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 5,45 (a, OH), 6,8 (m, ArH) und 7,03 (d, J =8 Hz, ArH).
Nach, der obigen Arbeitsweise werden die übrigen Verbindungen, des Beispiels 1 zu entsprechenden Verbindungen der Formel, worin Z und W wie in Beispiel 1 definiert sind, reduziert:
OH
Beispiel 6
1,4-Dioxa-7-carboz:73piro 14, 5 J
dec-7-en
Bin Gemisch von 89,8 g (0,641 Mol) 3-Carboxycyclohex-3-enon und 615 mg (3,17 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 920 ml Benzol und 362 ml Äthylenglykol wird mit einer Dean-Stark-PaIle 3,5 Stunden auf Rückfluß erwärmt» Das gekühlte Reaktionsgemiach wird mit 1,5 1 Wasser und 3,2 ml 1 η natronlauge verdünnt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wird dann mit zv/ei 2-1-Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte !tierextrakt wird mit 750 ml gesättigter iJatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 91,1 g rohem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an 1,75 kg Kieselgel, eluiert mit 30 % Äther-Methvlenchlorid, zur Titelverbindung gereinigt. Kristailisieren^der^TitelveT-- ' bindung aus Diisopropvläther liefert 49,2 g (42 %) der Titelver bindung.
4 4 / J / / 2 -30- 9.9.1983
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Schmp.: 72 - 3 0G (Diisopropyläther),
IR (CCl4): 2874, 2817, 1678 und 1637 em"1.
MS (M/e): 184 (Μ®), 169, 139 and 86.
PMa'CCDCl-): S 1,8 (bt, Methylen), 2,3 - 2,7 (bm,
Methylene)-, 4,0 (s, Äthylen), 7,0 7,2 (bm, olefinisch.es H) und 10,8 (bs, COQH),
Analyse berechnet
für: C9H12O4: C 58,7Oi H 6,57,
gefunden: C 58,39; H 6,50,
Wiederholung der obigen Arbeitsweise, aber unter Ersatz des Athylenglykols durch eine äquivalente Menge an 1,3-Butylen-, glykol, liefert das entsprechende 1,5-Dioxa-8-carboxy-2-naet hy 1-sp iro L5,5 J unde c-8-en,
Beispiel 7
Zu einer unter Rückfluß kochenden Aufschlämmung von 66 g (0,523 Mol) gepulverten Kaliumcarbonats in 450 ml Aceton werden gleichzeitig eine Lösung von 83,0 g (0,45 Mol) 1,4-Dioxa-7-carboxyspiro[i4,5jdec-7-en in 450 ml Aceton und eine Lösung von 56,8 g (0,45 Mol) Dimethylsulfat in 450 ml Aceton gegeben. Das Reaktionageniis cn v/ird 45 Minuten langer rückflußgekocht und dann filtriert. Das Piltrat wird zur rohen Titelverbindung eingeengt. Destillation des Rohprodukts liefert 87,7 g (98 %) der Titelverbindung.
4 7 3 7 7 2 ~31~ 9.9.1983
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Schmp.i 95 0C (266 Pa bzw. 2 Torr).
IR (GGl4): 2919, 2816, 1703 und 1642 cnT1.
MS (m/e): 198 (Μ®), 183, 166, 139 und 86.
PMR (GDGI3): if 1,7 (bt, Methylen), 2,4 (m, Methylene), 3,7 (s, Methyl), 4,0 (s, Äthylen) und 7,0 (bin, olefinisches H).
Analyse berechnet
für: G10H14O4: C 60,17; H 6,83.
gefunden: C 6O,53> H 7,11.
Wiederholung dieser Arbeitsweise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge Diäthylsulfat anstelle von Dimethylsulfat liefert den entsprechenden Äthylester.
Beispiel 8
1^4-Dioza-7-carbomethoxy-8-(2-oxopropyl)3piro r4«5Jdecan
Zu einer -78 0G kalten Lösung von 74 QiI (0,575 Mol) Acetondimethylhydrazon in 1,9 1 Tetrahydrofuran werden 288 ml (0,575 Mol) Butyllithium (2 in in Hexan) getropft. Zu der anfallenden trüben Lösung wird eine Lösung von 54,8 g (0,288 Mol) Kupfer-(I)-jodid und 167 ml (1,15 Mol) Diisopropylsulfid in 500 ml Tetrahydrofuran getropft. Die anfallende Suspension wird 20 Minuten auf -23 0G, 5 Minuten auf 0 0G erwärmt und die erhaltene Lösung auf -78 0G gekühlt. Zu der vorstehend hergestellten Gapratlösung werden 44,6 g (0,225 Mol) 1,4-Dioxa-7-carbomethoxyspiro j_4,5Jdec-7-en getro'pft. Das anfallende Gemisch wird 15 Minuten bei -78 0G gerührt und dann zu 4 1 gesättigter Ämnioniumchloridlösung gegeben (pH mit Ammoniurahydroxid auf 8 eingestellt). Das abgeschreckte Reaktionsgemische wird mit 1 -1 Äther extrahiert und der Extrakt mit vier ~2'-T-" ünd~ei"ner 1-1 -Portion gesätt igt er Am&oniumchlorid- -..: ..- - -. lösung von pH 8 gewaschen. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 67 g der Hydrazon-Zwischen-
4 7 377 2
9.9.1983 61 903/11
stufe der T it el verbindung eingeengt· Zu. den 67 g der in 3 1 Tetrahydrofuran und 625 nil pH 7-Puffer gelösten rohen Zwischenstufe wird eine Lösung von 45,2 g (0,339 Mol) Kupfer-(Il)-chlorid in 1 1 fässer gegeben« Das Hydrolysegem.isch wird 22 Stunden bei 25 0C gerührt und dann zu einer gesättigten Amiaoniumchloridlösung von pH 8 und Äther gegeben· Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung vom pH 8 bis zur larblosigkeit gev/aschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt·
Die obige Arbeitsweise wird im Maßstab 42,5 g (0,214 Mol) 4,5jdec-7-en wiederholt. Das
vereinigte Rohprodukt aus jeder Herstellung (113 g ) wird säulenchromatographisch an 3 kg Kieselgel, eluiert mit 75 l> Ather/Petroläther, gereinigt,- um 80,3 g (71,2 % der Titelverbindung al3 Öl zu ergeben,
IE (GHCl3): 1730 und 1715 cm*"1.
HRiIS (m/e): kein!®, 224, 1071 (G17H17O4), 198, 157,
139 und 99
PMR (CDGl3): ifi,5 - 2,0 (m), 2,12 (s, Methylketon),
2,2 - 3,0 (ca), 3,62 (s, Methylester)
und 3,92 (s, Äthylen).
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 80,2 g (0,313 Mol) 1,4-Diosa-7-carbotnethoxy-8-(2-oxopropyl)spirof4,5jdecan in 500 ml Methanol und 1,6 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 36,1 g (0,90 Mol) Natriumhydroxid in 300 ml 5 : 16 Methanol/Tetrahydrofuran . gegeben* _: ,.
Das Reakticnsgeniisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das
247377 2
-33- 9.9.1983
61 903/11
Reaktionsgemische wird auf 0 0G gekühlt, 500 toi Äther zugesetzt und auf pH 5 niit konzentrierter Salzsäure angesäuert» Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wird einmal mit 2 1 Äther extrahiert, der pH-Wert auf 3»5 gesenkt und mit 1,5 1 Äther extrahiert und der pH-Wert auf 2,0 gesenkt und mit zwei 1,5-1-Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 72,5 g (96 %) der Titelverbindung als Öl eingeengt«
IR (CHCl3): 2836 (breit) und 1702 cm"1.
KRMS (m/e): 242, 1185 (Μφ, ber. für C17H13O5:
242, 1149), 224, 185, 184, 139, 99 und
86
PMR (CDCl3): CT1,4 - 2,0 (m), 2,12 (3, Methyliceton),
2,2 - 3,4 (m), 3,95 (s, Äthylen) und
9,97 (bs, COOH),
Beispiel 10
trana-4a,5<8<8a-Tetrahydro-»(1H,6H)-3-tnethyl-2-benzopyran-1 ,7-dion-7-athylenketal
Sin Gemisch von 72,5 g (0,299 Mol) i-^ oxoprop^l)spiroL4,5Jdecan und 14,3 g (0,174 Mol) Hatriumacetat in 690 ml Sssigsäureanhvdrid wird 12 Stunden auf Rückfluß erwärmt und 5,5 Stunden bei 25 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch. wird auf 585 g 3is und 440' g latriumacetat gegossen, mit 200 ml Äther verdünnt und langsam mit 454 g festem liatriumbicarbonat neutralisiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wird zu einem Öl vakuumdestilliert, das in 100 ml Äther gelöst und zweimal mit 100 ml gesättigter Uatriumbicarbonates ung, einmal mit 100 ml gesättigter latriumchloridlosung gewaschen, über -Magnesiumsulf at .getrocknet_. und_jau__63:,.0 g (94 fo) der Tit el verbindung als öl eingeengt wird.
„4 7 3 7 7 2 ~34" 9.9·1983
61 903/11
IE (CGI.): 1770, 1695 und 1667 cm""1. KRMS (m/e): 224,1055 (ΜΦ, ber. für G12H16O4:
224,1044), 195, 180, 153, 126/99 und
86· PMR (GDGl3): cfi,2 - 2,0 (m), 1,93 (bs, Vinylmethyl),
2,0 - 3,0 (m), 3,99 (s, Äthylen) und
4,90 (bs, Vinyl-H).
Beispiel 11
meth^lliept^l)pfaen?3j-napjithallri-2(1H),6(7H)--dion--6--ät]iylen-' ketal
Nach der Arbeitsweise dea Beispiels 1 werden 23,3 g (60 mMol) 1-Brom-2-benzyloxy-4-(l,1-dimethylheptyl)-benzol und 10,0 g (48,1 BMoI) trans-4a,5,8,8a-Tetrahydronaphthalin-2(1H),6(7H)-dion-6-äthylenketal miteinander zu 9,94 g (40 %) der Titelverbindung als Öl umgesetzt·
IH (CHGl3): 1712, 1613 und 1575 ctn""1.
HRMS (m/e): 518,3390 (Μφ, ber. für G34H46O4:
518,3392), 433, 273, 243, 153, HO und
91.
PMR (GI)Gl3): 6^0,82 (m, End-Hethyl), 1,23 (s, gem.
Dimethyl), 3,83 (bs, Athylenketal), 5,05 (s, Benzyläther-Methylen), 6,84 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,84 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,37 (a, PhH).
24737 7
-35-
9.9.1983 61 903/11
Die folgenden Verbindungen werden ebenso, aber unter Verwendung des geeigneten 1-Brom-2-benz;ylox;y-4-(3ubst. )benaols anstelle von 1-Brom_2-benzylo2^-4-(1,1-dimethylheptyl)benzol
hergestellt«
Z-W
i I
24737 7 2
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9.9.1983 61 903/11
(GH2)Q
27
G(GH3)2(GH2)8 ' GH(GH3)GH(GH3)(GH2 )
24
GH(CH3)(GH2)5 GH(GH3)(CH2)3 CH(CH3)CH(CH3)(CHg)3
27 CH( CH3H
CH(C2K5) (CH2 )4 ..
CH(C2H5)(GH2)2 CH(CH3)(CHg)3 )
3 GH(G2H5)GH2
CH(CH3)CH(CH3)GH2 GH(CH3)CH(CH3)CH2 CH(CH3)(CHg)3
(GH2)0(CH2)7 )()
g11
CH(CH3)(CHg)6O CH(CH3)CHgO(CHg)4
H H H H H H H
G6H5 G6H5 °6H5
G6H5
4-GlG6H4
4-ClG6H4
4-pyridyl
4-pyridyl
4-pyridyl
4-pyridyl
4-pyridyl
3-pyridyl
2-pyridyl
0(GH2)7
0GH(GH3)(GH2)9 OCH(CH3)(CHg)5
H H
H H H
5 (CHg)g0(0H2)4
ΣΧ g)3
g4
OCH(CH3)(CH2)
G6E5 G6H5
G6H5
W6H5
4P-G6H4
OG(CH3)2(GH2)7 CH2)2C(CH3)2(CH2)2 H
0(
OC
0OH(GH3)(CK9) 0(CHg)4
OCH(CH.
OCH(CE4.
0(CH2)q. ·
OGH(C2H5)(CH2) (CHg)4OCH2 (CH2)6O
CH(CH3)(CHg)2O CH(CH3)(CHg)5O (CHg)6O
(CHg)6O
) -.0CH(CH-) 2-pyridyl 3 3
)40 4-pyridyl
)_Q(CHp). 4-pyridyl CH2CH(CH3)O(CHg)2 4-pyridyl 0(CH2)5 3-pyridyl
0(GHg)7 2-pyridyl
0GH(CH0)(GH0).
4Cl-G6H4 4Cl-C6H4
G6H5 G6H5 G6H5
G6H5 4-PC6H4
3)(CHg)3 CH2O(CHg)5 CH(CH3)CH2OCH2
23 (CHg)3O(CHg)5
2-pyridyl C6H5
4-PG6H4
C6H5 C6H5
24/377 '2 -Π" 9.9,1983
61 903/11 Beispiel 13
1,2-d , 3,4-0C 4a-ß, 5 ,B,8a-o4-Qctahydro-4-ß-t2-benz:/loxy-4-(1,1-dime t hylhept y 1) phen;?l-2-ß-h:/ drosy-naphthai in~6 (7H) -on-6-ät hylenketal und sein 2~o^~Isomer
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 v/erden 9,8 g (18,9 mMol)
, ,,,,yyy, met jiyliiept y 1) phenyl] -napht halin-2 (1 H), 6 (7H) -dion-6-ät hy I enketal, das Tit eiprodukt des Beispiels 11, zu 1,5 g (15 ^) des 6-OC-Is ο nieren der T it elver bindung, 1,75 g (18 %) Gemisch und 4,0 g (41 %) der Titelverbindung reduziert,
Titelverbindung:
LH (CHGl3): 5597, 3448, 1618 und 1582 cm"*1.
HRMS (m/e): ' 520,3580 (Μφ, ber. für G34H48O4:
520,3548), 435, 244,. 243, 154, 153, und 91.
PMR (CDGl3): cf0,81 (m, End-Methyl), 1,22 (a,.gem.
Dimethyl), 3,2(m, benzylisches Methin), 3,8 (m, Carbinol-Methin und Athylenketal), 5,02 (s, benaylisches Methylen), 9,0 (m, ArH), 7,07 .(d, J = 8 Ha, ArH) und 7,35 (s, PhH).
2-.<^--IsoGier der Titelverbindung:
IR (GHGl3): 3448, 1613 und 1578 cm"1.
HRüiS (m/e): 520,3496 (M®, ber.für G34H48O4:
520,3548),435, 323, 244, 243 und 91. 2MB. (GDGl3): (ίο,82 (m,End-Methyl), 1,22 (s, gem.
Dimethyl), 3,4 (m, benzylisches Methin).
3,80 (bs, iithylenketal), 4,12 (m, Gar-
binol-Methin), 5,02 (s, benzylisches
4737 7 2
-38-
9.9.1983 61 903/11
Methylen), 6,83 (m, ArH), 7,07 (d, J 8 Hz, ArH) und 7,38 (m, PhH).
Die Reduktion der übrigen Verbindungen des Beispiels 11 in gleicher Weise liefert deren entsprechende isomere 2-H;ydro3:;ynaphthalin-6(7H)-one der Formel
Z-W
worin Z und W wie in Beispiel· 11 definiert sind·
Beispiel 13
1«2- Pt. 3«4- Οί «4a-ß ,5,8,8a-o6 -Qetah^dj?o-4-8-C2-benzylo3r7-4-(1 ? i-dimethfflheptyD-phenfflJ -2-ß-hydrox?-naphthalin-6(7)-on
Ein Gemisch aus 2,0 g (3,85 mMol.) 1,2-.ot,3,4-oL,4a-ß,5»8,8act -Octahydro-4-ß- C 2-benzyloxy-4-(1, i-dimethylhept^Dphenyl}
-2-ß-hydro2y-naphthalin-6(7)-on-6-äthylenketal, die Titelverbindung des Beispiels 12, in 50 ml Tetrahydrofuran und 25 ml 1 η Salzsäure wird 4 Stunden auf 70 0G erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und zu 250 ml gesättigter Katriumchloridlösung - 300 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wird zweimal mit 250-ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 1,9 g (100 %j der T it el verbindung äls'öl "eingeengte------
24/377 2 ~39~ 9.9.1983
61 903/11
IR (GHCl3): 3425, 1709,1608 und 1575 cm"1.
HRMS (m/e): 476, 3278 (ΜΦ, ber. für C32H44O3:
476, 3285), 371, 259, 233, 200, und 91·
PMR (CDCl3): (f 0,84 (m, Snd-Methyl), 1,22 (s, gem.
Dimethyl), 3,2 (m, benzylisches Methin), 3,85 (m, Garbinol-Methin), 5,05 (s, benzyliachea Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (a, PhH).
Die Säurebehandlung der übrigen Verbindungen des Beispiels liefert die entsprechenden 2-Hydrozynaphthalin-6(7H)-one.
.Beispiel 14
1,2-Q6»3,4-c)C,4a-ß,5»8,8a~<^0ctah:ydro-4~ß &-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl1-2-ß-h?/dro3:y-naphthalin-'6(7H)-on
Mach der Arbeitsweise des Beispiels 3 werden 330 mg (0,692 mMol) 1i2^,3,4-O^4a-ß,5,8,8a-<^-QctahydroH--ß-L2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenylj -2-ß-hydroxy-naphthalin-6(7H)-on zu 218 mg der Titelverbindung reduziert*
Schmp*: I60 - I6I 0C (Acetonitril).
IR (CHCl3): 3571, 3333, 1706, I621 und 1582 cm"1.
HRMS (m/e): 386, 2844 (M®, ber. für C25H38°3:
386,2817) 368, 301, 283 und 110.
PlR (100 IdHz, CDCl3): if 0,84 (bt, J = 6 Hz, Sndmethyl),
1,24 (s, gem.Diniethyl), 3,08 (m, benzylisches Methin), 3,32 (bd, J = 4 Hz, OH), 3,82 (m, Carbinol-Methin), 6,7 (m, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH)
4 7 3 7 7 2
9.9.1983 61 903/11
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 und der obigen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen des Beispiels 12 in Verbindungen der nachfolgend wiedergegebenen Formel umgewandelt, worin Z und W wie in Beispiel 12 definiert sind:
H, .QH
Z-W
Beispiel 15
Mach der Arbeitsweise des Beispiels 2 ergibt die Reduktion von 500 mg (1,05 mlol) 1,2- öC.,3,4-qI ^a-ß^S^a-^--Octahydr 4-ß-ll2-benzyloxy-4-(1 , 1-dimethyl_heptyl)phenylj-2~ß-hydro:x:ynaphthalin-6-(7H)-on, des Titelproducts des Beispiels 13, quantitative Ausbeute der Titelverbindung als Öl·
cfo,84 (m, End-Iietayl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), n3,0 (ι, benzylisches Methin), 3,8 (bm, Garbinol-Methin), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,95 (m, ArH), 7,10 (d,. J = 8 Ha, ArH) und 7,40 (s, PhH).
PMR (CDGl3)J
24 7 3 7 7 2 -4i- 9.9.1933
61 903/11
Beispiel 16
-4-ß- t2-benz:/l-
oxy-4-Ü «i-dimethylheptyD-phenyl -naphtjaaliii~2-«ß,6-a-diol
Zu einer .Lösung von 400 mg (0,84 mMol) des Titelprodukts des Beispiels 13» 1,2-^-3,4-Od ^a-ßjSfSjSa-itf.-Octaiiydro^-ß-Cäbenzyloxy^-i 1 $ 1 -dimethylheptyl )phenylj -2-ß-hy droxy-naphthalin-6(7H)-on in 2 ml Tetrahydrofuran bei 25 0G werden 5,04 ml (2,52 BiMoI) Kalium-tri-sec.-butylborhydrid (0,5 ta) la Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten'gerührt,, auf 0 0C gekühlt und dann mit 10 ml Tetrahydrofuran, •30 ml 1 η Natronlauge und 6 ml 30%igem Wasserstoffperoxid oxydiert. 3ach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu 250 ml gesättigter Itfatriumchloridlösung und 300. ml Äther gegeben« Der Ätherextrakt wird einmal mit 250 ml gesättigter latriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und au einem öl eingeengt. Dieses rohe Öl wird säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert in 10-ml-Fraktionen mit 1 1 50%igem Äther/Hexan und dann mit 100%igem Äther, gereinigt, um 283 mg (71 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
R- = 0,23 (0,255 mm Kieselgel; Äther),
Die Reduktion der übrigen Verbindungen des Beispiels 13 nach der obigen Arbeitsweise liefert die entsprechenden 2-ß, 6-ß-Haphthalindiole·
Beispiel 17
.42- 9.9.
61 903/11
in~2~ß,6-1^ -diol
lach der Arbeitsweise des Beispiels 3 ergibt die katalytisch^ Reduktion von 502 mg (1,05 mMol) rohen 1,2-Qt, 3,4-o6»4a-ß,5, 6-ß,7,8,8a-«<.-DecaJiydro-4-ß- £2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-naphthalin-2-ß,6-0£'-.diols 300 mg (74 %) der Tit el verbindung als Schaußi«
PMR (100 MHz, GDGl3): <fo,83 (m, Snd-Methyl), 2,84 (m,
benzylisches Methin), 3,47 und 3,87 (m, Garbinol-Methine), 6,80 (m, ArH) und 6,99 (d, J = 8 Hz, ArH).
HEMS., (m/e): 388,2781 (M®, ber· für G25H40O3:
388,2973), 370, 352, 303, 285 und 267.
Beispiel 18
1,2-o£«3,4-cl,4a-ß»5,6-<£,7,8,8a-o6~
-napht haiin-2-ß,6-ß-diol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 werden 283 mg (0,592 m Mol) 1,2-c6,3,4-{>Cj4a-ß-5,6-^,7,8,8a-^-Decahydro-4-ß-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl] -naphthaiin-2-ß,6-ßdiol zu 145 mg (63 %) der Titelverbindung reduziert.
Schmp.: 91 - 2 0G (Diisopropyläther)·
24 737 7
-43- 9.9.1983
61 903/11
PMR (100 IiHz, CDGl3): <fo,85 (m, End-Methyl), 1,20 (s, gem.
Dimethyl), 280 (m, benzyl is ehe s Methin), 3,80 (btn, Garbinol-Methin), 4,03 (m, Garbinol-Methin), 6,85 (m, ArH) und 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
HRlIS (m/e): 388,2985 (Ηφ, ber. für G25H40O3:
388,2973), 370, 352, 303, 285 und 267·
Sbenso werden die Verbindungen der Beispiele 15 und 16 zu Verbindungen der folgenden Formel reduziert, worin Z und W wie in den Beispielen definiert sind.
Z-W
Beispiel Iff
1,2-frC, 3«4- öl, 4a-ß ,5.8,8a- ol-Q ctah?dro-4-ß-C2-benz?lo3::/-4-(1,1-disiethylheptyl)-phenyll-6(7H)-tiieth77len-naphthalin-2-S-ol
Zu einem Gemisch aus Triphenylphosphormethylid (aus 2,25 g (6,30 mMol) Methyltriphenylphosphoniumbromid und 151 mg (6,30 mMol) Hatriumhyarid in 7 ml Dimethylsulfoxid von 15 0G wird eine Lösung von 1,0 g (2,10 mMol) 1,2-<X,3,4- oC,4a-ß, 5,8,8a-^-0ctahydro-4-ß-[2-benzylosy-4~(1,1-dimethylheptyl) phenylJ-2-ß-hydrosy-naphthalin-6(7H)-on, der Titelverbindung v4e^---3ais-piel^^3.^iJa3ml-:JQ.imethyls_ulfojsi.d. und 5-.nil_ Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaictionsgemisch wird 20 Minuten gerührt und dann zu 250 ml Wasser, 200 ml Ither un.d 100 ml
24 737 7 2
-44- 9.9.1983
61 903/11
Pentan gegeben. Der organische Extrakt wird mit zwei 125-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Triphenylphosphinoxid wird aus dem Rohprodukt durch Kristallisieren in Ather/Pentan entfernt. Die Titelverbindung wird nach Einengen des 21Utrata in quantitativer Ausbeute als Öl erhalten.
Rf = 0,22 (0,25 mm Lieselgel)i 50 % Ather-Hexan).
PMR (GDGl35: (T 0,82 (m, End-Methyl), 1,23 (s, gern.
Dimethyl), 3»02 (m, benzylisches Methyl), 3,7 (m, Carbinol-Methin), 4,43 (m, Vinyl-Methyl en), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,04 (d, J =8 Hz, ArH) und 7,33 (s, Ph).
Uach der obigen Arbeitsweise werden die übrigen Verbindungen des Beispiels 13 in ihre 6-Methylen-Derivate umgewandelt,
Beispiel 20
1,2-0^,3,4-ok,4a-ß ,5,6^,7,8,8a-c£-De cahydro-4-ß- 2-benzylox:/-4-(1 ti-dime thy lheptyl)phenyl ).-6^oC-hydroxymet hy !naphthalin^-»
ß-ol und sein 6-ß-Isomer ,
Zu einer Lösung von 925 mg (2,10 mMol) 1,2-^,3,4-ö6,4a-ß, 5,8,8a-Q^-octahy dro-4-ß- [^-benzyloxy^- (1 > 1 -dimet hylheptyl) phenylJ-6(7H)-methylen-naphthalin-2-ß-ol, der Titelverbindung des Beispiels 19» in 10 ml Tetrahydrofuran von 0 0C werden 4,2 ml (4,20 mMol) Boran-Tetrahydrofuran-Komples (1 m in Tetrahydrofuran) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten gerührt und dann durch Zugabe τοπ. 6,3 ml (12,6 mMol) 2 η Natronlauge und 1,08 ml (12,6 mMol) 30%igem Wasserstoffperoxid oxydiert, Uach 30 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch zu 500 ml gesättigter Matriumchloridlosung und 300 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wird einmal mit 250 ml
24 7 37 7
-45- 9.9.1933
61 903/11
gesättigter ifetriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeent. Reinigen des Rohprodukts durch Säulenchromatographie an 100 g Kieaelgel, eluiert mit 2 : 1 Ather/Hexan ergibt in der Reihenfolge der Slution 275 mg (27 %) der Titelverbindung und 670 mg (65 %) des 6—ß—Isomeren der Titelverbindung»
Titelverbindung:
HRMS (m/e): 492,3605 (Μ®, ber. für C33H48O3:
492,3597), 407, 339, 384, 299 und 91·
6-Q-Isomer der Titelverbindung:
HRMS (ffl/e): 492,3555 (Μ®, ber. für G33H43O3:
492,3597), 407, 389, 384, 299 und 91).
Beispiel 21 2-ß-ol
Katalytisch^ Reduktion von 270 mg (0,543 mMol) 1,2-«C, 3, 4-cjC , 4a-ß, 5,6-ß, 7,8,8a-cC-Decahydro-4-ß-^2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylj -6-0C -hydrozvtaethvl-naphthalin 2-ß-ol nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 ergibt 178 mg (81 70) der T it el verbindung als Schaum.
HRMS (m/e): 402,3109 (ΜΦ, ber. für G26H42O3:
402,3129), 384, 317, 299 und 147.
PMS (270 MHz,
CDCl3): . ίο,94 (t, J = 7 Hz, End-MetHyI, 1,39
(3, gem. Dimethyl), T,TT'Tm;
247377 2 -46- 9.9.1983
61 903/11
aches Methin), 3,70 (m, Eydrosvmethylen), 4,19 (m, Garbinol-Methin), 6,27 (a, OH), 7,43 (ba, ArH), 7,59 (bd. J = 8 Hz, ArH), und 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH).
Beispiel 22
1,2-^.3,4-o^,4a-ß, 5*6-<?C, 7*8,8a-oC-Deoabydro-4-ß-t4-( 1,1-di-
-2-ß-ol " ' "' ' " · ' ' " .
Reduktion von 660 mg (1,34 mMol) 1,2-<tf ,3,4-Qi. ,4a-ß,5,6-$C , 7.,8,8a-0£-Decahyd^o-4-ß-£2-benzylos:y-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl^ -6-ß-h5rdroxyineth3rl-naphthalin-2-ß-ol nach der Methode des Beispiels 3 ergibt 421 mg (78 %) der Titelverbindung als Öl.
HBMS (m/e): 402,3109 (Μφ, ber. für G26H42O3:
402,3129), 384,317,299,161 und 147.
PIviR (270 MHz, GDCl3): (f 0,96 (z, J = 7 Hz, End-Methyl),
1,35 (s, gem. Dimethyl), 3,07 (m, benzylisches Methin), 4,00 (m, Hvdroxvmethvlen)^ 4,22 (m, Garbinol-Methin), 6,20 (a, OH), 7,43 (bs, ArH), 7,59 (bd, J = 8 Hz, ArH) und 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH).
lach der Arbeitsweise des Beispiels 20 und der obigen Arbeitsweise Y/erden die 6-Methylen-Derivate des Beispiels 19 in entsprechende 6-Hydroxvmethvl-Derivate der folgenden Pormel>~-warin--Z---un&..-W--:ri ?in^·»
umgewandelt:
4 7 3 7 7
-47-
9.9.1983 61 903/11
OH
— <»
GH2OH
Beispiel 23
4-(i , 1-dimeth;ylhepht:?l) phenylJ -2-ß-»(d-msa3.elo;ylox;y)-6~ß-(dmandeloyloxy )methy!naphthalin
Bin Gemisch aus 940 mg (1,91 mMol).'1,2-<χ ,3,4-ct ,4a-ß,5,6-o(, 7,8,8a-rOC-Decahydro-4-ß-ij2-benzylo:2cy-4-{1, 1-dime thy lhept^D pheny3^-6-ß-hydroxymethylnaphthal:Ln-2-ß-ol, 912 mg (6,00 mMol) d-mandelsäare und 38 mg (0,2 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 15 ml Benzol wird 11 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Wasser wird über einen Soxiil et -Extract or, gefüllt mit 3 A Molekularsieben, entfernt. Das Reairfcionsgemisch wird gekühlt und in 250 ml Äther/250 ml gesättigter Uatriumbiearbonatlö'sung verdünnt. Der organische Sxtrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und su einem Öl eingeengt. Das rohe öl wird säulenchromatographisch an 200 g Kieselgel, eluiert mit 50 % Äther/Hexan, gereinigt, um in der Reihenfolge der Slution 481 mg (kristallisiert aus Diisopropyläther) (33 %) des Diastereomeren Δ und 352 mg (24 %) des Diastereomeren B als Öl zu ergeben.
Diastereomer A der Titelverbindung:
Ί / ^077 *i
Ζ4 / ό / / £ -48- 9.9.1983
61 903/11
Schmp.·. 148 - 9 0G (aus Diisopropyläther)
Md 2Ο ° a + 17*84 ° (ο = 0,419, 20 : 1 CH3OH ϊ
CHGl3.
PMR (CDGIo,
MHz): cfo,82 (tu, End-Methyl), 1,24 (s, gem·
Dimethyl), 2,95 (πι, benzylisches Methin), 3,42 und 3,44 (d, J = 6 Hz, OH) 4,08 (m, Methylen), 4,85 (m, Methin), 4,94 und 5,10 (d, J = 6 Hz, Methin), 5,08 Cs, benzylisches Methylen), 6,92 (m, ArH), 7,27 (s, PhH) und 7,40 (m, PhH).'
Analyse ber.
für: C49H60O7: C 77,33; H 7,95
gefunden: ' C 77,40; H 8,14·
Diastereomer B der Tit elverbindung:
(oQ^O0 = +51,34° (c = 1,073, 20 : 1 CH3OH:
CHCl1).
PIvIR .(CDCl3,
100MHz): 6 0,80 (m, End-Methyl), 1,20 (s, gem.
Dimethyl), 2,90 (αϊ, benzylisches Methin), 3,28 und 3,43 (d, J = 6 Hz, OH), 4,07 (m, Methylen), 4,83 (m, Methin), 4,99 (s, benzylisches Methylen), 5,05 und 5,09 (d, J = 6 Hz, Methine), 6,84 (a, ArH), 7,28 (s, PhH) und 7,31 (m, PnH).
η> / 7 Q 7 ? O
i α / J / / £ -49_ ^ 9.9·1983
61 903/11 Beispiel 24
7«8, 8a-o( -Decah:/dro-4-ß-L2-»benz?7loxy
-4-( 1* i-dimethylheptyDphenyli 6-»ß~hydrogymetb.ylnapb.tfaalin~2~ ß-ol(Enantiomer A)
Sin Gemisch, aus 590 mg (0,776 mMol) 1,2-o( ,3,4-o(,4a-ß, 5,6-ol »7,8,8a-oC -Decahydro-4-ß- ^2-benayloxy-4- (1,1 -dimethy1-heptyl )phenylJ-2-ß-(d~mandeloyloxy )-6-ß-( d-mandeloylosy) methylnaphtiialin, Diastereomer A, und 429 mg (3>11 mB/lol) Kaliumcarbonat in 7 ml Methanol/2 nil Tetrahydrofuran/1 oil Wasser wird 20 Stunden bei 25 0C gerührt. Das Reaistionsge-' misch wird zu. 250 ml Äther/250 ml gesättigter Hatriumbicarbonatlösung gegeben· Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung au ergeben.
HRMS (m/e): 492,3614 (ΜΦ, ber. für G33H45O3:
492,2277), 407, 299 und 91.
Ebenso liefern 596 mg (0,784 mMol) des Diastereomeren B der obigen Reaktionskomponente eine quantitative Ausbeute des Bnantiomeren B der Titelverbindung als Öl.
Beispiel 2g
4-( 1 , 1 -dimethylheptyl)phenyll-6~ß-hydrox?/meth7/l-2--ß"naphthalinol, anantiomer A
ilach der Arbeitsweise des Beispiels 3 ergeben 2,54 g (5,17 mMol) 1,2-OC-3,4-o(,4a-ß,5,6-öC ,7,8,Sa-OC-DeCaJIydro>-4-fi-[2-
benayloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenylJ-6-ß-hydroxymethyl-2-ß-naphthalinol,Diastereomer A, 2,0 g (97 %) der Titelverbindung. " : ' : ' - : -- -.-'-. ·- . .-. :.... .
247377 2 -5o- 9.9.1933
61 903/11
Schnip.; 115° - 116 0G (aus Äthylacetat-Hexan).
Analyse ber.
für: G26H42°3: G 77»56j H 10>52
gef.! G 77,66; H 10,19
|oQD2O 0C = -28,68 ° (c = 1,55, GH3OH).
PMR (GDGl3,
10OMHz): efO,81 (m, End-Methyl), 1,19 Ca, gem.
Dimethyl), 2,70 Cm, benzylisches Methin),
3,36 - 3,98 Cm), 5,58 (bs, OH) und 6,56
- 7,06 Cm, ArH)
HRMS Cm/e): 402,3167 (Μφ, ber. für G26H42O3:
402,3123) 384, 317, 249, 161 und 147.
Ähnlich liefern'356 mg (0,784 mMol) des Enantiomeren B 306.mg (97 % Ausbeute) des Enantiomeren 3 der Titelverbindung als Glas.
[WJD20 0C= +27,98 ° (c = 1.047, GH3OH).
PME (GDGl3,
100 MHz) ίο,81 (m,I5nd-Methyl), 1,19 Cs, gem.
Dimethyl), 2,70 (m, benzylisches Methin),
3,36 - 3,98 Cm), 5,58 (bs, OH) und
6,56 - 7,06 Cm, ArH). HRLiS Cm/e): 402,3154 (Ηφ, ber. für C26H42O3:
402,3123) 384,, 317, 300 und 299.
Beispiel 26
1,2- oC,-3«4-o(. %4a^ß,5,6,7«8, 8&-<L -Decahydro-4-ß-Ü4-(T.1-di aiethylheptyl)-2-hydroxyphenylI-6-niethylnaphthalin-2-ß-ol
Katalytisch^ Hydrierung von 1,0 g (2,11 mlviol) 1,2- ,3,4- , "4~ä—ßV SiSj'Sa^-o^-Octahydro—4—-ß~|2--benz-ylQ2:y-4r--Ci ,„1 -dimethylheptyl)phenyJLj-.6(7H)-Giethylennapthalin-2-ol, der Titelverbindung des Beispiels 19» nach der Arbeitsweise der Beispiele 3 liefert die Tit elverbindung als Gemisch der,isomeren 6-
ο /; 7 3 7
4 / J / / £ -51- 9.9.1983
61 903/11
Methyl-Derivate·
Die übrigen β-Methylen-Verbindungen des Beispiels 19 werden ebenso zu den entsprechenden 6-Methyl-Derivaten reduziert·
Beispiel 27
Allgemeine Eydrochloridsalzbildung
überschüssiger Chlorwasserstoff wird in eine Methanollο sung der geeigneten Verbindung der formel I mit einer basischen Gruppe geleitet und Äther dem erhaltenen Gemisch zugesetzt, um eine maximale Salzausfällung zu gewährleisten.
So werden Verbindungen der hier beschriebenen Formel I, die eine basische Gruppe haben, in ihr Hydro.ehlorid, Hydrobromid, Sulfat, Uitrat, Phosphat, Acetat, Butyrat, Gitrat, Malonat, Maleat, Pumarat, Malat, Glykolat, Gluconat, Lactat, Salicylate Sulfosalicylat, Succinat, Pamoat, Tartrat und Bmbonat umgewandelt .
Beispiel 28 Il2~acetoxy~4-(1 «1-dimethylheptyl)phenyl!I -naphthalin
Eine Lösung von 2,0 g 1,2,3,4-uC »4—ei ,4a-ß,5,6,7»8,8a-«A-Decahydro |[4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxy )phenylj-naphthalin-2-ß-ol in 20 ml Pyridin wird bei 10 0G mit 20 ml Bssigsäureanhydrid behandelt und das Gemisch 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird es auf Sis/Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wird mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und (über MgSO.) getrocknet· Abdampfen unter vermindertem Druck lieferir~das---- — Titelprodukt als Öl.
£ . -52- 9.9.1983
61 903/11
Ähnlich liefert der Ersatz von Anhydriden der Propion-, Butter- und Valerian-Säure anstelle des Sssigsäureanhydrids die entsprechenden Sster&erivate·
Reduktion der 2-0zo-Gruppe mit liatriuinborhydrid nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 liefert die entsprechenden 2-Hydroxy-Derivate, vrabei beide Isomeren entstehen»
Beispiel 29
dime t hy lheptyl) phenylJ -napht hai in-2 (1H )-on
Wiederholung der Arbeitsweise des Beispiels 28, aber jeweils mit 10 ml Pyridin und Sssigsäureanhydrid und 3,4-O£,4a-ß, 5,6,7,8,8a- öt-0etahydro-4-ß &-(1,1-dimethy'lheptyl)-2-hydroxy phenyljnaphthalin-2(1H)-on (2,0 g) als Reaktionskomponente liefert die Titelverbindung als Öl· . Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propion-, Butter- oder Valeriansäureanhydrid liefert die entsprechenden Alkanoyl-Derivate·
Die Hatriumborhydrid-Reduktion der 2-Oxo-Gruppe nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 liefert ein Isomerengemisch der entsprechenden 2-Hydroxy-Derivate.
47377 2
-53- 9.9.1983
61 903/11
Beispiel 30
1,2-0^,3 + 4-OC «4a-ß«5«6,-ol ,7,8»8a-o<-
y^-C 1 »i-dimethylheptylphenylQ^-ß-acetoxymethyl-» naphthalin
Uach der Arbeitsweise des Beispiels 28 werden 2,0 g 1,2-oC, 3,4-d,4a-ß, 5,6-C*,7,S,8a-C<-Decahydro-4-ß-£4-(1 ,1-dimethyl heptyl)-2-hydroxyphenylJ-6-ß-hydroxymethylnaphthalin-2-ß-ol mit jeweils 30 ml Sssigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin zum Titelproduict acetyliert.
Ersatz des Essigsäareannydrids durch Valeriansäureanhydrid liefert das entsprechende Trivaleryl-Derivat·
Beispiel 31
dimeth^lhept;/! )~2-hy droxy phenyl] -6-ß-( 4-morpholinobatyr?lo3c:; aethyl)~naphthalin--2-ß-ol--HydrochlQrid
Dic^clohesylcarbodiimid (1,0 mMol) ond 4-I-Piperid^lbuttersäore-Hydrochlorid (1,0 mMol) werden zu einer Lösung von 1,2-oC,3,4-(^, 4a-ß,5,6-^,7,8,Sa-OC-Decahydro-4-ß-[4-0,1-dimethylheptyl)-2-hydrosyphenyl]-6-ß-hydroxymethylnaphthalin 2-ß-ol (1,0 mMol) in Methylenchlorid bei Raumtemperatur gege ben« Das Gemisch wird 13 Stunden gerührt, dann auf 0 0G geitühlt und filtriert· Eindampfen liefert das 'liteiprodukt. Auch die entsprechenden Ester, bei denen die Acylierung an der phenolischen Hydroxylgruppe eingetreten ist, und diß Diester, bei denen die phenolische Hydroxylgruppe und die 6-Hydroxymethylgruppe verestert sind, werden hergestellt.
24 7 37 7
-54- 9.9.1983
61 903/11
Herstellung; A Methyl-3-benz;ylox:ybenzoat
Ein Gemisch aus 1564 g (10,2 Mol) Methyl-3-hydroxybenzoat, 1407,6 g (10,2 Mol) Kaliumcarbonat und 12S5,2 g (10,2 Mol) Benzylchlorid in 5 1 Aceton wird 22 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, filtriert und das Filtrat eingeengt· Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen Pentan kristallisiert und ergibt eine quantitative Ausbeute der Tit elverbindung.
Schmp.: 74 - 77 0G (Pentan)»
IR (CHCl3): 1724, 1587, 1486 und 1449 cm"1.
."MS. (m/e): 242 (M+), 211 und. 91.
PMR (CDCl3): cf3,95 (s, Methyl), 5,10 (a, Methylen),
7,2 (m, ArH), 7,35 (m, PnH) und 7,65 ;
(in, ArH)
Analyse ber·
für C15H14O3: C 74,38; H 5,78.
gef.: C 74,58} H 6,09.
Herstellung B 3-Benzyloxybenzol-2-propanol
Zu einer Lösung von 2,2 Mol Methylmagnesiunijodid in 1,5 1 Äther von 0 0C wird eine Lösung von 200 g (1,06 Mol) Methyl-3-benzyloxybenzoat in 500 ml Äther und 500 nil Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt und dann zu "1,5 1 eiskalter.gesättigter Ammoniumchloridlösung und 2 Äther gegeben. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, Kristallisieren des
rohen-Gl s--aus~Pe-trolä*her--er.g^^
verbindung.
Lh I 3 7 7 2 -55- SU9.1933
61 903/11
Schmp.: 45 - 48 0G (Petroläther).
IR (CHGl,): 3509, 3333, 1587, 1570, 1475 und 1443
. -1
cm .
BiS (tn/e): . 242 (M+), 225 und 91.
PMH (GDGl3): cfi,85 (s,gem.Dimethyl), 2,05 (s, OH),
5,1 (a, benzylisches Methylen), 7,2 (m,
ArH) und 7,45 (bs, .PbH).
Herstellung G 2-(ß-Benzyloxyphenyl-2-chlorpropan
Ein Gemisch aus 200 g (0,826 Mol) 3-Benzyloxybenzol-2-propanol in 50 ml Hexan und 1 1 konzentrierter Salzsäure wird 15 Minuten in einem 2-1-Scheidetrichter geschüttelt. Die organische Schicht wird entfernt und mit gesättigter latriumbicarbonatlösung gewaschen, Der neutralisierte organische Extrakt wird·über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer quantitativen Ausbeute an der Titelverbindung als öl eingeengt .
?MR (CDGl3): (fl,98 (s, gem. Dimethyl), 5,03 (s,
benzyliaches Methylen), 6,8 - 7,7 (m, ArH) und 7,38 (bs, PhH).
2- (3-Benzyloxy phenyl )-2-brompro pan
Ähnlich ergeben 5,0 g (20,6 mMol) 3-Benzyloxybenzol-2-propahol und 200 ml 35/Sige Bromwasserstoffsäure eine quantitative Ausbeute der Tit elverbindung als öl.
Ik / 3 7 7 2 -56- 9.9.1983
61 903/11
PMR (GDGl3): ff2,H (s, gem· Dimethyl), 6,00 (s,
benzylisches Methylen), 6,6 - 7,5 (m, ArH) und 7,33 (bs, PhH).
Herstellung D
1-Benzylo:ity-3-(1,1-dimethylheptvl)benzol
Zu einem Gemisch au3 10,1 mMol n-Hexylmagnesiumbromid in 5 ml Hexan bei 0 0G wird eine Lösung von 2,0 g (7,69 mMol) 2-(3-Senzyloxyphenyl)-2-chlorpropan in Η'ml Hexan getropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten langer gerührt und dann zu 500 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 300 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt.wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das öl wird säulenchromatographi'sch an 1.50 g Kieselgel, eluiert mit Hexan, gereinigt, um 841 g (35 >») der Tit el verbindung als Öl zu er-· geben..
IR (GHCl3): 1600, 1575, 1481, 1471 und 1447 cm"1.
MS (m/e): 310 (M+), 225 und 91·
PLiR (GDGl3): 6 0,84 (End-Methyl), 1,28 (s, gem.
Dimethyl), 5»O4 (s, benzvliscb.es Methylen), 6,7 - 7,6 (m, ArH) und 7,42 (bs, PhH).
Herstellung S
2-Benzv loxv-1 -brom-4~( 1,1 -dimethvlheptyl) benzol
Zu einer Lösung von 42,6 g (0,134 Mol) 1-Benzvloxv-3-(1,1-dimethylheptyl)benzol und 12,2 g (0,200 Mol) t-ßutylamin in 300 ml Methylenchlorid bei -78 0G wird eine Lösung von 27,2 g
24 737 7
-57- 9.9.1983
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(0,151 Mol) Brom in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf 25 0G erwärmen und wird zu 500 ml gesättigter liatriumsulfitlosung und 500 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wird mit zwei 500-ml-Portionen gesättigter Satriumbicarbonatlösung gewaschen, über.Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird aäulenchromatographisch an 500 g Kieselgel, eluiert mit 10 % Äther/Hexan, gereinigt, um 41,9 g (80 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1587, 1570 und 1481 cm"1 .
MS (m/e): 390, 388 (M+), 309, 299 und 91. .
PIiR (CDCIo) i O 0,80 (m, End-Methyl), 1,20 (s, gem.
Dimethyl), 5,05 (s, benzylische3 Methylen),. 6,8 (m, ArH) und 7,35 (m, ArH und PhH).
Herstellung ff
trans-4a,5*8,8a-Tetrahydronaphthalin~2(1H),6(7H)-dion-6-äthylenketal
a) 3-OC-Phenylthio-decahydro-2,ö-naphthalindion-ö-monoäthylenketal
Su einer Lösung von 3,08 ml (22 mMol) Diisopropylamin in 22 ml Tetrahydrofuran bei -78 0C werden 8,4 ml (21 mMol) 2,5 m n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die anfallende Lösung wird 30 Minuten bei -78 0C gerührt. Sine Lösung von 2,10 g (10 mMol) Decahydro^je-naphthalindionmonoäthylenketal in 5 ml Tetrahydrofuran wird langsam zugesetzt und die anfallende Lösung 30 Minuten bei -78 0C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wird auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 4S79 g (22 mMol) Diphenyldisulfid rasch augesetzt. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt
737 7
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61 903/11
und dann durch Zugabe von 250 ml Äther/250 ml gesättigter Iatrlumchloridlosung abgeschreckt, Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu aeinem Öl eingeengt, Das rohe Öl wird säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert mit 50 % Äther/Hexan, gereinigt, um 947 mg (kristallisiert aus Diisopropyläther)(30 %) des 3-ö(-lsomeren der 'Titelverbindung zu ergeben»
Schmp.: 127 - 130 0G (aus Diisopropvläther),
PMR (CDGl3): <f 0,95 - 2,4 (m), 2,95(m, axiales Me
thin 1,3 au axialem. Schwefel), 3,70 (tn, Methin au Schwefel), 4,00 (s, Äthylenketal) und 7,30 (m, PhH).
MS (m/e): 313 (M+), 209, 181, 125, 109, 99 und 86.
IR (GHGl3): 1706, 1600 und 1582 cm"1.
b) 3-^C-Phenylsulfenyl-decahydro-2,6-naphthalindion-6-nionoäthylenketal .
Zu einer Lösung von 912 mg (2,87 -mMol) 3-^-Phenvlthiodecahydro-2,6-naphthalindion-6-monoäthylenketal in 50 al Methvlenchlorid bei 0 0G värd langsam eine Lösung von 494 mg (2,87 mMol) m-Chlorperoxybenzoesäure in 20 ml Hethylenchlorid gegeben· Das anfallende Gemisch wird 2 Stunden bei 0 0G bis 20 0G gerührt und dann zu 250 ml Äther/250 ml 10biger latriumsulfitlösung gegeben« Der organische Extrakt wird 2mal mit 250-ml-Portionen gesättigter ITatriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wird säulenchromatographisch an 50 g Kieselgel, eluiert mit Äther, gereinigt, um 850 mg (87 %) der Titelverbindung als öliges Gemisch der Diastereomeren zu ergeben· " ." ' " --... .. -
247377
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PMR (GDGl3): 0,9 - 2,8 (m), 3,46 (el, Met hin & zu
Schwefel), 3,92 and 4,00 (s, Äthylenketal) und 7,55 (m, PhH).
Zu einer Aufschlämmung von 21,9 g (0,547 Mol) Kaliumhydrid in 200 ml Dimethoxyäthan bei 0 0C wurden 43,2 g (0,277 Mol) Methylphenylsolfinat gegeben. Das anfallende Gemisch wurde über 30 Minuten zu einer Lösung von 49,6 g (0,236 Mol) Decahydro-2,6-naphthalinaion-aionoäth3flenketal) in 150 ml Dimethoxyäthan getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 0G gerührt und dann durch langsame Zugabe von 9 ml (0,5 Mol) Wasser abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml Äther/150 ml Methylenchlorid/125 ml 6 η HCi/375 ml gesättigter liatriumchloridlösung gegeben. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 150 ml Methylenchlorid extrahiert« Der vereinigte organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem halbfesten Material eingeengt. Es kann, ^enn. gewünscht, säulenchromatographisch wie oben beschrieben, gereinigt werden« Es kann jedoch so, wie es ist, in der nächsten Stufe (c) eingesetzt werden.
c) trans-4a,5,8,8a-Tetrahy dronaphthalin-2(1H),6(7H)-dion-6-äthylenketal
Das nach der Alternativmethode unter (b) erhaltene Rohprodukt wurde mit 26,8 g (0,268 Mol) Galciumcarbonat in 1 1 Toluol gemischt und 30 Minuten auf 110 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, durch Magnesiumsulfat filtriert und das ?iltrat an einem Rotationsverdampfer zu einem öl eingeengt, das säulenchromatographisch an 500 g Kieselgel, eluiert mit
verbindung zu ergeben.
247377
-60-
Schmp.:
IR (CHCl3):
PMR (100 MHz,' CDCl3):
HEMS (m/e):
Analyse ber· für:
gefunden:
9.9.1983 61 903/11
58 - 59 0C (aus Diiaopropyläther)· 1681, 1658 (Schulter) und 1613 cm"
-1
1,32 - 2,62 (m), 4,00 (s, Äthylenketal), 5,97 (dd,"J = 10 und 3 Hz, Olefin) und 6,71 (dd, J =10 und 2 Hz, Olefin). 208, 1099 (M+), 180, 179, 172, 170, 153 und 99 (100 %)·
: C 69,21i H 7,74 C 69,11» H 7,49.

Claims (3)

  1. Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    H R
    OR
    worin R Hydroxy oder Alkanoyloxy mit einem bis fünf Kohlenstoff at omen,
    R1 Wasserstoff, Benzyl oder R1', worin R.» Alkanoyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder Mandeloyl ist, Rp einzeln genommen Wasserstoff,
    R- einzeln genommen Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Hydroxy- .
    methyl, -OR1' oder -CH2OR ' ist,
    R2 und Ro zusammengenommen Oxo, Methylen oder Alkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind,
    worij:1 ^-j Wasserstoff,
    W Wasserstoff, Pyridyl oder Chlor oder Fluor ist, wexm W Wasserstoff ist, Z
    (a) Alkylen mit fünf bis dreizehn Kohlenstoffatomen ist oder
    (b) -(alk-j^-O-Cal^^-ist, worin jede der Gruppen (ali^) und (aliCp) Alkylen mit einem bis dreizehn Kohlenstoffatomen ist, jedes m und η O oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der. Kohlenstoffatome in (alle^) plus (alkg) nicht kleiner als fünf oder größer als dreizehn ist, und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist,
    -wenn W eine andere--Bedautung- als.-j'/asser.st.o.ff .Jjat......Z......
    (a) Alkylen mit drei bis acht Kohlenstoffatomen oder
    (b) -CaIk1)m-O-(al3£2)n- ist, worin jeweils CaIk1) und
    247377
    -62-
    9.9.1983 61 903/11
    mit eins bis acht Kohlenstoffatomen ist, in und η jeweils O oder 1 sind, mit den Maßgaben, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alle-) plus CaIk2) nicht kleiner als 3 oder größer als acht ist und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist, gekennzeichnet durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    .0
    in einem reaktionsinert en Lösungsmittel mit Calsiumcarbonat zu einer Verbindung der Formel
    IV-A,
    worin Rp" und R^" zusammen genommen Alkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten,
    Unterwerfen einer Verbindung der Formel
    47377
    -63-
  2. 9.9.1983 61 903/11
    Z-W ,
    worin IL" eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl, ist, und Z und W wie oben definiert aind, der Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der !formel
    IV,
    und R-f Wasserstoff ist und
    und R,1
    worin jeweils R
    zusammengenommen.Alkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoff atomen sind^ünd dann, wenn gewünscht, Vornahme eines oder mehrerer der folgenden Schritte:
    a) wenn in einer Verbindung der Formel II R. Benzyl.ist, Ersatz der Gruppe durch Wasserstoff,
    b).Deketalisieren einer Verbindung der Formel II, worin R2 und Ro zusammen genommen Alkylendioxy sind,
    c) Acylieren einer Verbindimg der Formel II, worin IL Wasserstoff ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
    47377
    -64-
    OR.
  3. 9.9.1983 61 903/11
    II,
    worin R^, R2» R-,Γ Z und W wie oben definiert sind, und Reduzieren einer Verbindung der Formel II
    OR
    II,
    z-w
    worin
    R-, Z und W wie oben definiert sind, Rp1 einzeln genommen Wasserstoff, R^1 einzeln genommen Wasserstoff ist,
    Ro' und Ro' zusammen genommen Oxo oder Alkylendioxy mit zwei bis vier liohlenst of fat omen sind und, wenn, gewünscht, durch
    einen oder mehrere der folgenden Schritte:
    a) wenn in einer Verbindung der Formel I R-. Benzyl iat, Ersatz der Gruppe durch Wasserstoff,
    b) Deketalisieren einer Verbindung der Formel I, worin Rp und Ro zusammen Alkylendioxy sind,
    c) Reduzieren einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R^ zusammen Oxo sind,
    4 / J / / 2 -65- 9.9.1983
    61 903/11
    d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel I, v/orin R2 und iU zusammen Oxo sind, der Wittig-Reaktion,
    e) Unterwerfen einer Verbindung der Formel I, worin Rp und R, zusammen Methylen sind, der Hydroborierung-Qxydation,
    f) Reduzieren einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R-, zusammen Methylen sind,
    g) Acylieren einer Verbindung der Formel I, worin R. Hydroxy ist,
    h) Acylieren einer Verbindung der Formel I, worin R^ Hydroxymethyl ist.
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