DE2839836A1 - 3- eckige klammer auf hydroxy-4- (substituierte)-phenyl eckige klammer zu -cycloalkanon- und -cycloalkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

3- eckige klammer auf hydroxy-4- (substituierte)-phenyl eckige klammer zu -cycloalkanon- und -cycloalkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Description

A. VAN DER WERTH DRFRANZ LEOERER REINER F. MEYER
DlPL-IWG. (1934-1374) DIPL-CHEM. n'°> '«m
8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-SIRASSE 22
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524£24 LEDER D TELECR.: LEDERERPATENT
29. August 1978
pc 5901A
PFIZER INC. 235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
3-CHydroxy-4-(substituierte)-phenyl]-cycloalkanon- und -cycloalkano!.derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft bestimmte Cycloalkanone, Cycloalkanole und ungesättigte Analoge hiervon, welche von 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Cycloalkylring besitzen und in der 3-Stellung einen 2-Hydroxy-4-(Z-W-substituierten)-phenylrest aufweisen, worin Z ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder der Rest (alk,.) -0-(alk2)n- ist, worin jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist und jeder der Beste (alk.) und (alk2) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus CaIk2) nicht größer als 13 ist, W ein Wasserstoffatom, ein Phenylrest, Chlorphenylrest, Fluorphenylrest oder Pyridylrest ist, Derivate hiervon, Zwischenprodukte hiervon und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
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als ZNS-Mittel brauchbar, d. h. auf das Zentralnervensystem wirkende Mittel, insbesondere als Anaigetika, Tranquillizer, Sedativa und Mittel gegen Angstzustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als anticonvulsiv wirkende Mittel, als Diuretica und als Antidiarrhoemittel bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Anzahl von analgetisch wirkenden Mitteln geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, was auf das Fehlen eines zur Steuerung von breiten Schmerzpegeln brauchbaren und von einem Minimum an Uebeneffekten begleiteten Mittel hinweist. Das am häufigsten verwendete Mittel, Acetylsalieylsäure (Warenbezeichnung Aspirin), besitzt keinen praktischen Wert zur Steuerung bzw. Kontrolle von starken Schmerzen, und bekanntermaßen zeigt es verschiedene nicht erwünschte Nebeneffekte. Andere Analgetika wie d-Propoxyphene, Codein und Morphin können zur Sucht führen. Die Notwendigkeit für verbesserte und potente Analgetika liegt daher auf der Hand.
In der US-Patentschrift 3 576 887 ist eine Reihe von 1-(V-Hydroxy)-alkyl-2-o-hydroxyphenylcyclohexan- oder -en-verbindungen beschrieben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von 6,6-Dialkyl-tetrahydro- und -hexahydro-dibenzo L b,d]-pyranen zur Verwendung als Depressoren für das Zentralnervensystem dienen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Cycloalkanone, Cycloalkanole und ungesättigte Analoge hiervon, welche in der 3-Stellung einen 2-Hydroxy-4-(substituierten)-phenylrest (siehe Formel I unten) aufweisen, als ZUS-Mittel, insbesondere als Analgetika, Tranquillizer, Sedativa und Mittel gegen Angstzustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als anticonvulsiv wirkende Mittel, als Diuretica und Antidiarrhoemittel bei
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Säugetieren einschließlich Menschen wirksam sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls verschiedene Derivate dieser Verbindungen, welche als Dosierungsformen der Verbindungen brauchbar sind, weiterhin Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:
worin bedeuten:
E eine gesättigte oder ungesättigte Cycloalkyleinheit in Form von
I-A (A, B einzeln genommen) H-A (A, B zusammen genommen)
A B
oder
I-C (A, B einzeln genommen) H-C (A, B zusammen genommen)
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worin die gebrochenen Binden eine eventuelle DoppeIbindung an einer der beiden Plätze darstellen* wobei in diesem Fall
R, nicht vorhanden sein kann?
A für sich alleine genommen ein Wasser stoff atom j
B für sich alleine genommen einen Hydroxy-,, Hy/droxymethyl- oder Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (Formel-I-
Reihen von Verbindungen);
A und B zusammen genommen (Eormel-II-Reihen von Verbindungen) einen Qxorest, Methylenrest oder Alkylendiosyrest mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen;
Ry. ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff at omen, einen Benzylrest, den Best P(O)(OH)2 oder die Mono- oder Dinatrium- und -kaliumsalze hiervon, den Rest -C0(CH2)2C00H oder die Natrium- und Kaliumsalze hiervon, oder den Rest -CO(CH2) NRcJL-» worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder der Reste Rc und Rg einzeln genommen ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die Reste Er und Rg zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit;
R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß wenn R^ ein Methylrest ist, R^, ein Wasserstoff atom bedeutet;
Z entweder
a) einen Alkylenrest mit 1 bis 1? Kohlenstoffatomen, oder
b) den Rest -(alk/1)m-0-(alk2)11- , worin jeder der Reste
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) und (aiko) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Haßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk^) + (al^) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist; und W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist.
Die gebrochenen Linien in Verbindungen der Formel I, d. h. Verbindungen der Formeln IA-ID, geben die eventuelle Anwesenheit einer Doppelbindung an einem dieser Plätze wieder.
Ebenfalls umfaßt die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze solcher Verbindungen der Formeln I, welche eine basische Gruppe enthalten. Typische Verbindungen dieser Art sind Verbindungen, worin der veränderliche Rest W ein Pyridylrest und/oder der Rest ORx. eine basische Estereinheit sind. In Verbindungen, bei denen zwei basische Gruppen vorliegen, sind selbstverständlich Polysäureadditionssalze möglich. Repräsentativ für solche pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die Salze von Kineralsäuren wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat und Salze von organischen Säuren wie das Citrat, Acetat, SuIfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malat, Malonat, Maleat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Lactat, Mandelat und Methansulfonat.
Verbindungen der Formeln IA-ID, worin A und B zusammen genommen ein Oxorest sind und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, existieren in Lösung im Gleichgewicht mit ihren Hemiketalf ormen. Die Keto- und Hemiketalformen dieser Verbindungen der Formel I liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
Verbindungen der Formeln IA-ID, worin A ein Wasserstoffatom und B ein Hydroxyrest sind, besitzen asymmetrische Zentren in
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IZ
den 1-, 3- und 4—Stellungen, und wenn der Cycloalkylrest 6-8-gliedrig ist, in der 5-Stellung in der Cycloalkyleinheit, und sie können selbstverständlich noch weitere asymmetrische Zentren bei den Substituenten in der 4- und 5- Stellung und in (1Z-W) des Phenylringes aufweisen. Die cis-Anordnung zwischen dem Substituenten in der 1-Stellung der Cycloalkyleinheit und der phenolischen oder substituiert-phenolischen Einheit in der 3-Stellung ist begünstigt, und die trans-Anordnung zwischen den 3- und 4-Substituenten und den 4- und 5-Substituenten an der Cycloalkyleinheit ist wegen der größeren biologischen Aktivität (quantitativ) begünstigt. Aus dem gleichen Grund ist die trans-3» 4—Anordnung ebenfalls in Verbindungen der Formeln I-A-ID begünstigt, bei denen A und B zusammen genommen einen Oxorest darstellen.
Aus Gründen der Einfachheit stellen die zuvor gezeigten Formeln die racemischen Verbindungen dar. Jedoch sollen diese oben gezeigten Formeln generisch sein und die racemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die diastereomeren Gemische, die reinen Enantiomeren und Diastereomeren hiervon umfassen. Die Brauchbarkeit des racemischen Gemisches, des diastereomeren Gemisches wie auch der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird durch die im folgenden beschriebenen Arbeitsweisen zur biologischen Untersuchung bestimmt.
Zusätzlich zu Verbindungen der oben angegebenen Formeln umfaßt die Erfindung auch verschiedene Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. Die Zwischenprodukte besitzen die folgenden Formeln II-IV:
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ι*
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(IV)
Z-W
(eis- und transisomere)
(die Stereochemie ist nicht dargestellt)
worin Z, W, E2 und Ex d^e zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen; Y ein Cyano- oder Formylrest ist;
t eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet;
Er7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
Q einer der folgenden Reste ist: -CH2-, -CH2-CH(E4)-, -CH2-CH2-CH(E4)- oder -
Verbindungen der Formel IV stellen die Hemiketal- und Ketalformen der gesättigten Cycloalkylverbindungen der Formeln I (A-D) dar, worin A und B zusammen genommen einen Oxorest darstellen.
Wegen ihrer größeren biologischen Aktivität im Vergleich zu anderen hier beschriebenen Verbindungen sind Verbindungen der Formeln IA-ID begünstigt, worin A und B zusammen ein Oxorest sind, A und B einzeln genommen ein Wasserstoffatom bzw. ein Hydroxyrest sind, B2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, Ε/, ein Wasserstoff atom oder ein Alkanoylrest ist, E^ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, E4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und Z und W die im folgenden gezeigten Bedeutungen besitzen:
S0981 1 /1039
Alkylen mit 8-11 Kohlenstoffatomen
Alkylen mit 4-7 Kohlenstoff atomen
0 ι <Γ)>-^» pyridyl-
O 1
Bevorzugte Verbindungen der Formel I und insbesondere der gesättigten Cycloalkylverbindungen der Formel I sind solche begünstigten Verbindungen, worin bedeuten?
jeder der Reste R1 und R^ ein Wasserstoffatom;
Z = -CCCH,)2(CH2)6 und W = Wasserstoff;
Z = C^n-alkylen und W = Ehenyl;
Z = -O-alkylen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und W = Wasserstoff; Z = -O-alkylen mit 4- bis 5 Kohlenstoffatomen und W = Ehenyl; A = Wasserstoff und B = Hydroxy Ceis- und trans-Formen)
A und B zusammen genommen = oxo;
R2 = Wasserstoff, methyl, propyl oder propenyl;
R = Wasserstoff; und R^, = Wasserstoff oder methyl.
Besonders bevorzugt sind die gesättigten Cycloalkylverbindungen der Formeln IB und IC, worin R1, R2, R,, R^, Z und W die für die bevorzugten Verbindungen angegebenen Bedeutungen besitzen und A und B einzeln genommen Wasserstoffatome bzw. Hydroxyreste sind.
Hinsichtlich der analgetischen Aktivität besteht eine spezifisch bevorzugte Gruppe von Verbindungen aus den zuvor genannten bevorzugten Verbindungen, worin R2 = methyl, propyl oder propenyl und jeder der Reste R, und R^ ein Wasserstoffatom sind.
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ZS
"Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend erläutert·
Die erfindungsgemäßen, gesättigten Cycloalkylverbindungen mit der Eormel I* worin R, ein Wasserstoff atom ist, werden aus dem geeigneten 2~Broia-5-(Z-W-substituierten)-phenol nach einer Seihe "von Reaktionen hergestellt, welche als erste Stufe den Schutz der phenolischen Gruppe umfaßt. Geeignete Schutzgruppen sind solche Gruppen, welche die nachfolgenden Reaktionen nicht stören und welche unter Bedingungen entfernt werden können, die keine unerwünschten !Reaktionen an anderen Plätzen der Verbindungen oder an hieraus hergestellten Produkten hervorrufen. Typische Vertreter solcher Schutzgruppen sind Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen, bei denen der Substituent beispielsweise ein Alkylrest mit Λ bis 4· Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom (Cl, Br, P, J) oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Die Ätherschutzgruppen oder Blockierungsgruppen können unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder 48 %iger wäßriger Bromwasserstoffsäure entfernt werden. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen und vorteilhafterweise bei Rückflußtemperaturen durchgeführt. Wenn jedoch Z der Rest -(alk/])m-0-(alk2)n- ist, müssen Säuren wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure zur Vermeidung der Spaltung der Ätherbindung verwendet werden. Andere Reagentien wie Jodwasserstoffsäure, PyridinhydroChlorid oder -hydrobromid können zur Entfernung von Ätherschutzgruppen wie Methyloder Äthylgruppen verwendet werden. Wenn die Schutzgruppen Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen sind, können sie durch katalytische Wasserstoffspaltung (Hydrogenolyse) entfernt werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium oder Platin, insbesondere auf einem Kohleträger. Alternativ können die Schutzgruppen durch Solvolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt werden. Eine weitere Arbeitsweise umfaßt die Behandlung mit n-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur.
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Die exakte chemische Struktur der Schutzgruppe ist für die Erfindung nicht kritisch, da ihre Bedeutung in ihrer Fähigkeit liegt, in der zuvor "beschriebenen Weise zu wirken. Die Auswahl und die Identifizierung von geeigneten Schutzgruppen kann in einfacher und leichter Weise vom Fachmann getroffen werden. Die Geeignetheit und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe werden durch die Verwendung einer solchen Gruppe bei den hier beschriebenen Eeaktionsfolgen festgelegt. Es sollte daher eine Gruppe sein, welche leicht unter Wiederherstellung der Hydroxyreste entfernt werden kann. Methyl- und Benzylgruppen sind bevorzugte Schutzgruppen, da sie leicht entfernt werden können.
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W-substituierte)-phenol wird dann mit Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und im allgemeinen in Anwesenheit eines Promoters, z. B. von Kupfer(I)-salzen wie dem Chlorid, Bromid und Jodid (zur Förderung der Λ ,4-Addition) mit dem geeigneten 4-E2-2-Cycloalken-1-on, z. B. mit 4—Eo^-Cyclohexen-i-on, umgesetzt. Geeignete, reaktionsinerte Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und der Dirnethyläther von Äthylenglykol (Warenbezeichnung Diglyme). Das Grignard-fieagens wird in bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch Eückflußkochen eines Gemisches eines Anteils von 1 mol des Bromreaktionsteilnehmers und eines Anteils von 2 mol Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran. Das erhaltene Gemisch wird dann auf etwa 0 0C bis -20 0C abgekühlt, und es wird Kupfer(I)-jodid zugesetzt und anschließend das geeignete 2-Cycloalken-1-on bei einer Temperatur von etwa 0 0C bis -20 0G. Die verwendete Menge an Kupfer(I)-jodid ist nicht kritisch, sondern sie kann in weitem Maße variieren. Molanteile von etwa 0,2 bis etwa 0,02 mol pro mol an Bromreaktionsteilnehmer liefern zufriedenstellende Ausbeuten de3 Cycloalkanons, worin die phenolische Hydroxygruppe geschützt
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ist (Formeln IA-ID, E. = Schutzgruppe; E, = H; A+B = oxo).
Das geschützte Cycloalkanon wird dann mit einem geeigneten Eeagens zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt. Die Benzylgruppe wird geeigneterweise durch die zuvor beschriebene Methode entfernt. Palis die Schutzgruppe eine Alkylgruppe (Methyl oder Äthyl) ist, wird sie nach den zuvor beschriebenen Methoden oder durch Behandlung mit beispielsweise Pyridinhydrochlorid entfernt.
Wenn B^ ein Alkenylrest ist, dienen die so hergestellten Cycloalkenone als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Cycloalkenone (IA-ID), worin ^ ein Alkylrest ist.
Die Cycloalkano!verbindungen der Formel I werden aus den geschützten Cycloalkanonen durch Eeduktion hergestellt. Natriumborhydrid ist als Eeduktionsmittel bei dieser Stufe bevorzugt, da es nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten des gewünschten Produktes liefert sondern auch die Schutzgruppe an der phenolischen Hydroxygruppe zurückhält und ausreichend langsam mit hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Wasser) reagiert, um deren Verwendung als Lösungsmittel zu ermöglichen. Temperaturen von etwa -40 0C bis etwa 30 0C werden im allgemeinen angewandt. Niedrigere Temperaturen, sogar bis hinab zu -70 0C, können zur Erhöhung der Selektivität der Eeduktion angewandt werden. Höhere Temperaturen bewirken die Eeaktion des Natriumborhydrids mit dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel. Falls höhere Temperaturen gewünscht werden oder für eine vorgegebene Eeduktion erforderlich sind, werden Isopropylalkohol oder der Dimethyläther von Diäthylenglykol als Lösungsmittel verwendet. Manchmal ist als Eeduktionsmittel Kalium-tri-sec-butylborhydrid vortexlhaft, da es die stereoselektive Bildung des trans-1,3-Phenylcycloalkanols begünstigt. Die Eeduktion wird in trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb etwa -50 0C unter Verwendung von äquimolaren
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Mengen der Ketonverbindung: und des Reduktionsmittels durchgeführt.
■Reduktionsmittel wie LitMumborhydrid,, Biisobrntylalurndniumhydrid oder Lithiumaluminiumliydrid , die ebenfalls verwendet werden können, erfordern wasserfreie Bedingungen und nichthydroxylgruppenhaltige !lösungsmittel wie 1,,2-Bimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder den Bimethyläther von Äthylenglykol.
Die Cycloalkanole der Formel I, worin A ein Wasserstoff atom ist und jeder der Beste B und OE^ ein Hydroxyrest ist, können selbstverständlich direkt durch katalytische Reduktion des geschützten Cycloalkanone über Palladium-auf-Kohle oder durch katalytische Reduktion oder chemische Reduktion des ungeschützten Cycloalkanone (Formel I, A+B = oxo, ORx. = OH) unter Verwendung der zuvor beschriebenen Reduktionsmittel erhalten werden.
Bei der tatsächlichen Durchführung wird die Herstellung der ungeschützten Cycloalkanole der Formel I (A = H, B = ORx. = OH) über die Reduktion der mit Benzylgruppen geschützten Cycloalkanone (Formel Is A+B = oxo, ORx. = Benzyloxy) - wie zuvor beschrieben - bevorzugt, da dies die stereochemische Steuerung der Reduktion und die Bildung des cis-Hydroxyepimeren als Hauptprodukt ermöglicht und daher die Abtrennung und Reinigung der epimeren Alkohole erleichtert.
Verbindungen der Formeln IA-ID, worin die Doppelbindung in den 2,3-Steilungen vorliegt, werden durch Grignard-Reaktion des geeigneten, geschützten 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenols mit einem 3-Alkoxy-2-cycloalken-1-on (das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkoxygruppe aufweist) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -30 0C bis +10 0C hergestellt. Die so hergestellte, geschützte Cycloalkenonverbindung wird dann wie zuvor beschrieben von den Schutzgruppen
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befreit und zu -dem entsprechenden Cyeloalkenol reduziert. Alternativ wird das geschützte Cycloalkenon au dem geschützten Cycloalkenol chemisch reduziert, z. B. unter Verwendung von Natriumborhydrid, welches dann unter Rückbildung der phenolischen Hydroxygruppe von der Schutzgruppe "befreit wird.
Verbindungen der "Formeln IA-ID, worin die Doppelbindung in der 3j 1^-Stellung vorliegt, werden aus Verbindungen der Formeln IA-ID hergestellt, worin A+B = oxo ist und die Doppelbindung ind der 2,3-Stellung vorliegt. Das Verfahren umfaßt die Ketalisierung der geeigneten 2,3-ungesättigten Verbindungen der Formeln IA-ID mit einem Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Benzol, welches die azeotrope Entfernung des Nebenproduktwassers ermöglicht. Die Isomerisierung der Doppelbindung zu dem 3 »^--ungesättigten Ketalderivat tritt dann auf. Deketalisierung durch milde Säurebehandlung ergibt die 3»4-ungesättigten Verbindungen der Formeln IA-ID, worin A+B ein oxo-Rest ist. Die Reduktion der oxo-Gruppe, wie zuvor beschrieben, liefert den entsprechenden Alkohol.
Die geschützten Cycloalk-2-enone (Formeln IA-ID, A+B = oxo, ß/. = Schutzgruppe) dienen ebenfalls als Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I, worin R^ ein Methylrest ist. Die Einführung des R^-Substituenten wird durch konjugierte Addition von Dimethylkupferlithium an das geeignete Cycloalk-2-enon erreicht. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung des geeigneten, geschützten Cycloalkenone mit Dimethylkupferlithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Äthern und insbesondere in Tetrahydrofuran bei etwa 0 0C bis -20 0C. Das organometallische Reagens ergibt die 1,4—Addition an das geschützte Gycloalkenon unter Bildung eines tertiären Kohlenstoffatoms. Das R^-substituierte, geschützte Cycloalkanon wird dann von der Schutzgruppe befreit und reduziert oder reduziert und dann von der Schutzgruppe befreit, und zwar nach den
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zuvor beschriebenen Arbeitsweisen. Das 1 ,2-Additionsprodukt wird ebenfalls gebildet.
Verbindungen der Formel IB, worin die Cycloalkyleinheit gesättigt ist und worin R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Umsetzung des geeigneten 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenols, in welchem die phenolische Gruppe in geeigneter Weise entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung geschützt ist, mit Magnesium unter Bildung güs Grignard-Reagens, wie zuvor beschrieben, hergestellt. Das erhaltene Grignard-Reagens wird dann ohne Isolierung bei herabgesetzter Temperatur, z. B. etwa +10 0C bis etwa -20 C, mit N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemiach wird dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen, und das Produkt, ein geschützter 2-Hydroxy-4-(Z-W-substituierter)-benzaldehyd, wird nach bekannten Methoden gewonnen. Das Benzaldehydderivat wird dann zu einem ω-^-Hydroxy-^—(Z-W-substituiert en)-phenyl )-5-alken-on über die Wittig-Reaktion mit dem geeigneten i-Triphenylphosphoranyliden-2-alkanon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgewandelt. Das zuvor genannte 2-Propanonderivat ermöglicht die Bildung der Cyclohexyleinheit. Das so gebildete Aryl-alkenon wird dann mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einer Verbindung, bei der die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, zur Cyclisierung des Alken-ons umgesetzt. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von etwa 25 0C bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die gebildete carbalkoxy-substituierte Cycloalkandionverbindung wird dann durch Behandlung mit wäßrigem Natrium- oder Kaiiumhydroxid bei einer erhöhten Temperatur, d. h. von etwa
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50 0C bis 100 0C decarboxyliert, und das Cycloalkandionderivat wird nach bekannten Standardmethoden isoliert. Es wird dann durch Reaktion mit Methanol oder einem anderen Alkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit einer dehydratisierenden Säure wie p-Toluolsulfonsäure ketalisiert.
Im Fall des Cyclohexylderivates wird das 3-Methoxy-2-cyclohexen-1-on-derivat dann mit Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungmittel wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dem Dimethyläther von Äthylenglykol (Diglyme) bei einer Temperatur von etwa -10 0C bis 10 0G reagieren gelassen und mit verdünnter Mineralsäure aufgearbeitet. Die erhaltenen aryl-substituierten 2-Cyclohexen-1-one werden dann mit dem geeigneten Dialkylkuperlithium in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel wie Hexan, Diäthyläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel oder in cyclischen Äthern wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa -20 0C behandelt. Das geschützte 3-[4-(Z-W-)-substituierte-2-Hydroxyphenyl]-5-R^-cycloalkanon wird dann nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen von der Schutzgruppe befreit und reduziert oder reduziert und dann von der Schutzgruppe befreit.
Alternativ ergibt die Reaktion der 5-[2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-alkoxy-2-cyclohexen-1-one mit dem geeigneten Grignard-Reagens, R^MgBr, und anschließende Säurehydrolyse die entsprechenden 5-[2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl] -3-R^-2-cyclohexen-1-one, die dann katalytisch zu den entsprechenden Cyclohexanonen reduziert werden. Eine Debenzylierung, wie zuvor beschrieben, ergibt die 5-t2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-R^-cyclohexanone. die dann entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung zu den entsprechenden Cyclohexanolen reduziert werden.
Verbindungen der Formel I-C, worin die Cycloalkyleinheit gesättigt ist und E^, 3ine andere Bedeutung als Wasserstoff
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"besitzt, werden «raren Ringerweiterung des Gyclohexylderivates hergestellt. Die Reaktion des geeigneten 5- fö-Benzyloxy-^—(Z-W) phenyl]—J-ßft-cyclöItexanons mit liithiumdibromm&than. in. einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Biäthyläther ergibt das
Eine weitere Reaktion des i—Dibroimaethyl-eyclG-hexanols in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie tetrahydrofuran mit n-Butyllithium ergibt 3-E2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenyl3-5-H^-c^cloheptanone, die dann nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen von der Schutzgruppe befreit und reduziert oder reduziert und von der Schutzgruppe befreit werden.
"Verbindungen der Formel I-D, worin die Cycloalkyleinheit gesättigt ist und R^, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Eingerweiterung des Cycloheptylderivates nach zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
Wenn R1, ein Wasserst off atom in Verbindungen der Formeln IA-IC ist, besteht die Möglichkeit, nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen eine Ringerweiterung dieser Verbindungen zu Verbindungen mit um eine Methylengruppe vergrößertem Ring herbeizuführen, d. h. zu Verbindungen IB-ID.
Die 2-Brom-5-(Z-W—substitmierten)-phenol-reaktionsteilnehmer werden durch Bromierung des geeigneten 3-(Z-W-substituierten)-Phenols nach Standardarbeitsweisen hergestellt, z„ B. durch Behandlung mit Brom in Kohlenstofftetrachlorid bei einer Temperatur von etwa 20 0C bis 30 0C. Die erforderlichen 3-(Z-W-substituierten)-Phenole werden, falls es sich nicht um bekannte Verbindungen handelt, nach im folgenden noch beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Eine geeignete Methode zur Herstellung solcher Reaktionsteilnehmer, worin die Z-Einheit ein Alkylenrest oder der Rest (alk^)m-0-(alk2)n- ist, umfaßt die Wittig-Reaktion an einem geeigneten Aldehyd wie 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd, dessen Hydroxygruppe durch Benzylätherbildung geschützt wurde. Dieser Aldehyd wird dann mit dem
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geeigneten Allcyltriphenylphosphoniunibromid behandelt, dessen Alkylgruppe die JPropionaldehydgruppe "bis zur gewünschten Länge "verlängert. Bei einer typischen Arbeitsweise wird der Aldehydreaktionsteilnehmer zu einer Aufschlämmung von Uatriumdimsyl (aus 2JaH + Dimethylsulfoxid) und Alkyltriphenylphosphoniumbromid in Bimethylsulfoxid "bei einer Temperatur unterhalb von 30 0G, 2. B. von etwa iO 0C "bis 30 0C, zugesetzt. Nach dem Abschluß der Reaktion wird das alken-substituierte, geschützte Phenol nach bekannten Methoden gewonnen. Die Hydrierung des Alkens über Palladium-auf-Kohle ergibt dann den gewünschten 3-(Z-W-substituierten)-Phenolbenzyläther. Eine sorgfältige Auswahl der als Ausgangsmaterialen verwendeten (3-hydroxyphenyl)-substituierten-Aldehyds und Alkyltriphenylphosphoniumbromids ergibt die erforderlichen 3-(Z-W-substituierten)-Phenolreaktionsteilnehmer.
Die. Herstellung des geeigneten 4-Rp^-CyC Io alken-1-ons ermöglicht die Synthese von Verbindungen der Formeln IA-D, worin R^ ein Wasserstoffatom ist,nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen. Die Reaktion des geeigneten 1,3-Cycloalkan-dions mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem Säurekatalysator wie p-Toluolsulfonsäure in einesi reaktionsinerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol und unter Anwendung einer Vorrichtung zur Wasserabtrennung bei Temperaturen, bei denen das Reaktionslösungsmittel unter Rückfluß kocht, ergibt 3-Alkoxy-2-cycloalken-1-one. Die Umsetzung des geeigneten 3-Alkoxy-2-cycloalken-1-ons mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionrinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Hexamethylphosphoramid und der geeigneten Verbindung R2X, worin X Bromd oder Jod oder eine andere geeignete, sich abspaltende Gruppe bedeutet, ergibt ^J-^-J-Alkoxy^-cycloalken-i-on. Das 4—Ro-3-Alkoxy-2-cycloalken-1-on wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Diäthyläther bei Temperaturen von etwa -10 0C bis 10 0C umgesetzt und mit verdünnter Mineralsäure aufgearbeitet. Das erhaltene
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4—ß2~2-Cycloalken-1-on wird dann nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen umgewandelt.
Verbindungen der Formeln IB-ID, worin die Cycloalkyleinheit gesättigt ist und jeder der Reste R2 "0^ ß4 e;ijie andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Umsetzung des geeigneten 5-C2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1-ons mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei niedriger Temperatur, z. B. -50 C bis -78 C hergestellt. Hexamethylphosphoramid und das entsprechende R2-jodid (worin R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt) werden dann zugesetzt, um ein 5-^-Benzyloxy-A— (Z-W)-phenyl]-3-methoxy-6-R2-2-cyclohexen-1-on herzustellen. Die weitere Reaktion dieser Verbindung mit dem geeigneten Grignard-Reagens, R^1MgX, worin R2,1 ein Alkylrest ist, unter üblichen Bedingungen einer Grignard-Reaktion ergibt ein 3-t2-Benzyloxy-4—(Z-W)-phenyl]-4—Η2-5^λ'-5-cyclohexen-i-on. Die Debenzylierung und Reduktion dieser Verbindung nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen ergibt das gewünschte 3-C2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenyl]-4—R2-5-ß/, '-cyclohexanol. Die Reduktion der Doppelbindung des 3-C2-Benzyloxy-4— (Z-W)-phenyl]-4-R2-5-R^'-5-cyclohexen-i-ons über Pd/C ergibt das entsprechende, gesättigte Cyclohexanonderivat. Diese zuletzt genannten Derivate dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden Cycloheptanen- und Cyclooctanon-derivaten durch die zuvor beschriebene Ringerweiterungsreaktion.
Eine geeignete Arbeitsweise, welche eine selektive Alkylierung von 3-(2,4—Dihydroxyphenyl)-cycloalkanonen an der 4-Hydroxygruppe ermöglicht, umfaßt als erste Stufe die Umwandlung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons zu einem Ketal. Die Umwandlung wird nach an sich bekannten Arbeitsweisen zur Ketalisierung durchgeführt, z. B. durch Reaktion des 3-(2,4—Dihydroxyphenyl)-cycloalkanone mit einem Alkohol, insbesondere mit einem Alkohol von 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, in Anwesenheit einer Säure
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wie Schwefelsäure, p-Ioluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff und zwar -unter Bedingungen, welche das Nebenprodukt Wasser entfernen. Eine vorteilhafte Arbeitsweise umfaßt die Reaktion des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons mit einem Orthoameisensäureester in Lösung in einem Alkohol, welcher der Alkoholeinheit des Orthoameisensäureesters entspricht. Trimethylorthoformiat und Methanol sind begünstigte Reaktionsteilnehmer zusammen mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Ammoniumchlorid als Katalysator.
Das auf diese Weise hergestellte Ketal wird dann durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie W-Z-X, worin W und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-, Bromatom, Mesyloxyrest (CH,-S02-0) oder Tosyloxyrest (p-CH,-CgH^-SOo-O-) ist, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z. B. von Natrium- oder Kaliumcarbonat, alkyliert. Das alkylierte Ketal wird dann nach an sich bekannten Arbeitsweisen durch Behandlung mit wäßriger Säure deketalisiert.
Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung von 3-(Z-W-substituierten)-Phenolen, worin Z ein Alkylenrest oder ein Rest (alk-)-0-(alk2) - ist, umfaßt die Wittig-Reaktion eines geeigneten, phenolischen Aldehyds oder Ketons, z. B. von 3-Hydroxybenzaldehyd oder einem 3-(Hydroxyphenyl)-alkylketon, in welchem die phenolische Hydroxygruppe beispielsweise durch Umwandlung in den Benzyl-, Methyl- oder Äthyläther geschützt ist. Durch Auswahl von geeigneten Reaktionsteilnehmern können Verbindungen mit geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylenresten (Z) hergestellt werden. Wenn ein Keton, z. B. 3-Hydroxyacetophenon, als Reaktionsteilnehmer eingesetzt wird, werden Verbindungen erhalten, bei denen Z einen Methylrest am Kohlenstoffatom benachbart zu dem Phenylrest aufweist.
Die Substitution eines Methyl- oder Äthylrestes an anderen Plätzen, z. B. dem ß-Kohlenstoffatom des Alkylenrestes, wird
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durch Auswahl des geeigneten CarbaJLka^-Alkyliden—Triphenyl— phosphoran, ζ. Β. (C6Hc)5P=C(E'^)-CGQC2Hc, erreicht. Der so hergestellte, ungesättigte Ester wird zu dem entsprechenden Alkohol durch Eeaktion mit LitliiumaluminiTamnydrid reduziert. Alternativ wird der Alkohol,, wenn die phenolische Schutzgruppe eine andere Gruppe als eine Benzylgruppe, 2. B, eine Kethylgruppe XSt1 durch, katalytisch« Reduktion des ungesättigten Esters unter "Verwendung van Palladium-Kohle und anschließende Behandlung des so gebildeten, gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Umwandlung des so gebildeten Alkohols zu dem entsprechenden Tosylat oder Kesylat mit anschließender Alkylierung des Tosylates oder Mesylates mit einem Alkalimetallsalz des geeigneten H0-(alk2)-W-Eeaktionsteilnehmers und schließlich die Entfernung der Schutzgruppe ergibt das gewünschte 3-(Z-W-substituierte)-Phenol.
Eine Variation der oben beschriebenen Folge umfaßt die Bromierung des Alkohols statt seiner Umwandlung zu einem Tosylat oder Mesylat. Phosphortribromid ist ein geeignetes Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem geeigneten HO-(aiko)-V/ in Anwesenheit einer geeigneten Base umgesetzt (Williamson'sehe Äthersynthese).
Die Bromverbindungen dienen ebenfalls als wertvolle Zwischenprodukte zur Erhöhung der Kettenlänge der Alkyleneinheit bei der zuvor genannten Folge unter Bildung von Verbindungen, worin Z der Eest -alkylen-W ist. Das Verfahren umfaßt die Behandlung des Bromderivates mit Tripheny!phosphin unter Bildung des entsprechenden Triphenylphosphoniumbromids. Die Eeaktion des Triphenylphosphoniumbromids mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton in Anwesenheit einer Base wie von Hatriumhydrid oder n-Butyllithium ergibt ein ungesättigtes Derivat, das dann katalytisch zu der entsprechenden, gesättigten Verbindung hydriert wird.
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Eine alternative Methode ζω? Einfulirung eines Alkylrestes oder Aralkylrestes in den aromatischen. Ring und insbesondere einer solchen Gruppe, !bei der das Kohlenstoffatom "benachbart zu dem aromatischen Eing ein "tertiäres Kohlenstoffatom ist, umfaßt die durch Säure katalysierte, elektrophile, aromatische Substitution Ton Guajacol mit einem tertiären Alkohol in Anwesenheit einer Säure, z. B. von Methansulfonsäure. Die allgemeine Arbeitsweise besteht in der Umsetzung eines Gemisches aus Methansulfonsäure und äquimolaren Mengen von Guajacol und tertiärem Alkohol "bei Temperaturen von etwa 30 °G fcis etwa 80 0C bis zum praktischen Abschluß der Reaktion. Das Produkt wird durch Aufgießen des Reaktionsgemisches auf Eis und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid isoliert. Das 2-Methoxy-4—alkylphenol wird dann zu dem gewünschten 3-Alkylphenol durch Entfernung der phenolischen Hydroxygruppe umgewandelt. Das Verfahren umfaßt die Umwandlung der Hydroxygruppe zu einer Dialkylphosphatgruppe durch Reaktion mit einem Dialkylchlorphosphonat, z. B. Diäthylchlorphosphonat oder mit Diäthylphosphonat und Triäthylamin. Die Behandlung des Dialkylphosphates mit Lithium/Ammoniak und anschließende Demethylierung des erhaltenen, alkylierten Methyläthers mit Bortribromid oder PyridinhydroChlorid oder anderen "bekannten Demethylierungsmitteln ergibt das gewünschte 3-Alkylphenol.
Eine geeignete Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin -Z-W der Rest -O-(alko) -W ist, umfaßt die Verwendung von 4—Bromresorcin als Ausgangsmaterial. Das Verfahren umfaßt das Schützen der zwei Hydroxygruppen des Resorcins durch Benzylierung nach Standardarbeitsweisen. Die Benzylgruppe ist als Schutzgruppe bei dieser Methode bevorzugt, da sie leicht durch katalytische Hydrierung ohne Abspaltung der Athergruppe -0-(alk2)n-W entfernt werden kann. Andere Schutzgruppen wie Alkylgruppen, z. B. Methyl oder Äthyl, können selbstverständlich ebenfalls verwendet werden. Jedoch ist die Benzylschutzgruppe bevorzugt, da sie Anlaß zu weniger Nebenreaktionen gibt.
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Das geschlitzte 4-Bromresorcin wird dann einer*Grignard-Reaktion unterworfen und mit dem geeigneten Cycloalkenon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in der zuvor beschriebenen Weise umgesetzt. Das so hergestellte 3-(2,4—Dibenzylo3q7phenyl)-cycloalkanon wird dann einer katalytischen Hydrierung über Palladium-auf-Kohle zur Bildung des entsprechenden 3-(2,4—Dihydroxyphenyl)-cycloalkanone unterworfen, das im Gleichgewicht mit seinem Hemiketal vorliegt. Das Hemiketal wird dann zu der entsprechenden C,, ^-- Alkylketal, z. B. dem Methylketal durch Reaktion mit beispielsweise Trialkylorthoformiat, z. B. Trimethylorthoformiat in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem C^. ^-All.Dhol, z.B. Methanol,in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure umgewandelt. Das so hergestellte Alkylketal wird dann mit dem geeigneten Alkyl- oder Aralkyl-methansulfonat oder -tosylat in Anwesenheit von wasserfreiem Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 75 0C bis 100 0C alkyliert. Diese Methode besitzt den Vorteil, daß die Verwendung von einfacheren Verbindungen bei der gesamten Reaktionsfolge möglich ist. Das O-alkylierte oder -aralkylierte Ketal wird dann durch Reaktion mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des entsprechenden 3~(2-Hydroxy-4—[O-(alko) 1-phenyl)-cycloalkanons, das in Gleichgewicht mit seinem Hemiketal vorliegt , deketalisiert.
Da Verbindungen mit den Formeln IA-ID, in denen A und B zusammen genommen ein oxo-Rest sind und R^. ein Was ε erst off atom ist, in Lösung im Gleichgewicht mit der Hemiketalform vorliegen und einige Verbindungen im kristallinen Zustand praktisch vollständig in der Hemiketalform existieren, umfassen Verbindungen der Formel IA-ID, worin A und B zusammen genommen ein oxo-Rest sind und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, sowohl die Hemiketalform als auch die Ketoform.
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Erfindungsgemäße Verbindungen, worin A und B zusammen genommen ein Methylenrest sind, werden in einfacher Weise aus den entsprechenden Oxoverbindungen über die Wittig-Reaktion mit Methylentripheny!.phosphoran oder einem anderen geeigneten Methylid hergestellt. Die übliche Arbeitsweise umfaßt die Bildung des Wittig-Reagens, d. h. des Methylids, in situ und unmittelbar anschließend an die Bildung des Methylids dessen Reaktion mit der geeigneten Oxoverbindung. Eine geeignete Arbeitsweise zur Bildung des Methylids umfaßt die Umsetzung von Natriumhydrid mit Dimethylsulfoxid (Natriumdimsyl) bei einer Temperatur von etwa 50 0C bis 80 0C, üblicherweise bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört, sowie die anschließende Umsetzung der erhaltenen Lösung des Methylsulfinylcarbanions (Dimsyl) mit z. B. Methyltriphenylphosphoniumbromid bei einer Temperatur von etwa 10 0C bis etwa 80 0C. Zu der so hergestellten Lösung des Ylids wird dann die geeignete Oxoverbindung hinzugesetzt, und das Gemisch wird bei Temperaturen im Bereich von Zimmertemperatur bis 80 0C gerührt. Die so hergestellte Methylenverbindung wird nach bekannten Arbeitsweisen isoliert. Die Hydroborierung-Oxidation der Methylenverbindung ergibt dann das Hydroxymethylderivat, wie dies hier beispielhaft gezeigt ist. Boran in Tetrahydrofuran wird für die Hydroborierungsstufe bevorzugt, da es im Handel erhältlich ist und zufriedenstellende Ausbeuten an gewünschter Hydroxymethylverbindung ergibt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther (Diglyme) durchgeführt. Das Boranprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit alkalischem Wasserstoffperoxid zu der Hydroxymethy!verbindung oxidiert.
Andere Methoden zur Bildung des Methylids sind selbstverständlich TSpVaTiTTh und können statt der zuvor beschriebenen Arbeitsweise angewandt werden. Typische Arbeitsweisen sind von Maercker, Organic Reactions, V^ (1965)» 270 beschrieben. Bei Oxoverbindungen
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mit den Formeln ΙΔ-ID kann die pnenolische Hydroxygruppe gegebenenfalls geschätzt werdent z. B. durch Umwandlung zu einem Alkanoyloxyderivat. Andere Schutzgruppe!! können selbstverständlich verwendet werden· Die Hydroxylgruppe kann zu !.them, z.B. Tetrahydropyranyläthern,, umgewandelt werden. Jedoch ist der Schutz der phenolischen Hydroxygruppe nicht absolut erforderlich,, falls ausreichend Base zur Umwandlung der phenolischen Hydroxygruppe zu einem Alkoxid vorhanden ist.
Ester von Verbindungen der Formeln IA-ID, worin S^, ein Alkanoylrest oder der Best -CO-(CHp) HEt-E,- sind, werden in einfacher Weise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln IA-ID, worin Ry. ein Wasserstoff atom ist, mit der entsprechenden Alkancarbonsäure oder einer Säure der Formel HOQC-(CHp) KE1-E,- in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt. Alternativ v/erden sie durch Eeaktion einer Verbindung der Formeln IA-ID mit dem geeigneten Alkaacarbonsäurechlorid oder -anhydrid, z» Be Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer Base wie Pyridin hergestellte
Ester von Verbindungen der Formeln IA=ID5 worin A ein Masserstoffatom ist und B ein Hydroxy™ oder Hydroxymethylrest und OR,* ein Hydroxyrest sind, werden durch Acylierung entsprechend der zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellte Verbindungen, in denen nur der Eest E (R = OH, CH2OH) acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden Dialcylderivates erhalten, wobei die größere Leichtigkeit der Hydrolyse der phenolischen Acylgruppe ausgenutzt wirde Die so hergestellten Verbindungen können dann weiter mit verschiedenen Acylierungsmi-teln unter Bildung einer zweifacher veresterten Verbindung mit unterschiedlichen Estergruppen acyliert werden«
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Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den folgenden Tests "bestimmt, wobei Schmerz erzeugende Reize angewandt wurden.
Tests unter Verwendung von Schmerz erzeugenden Wärmereizen
Die angewandte Methode wurde nach Woolfe und IlacDonald, J.Pharmacol.Exp.Ther., 80 (1944), 3O0-JO7 modifiziert. Ein gesteuerter Wärmereiz wurde auf die Pfoten von Hausen auf einer Aluminiumplatte mit einer Stärke von 3»2 mm abgegeben. Eine Infrarot-Eeflektorheizlampe von 250 Watt wurde unter dem Boden der Aluminiumplatte angeordnet. Ein Wärmeregulator, der mit Thermistoren an der Plattenoberfläche verbunden war, programmierte die Heizlampe, so daß eine konstante Temperatur von-57 0G eingehalten wurde. Jede Maus wurde in einen Glaszylinder mit einem Durchmesser von 165,1 mm, der auf der heißen Platte ruhte, eingesetzt, und die Zeitnahme wurde gestartet, sobald die Pfoten des Tieres die Platte berührte. Die Maus wurde 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten "Zuck"-Bewegungen von einer oder beiden hinteren Pfoten beobachtet, oder bis 10 Sekunden ohne solche Bewegungen verstrichen waren.
Morphin besitzt einen MPEt-Q-Wert von 4 - 5»6 mg/kg (s.c).
£b}_Analgetische_Untersuchung_des_Zuckens_des_Schwanzes von
Mäusen
Die Untersuchung der SchwanzZuckungen bei Mäusen wurde nach D'Amour und Smith, J.Pharmacol.Exp.Ther., £2 (1941),74-79,
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modifiziert, wobei dem Schwanz gesteuert hochintensive Wärme zugeführt wurde. Jede Maus wurde in einem eng anliegenden Metallzylinder angeordnet, wobei der Schwanz durch ein Ende hiervon hervorragte. Dieser Zylinder wurde so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer verdeckten Heizlamge lag. Beim Beginn des Testens wurde ein Aluminiumblech über der Lampe zurückgezogen, so daß der Lichtstrahl durch den Schlitz durchtreten konnte und sich auf dem Ende des Schwanzes fokussierte. Gleichzeitig wurde eine Zeitnahmevorrichtung in Betrieb gesetzt. Die Latenzzeit eines plötzlichen Zuckens des Schwanzes wurde bestimmt.Nicht-behandelte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 bis 4 Sekunden nach der Exposition gegenüber der Lampe. Der Endpunkt beträgt aus Schutzgründen 10 Sekunden. Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der 'festverbindung untersucht. Morphin besitzt einen MPEn-Q-Wert von 3,2 - 5,6 mg/kg (s.c.)
^c2_Arbeitsweise_unter_Eintauchen_des_Schwanzes Diese Methode ist eine Modifizierung der anerkannten Arbeitsweise, welche von Benbasset et al., Arch«,Int.Pharmacodyn. , 122, 0959) s 4-34- entwickelt wurde. Männliche Albinomäuse (19-21 g) vom Charles-Hiver-CD-I-Stamm wurden ausgewogen und zur Identifizierung markiert. Normalerweise wurden fünf Tiere in jeder Gruppe für die Wirkstoffbehandlung eingesetzt, wobei jedes Tier als eigene Kontrolle diente. Für allgemeine Auswahlzwecke wurden neue Testmittel zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan appliziert, wobei sie in einc-α Volumen von 10 ml/kg angeliefert wurden. Vor der Wirkstoffbehandlung und 0,5 und 2 Stunden nach der Wirkstoffbehandlung wurde jedes Tier in den Zylinder eingesetzt. Jeder Zylinder war mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation sicherzustellen, und er war von einem runden Nylonpfropf verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres hervorragte. Der Zylinder wurde in senkrechter Stellung gehalten, und der Schwanz wurde vollständig
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in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur von 56 0C eingetaucht. Der Endpunkt für jeden Versuch war ein energisches Zucken oder eine energische ruckartige Bewegung des Schwanzes, gekuppelt mit einem motorischen Ansprechen. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach der Wirkstoffzufuhr weniger heftig sein. Um eine übermäßige Schädigung des Gewebes zu vermeiden, wurde der Versuch innerhalb von 10 Sekunden abgeschlossen und der Schwanz aus dem Wasserbad entfernt. Die Latenzzeit des Ansprechens wurde in Sekunden bis auf 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Eine Trägerkontrolle und ein Standard mit bekannter Potenz wurden zusammen mit den Untersuchungstieren untersucht. Falls die Aktivität eines Testmittels nicht die Werte der Grundlinie zum Testzeitpunkt 2 Stunden wieder erreicht hatte, wurden die Latenzzeiten für das Ansprechen nach 4 und 6 Stunden bestimmt. Eine abschließende Messung wurde nach 24 Stunden durchgeführt, falls immer noch eine Aktivität am Ende des Testtages beobachtet wurde.
Test unter Verwendung von chemischen, Schmerz erzeugenden Reizen
Gruppen von fünf Mäusen Carworth-Parms-CP-i wurden subkutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt. 20 Minuten (bei der subkutanen Behandlung) oder 50 Minuten (bei der oralen Behandlung) später wurde jede Gruppe mit intraperitoenalen Injektionen von Phenylbenzochinon, einem bekanntermaßen Magenkontraktionen hervorrufenden Reizmittel, behandelt. Die Mäuse wurden während 5 Minuten auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Krämpfen beobachtet, wobei 5 Minuten nach Injektion des Reizmittels begonnen vrurde. Die ΜΡΕ,-Q-Werte der Wirkstoffvorbehandlungen bei der Krampfblockierung wurden bestimmt.
Tests unter Verwendung von durch Druck Schmerz erzeugenden Reizen
Effekt_bei_der_Haffner-Scf {anzklemm-Methode
Es wurde eine Modifizierung der Arbeitsweise von Haffner,
η % β 11 /1 ο 3 9
- der-
Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsch.Med. Wsehr., _5_5_, (1929), 751/732 angewandt, um die Effekte der Testverbindung auf das Ansprechen durch aggressiven Angriff, hervorgerufen durch, einen Klemmreiz des Schwanzes, zu bestimmen» Männliche Albinoratten (50-60 g) vom Charles-River (Sprague-Dawley) -CD-Stamm wurden verwendet. Vor der Wirkstoff behandlung und erneut 0,5 1 1j 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wurde eine Johns-Hopkins-Kabelklemme von 6,4 cm auf die Wurzel des Rattenschwanzes aufgeklemmt. Der Endpunkt bei jedem Versuch war ein klarer Angriff und ein Beißverhalten, xirelches zu dem beeinträchtigenden Beiz gerichtet war, wobei die Latenzzeit für den Angriff in Sekunden aufgezeichnet wurde. Die Klemme wurde innerhalb von 30 Sekunden entfernt, falls ein Angriff noch nicht aufgetreten war, und die Latenzzeit des Ansprechens wurde als 30 Sekunden aufgezeichnet. Morphin ist bei 1??8 mg/kg (i.p.) aktiv.
Tests unter Verwendung von elektrischen, Schmerz erzeugenden Reizen
Zurückzuck-Sp_ring-Test
Es iinirde eine Modifikation der Zurückzuck-Spring-Methode von Tenen, Psyehopharmacologia, 12. (1968), 278-285 zur Bestimmung der Schmerzschwellen angewandt,, Männliche Albinoratten (175-200 g) vom Charles-River (Sprague-Dawley)-CD-Stamm wurden verwendet«, Vor der Gabe des Wirkstoffes wurde die Pfote jeder Ralfe in eine 20 %ige Glyzerin/Salzlösung eingetaucht ο Die Tiere wurden dann in einer Kammer angeordnet und einer Reihe von Schocks von 1 Sekunde an den Pfoten ausgesetzt, wobei die Schocks mit zunehmender Intensität in Intervallen von 30 Sekunden erteilt wurden „ Die Intensitäten waren: 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 und 3,04 mA„ Das Verhalten eines jeden Tieres xrarde auf das Vorliegen von (a) Zurückzucken, (b) Quietschen und (c) Springen oder rasche
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Vorwärtsbewegung beim Beginn des Schocks eingestuft. Einzelne Reihen mit zunehmenden Schockintensitäten wurden bei jeder Hatte unmittelbar bevor und 0,5 , 2, 4- und 24· Stunden nach der Wirkstoffbehandlung durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Tests wurden als maximal möglicher Effekt in Prozent (%MPE) aufgezeichnet. Der %I1PE-Wert einer jeden Gruppe wurde statistisch mit dem %KPE-Wert des Standards und der vor der V/irkst off behandlung erzielten Kontrollwerte verglichen. Der %MPE-Wert wurde wie folgt berechnet:
Testzeit - Kontrollzeit At>schaltzeit - Kontrollzeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Analgetika bei der oralen und parenteralen Applikation und sie werden geeigneterweise in Kompositionsform appliziert. Solche Kompositionen bzw. Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, der auf der Basis des geviählten Applikationsweges und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wurde. Beispielsweise können die Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulen appliziert werden, welche Verdünnungsmittel wie Stärke,. Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw.
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enthalten. Sie können in Kapseln in Mischung mit denselben oder gleichwertigen Verdünnungsmitteln bzw. Streckmitteln appliziert werden. Ebenfalls können sie in Form von oralen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupprodukten und Elixieren appliziert werden, welche Aromastoffe und Farbstoffe enthalten können. Für die orale Applikation der therapeutischen Mittel gemäß der Erfindung sind Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0,01 bis etwa 100 mg der Verbindung enthalten, für die meisten Anwendungen geeignet.
Der Arzt bestimmt die Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei dies mit dem Alter, dem . Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten und dem Applikationsweg variiert. Im allgemeinen kann jedoch die anfängliche anaigetisehe Dosierung für Erwachsene von etwa 0,1 bis etwa 750 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen betragen. In zahlreichen Fällen ist es nicht erforderlich, täglich 100 mg zu überschreiten. Der begünstigte, orale Dosierungsbereich beträgt von etwa 1,0 bis etwa 300 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/Tag. Die vorteilhafte, parenterale Dosis beträgt von etwa 0,1 bis 100 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/Tag.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, einschließlich Einheitsdosierungsformen, welche zur Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika oder für die anderen hier angegebenen Anwendungsmöglichkeiten vorteilhaft sind. Die Dosierungsform kann als Einzeldosis oder als Mehrf achdos is gegeben v/erden, wie zuvor beschrieben, um die tägliche Dosis zu erreichen, welche für einen bestimmten Anwendungszweck effektiv ist.
Die hier beschriebenen Verbindungen bzw. Wirkstoffe können für die Applikation in fester oder flüssiger Form für die orale oder parenterale AppLikation formuliert werden. Kapseln,
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welche die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten, werden durch Vermischen von 1 Gew.-Teil Wirkstoff mit 9 Gew.-Teilen Verdünnungsmittel bzw. Streckmittel wie Stärke oder Milchzucker hergestellt, und dann wird das Gemisch in übereinander schiebbare Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede Kapsel 100 Teile des Gemisches enthält. Tabletten, welche diese Verbindungen enthalten, v/erden durch Zusammenstellen geeigneter Mischungen von Wirkstoff und Standardinhaltsstoffen, wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, z. B. Stärke, Bindemittel und Gleitmitteln, hergestellt, so daß jede Tablette von 0,10 bis 100 mg des Wirkstoffes pro Tablette enthält.
Suspensionen und Lösungen dieser Wirkstoffe werden häufig unmittelbar vor der Anwendung hergestellt, um Probleme der Stabilität des Wirkstoffes, z. B. eine Oxidation, zu vermeiden, oder Probleme bei Suspensionen oder'Lösungen, z. B. ein Ausfällen des Wirkstoffes bei der Lagerung, zu verhindern. Mir eine solche Anwendung geeignete Mittel sind im allgemeinen feste Zusammensetzungen, welche für eine Injektionsapplikation angesetzt werden können.
Mittels der zuvor beschriebenen Arbeitsweisen wurde die analgetische Aktivität von mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Die Verbindungen besitzen die folgende Formel:
oh
Z-W
Tabelle I: A = H, B = OH; Tabelle II: A+B = oxo
Die folgenden Abkürzungen wurden in den Tabellen verwendet: PBQ = durch Phenylbenzochinon induzierte Krämpfe; Ti1 = Schwanzzucken; HP = Test auf heiuar Platte· RTC = Klemmtest am Eattenschwanz und PJ = Ziirückzuck-Springeest.
'; 0 S : 1 1 / 1 0 3 9
Analgetische Aktivität
Tabelle I
oder % Schutz (mg/kg), subkutan
X B "2 H 3 H Z W H PBQ HP TP FJ RTC
1 cis-OH H H C(CH3J2(CII2J6 H 1.1 6.8 4.0 4.7
1 trans-OH H trans-CH3 C(CH3J2(CH2J6 H 3.8
ce»
ο		 1 cis-OH H H C(CH3J2(CH2J6 C6H5 ^56
to
OO 		1 trans-OH H H OCH(CH3)(CH2)3 C6H5 28(56)
1 cis-OH H H OCH(CH3)(CH2)3 H 38
2 trans-OH H H C(CH3J2(CH2J6 H 1.53 XAgIQ 65(10) 5.4 5.6
CD 2 cis-OH H H C(CH3)2(CH2)6 H 1.5 27(10) 32(10) 3.5 7,7
φ» 0 cis-OH H H C(CH3)2(CH2J6 H 57(56)
0 trans-OH trans-CH3 H C(CH3J2(CH2J6 H 36(56)
1 trans-OH H H C(CH3J2(CH2J6 C6H5 0.5
1 trans-OH II H 0(CH2J4 C6H5 >56
1 cis-OH trans-C»3 H 0(CH2J4 H £56
1 cis-OH C(CH-J9(CH9J1. I1 <
Tabelle II
Analgetisclie Aktivität ED50 (mgAg)oder % Schutz (mg/kg) , subkutan
A+B=
HP TF FJ RTC
15.3
X 1 oxo R2 II R3 Z W H PBQ
1 0 II H C (CII3) 2 (CH2) 6 H 4.5
1U) 0 H CH3 C(CH3)2(CH2J6 H 31(56)
co 1 0 H II C(CH3)2(CH2)6 C6"5 20(56)
O
to		 1 0 II II OCII(CII3) (CH2) 3 H >_56
OO 2 0 II (b) C(CH3J2(CH2J6 H 20(56)
It 0 0 II H C(CH3)2(CH2)6 H 2.15
1 0 II H C (CII3) 2 (CH2) 6 H 15(56)
1 0 H H 0 II 32(56)
ca
to		 1 0(c) CiS-CH3 H 0 H 43(56)
0 H C(CH3) 2 (CH2) 6 1.51
(a) = Benzyläther der phenolischen OH-Gruppe
(b) = Δ^-Analoges
(c) = Mettiylketalderivat
IA = inaktiv
33(10) 58(10) 10.8 4.4
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Einzelne Werte in den Tabellen sind ED^Q-Werte. Eine Zahl, auf welche eine zweite Zahl in Klammern folgt, gibt den Schutz in Prozent (%), beobachtet bei einer vorgegebenen. Dosis an. Die Angabe "31(56)" zeigt daher einen 31 %igen Schutz bei einer Dosis von 56 mgAg Körpergewicht an.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Diuretika wird nach der Arbeitsweise von Lipschitζ et al., J.Pharmacol., 197 (194-3), 97 bestimmt, welche Hatten als Testtiere verwendet. Der Dosierungsbereich für diese Anwendung ist derselbe, wie er zuvor hinsichtlich der Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika angegeben wurde.
Eine Brauchbarkeit als Antidiarrhoemittel wird nach einer Modifikation der Iiethode von Neimegeers et al. , Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans LaI, Herausgeber, 2. (1976), 68-73 bestimmt. Gharles-ßiver-CD-1-Ratten (170-200 g) werden in Gruppenkäfigen 18 Stunden vor dem T^st untergebracht. Vor der Applikation von Rizinusöl müssen die
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Tiere über Nacht fasten, wobei V/asser ad libitum verfügbar ist. Der Testwirkstoff wird subkutan oder oral mit einem konstanten Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht in einem Träger aus 5 % Äthanol, 5 % eines polyoxyäthylierten pflanzlichen Öls als Emulgator (Warenbezeichnung Emulphor EL-620 von Antara Chemicals, New York, N.Y., USA) und 90 % Salzlösung appliziert, wobei eine Stunde später oral 1 ml Rizinusöl gegeben wird. Die Tiere werden in kleinen Einzelkäfigen (20,5 x 16 χ 21 cm) untergebracht, welche hierin aufgehängte Drahtböden besitzen. Ein verschiebbarer Karton wird unterhalb der Drahtböden angeordnet und 1 Stunde nach der Gabe des Rizinusöls auf Vorhandensein oder Fehlen von Diarrhöe untersucht. Eine mit Träger/Rizinusöl behandelte Gruppe dient als Kontrollgruppe für die jeden Tag durchgeführte Testuntersuchung. Die Ergebnisse werden als Anzahl der Tiere aufgezeichnet, welche 1 Stunde nach der Rizinusgabe geschützt sind. Im allgemeinen laufen die Dosierungswerte für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidiarrhoemittel parallel mit den Werten ihrer Verwendung als Anaigetika.
Die TranquilIiζeraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch orale Applikation hiervon bei Ratten in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und Beobachtung der nachfolgenden Abnahme der spontanen, motorischen Aktivität bestimmt. Der tägliche Dosierungsbereich bei Säugetieren beträgt von etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
■ Die Aktivität als antikonvulsiv wirkendes Mittel wurde durch subkutane Applikation der Testverbindung bei männlichen Schweizer Mäusen (Charles River) mit einem Gewicht von 14-23 g in einem Träger des Typs, wie er für die Anwendung als Antidiarrhoemittel verwendet wurde, bestimmt. Die Mäuse wurden in Gruppen von fünf Tieren eingesetzt. Einen Tag vor dem Einsatz mußten die Mäuse über Nacht fasten, wobei jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung stand. Die Behandlungen wurden in Volumina von 10 ml/kg»
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Si
appliziert über eine Hadel zur subkutanen Injektion von 0,64- mm* durchgeführt. Die Tiere wurden mit der '.Festverbindung behandeltT und eine Stunde danach wurde ein elektrischer % konvulsierender Schock von 50 mA bei 60 Hs transcorneal gegeben. Kontrollen wurden gleichzeitig durchgeführt, bei denen den Mäusen nur der Träger als KontiOllbehandlung appliziert wurde. Die Behandlung mittels elektrokonvulsivem Schock erzeugt tonische Extensorkonvulsionen bei allen Kontrollmäusen nit einer Latenzzeit von 1*5-3 Sekunden. Ein Schutz wird angenommen, wenn eine Maus keine tonischen Extensorkonvulsionen für 10 Sekunden nach der Applikation des elektrokonvulsiven Schocks zeigt»
Eine Aktivität als Mittel gegen Angstzustände wurde in einer ähnlichen Weise wie bei der Bestimmung der Antikonvulsivaktivität mit der Ausnahme bestimmt, daß als Konvulsionen hervorrufendes Mittel Pentylentetrazol mit 120 mg/kg intraperitoneal appliziert wurde. Die Behandlung erzeugt klonische Konvulsionen in weniger als 1 Minute bei mehr als 95 % der behandelten Kontrollmäuse. Ein Schutz wird angenommen, wenn die Latenzzeit für Konvulsionen um wenigstens das 2-fache durch eine Wirkstoffvorbehandlung verzögert wird.
Die Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel wird durch subkutane Behandlung von Gruppen von sechs Mäusen mit verschiedenen Dosismengen der Testmittel bestimmte 30 und 60 Minuten nach der Behandlung werden die Mäuse für 1 Minute auf einem. Drehstab (Rotorod) aufgesetzt und hinsichtlich ihres Verhaltens auf dem Drehstab untersucht. Die Unfähigkeit der Mäuse, auf dem Drehstab zu reiten wird als Anzeichen einer Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel angenommen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 75»0 g = 0,193 mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan in 200 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 9 »25 S = 0,386 mol Magnesiummetall mit einer Korngröße von 0,18-0,21 am gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann auf -18 0C abgekühlt. Es wurden 1,84 g = 9,7 mmol Kupfer(I)-JOdXd hinzugegeben und das Rühren wurde für 10 Minuten fortgeführt. Das erhaltene Gemisch wurde langsam zu einer Lösung von 18,5 g = 0,193 mol 2-Cyclohexen-1-on in 40 ml Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Seaktionstemperatur unterhalb von -3 C unter Kühlung mit Salz/Eis gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten (t < 0 0C) gerührt und dann zu 500 ml 2Kf Salzsäure und 2 1 Eiswasser gegeben. Das Reaktionsgemisch mit der auf diese Weise abgestoppten Reaktion wurde dreimal mit Portionen von 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Portionen von 100 ml Wasser und zweimal mit Portionen von 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde mittels Säulenchromatografie über 1,6 kg Kieselerdegel unter Elution mit 20 % Ä'ther-Cyclohexan gereinigt, wobei 62,5 S (79»7 °/°) des Produktes als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1709, 1613 und 1575 cm"1 MS: m/e 406 (M+), 362, 321, 315 und 91.
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden aus geeigneten 2-Benzyloxy-4-Z-W-brombenzolen und geeigneten Cycloalkenonen nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
3,6 g (87 %) als Öl aus 4,0 g = 9,4 mmol 2-Benzyloxy-4-[2-
(5-phenylpentyloxy)]-brombenzol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1712, 1616 und 1592 cm"1
MS: m/e 422 (M+), 351, 323, 296, 278, 253, 205 und 91
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5,11 s (61 %) in Form eines Öles aus 7,83 g = 0,0201 mol 2-Benzyloxy-4- (1,1~dimethylheptyl)-brombenzol und 2,21 g = 0,0201 mol ^Methylcyclohex-^-enon.
IH-Spektrum: (CHCl5) 1712, 1613 und 1575 cm"1
m/e 420 (M+), 363, 335, 329, 273, 271 und 91.
3,5 S (58 %) in Form eines Öles aus 6,00 g = 15,4 mmol 2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-brombenzol; Rf = 0,43 (0,25 mm Kieselerdegel, Elution mit 1:1 ÄthersHexan)
2,94 g (46 %) in Form eines Öles aus 6,00 g = 15,4 mmol 2-Benzyloxy-4-(1,1-dimetliylh.eptyl)-T3rombenzol und 1,69 g = 15?^ nnnol Cyclohept enon.
17,9 g (40 %) als Feststoff mit F. 108-109 0C aus 43 g = 0,116 mol 1-Brom-2,4-dibenzyloxybenzol und 11,1 g = O5116 mol Cyclonex-2-enonc» Das Produkt wurde aus Ither-Pentan umkrist ll-
lisiert.
Iß-Spektrum: (CHCl3) 1709, 1618 und 1595 cm"1
MS: m/e 295, 181 und 91
Analyse auf CogHogO,:
berechnet: C = 80,80 H - 6,78 % gefunden: C = 80,88 H = 6,80 %
5,0 g (46 %) als Öl aus 10,4 g = 0,0258 mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylnonan und 2,48 g = 0,0258 mol 2-Cyclohexen
1-on.
Iß-Spektrum: (CHCl,) 1715, 1618 und I577 cm"1 MS: m/e 420 (M+), 377, 329 und 321.
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/οο ir. G 3 δ
27»6 S (58 °/ο) als Öl aus 45,4 g = 0,142 mol 2-(3-Benzyloxy-4-brompnenyl)-2-methylpropan und 13,9 6 = 0,145 mol 2-Cyclo-
hexen-1-on
IR-Spektrum: (CHCl3) 1724, 1623 und 1582 cm""1
MS: 336 (M+), 321, 293, 245 und 91.
15,8 g (63 %) als Öl aus 24,0 g = 0,0721 mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-metnylbutan und 7,06 g = 0,0735 mol 2-Cyclo-
hexen-1-on
ΙΕ-Spektrum: (CHC1,) 1718, 1618 und 1575 cm"1
MS: m/e 350 (M+), 335, 321, 307, 259 und 91
15,1 g (4-2 %) als Öl aus 34,8 g = 0,100 mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylpentan und 10,5 g = 0,110 mol 2-Cyclohexen
1-on.
IR-Spektrum: (CHC1,) 1736, 1631 und 1592 cm"1 MS: m/e 364 (M+), 321, 273 und 91.
58,3 g (70 °/o) als öl aus 73,0 g = 0,188 mol i-Brom-2-benzyloxy 4-(1,1-dimetnylneptyl)-brombenzol und 25,5 g = 0,188 mol 4-(2-
Propenyl)-2-cyclohexen-i-on
IR-Spektrum: (CHCl3) 1712, 1645, 1613 und 1575 cm"1
MS: m/e 446 (M+), 360, 354 und 91.
11,5 g (37 %) als öl aus 29,6 g = 0,0818 mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylhexan und 8,63 S = 0,09 mol 2-Cyclohexen-
IR-Spektrum: (CHCl3) 1730, 1629 und 1592 cm"1
MS: m/e 378 (M+), 335, 321, 287 und
09^11 /1039
ORIGINAL INSPECTED
283S336
»Ο S (35 SO als Öl aus 30,2 g = 0,0886 mal 2-(3-Benzyloxyrompnenyl)-2-methylneptan und 8,5 S = 0,0886 mol 2-CycloiiexerL-
IR-Spektrum: CCHCl5) 1?15, 1623 und 1585 em"1
KIS: m/e 392 (H+), 348, 321» 301, 259 und
I?55 S C*3 #) als Öl aus 30,5 g = OsO73 mol 2-(3-Benzylox7-4-■brompIienyl)-2-metIiyldecan und 7,71 S = 050803 mol 2-Cyclohexen
ΙΕ-Spektrum: (CHCl,) 1715» 1623 und 1582 cm"1
MS: m/e 434 (M+), 3^2, 321 und 91.
7»0 g (17 %) als Öl aus 40,Og= 0,0928 mol 2-(3-Benzyloxy=4-bromphenyl)-2-methylundecan und 9S8 g = 0,102 mol 2-Cyclohexen
IR-Spektrum: (GHCl,) 1715, 1623 und 1585 cm"1
MS: m/e 448 (M+), 321 und 91.
11 »5 S (40 °/°) als Öl aus 27,5 g = 0s062 mol 2»(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)=2-methyldodecan und 6,68 g = 050682 mol 2-Gyclo-
nexen-1-on
IR-Spektrum: (CHCl5) I7I8, 1623 und 1585 cm"1
MS: m/e 462 (M+), 417, 3719 321 und
10,6 g (63 %) als Öl aus 15,0 g = 38,6 mmol 2~(3~Benzyloxy-4-bromphenyl)-2~metnyloctan und 4S78 g = 38?6 mmol 2»Cycloocten
IR-Spelctrum: (CHCl5) 1715, 1629 und 1587 cm™1
MS: m/e 434 (M+), 477, 363, 349, 343, 326 und 91.
909811/103
2 d j r; ■;
Beispiel 2
Ein Gemisch von 19,5 g = 0,0468 mol 5-[2-BOnZyIoXy-A-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl 3-cyclohexanon, 12,3 S Natriumbicarbonat, 3,00 g 10 % Palladium-auf-Kohle und 250 ml Ithanol wurde unter einem Wasserst off druck von 1 bar für 1,5 Stunden gerührt. Das fieaktionsgemisch -wurde dann durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft. Der rohe Feststoff wurde mittels Säulenchromatografie über 280 g Kieselerdegel unter Elution mit 20 % Äther/Öyclohexan gereinigt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation dieses Feststoffes aus wäßrigem Methanol ergab 9»1 g (62 °/o) der Titelverbindung mit F. 87 0C, hauptsächlich in der Hemiketalform.
ΙΕ-Spektrum: (KBr) J226, 1629 und 1580 cm"1
(CHOI,) 3571, 3289, 1704, 1623 und 1575 cm"1 MS: m/e 316 (M+), 298, 273 und 231 Analyse auf Ö21^52°2!
berechnet: C = 79,70 H » 10,19 % gefunden: C = 79,69 H= 9,89 %
Die zuvor beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden Verbindungen jedoch unter Verwendung der geeigneten Reaktionsteilnehmer von Beispiel 1 wiederholt:
5^ mg (86 %) als Öl aus 80 mg = 0,19 mmol 3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methylcyclohexanon ΙΕ-Spektrum: (CHC1,) 3597, 3390, 1623 und 1572 cm"1 MS: m/e 330 (M+), 315, 287 und 245
90981 1 /1039
ORIGINAL INSPECTED
~^~ ' 2S3S83S
hexanon
825 mg (99 %) mit P. 62-64 0C (umkristallisiert aus Pentan) aus 1,05 g = 2,50 mmol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl )-phenyl]-4-methyleye1ohexanon.
ΙΕ-Spektrum: (GHOl3) 3571, 3333, 1721 (schwach), 1626 und 1577 cm" MS: m/e 330 (M+), 312, 288, 273, 245, 203 und
Analyse auf O22IWOg:
berechnet: 0 = 79,97 H = 10,37 % gefunden: C = 80,33 H = 10,30 %
0,54 g (47 %) mit P. 61-62 0C (aus Pentan), aus 1,5Og= 3,83 mmol 3-[2-Benzyloxy-4-(i,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclopentanon IK-Spektrum: (KBr) 3279, 1739, 1621 und 1577 cm"1 MS: m/e 302 (M+), 283, 217, 189, 175 und Analyse auf cp0^30°2:
berechnet: G = 79,42 H = 10,00 % Gefunden: C = 79965 H = 10,03 %
795 mg (63 %), P. 78-79 0C (aus Pentan) aus 1,6Og= 3,80 mmol 3-[2-Benzyloxy-4-(i ,1-dimethylheptyl)-phenyl] -cycloheptanon ΙΕ-Spektrum: (GHCl3) 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 und 1577 cm"1 MS: m/e 330 (M+) und 245
Analyse auf C22H3^O2:
berechnet: C = 79,95 H - 10,37 % gefunden: C = 79,60 H = 10,33 %
in quantitativer Ausbeute als Öl aus 1,Og= 2,26 mmol 3-C2-Benzyloxy-4-(2-( 5-phenylp entyloxy) )-phenyl] -cyclohexanon ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1709, 1623 und 1587 cm~1 MS: m/e 352 (M+), 206, 188 und 91
90981 1/1039
ORIGINAL INSPECTED
2839Ö36
8,5 S (94- %) Peststoff mit S1. 158 0C (aus Isopropyläther) aus 16,9 g = 4-3,7 mmol 3-(2,4—Dibenzyloxyphenyl)-cyclohexanon
IR-Spektrum: (EBr) 3195, 1631 und I6O3 cm"1 MS/ m/e 206 (M+), 188, 163, 14-9 und 136.
Analyse auf C^ 21^2JPa:
berechnet: G = 69,88 H = 6,84- % gefunden: C = 69,94· H = 6,78 %
0,75 g (4£ %) mit F. 78-80 0C (aus Pentan) aus 2,0Og= 4-,76 mmol 3-C2-Benzyloxy-4—(1,1-dimethyloctyl)-phenyl] -cyclohexanon
IR-Spektrum: (CHOl3) 3571, 3333, 1709 (w), 1626 und 1577 cm"1
MS: m/e 330 (M+), 314-, 312, 287 und 231
Analyse auf C22H34-°2:
berechnet: C = 79,95 H = 10,37 %
gefunden: C = 79,97 H = 9,99 %
4-,22 g (58 %) aus 10,0 g = 0,0298 mol 3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cyclohexanon mit i1. 177-178 0C (aus Isopropyläther) IR-Spektrum: (KBr) 3279, 1639 und 1592 cm"1
MS: m/e 246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 und 161·
2,52 g (45 %) aus 7,50 g = 0,0214 mol 3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpropyl)-phenyl!-cyclohexanon mit F. 165-166 0C (aus
Isopropyläther)
IR-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 und 1587 cm"1
MS: m/e 260 (M+), 242, 231, 217, 213 und 161.
Analyse auf ^oHg/j.^*
berechnet: C = 78,42 H = 9,29 % ' gefunden: C = 78,17 H= 9,22 %
0 9 8 1 1 / 1 0 3 9
ORIGINAL INSPECTED
&0
jrt-
283983S
z£^SS 0,6 s (11 %) aus 7,00 g » 0,0192 mol 5-t2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylbutyl)-phenyl]-eyclohexanoin mit Z. 101-102 0G (aus
Isopropyläther)
IR-Spektrum: (OHGl5) 5656, 3401 s 1724 (w),1654 und 1585 cm"1
MS: m/e 2?4- (M+), 256» 251 und 215
Analyse auf ^'\^2&Q2X
berechnet: C = 78,79 H= 9*55 % gefunden: C = 78,78 H = 9,21 %
hexanon
1,Gg (76 %) als Öl aus 1,65 g = 5,69 mmol trans-5-[2-Benzyloxy-^ϊ-(1,1 -dimethylheptyl) -phenyl ^ -4=- (2-propenyl) - cyclohexanon ΙΕ-Spektrum: (CHGl3) 561O9 5590, I7I8 (schwach), 1629 und
1577 cm""1
MS-." m/e 558 (M+), 540, 288, 275, 255, 205 und 161
4,0 g (95 %) aus 5,5 g = 090146 mol 3-[2-Benzyloxy-^(1,1-dimetnylpentyl)-phenyl]-cyclohex:anon mit i1» 124,5-125S5 0C (aus Pentan)» Iß-Spektrum: (CHGl3) 5623, 5578, 1718 (schwach), 1654 und 1587 cm""1 MS: m/e 288 (M+), 245 und 251 Analyse auf G,, «^302*
berechnet: G = 79312 H= 9,79 %
gefunden? G = 79952 H = 9,55 %
in quantitativer Ausbeute aus 2s0 g = 5j1 mmol 3-[2=Benzylo3cy-4-(1,1-dimethylhexyl)-phenyl]-cyclohexanon mit ίΌ 82-85 0C IR-Spektrum; (CHCl3) 5656, 1654, 1616 und 1585 cm"1 MS: m/e 302 (M+), 284, 259 und 251 Analyse auf G2qH3q02:
berechnet: C = 79942 H= 10,00 % gefunden? C = 79,16 H= 9875 %
09811/1039
2839636
^-[4— (1,1 -Mmethylnonyl) -2-hydroxyphenyl] -cyclohexanon 2,4 g (61 0JO aus 5,0 g = 11,5 mmol 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyl-
nonyl)-phenyl]-cyclohexanon mit J?. 72-73 °C
IH-Spektrum: (CSCl3.) 3650, 3413, 1?21 (schwach), 1639 und 1595 cm"1
3
JEIEMS: m/e 344,2691, (H+ , O25H56O2), 326.2570 und 301.2163
880 mg (55 %) aus 2,0 g = 4,46 mmol 3-C2-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyldecyl)-phenyl]-cyclohexanon mit F. 78-79 0C lE-Spekt-rum: (CHCl5) 3623, 1629, 1616 und 1587 cm""1 HHHSi m/e 358.2836 (M+,
1,49 g (46 %) aus 4-,0O g = 8,66 mmol 3-C°-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylundecyl)-phenyl] -cyclohexanon mit F. 72-73 0C.
ΙΕ-Spektrum: (EBr) 3268, 1629 und 1580 cm"1
MS:- m/e 372 (M+), 352I-, 329 und 231
Analyse auf C2^Hhrp?''
berechnet: C = 80,59 H = 10,82 % gefunden: C = 80,70 H = 10,84 %
1,92 g (81 %) aus 3,02 g = 6,95 mmol aus 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclooetanon mit F. 118 0C. IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3356, 1709, 1629 und 1587 cm"1 MS: m/e 344 (M+), 329, 326, 283, 273, 259 und 241.
Analyse auf CoTrH^gO2:
berechnet: C = 80,18 H = 10,53 % gefunden: C = 79,92 H = 10,37 %
J-^-hjdroxy^henjl^-^methyl^-cjclohexen; 1-on
Ί»15 S (7° °/o) aus 2,10 g = 5,02 mmol 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methyl-2-cyclohexen-1-on mit JP. 111 0C (aus Diisopropyläther-Petroleumäther)
909811/1039
IH-Spektrum: (CHOI,) 3534-, 3279, 1667, 1623 und 1567 cm"1
KS: m/e 328 (M+), 313 und 243
Analyse auf ^P2^2^2:
"berechnet: C = 80,44 H = 9,83 % gefunden: G = 80,35 H= 9,67 %
Beispiel 3
Zu einer auf -40 0C gehaltenen Lösung von 43,0 g = 0,106 mol 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl! -cyclohexanon in 500 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran wurden in drei Portionen 8,05 g = 0,212 mol Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei -40 C gerührt, sich auf -10 0C erwärmen gelassen und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung abgestoppt. Dieses Reaktionsgemisch mit abgestoppter Reaktion wurde zu 1500 ml Wasser zugesetzt und mit drei Portionen von 450 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit drei Portionen von 100 ml Wasser und zwei Portionen von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft„ Das Öl ifurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Eieselerdegel unter Elution mit 20 % Äther-Cyclohexan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution erhalten wurden: 5s0 g (12 %) trans~3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexano1 IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3497, 1629 und 1587 cm"1 MS: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 und 91 Analyse auf CggH^Og:
berechnet: C = 82,30 H= 9,87 %
gefunden: C = 81,98 H= 9,82 %
und 22,2 g (5I %) cis-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanol mit i1. 75,5-76,5 0C IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3497, 1629 und 1587 cm"1 MS: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 und 91 Analyse auf C28H^0O2:
berechnet: C = 82,30 H = 9,87 %
gefunden: 0=81,95 H = 9,74 % 909811/1039
2839838
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus geeigneten Ketonen von Beispiel 1 hergestellt:
hexanol
in quantitativer Ausbeute als Öl aus 200 mg = 0,4-76 mmol 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) -phenyl^ ^-methylcyclohexanon
IR-Spektrum: (CHC1,) 3546, 3378, 1603 und 1555 cm"1 MS: m/e 422 (M+), 337, 314, 299, 271 und 229.
0,225 g (14 %) als öl und 1,19 g (74 %) des cis,trans-Isomeren aus 1,6 g = 3,8 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohexanon.
trans,trans:
PMR: ο QJQ1 0,80 (m, endständiges Nebenkettenmethyl und C-4-
3
methyl); 1,27 (s, gem dimethyl); 3,12 (m, benzylisches methin); 4,20 (m, carbinol-methin); 5,13 (s, benzyläthermethylen); 6,95 (m, ArH); 7,15 (d, J=8Hz, ArH) und 7,48 (bs, PhH). IR-Spektrum: (OHCl5) 3413, 1616 und 1575 cm"1 MS: m/e 422 (M+), 407, 337, 314, 272, 229 und 91.
eis,trans:
PMR: ίϊϊ!§Ί 0,70 (d, J=6Hz, C-4-methyl); 0,85 (m, endständiges Uebenkettenmethyl); 1,29 (s, gem dimethyl); 2,81 (m, benzylisches methin); 3,75 (m, carbinol-methin); 5,13 (s, benzyläthermethylen); 6,93 (m, ArH); 7,15 (d, J=8Hz, ArH) und 7,43 (bs, PhH). IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3390, 1618 und 1577 cm"1 MS: m/e 422, 337, 314, 272, 229 und 91.
Ein Gemisch von eis- und
1,1 g (85 %) als öl aus 1,32 g - 3,37 mmol 3-C2-Benzyloxy-4-(1,1
dimethylheptyl)-phenyl1-cyclopent anon
MS: m/e 394 (M+), 379, 376, 309 und 91.
^09811/1039
695 rag (49 %} und 380 mg (27 %) des cis-Isomeren als Öle aus 1,40 g = 3 ,33 mmol 3-[2-Benzyloxy-4-(1,i-dimethylJieptyl)-phenyl ]-cycloheptanon
els:
PiIR: ^q^]^ 0*85 (ι, endständiges KebeBfeettenmethyl); 1S3O Cs1
gem dimethyl); 3»15 0&, benzylisches methin); 3»90 (mt carblnolmethin); 5t^5 (s, benzyläthermethylen) 5 6,8-7,A (m» ArH) und
7,4-5 Cbs, PhH)
IE-Spelctrum: CCHCl5) 3571» 3^48, 1613 und I572 cm"1
5
MS: m/e 422 (H+), 337* 314, 229 und 91
trans:
PiIR: 55Q^q1 Q»86 C^s endständiges methyl); 1,26 (s5 gem dimethyl) 3 s 41 Cm, benzylisches me thin); 4,10 (m, carbinol-methin); 5S17 (s, benzylisches methylen); 6,8-7»2 Cm, ArH)5 7,18 Cd9 J=8Hz, ArH)
und 7,45 Cbs, PhH)
IS-Spektrums CGHGl3) 35345 3390, 1613 und 1572 cm"1
HS: m/e 422 (M+), 337, 331, 314, 246, 229 und 91.
1,51 S (76 %) und das tran.s-Isom.ere, O5 379 g (Ί9 %) als Öle aus 2,0 g = 4,52 mmol 3-[2-Benzyloxy-4~(2«(5»phenylpentyloxy))=
phenyl ] -cyclohexanon
trans:
PHRs O1^Jq1 1>28 Cd, J=6Hz, methyl); 2,68 Gn5 benzylisches methylen); 3 »45 (M11 benzylisches methin); 4S22 (m, carbinolmethin); 4,30 (m9 Nebenkettenmethin); 5?O9 (s, benzyläthermethylen); 6,45 Cdd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,55 Cbs, ArH), 7,10 (ä,J=8Hz, ArH), 7,25 Cs, PhH) und 7,45 C^s, PhH)
IR-Spektrums CCHCl3) 3571, 3448, 1613 und I590 cm MS: m/e 444 CM+), 298, 280, 190 und 91.
909811/1039
PMR: &0E0! 1,25 Cd, J=SHz, methyl); 3,0 (m, benzylisches
methin)4 3,77 (m, earbinol—methin); 4,38 (m, liebenketten-methin) ; 5,10 (s, ibenzyläthermethin); 6,50 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,58 (fcs, ArH); 7,12 (d, J=SHz, ArH); 7,32 (s, PhH) und 7,43 (s, PhH) IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3390, 1613 und 1587 cm"1 HS: m/e 444 (M+), 298, 19O und 91-
1,35 g (45 %) uad das ΐϊ£^ζϊ2°2££β» 0*34 S (11 %) aus 3i°° S 7,14 nmiol 3-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyloctyl)-phenyl]-cyclohexanon und 0,90 g (30 %) eines cis^trans-Gemisches^
trans:
PMR: ^oJJ^ 0,87 (m, endständiges Nebenketten-methyl); 1,25 (s, gem dimethyl); 3»50 (m, benzylisches methin); 4,22 (m, car binol-methin); 5»15 (s, benzyläthermethylen) und 6,8-7»6
(m, ArH und PhH)
IR-Spektrum: (CHCl3) 3497, 1623 und 1582 cm"1
MS: m/e 422 (M+) und 323.
PMR: &nw\ 0,85 (m, endständiges Nebenketten-methyl) ;1,25 (s, gem dimethyl); 3,10 (m, benzylisches methin); 3,75 (m, carbinol-methin); 5,12 (s, benzyläthermethylen); 6,91 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,91 (d, J=2Hz, ArH); 7,17 (d, J=8Hz, ArH) und
7,42 (bs, PhH)
IR-Spektrum: (CHCl5) 3571, 3425, 1618 und 1577 cm"1
MS: m/e 422 (M+) und 323.
7,18 g (59 %) und das trans-Isomere (1,33 g (11 %) und 1,5 g (12 %) eines Gemisches aus eis- und trans-Isomeren aus 12,0 g = 0,0357 mol 3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cyclohexanon.
P. 78-79 0C (aus Hexan)
PMR: & Q^j1 1,30 (s, t-butyl); 3,10 (m, benzylisches methin);
3,72 (m, ^ carbinol-methin); 5,12 (s, benzyläthermethylen); 6,97 (d, J=2Hz, ArH); 6,97 (dd, J=8 und 2 Hz, ArH); 7,17 (d,
90981 1/1039
J=8Hz, ArH) und 7,40 (bs, PhH)
IR-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3472,1621 und 1582 cm"1
MS: m/e 338 (M+), 323, 320, 230, 215 und Analyse auf C2ZH50O2:
berechnet: C = 81,61 H= 8,93 %.
gefunden: C = 81,79 H= 8,77 %
trans:
PME: & Q^xJ1 1,23 (s, t-butyl); 3,50 (m, benzylisches me thin);
4,20 ( m, * carbinol-methin); 5»02 (s, benzyläthermethylen)
und 6,8-7,4 (m, ArH und PhH).
IR-Spektrum: (CHCl,) 3650, 3472, 1626 und 1587 cm""1 HS: m/e 338 (M+), 323, 320, 23O und 91.
6,3 S (78 °/o) und 1,0 g (12 %) des trans-Isomeren. als Öle aus
8,0. g = 0,0229 mol 3~[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpropyl)-phenyl]· cyclohexanon
eis:
PMR: ^qJS1 0,67 (t, J=7Hz, endständiges methyl); 1,26 (s, gem dimethyl)y 3,05 (m, benzylisches methin); 3,75 (m? carbinolmethin); 5^1? (s, benzyläthermethylen); 6,92 (d, J=2, ArH);
6,92 (dd, J=8 und 2Hz, ArH)5 7,17 (d, J=8Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3344, 1626 und 1587 cm"1
MS: m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 und 91.
trans:
IR-Spe 3
MS: m/e 352 (M+), 337, 334-, 323, 244S 215 und
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 1626 und 1587 cm"1
4,16 g (52 °/o) sowie 0,88 g (11 %) des transrlsomeren und 0,49 g (6,1 %) eines Gemisches von eis- und trans-Isomeren als Öle aus 8,0 g = 0,022 mol 3-C2-Benzyloxy-=4-(1,1-dimethylbutyl)-phenylJ-cyclohexanon.
909811/1039
PMR: 05J)Q1 0,80 (m, endständiges methyl); 1,23 (s, gem dimethyl); 3,05 (m, < benzylisches methin); 3,70 (m, carbinol-methin); 5,08 (s, benzyläthermethylen), 6,86 (d, J=2Hz, ArH); 6,86 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 7,11 (d, J=8Hz, ArH) und 7,35 (bs, PhH).
ΙΕ-Spektrum: (CDCU) 3623, 3448, 1621 und 1582 cm"1 MS: m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 und 91.
trans:
PMRiOqJJq1 0,83 (m, endständiges methyl); 1,22 (s, gem dimethyl):
3,40 (m, * benzylisches methin); 4,18 (m, carbinol-methin); 5,09 (s, benzyläthermethylen); 6,86 (d, J=2Hz, ArH), 6,86 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 7,11 (d, J=8Hz, ArH) und 7,39 (m, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3472, 1623 und I585 cm"1
MS: m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 und 91.
1,9 S (13 %) und 7,3 g (51 %) des cis^iisans^ftlsomeren als Öle aus 14,3 S = 32,1 mmol trans-3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4-(2-propenyl)-cyclohexanon. Die Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel mit 2:1 Pentan:Äther war: das trans-3,cis-4-Isomere der Titelverbindung als Öl und anschließend das cis-3,trans-4-Isomere.
trans-3,cis-4-Isomeres:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3559, 34-01, 1639, 1608 und 1567 cm"1 MS: m/e 448 (M+), 433,4-30, 363, 406 und 91. PMR: ^.^q1 0,82 (m, endständiges methyl); 1,25 (s, gern dimethyl);-^ 3,30 (m, benzylisches methin); 4,12 (m, carbinolmethin); 4,6-5,0 (m, vinyl H); 5,06 (s, benzylisches methylen); 5,2-6,1 (m, vinyl H); 6,82 (d, J=2Hz, ArH); 6,82 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 7,07 (d, J=8Hz, ArH) und 7,38 (bs, Ph).
109811 /1039
cis-3»trans-4-Isomeres:
Ei-Spektrum: CCHCl5) 3571 τ 5401, 1639, 1610 und 1572 cm"1
HS: m/e 448 CH+)t 406, 363 und 91.
EHR: ^CBCl 0>82 ^* endständiges methyl); 1,22 (s, gem dimethyl);/ 2,90 (m, benzylisches me thin); 3 j 73 Cmt carbine1-methin); 4,6-5,1 Cm, vinyl K); 5,02 C^t "benzylisches methylen); 5,3-6,3 Cm, vinyl H); 6,75 (d, J=2Hz, ArH); 6,75 (dd, J=S und
2Hz, ArH); 6,99 Cd, J=8Hz, ArH) und 7,25 (bs, Ph).
495 mg (82 %) sowie 105 ^g (18 °/o) des
aus 600 mg = 1,30 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4— (1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-C2-"butenyl)-cyclohexanon. Das trans-3,cis-4-
Isomere wurde zuerste eluiert.
trans-3,cis-4-Isomeres:
MS:- m/e 462 CM+), 447, 444, 377 und 91.
cis-3,trans-4-Isomeres:
IR-Spektrum:CCHCl3) 3610, 3448, 1618 und 1577 cm"1
MS: m/e 462 CM+), 447, 444, 377 und 91ο
sowie das trans-^cis-f^Isomere aus 497 mg = 1,04 mmol trans-3-[2-Benzyloxy-4C1,1 -dimethylheptyl) -phenyl I -4- C2-pent enyl) -cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution wurden erhalten: 84 mg C17 %) des trans-3,cis-4-Isomeren (Ef = 0,26, Kieselerdegel, 33 % Äther-Pentan) und 363 mg C73 %) des cis-3,trans-4-Isomeren CRf = 0,13, Kieselerdegel, 33 % Ither-Pentan).
5»0 g C83 %) sowie 0,60 g OO %) des trans-Isomeren als Öle aus 6,0 g = 58 mmol 3-E2-Benzyloxy-4-(i,1-dimethylpentyl)-phenyl!-cyclohexanon.
909811/1039
283S836
trans:
IE-Speitrum: (CHCl5) 3636, 34-97, 1623 und 1582 cm"1
MS: " . m/e 380 (M+)
PMR: DqJ)Q1 0,83 Oa, endständiges methyl); 1,24 (s, gem dimethyl)ρ 3s5 (U| benzylisches metMn); 4,20 (m, carbinolmetMn); 5,°9 (s, benzylisches methylen) und 6,8-7,6 (m, ArH)
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 1621 und 1580 cm"1
MS: m/e 380 (M+)
PMR: 6 -Jj^j1 0,75 (m, endständiges methyl); 1,14 (s, gem
dimethyl);^ 2,90 (m, benzylisches methin); 3,52 (m, carbinolmethin); 4,80 (s, benzylisches methylen); 6,49 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,49 (d, J=2Hz, ArH); 6,72 (d, J=8Hz, ArH) und 6,96
(bs, Ph).
3jO g (43 0Jo) und 660 mg (9 %) des trans-Isomeren als Öle aus 7,0 g = 17,9 mmol 3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylhexyl)-phenyl]
cyclohexanon
IH-Spektrum: (CHCl,) 3623, 3448, 1618 und 1575 cm"1
MS: m/e 394 (M+)
PMR: «SqJ^ 0,82 (m, endständiges methyl); 1,22 (s, gern
dimethyl);^ 3>Ο7 (m, benzylisches methin); 3»7O (m, carbinolmethin); 5»08 (s, benzylisches methylen); 6,88 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,88 (d, J=2Hz, ArH); 7,12 (d, J=8Hz, ArH) und
7,37 (I)S, Ph)
trans:
IR-Spektrum: (CHCl,) 3623, 7448, 1618 und 1577 cm"1
MS: m/e 394 (M+)
'' ^CDCl 0>80 (m» endständiges methyl); 1,27 (s, gern dimethyl) ρ 3,4-2 (m, benzylisches methin); 4,12 (m, carbinolmethin); 5,02 (s, benzylisches methylen); 6,83 (m, ArH); 7,04 (d, J=8Hz, ArH) und 7,34 (bs, ArH)
S0981 1 /1039
5,0 g (59 %) sowie 1,0 g (12 %) des trans-Isomeren als Öle aus 8,5 S = 19,6 mmol 3-£2-Benzyloxy--4—(1 ,i-dimethylnony^- phenyl ]-cyclohexanon
eis:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3448, 1618 und 1577 cm"1 MS: m/e 436 (M+)
PMR^JJg1 0,83 (m, endständiges methyl); 1,22 (s, gem dimethyl);-^ 3,04 (m, "benzylisches methin); 3j67 (m, carbinolmethin); 5,08 (s, benzylisches methylen); 6,87 (dd, J=8 und 2Hz, ArII); 6,87 (d, J=2Hz, ArH) und 7,05-7,45 (m, ArH und Ph)
trans:
IR-Spektrum: (CHCl,) 3610, 3448, 1618 und 1575 cm"1 MS: m/e 436 (M+)
QPQ1 0,82 (m, endständiges methyl); 1,22 (s, gem dimethyl);-^3,^2 (m, benzylisches methin); 4,16 (m, carbinolmethin); 5»02 (s, benzylisches methylen) und 6,7-7,5 (m, ArH und Ph)
nd
3,5 S (50 °/o) sowie 1,0 g (14 %) des trans-Isomeren als öle aus 7,00 g = 15,0 mmol 3-[2-Benzyloxy-4-(1S1-dimethylundecyl)-phenyl]· cyclohexanon
eis:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3448, 1621 und 1582 cm"1 MS: m/e 464 (M+)
PMR:S qDC1 0,95 On, endständiges methyl); 1,33 (s, gern dimethyl);^ 3,09 (1, benzylisches methin); 3,70 (m, carbinol» methin); 5»20 (s, benzylisches methylen); 6,99 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,99 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 7,22 (d, J=8Hz, ArH) und 7,50 (bs, PhH).
909811/1039
trans:
IR-Spektrum: (CHCl5) 3534 ("breit), 1618 und 1577 cm"1
MS: m/e 464 (M+)
PMR: <iCDCl °»8^ ^m"» endständiges methyl); 1,22 (s, gem
dimethyl);* 3,48 (m, benzylisches me thin); 4,17 G&, benzylisches methin); 5,08 (s, benzylisches methylen); und 6,75-7*55
(m, ArH und PH).
2,66 g (59 %) sowie 0,36 g (8 %) des trans-Isomeren als Öle aus 4-,5 g = 10,0 mmol 3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyldeeyl)-
phenyl] -cyclohexanon eis:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3704, 3571» 1639 und 1597 cm"1
MS: m/e 450 (M+)
PMR: 6-J^1 0,86 (m, endständiges methyl); 1,25 (s, gern dimethyl);^ 3»08 (m, benzylisches methin); 3»74- (m, carbinolmethin); 5>08 (s, benzylisches methylen); 6,88 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,88 (d, J=2Hz, ArH); 7,12 (d, J=8Hz, ArH) und 7,37 (T)S1 Fh)
trans:
IR-Spektrum: (CHCl5) 3623, 3448, 1616 und 1577 cm"1
MS: m/e 450 (M+)
PMR: 6Q^1 0,82 (m, endständiges methyl); 1,22 (s, gern
dimethyl);"^ 3»53 (m> benzylisches methin); 4,22 (m, carbinolmethin); 5»02 (s, benzylisches methylen) und 6,8-7,6 (m, ArH
und Ph).
1»36 g (19 %) sowie 4-,12 g (59 %) des transzlsomeren als Öle aus 7,0 g = 16,1 mmol 3-£2-Benzyloxy-4-(i,1-dimethylheptyl)-phenyll-cyclooctanon
IR-Spektrum: (CHCl3)
MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 300, 243 und 1^1 ^CDCl °'8^ ^m> endständiges methyl); 1,28 (s, gem dimethyl) ·, 3j19 ("bm, benzylisches methin); 3>89 (bm, carbinolmethin); 5,10 (s, benzylisches methylen); 6,83 (m, ArH); 7,08
(d, J=8Hz, ArH) ui,d 7,38 (m, Ph).
9 0 9 Ü 1 1/10 3 9
trans:
Iß-Spektrum:
MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 243 und 91.
PMR: ^Qjjc]_ 0,83 (m, endständiges methyl); 1,28 (s, gem
dimethyl);·^ 3,4 (bm, benzylisches methin); 3,9 (m, carbinolmethin); 5,10 (s, benzylisches methylen) ; 6,85 (m, ArH) j 7,08 (d, J=8Hz, ArH) und 7,36 (m, Ph).
Beispiel 4
Ein Gemisch von 22,0 g = 0,0539 mol eis-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl] -cyclohexanol, 12?0 g Natriumbicarbonat und 2,0 g 10 % Palladium-auf-Kohle wurde unter 1 bar Wasserstoff 2 Stunden gerührt« Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Ä'thylaeetat filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft» Der Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 13,2 g (77 %) des Titelproduktes mit F. 109-110 °C erhalten wurden»
IR-Spektrums (CHCl3) 3610, 3356, 1626 und 1582 cm"1 MS: m/e 318 (M+), 300, 233 und 215
Analyse auf 21 34 2s C - 79 ,19 H = 10 ,76
berechnet: C - 78 ,96 H » 10 ,59
gefunden:
Unter Befolgung der zuvor angegebenen Arbeitsweise wurde die folgenden Yerbindungen aus den geeigneten Eeaktionsteilnehmern von Beispiel 3 hergestellt:
tr ans-3-[4-(1,1 -Dimethylheptyl) -2-hjdr oxrphenyl ] - cyclohexanol 2,47 g (71 %) mit F. 124-125 0C (aus Pentan), hergestellt aus 4,50 g = 0,011 mol trans-3-.C2-Bengylosy-4-(1s1-dimethylheptyl)-phenyl !-cyclohexanol.
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3610, 3390, 1626 und 1575 esT1
MS: m/e 318 (M+), 300, 233 und 215
Analyse auf C2iH3/j.°2:
berechnet; C = 79,19 H =* 10,76 % gefunden: C = 78,82 H = 10,43 % 90981 1 /1 039
ORIGINAL INSPECTED
283S836
in quantitativer Ausbeute mit F. 90-91 0C (umkristallisiert aus Petroläther) aus 180 mg = 0,246 mmol Z-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl l^-methylcyclohexanol ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3597, 3333, I6O5 und 1570 cm"1
MS: auf ( m/e 332 (MT, ), 314, 21 » 79 ,45 286, ZV 1, i >A7 und 22
Analyse J22H36O2: = 79 ,24
berechnet: C H » 10 ,92
fclohi gefunden: C
aethjj		 H - 10
fdr		 ,64
methyl C2 jxanol
in quantitativer Ausbeute mit F. 134-135 0C (aus Pentan), hergestellt aus 190 mg β 0,450 mmol trans,trans-3-i2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylhept yl) -phenyl ] -4-methyl cyclohexanol ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1626 und 1575 cm"1 MS:- m/e 332 (M+), 317, 314, 247, 233 und
Analyse auf °22H36°2:
berechnet: C « 79,46 H ■ 10,92 % gefunden: C = 79,13 H » 10,68 %
in quantitativer Ausbeute mit F. 150-151 0C (aus Pentan), her gestellt aus 1,15 g s 2,72 mmol cis,trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1 -dime thylhept yl) -phenyl 1 -4-methyl cycl ohexano 1 ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1621, I6O5 und 1580 cm"1 MS: m/e 332 (M+), 314, 272, 247, 233 und 229. Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C <■ 79,46 H ■ 10,92 % gefunden: C - 79,15 H ■ 10,72 %
464 mg (55 %) sowie 228 mg (27 %) des trane=lsomeren als Öle aus 1,10 g a 2,79 mmol eines Gemisches von eis- und trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl] -cyclopentanol
909811/1039
2833836
PMRIiJ^1 0,83 (m, endständiges Nebenketten-methyl); 1,24
(s, gern * dimethyl); 3,2 (m, benzylisches methin); 4,52 (m, carbinol-methin); 6,75 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,81 (bs,
überlappt 66,75, ArH) und 6,97 (d, J=8Hz, ArH) IR-Spektruui: (CHCl3) 3571, 3300, 1623 und 1567 cm"1
KS: m/e 304 (M+), 286, 219, 201 und 159-
trans:
PMR: ε Q^1 0,83 G&, endständiges Nebenketten-methyl);
1,27 (s, * gem dimethyl); 3,60 (m, benzylisch.es methin); 4-, 55 (m, carbinol-methin); 6,78 (bs, überlappt ei 6,88, ArH);
6,88 (dd, J=8 und 2Hz, ArH) und 7,10 (d, J=8Hz, ArH) IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1621 und 1575 cm"1
MS: m/e 304 (M+), 286, 219 und 201
in quantitativer Ausbeute mit P. 55-57 0C aus 695 mg = 1,64 mmol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-
cycloheptanol
IR-Spektrum: (CHCl5) 3333, 1621 und 1570 cm"1
MS: m/e 332 (M+), 314, 247 und 229
Analyse auf °22%6^2:
berechnet: C = 79,46 H= 10,92 % gefunden: C ■ 79,68 H = 10,62 %
in quantitativer Ausbeute mit S1. 103-104 0C (umkristallisiert aus Pentan) aus 380 mg = 0,900 mmol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1 dimethylheptyl) -phenyl 3 -cycloheptanol IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3311, 1621, 1605 und 1580 cm"1 MS: m/e 332 (M+), 314, 247 und 229
Analyse auf 22H35 2: C » 79 ,46 H = 10 ,92
berechnet: C = 79 ,39 H = 10 ,72
gefunden:
909811/1039
in quantitativer Ausbeute mit Έ. 80-84 0C (Pentan) aus 1,45 = 3,27 mmol cis-3-E2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]
cyclohexanol
ΙΕ-Spektrum: (CHCl,) 3597, 3333, 1623 und 1597 cm"1
MS: m/e 354 (M+), 336, 208, 190 und 91 Analyse auf Co^H^qO,:
berechnet: C «= 77,93 H - 8,53 %
gefunden: C = 77,95 H= 8,31 %
241 mg (90 %) mit F. 65-70 0G (Pentan) aus 0,355 g - 0,754 mmol trans-3- [2-Benzyloxy-4- (2- ( 5-phenylpentyloxy) ) -phenyl ] -cyclohexanol
IR-Spektrum: (CHCl5) 3597, 3378, 1629 und 1587 cm""1 MS: m/e 354 (M+), 336, 208, I90 und 91
Analyse auf Ορ^Η,^Ο,:
berechnet: C = 77,93 H = 8,53 %
gefunden: C ■ 77,53 H - 8,40 %
0,725 g (68 %) aus 1,36 g = 3,22 mmol cis-3-L2-Benzyloxy-4-(1jidimethylo ctyl )-phenyl ] -cyclohexanol
E. 100-101 0C (umkristallisiert aus Hexan)
IR-Spektrum: (CHC1,) 3571, 3333, 1626 und 1582 cm"1 MS: m/e 332 (M+), 314, 233 und 215.
Analyse auf Gp2"^36°2:
"berechnet: C - 79,46 H = 10,92 % gefunden: C » 79,85 H = 11,03 %
0,195 g (100 %) als öl aus 246 mg ■ 0,582 mmol trans-3-[2-Benzyl-
oxy-4- (1,1 -dimethylo ctyl) -phenyl 3 - cyclohexano 1
F. 94-95 °C (aus Petrolather)
IR-Spektrum: (CHCl3) 3650, 3436, 1639 und 1582 cm"1
MS: m/e 332 (M+), 314, 233 und 215
10,92 %
<O>55 %9 0 9 8 1 1/1039
Analyse auf °22H36°2: C B 79 ,46 H
"berechnet: C - 79 ,34 H
gefunden:
3,99 g (77 %) aus 7,1 g = 0,021 mol cis-3-(2-Benzyloxy-4-t-
butylphenyl)-cyclohexanol
F. 177-178 0C (aus Isopropylätlier) ΙΕ-Spektrum: (EBr) 3484, 3268, 1634 und 1592 cm""1
MS: m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 187, 176, 173 und 161
Analyse auf ci5H25°2:
"berechnet: C = 77,37 H = 9,74 %
gefunden: G = 77,00 H » 9,54- %
0,725 g (99 %) aus 1,25 g =» 2,96 mmol trans-3-(2-Benzyloxy-4-
t-butylphenyl) -cyclohexano 1
F. 136-137 0G (aus Isopropyläther) ΙΕ-Spektrum: (GHCl3) 3623, 3401, 1626 und 1575 cm"1
MS: m/e 24β (M+), 233, 230, 215, 187 und 173-
Analyse auf C^.gHg^Gg:
berechnet: C = 77,37 H = 9,74- % gefunden: C » 77,34- H = 9,4-9 %
1Λ5 g (32 %) aus 6,1 g = 0,0173 mol cis-3-C2-Benzyloxy-4-
(1,1-dimethylpropyl)-phenyl !-cyclohexanol
P. 166-167 0G (aus Isopropyläther) ΙΕ-Spektrum: (KBr) 3509, 3279, 1629 und 1592 cm"1 MS: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 und 215
0,50 g (68 %) aus 1,00 g = 2,84 mmol trans-3-L2<-Benzyloxy-4-
(1,1 -dimethylpropyl) -phenyl ] - cyclohexano 1
F. 124-125 0C (aus Isopropyläther) ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3636, 34-13, 1639 und 1585 cm"1
MS: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 und 215.
90981 1/1039
2833838
Analyse auf ci7H26°2:
"berechnet: C = 77,82 H = 9,99 %
gefunden: C = 77,51 H = 9,87 %
1»9 g (7* %) aus 3,39 g = 9,26 mmol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1
dimethylbutyl)-phenyl] -cyclohexanol
F. 138-139 0C (aus Pentan)
IR-Spektrum: (KBr) 3509, 3279, 1629 und 1592 cm"1 MS: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
0,45 g (87 %) als Öl aus 0,700 g = 1,91 mmol trans-3-C2-Benzyl oxy-4- (1,1-dimethyrt>utyl)-pheny]J -cyclohexanol
IB-Spektrum: (CHCl,) 3636, 3390, 1629 und 1575 cm"1 MS: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
626 mg (78 %) aus 1,0 g = 2,23 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1 dimethylheptyl)-phenyl!-cis-4—(2-propenyl)-cyclohexanol
P. 92-94 0C
ΙΕ-Spektrum: (CHCl,) 3623, 3390, 1629 und 1578 cm"1
Analyse auf Co/jH^,^:
berechnet: C - 79,94 H = 11,18 % gefunden: C » 80,10 H » 10,89 %
550 mg (74 %) aus 930 mg = 2,07 mmol cis-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1 dimethylheptyl)-phenyl]-tran8-4-(2-propenyl)-cyclohexanol
F. 126 0C (aus Pentan)
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3597, 3390, 1629 und 1575 cm"1
MS: m/e 360 (M+), 345, 342, 275 und 257-
Analyse auf C2^H^002:
berechnet: C « 79,94 H = 11,18 % gefunden: C » 79,85 H » 10,95 %
90981 1 /1039
2838335
322 mg (80 %) aus 500 mg = 1,08 mmol cis-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1 dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(2-butenyl)-cyclohexanol °C (aus Pentan)
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3356, 1629 und 1587 cm"1 MS: m/e 374- (M+), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217, 187 und 161.
225 mg (76 %) aus 363 mg = 0,762 mmol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylhep tyl) -phenyl ] -trans-4- (2-pent enyl) - eye lohexano
135-136 °c
^i5 g (60 %) aus 5,5 g = 0,0144 mol cis-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1 dime thylpentyl) -phenyl 3 - cyclohexanol i1. 112-113 0C (aus Pentan, Isopropyläther) Ifi-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3390, 1631 und 1592 cm'1
MS: m/e 290 (M+), 272, 233 und 215 Analyse auf ci9H30°2:
berechnet: C » 78,57 H= 10,41 % gefunden: C = 78,76 H = 10,11 %
385 mg (78 %) aus 640 mg » 1,68 mmol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpentyl)-phenyl] -cyclohexanol Έ. 114-115 °C (aus Pentan)
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1631 und 1577 cm"1
MS: m/e 290 (M+), 272, 233 und 215 Analyse auf 0^0^30^2:
berechnet: C = 78,57 H » 10,41 %
gefunden: C = 78,38 H = 10,10 %
909811/1039
ORIGINAL INSPECTED
283S836
2,3 S (99 %) aus 3,00 g = 7,61 mmol cis-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-
dimethylhexyl)-phenyl]-cyclohexanol
F. 98-100 0C (Pentan)
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3367, 1626 und 1587 cm"1
MS: m/e 304 (M+), 286, 233 und Analyse auf ^2qH,202:
berechnet: C = 78,89 H = 10,59 % gefunden: C = 78,57 H = 10,46 %
440 mg (86 %) aus 660 mg » 1,68 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-
(1,1-dimethylhexyl)-phenyl! -cyclohexanol
F. 113-114 0C (Pentan)
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1631, 1616 und 1580 cm"1
MS: m/e 304 (M+), 286, 233 und HRMS: 304,2419 (C20H52O2)
4,0 g (100 %) aus 5,0 g ■ 1,15 mmol cis-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1·
dimethylnonyl)-phenyl] -cyclohexanol
F. 82-83 0C (Pentan)
Ifi-Spektrum: (CHCl5) 3650, 3390, 1637 und 1597 cm"1
MS: m/e 346 (M+), 328, 233 und Analyse auf C23**38°2:
berechnet: C » 79,71 H » 11,05 % gefunden: C - 79,71 H » 11,14 %
709 mg (89 %) aus 1,00 g = 2,29 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-
(1,1-dimethylnonyl)-phenyl] -cyclohexanol
F. 69-70 0C (Pentan)
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3413, 1631, 1618 und 1582 cm"1
MS: m/e 346 (M+) 328, 233 und
Analyse auf CozH,a0o:
berechnet: C » 79,71 H= 11,05 %
gefunden: C = 79,11 H = 10,86 %
S0981 1 /1 Q39
2833836
2,02 g (98 %) aus 2,6 g = 5,78 mmol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1
dimethyldecyl)-phenyl]-cyclohexanol
p. 93-94 0C (Pentan)
ΙΕ-Spektrum: (CHOI,) 3636, 3390, 1629 und 158? cm"1 MS: m/e 360 (M+), 342, 288, 233 und 215 Analyse auf ^of^^Pz1
"berechnet: C = 79,94- H ■ 11,18 %
gefunden: C = 80,12 H = 11,39 %
130 mg (4-5 °/o) aus 360 mg = 0,80 mmol trans-3-[2-Benzyloxy-4-
(1,1 -dime thy lde cyl) -phenyl] -cyclohexanol
1. 76-77 0C
IR-Spektrum: (OHCl3) 3636, 3425, 1631, 1616 und 158O cm"1
MS: m/e 360 (M+), 342, 233 und 215 Analyse auf C^H^^^:
berechnet: C = 79,94 H = 11,18 % gefunden: C = 80,20 H = 11,27 %
2,39 S (85 %) aus 3,5 6 = 7,54 mmol cis-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1
dimethylunde cyl) -phenyl] -cyclohexano 1
F. 85-86 0C
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3390, 1634 und 1592 cm~1
MS: m/e 374 (M+), 356, 233 und 215 Analyse auf C25Ha2°2:
berechnet: C = 80,15 H - 11,30 % gefunden: C = 80,00 H = 11,48 %
487 mg (60 %) aus 1,0Og= 2,16 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-
(1,1-dimethylundecyl)-phenyl]-cyclohexanol i1· 73-74 0C
IE-Spektrums (CHCl,) 3636,3^3, 1637 und 1585 cm"1
909811/1039
MS: m/e 374 (M+), 356, 233 und 215
Analyse auf S^5^-42^2:
berechnet: C = 80,15 H » 11,30 % gefunden: C » 80,11 H = 11,16 %
0,793 g (73 %) aus 1,36 g - 3,11 mmol cis-3-C2-Benzyloxy-4-
(1,1-dimethylheptyl)-phenyl] -cyclooctanol
F. 89-90 0C (aus Pentan)
MS: m/e 346 (M+), 328, 261 und 243 Analyse auf ΟοχΗ^οΟο:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05 % gefunden: C = 79,90 H = 10,89 %
2,62 g (83 %) aus 4,0 g = 9,17 mmol trans-3-E2-Benzyloxy-4-(1,1-
dimethylheptyl)-phenyl]-cyclο ο etano1 j?. 76-77 0C (aus Pentan)
MS: m/e 346 (M+), 328, 261 und 243
Analyse auf C23H38°2: C = 79 ,71 H = 11 ,05 %
berechnet: C = 79 ,81 H = 10 ,86 %
gefunden: ethy] Lhept; 3henj ri]. -c clohex-2-enon
Beispiel zylc )xy-4-(1,1-dim
Eine Lösung von 3,89 g =» 10 mmol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan in 10 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 360 mg a 14,4 mmol Magnesiummetall mit einer Korngröße von 0,18 bis 0,21 mm gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann auf 0 0C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 1,40 g = 10 mmol 3-Athoxy-2-cyclohexen-1-on in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0 0C gerührt und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 20 ml 1N Schwefelsäure und Erhitzen auf einem Dampfbad für 30 Minuten abgestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde
90981 1 /1 039
- se-
Χά 2833836
dann gekühlt und zu 200 ml Äther-200 ml Wasser zugegeben. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatografie über 170 g Kieselerdegel unter Elution mit 1:1 Äther:Pentan gereinigt, wobei 2,5 g (54 %) der Titelverbindung als öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1667, 1610 und 1558 cm"1 MS: m/e 404 (M+), 319, 313 und 91.
In ähnlicher Weise wurden 4,12 g (77 %) 2-enon
in Form eines öl unter Verwendung von 1,98 g = 12,9 mmol 3--ä.thoxy-6-methyl-2-cyclohexen-1-on, 0,61 g = 25,7 mmol Magnesium und 5,0 g = 12,9 mmol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan hergestellt.
IR-Spektrum: (CHCl,) 1667, 1613 und 1565 cm"1 MS: m/e 418 (M+), 400, 385,. 333, 327, 299, 291 und 91.
Beispiel 6
Zu einer auf -10 0C bis -5 0C gehaltenen Lösung von 4,17 mmol Dimethylkupferlithium in 10 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 5,60 g = 1,39 mmol 3-C2-Benzyloxy~4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohex-2-enon in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten gerührt und dann zu 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 100 ml Äther gegeben. Nach einem 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit der abgestoppten Reaktion mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mittels präparativer Schichtchromatografie auf drei Kieselerdegelplatten von 20 cm χ 20 cm χ 2 mm
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unter Elution mit 2:1 Cyclohexan:Äther gereinigt, wobei 282 mg (48 0Jo) (höherer Rf-Wert) der Titelverbindung als öl sowie 211 mg (36 %) (niedrigerer Ef-Wert) an 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-1-methylcyclohex-2-en-1-ol als öl
erhalten wurden.
Titelverbindung:
IR-Spektrum: (CHCl,) 1704, 1610, 1565 cm"1 MS: m/e 420 (M+), 405, 377, 335 und 329
2-en-1-ol
IR-Spektrum: (CHCl,) 3571, 3401, 1661, 1608 und 1585 cm"1
MS: m/e 420 (M+), 402, 335 und 317-
Beispiel 7
Ein Gemisch von 400 mg = 0,988 mmol 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dime thylheptyl) -phenyl ]-cyclohex-2-enon und 20 mg 5 % Palladiumauf-Kohle wurde unter 1 bar Wasserstoffdruck 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Diatomeenerde mit Äther filtriert, und das Eiltrat wurde zu einem Feststoff eingedampft. Der rohe Feststoff wurde aus Petroläther uinkristallisiert, wobei 110 mg (35 %) der Titelverbindung mit F. 122-123 0C erhalten wurden.
IR-Spektrum: (KBr) 3448, 1634, 1608 und 1565 cm"1 MS: m/e 314 (M+), 299 und 229
Analyse auf C21^30°2:
berechnet: C - 80,21 H= 9,62 % gefunden: C = 80,23 H - 9,46 %
Beispiel 8
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 7,0 g » 33,0 mmol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon in 100 ml Methanol und 15 ml Trimethylorthoformiat wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Eeaktionsgemisch wurde dann 3 Stun den ohne Kühlung gerührt, darm wurde die Temperatur auf
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Zimmertemperatur ansteigen gelassen, die Reaktion wurde dann durch Zugabe von überschüssigem, festem Natriumbicarbonat abgestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in 200 ml Wasser-250 ml Äther aufgelöst. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölartige Rückstand wurde aus Äther-Pentan kristallisiert, wobei 5,74- g (77 %) der Titelverbindung mit i1. 129-130 0C erhalten wurden. IR-Spektrum: (KBr) 3289, 1629, 1613 und 1597 cm"1 MS: 220 (M+), 205, 203, 188, 177, 161 und 136 Analyse auf C^,H^gO,:
berechnet: C = 70,89 H = 7,32 % gefunden: C = 70,79 H = 7,34 %
Beispiel 9
Ein Gemisch von 5$O3 g = 22,8 mmol 3-(2,4—Dihydroxyphenyl)= cyclohe:x:anQn-methylketal , 10,1 g = 73 S2 mmol wasserfreiem Kalium carbonat und 6812 g = 26 9 8 mmol 4—Phenylbutylmethansulfonat in 25 ml ϊί,ΙΤ-Dimethylformamid wurde auf 85-100 0G für 4 Stunden erhitzt. Das Reakt ions gemisch ifurd© abgekühlt und zu 200 ml Wasser-200 ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2:1 Pentan:Äther gereinigt, -wobei 7,4· g (92 0Jo) der Titelverbindung als öl erhalten wurden.
IReSpektrum: (CHCl3) 1623 und 1590 cm"1 MS: m/e 352 (M+) und 91
Analyse auf OozHogO,:
berechnet: C = 78,37 H = 8,01 % gefunden: C = 78,34 H = 8907 %
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung des geeigneten Mesylatderivates statt des 4—Phenylbutyl-methansulfonates hergestellt:
9 0 9 8 11/10 3 9
2833836
6,13 g (75 %) als öl aus 5,7 g = 25,9 mmol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal und 6,2 g = 32,3 mmol (2-Heptyl)
metbansulfozxat
IR-Spektrum: (CHCl,) 1637 und 1600 cm"1
MS: m/e 318 (M+), 286, 274, 220, 204 und 178.
5,03 g (58 %) als öl aus 5,7 g = 25,9 mmol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-me"tliylketal und 7,3 S = 35»1 mmol (2-0ctyl)-
methansulfonat
IR-Spektrum: (CHCl3) 1639 und 1600 cm"1
MS: m/e 332 (M+), 300, 289, 272 und 220
5,23 g (59 %) als Öl aus 3,7 g = 25,9 mmol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal und 7»9 g = 35»5 mmol (2-Nonyl)-
methansulfonat
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 1634 und 1590 cm"1
MS: m/e 346 (M+), 314, 220, 188 und 161
5,1 g (56 %) als öl aus 5,7 g - 25,9 mmol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl) cyclohexanon-methylketal und 8,0 g = 35,0 mmol 2-(4-Phenyl"butyl)-methansulfonat
IR-Spektrum: (CHCl3) 1639 und 1603 cm"1 MS: m/e 352 (M+), 320, 220 und 188
5,3 g ( 4 %) als öl aus 5,7 g β 25,9 mmol 3-(2,4-Dihydroxypnenyl)-cyclohexanon-methylketal und 9,0 g = 35,5 mmol 2-(6-Pnenylhexyl) -methansulf onat
Ifi-Spektrum: (CHCl3) 1634 und 1597 cm"1
MS: m/e 380,2342 (M+), C25H32O3), 220,1088, 188,0986
und 177,0550
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2839336
Beispiel 10
Ein Gemisch von 6,8 g = 19,3 mmol 3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal, 100 ml 2N Salzsäure und 60 ml Dioxan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktions gemisch wurde abgekühlt und zu 300 ml Äther-500 ml gesättigter Natriumchloridlösung zugegeben. Der Ätherextrakt wurde jeweils einmal mit 500 ml gesättigter Hatriumchloridlösung und 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 1:1 Äther:Cyclohexan gereinigt, wobei 6,4 g (98 %) der Titelverbindung als öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl5) 3571, 3333, 1718 (w), 1626 und 1595 cm"1 MS: m/e 388 (M+), 320, 310, 295, 268 und 91.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Ketalen von Beispiel 9 hergestellt:
4,7 (82 %) als öl aus 6,0 g = 18,8 mmol des entsprechenden
Methylketals
IR-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3390, 1724 (schwach), 1639 und 1600 cm"1
MS: m/e 304 (M+), 206, 188, I7I, 163 und 137
4,1 g (85 °/o) als öl aus 5,0 g = 15,0 mmol des entsprechenden
Methylketals
IR-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3378, 1721 (schwach), 1631 und 1595 cm~1
MS: m/e 3I8 (M+), 206, 188, 178 und 163
4,35 g (89 %) als öl aus 5,1 g = 14,7 mmol des entsprechenden Methylketals
IR-Spektrum: (CHCl5) 3584, 3367, 1709 (schwach), 1626 und
5
1587 cm"1
MS m/e 332 (M+), 206, 187 und
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283S636
3»8 g (79 %) aus 5,0 g = 14,2 mmol des entsprechenden Methylketals als Öl
IR-Spektrum: (GHCl3) 3636, 3425, 1724 (schwach), 1637 und 1600 cm"* MS m/e 338 (M+), 206, 188, 132, II7 und 91.
4,45 g (89 %) als öl aus 5,2 g = 13»6 mmol des entsprechenden
Methylketalß
ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, I7I8, 1637 und 1600 cm"1
MS: m/e 366 (M+), 206, 188 und 91
Beispiel 11
Zu einer auf -18 0C gehaltenen Lösung von 4,8 g = 14,2 mmol 3-C 2-Hydroxy-4- (4-phenylbutyloxy)-phenyl] -cyclohexanon in 25 ml Methanol wurden 0,539 g = 14,2 mmol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Hatriumchloridlösung-250 ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde einmal mit I50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2,5:1 Dichlormethan:Äther gereinigt, wobei 3,37 S (70 %) des cis-Isomeren, kristallisiert aus Cyclohexan, sowie 0,68 g (14 %) des trans-Isomeren, kristallisiert aus Cyclohexan, und 0,69 g (14 %) an gemischtem Material erhalten wurden. cis-Isomeres:
P. 79-80 0C
PMR: ^q^q! 2»7° (m> ^e112Ju3011SS methylen); 3,26 (m, benzylisches 2 methin); 3,93 (bt, J=6Hz, -OCH2-); 4,28 (m, OH, carbinol-methin); mit DpO <i4,25, M, carbinol-methin); 6,42 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,45 (d, J=2Hz, ArH); 7,03 (d, J=8Hz, ArH) und 7,22 (s, PhH)
IR-Spektrum: (CHCl3) 3610, 3333, 1631 und I6O3 cm"1
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MS: m/e 540 (M+), 322, 190 und 91 Analyse auf Co2H2S0X1
berechnet: C = 77,61 H= 8,29 % gefunden: G = 77,46 H = 8,25 %
trans-Isomeres:
Έ. 112-114 0G
EMRiäj^xJft 2,68 (m, "benzylisches methylen); 3,80 (m, OH, -
carbinol- ^ methin); mit D2O S 3 »63, m? carbinol-methin und c$3,9O, bt, J=6Hz, -OCH2-) 6,32 (bs, überlappt 6 6,40); 6,40 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 7,00 (d, J=8Hzs ArH) und 7,20 (s, PhH)
IR-Spektrum: (CHCl5) 3610, 3390, 1631 und 1595 cm"1
MS: m/e 340 (M+), 322, I90 und 91 Analyse auf G22H2QU,:
berechnet: G = 77,61 H= 8,29 % gefunden: C = 77,40 H = 8,31 %
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt
als öle aus 5,2 g = 13,6 mmol 3-C4-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenyl]
cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten; 854 mg (36 %) des cis-3-Isomeren und 107 mg
(3 %) des trans-3-Isomeren.
IR-Spektrum: (GHCl3) 3597, 3333, 1629 und 1600 cm"1
MS: m/e 306 (M+), 208, 190, 173 und 162
^^1 0,82 (m, methyl); 2,8 (ms benzylisches methin); 3,7 (m, carbinol-methin und OH); 4,1 (m, methin) 5 6,38 (ms ArH) und 6,93 (d, J=8Hz, ArH)
trans:
MS: m/e 306 (M+), 208 und 190
PMR:<5^^1 0,82 (m, methyl); 3,25 (m, benzylisches methin);
4,3 (m, ^ carbinol-methin und OH); 6,53 (m, ArH) und 6,94
(d, J=SHz, ArH)
90981 1 /1 039
283S836
aus 2,92 g = 9,18 mmol 3-[4-(2-0ctyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cycloliexaiion. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,58 g (54 %) des cis-3-Isomeren und 0,57 g (19 %) des trans-3-Isomeren.
eis:
IR-Spektrum: (CHCl5) 3663, 3390, 1637 und 1608 cm"1 ' MS: m/e 320 (M+), 319, 208 und I90 PME: Oq^1 0,83 (m, methyl); 2,81 (m, benzylisches methin); 3,8 (m, ^ carbinol-methin); 4,1 (m, Nebenketten-methin und OH); 6,35 (m, ArH) und 6,96 (d, J=8Hz, ArH)
trans:
ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1634 und 1595 cm"1
MS: m/e 320 (M+), 235, 208, I90 und 173
PMR: 6 J^1 0,82 (m, methyl); 3,25 (m, benzylisches methin);
4,1-4,9 (m, carbinol- und Neb enketten-me thine und OH); 6,35
(m, ArH) und 6,96 (d, J=8Hz, ArH)
aus 3 »15 g = 19,48 mmol 3-C4-(2-Nonyloxy)-2~hydroxyphenyllcyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 2,11 g (67 %) des cis-3-Isomeren und 0,32 g
(10 °/o) des trans-3-Isomeren als öle
IR-Spektrum: (CHCl3) 3663, 3390, 1639 und 1610 cm"1
MS: m/e 334 (M+), 3I6, 208 und 190
PMR: 4Jl^1 0,88 (m, methyl); 2,85 (m, benzylisches methin);
3,5-4,1 (m^ carbinol-methin und OH); 4,22 (m, Uebenketten-methin);
6,38 (m, ArH) und 6,97 (d, J=8Hz, ArH).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl,) 3636, 3413, 1637 und 1592 cm"1 MS: m/e 334 (M+), 3I6, 208, 206 und 190.
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PMR: <5 J^1 0,88 (m, methyl); 3,23 (m, benzyiisches mithin); 3,9-4,6 ^ (m, carbinol- und Nebenketten-methine und OH); 6,36 (m, ArH) und 6,96 (d, J=8Hz, ArH)
aus 2,9 g = 8,23 mmol 3-C4-(2-(4-Phenyl)-butyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,29 g (44 %) des cis-3-Isomeren und 241 mg (8 %) des trans-3-Isomeren.
eis:
F. 96-105 0C (aus Pentan)
IR-Spektrum: (CHC1,) 3636, 3390, 1634 und 1608 cm"1 MS: m/e 340 (M+), 322, 208, 190, 162, 147, 136 und PMR: 6JE^1 1,30 (d, J=6Hz, methyl); 3,75 (m, carbinolmethin); ^ 4,23 (m, Nebenketten-methin); 6,21 (d, J=2Hz, ArH); 6,38 (dd, J=8 und 2Hz, ArH); 6,98 (d, J=8Hz, ArH) und 7,20 (s,-Ph).
Analyse auf C22H28°3:
berechnet: C = 77,61 H= 8,29 % gefunden: C = 77,59 H= 8,18 %
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3390, 1637 und 1595 cm'1
MS: m/e 340 (M+), 342, 208, I90, 162, 147, 136 und
PMR: <*"CDCl 1'5° (d> J=6Hz, methyl); 3,3 (m, benzylisches
methin); ^ 4,23 (m, carbinol- und Hebenketten-methine); 6,38 (m, ArH); 6,94 (d, J=8Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph)
aus 3,3 S = 9,01 mmol 3-[4-(2-(6-Phenyl)-hexyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,54 g (46 %) des cis-3-Isomeren und 274 mg (8 0Jo) des trans-3-Isomeren.
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2833836
cxs:
F- 99-113 0C (aus Pentan)
ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3367, 1631 und 1592 cm"1
MS: m/e 368 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 und
PMR: ^^q! 1,30 (d, J=6Hz, methyl); 3,6 (m, carbinol-methin);
4,2 (m, 5 Nebenketten-methin); 6,37 (m, ArH); 6,98 (d, J=8Hz,
ArH) und 7,18 (s, PhH) Analyse auf C24H32°3:
berechnet: C = 78,22 H= 8,75 % gefunden: C » 78,05 H = 8,56 %
trans:
ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3413, 1634 und 1597 cm"1
MS: m/e 368 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 und
PME: ^^C1 -1,25 (d, J=6Hz, methyl); 4,21 (m, carbinol- und
Nebenketteit-methine); 6,37 (m, ArH); 6,95 (d, J=8Hz, ArH) und
7,1.5 (s, PhH).
Beispiel 12
Zu einer auf -30 0C gehaltenen Lösung von 1,00 g = 3,18 mmol
,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-2-cyclohexenon in 60 ml Äther wurden tropfenweise 6,3 ml einer 1M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei -30 0C gerührt und dann zu 1,5 1 Wasser zugesetzt. Die Lösung mit der abgestoppten Reaktion wurde mit drei Portionen von 400 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 125 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatografie über 50 g !Filterhilfsmittel (Florial) unter Elution mit Äther gereinigt, wobei ein öl erhalten wurde. Die Kristallisation des Öles aus Pentan ergab 256 mg (25 %) der Titelverbindung.
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F. 87-88 0C MS: m/e 316 (M+), 298, 231 und 213 Analyse auf C21H32°2:
berechnet: C = 79,70 H = 10,19 % gefunden: G = 79,68 H = 9,96 %
Beispiel 13
Eine Lösung von 500 mg = 1,59 mmol 3-^4- (1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-2-cyclohexenon, 7,8 g = 127 mmol Äthylenglykol, 375 mg = 3,18 mmol Hydrochinon und 50 mg = 0,263 mmol p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Benzol wurde 12 Stunden unter Rückfluß unter Verwendung eines mit 3-A—Molekularsie'ben gefüllten Dean-Stark-Kühlers erhitzt. Das Seaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben. Nach Reaktionsgemisch, in welchem die Reaktion abgeschreckt war, wurde mit drei Portionen von 150 ml Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde mittels Säulenchromatografie über 50 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Petroläther gereinigt, wobei - nach Kristallisation aus Pentan 393 mg (69 °/o) der Titelverbindung erhalten wurden» F. 97-98 0G
MS: m/e 358 (M+), 297, 273, 245 und 229
Beispiel 14
Ein Gemisch von 4,08 g = 0,1 mol 3-[4=(1,1-DimethyIheptyl)-2-hydroxyphenyl]-4-methyl-cyclohex->3=enon-äthylenketals 50 ml 2N Oxalsäure und 50 ml Methanol wurde 6 Stunden bei 25 0C gerührt. Das Re akt ions gemisch wurde zu 500 ml Wasser-250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 250 ml gesättig ter Katriumbicarbonatlösung und einmal mit 250 ml gesättigter
0 9 8 11/10 3
2833836
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 15
Zu einer auf -18 0C gehaltenen Lösung von 17)5 g = 50 mmol 3-[4—(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohex-3-enon in 50 ml Methanol wurden 1,9 g = 50 mmol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung-250 ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 16
Zu einer auf -18 0C gehaltenen Lösung von 70,0 g = 0,20 mol
,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohex-2-enon in 200 ml Methanol wurden 7»6 g = 0,20 mol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann zu 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung-1 1 Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 17 IzLiz^SSiS^ZzihlililzäiS^i^Zl^SEiZllzE^fSXilzCiciSiJS^SSSS
Eine Lösung von 2,0 g 3-t2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanon in 15 ml Pyridin wurde bei 10 0C mit 10 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff
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18 Stunden gerührt. Es wurde dann auf Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO^, getrocknet. Das Eindampfen unter vermindertem Druck ergab die litelverbindung als öl.
Beispiel 18
hexan
Zu einer Lösung von 2,0 g 3-E2-Hydroxy-4—(2-(5-phenyl)-pentyloxy) phenylü-cyclohexanol in 20 ml Pyridin bei 10 0C wurden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt. Es wurde dann auf Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) isoliert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei das Diacetylderivat als Öl erhalten wurde.
Beispiel 19
0,227 g = 1,1 mmol Dicyclohexylcarbodiimid und 0,222 g = 1,0 mmol 4—N-Piperidyl-buttersäurehydrochlorid wurden zu einer Lösung von 0,300 g = 1,0 mmol 3-E2-Hydroxy-4-(i,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanon in 25 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und dann auf 0 0C abgekühlt und filtriert. Das Eindampfen des Filtrates ergab die Titelverbindung in Form ihres Hydrochloridsalzes.
Beispiel 20
Zu 2,28 g =48 mmol 50 % Natriumhydrid/Mineralöl (gewaschen mit 3 x 25-ml-Portionen Pentan) wurden 90 ml trockenes D:.methylsulfoxid
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zugesetzt lind das Gemisch auf 70 0C für 0,75 Stunden erhitzt. Dann wurden 17»79 6 = 51 mmol Methyltriphenylphosphoniumbromid in einer Portion zugegeben. Die gelbe Lösung wurde 30 Minuten bei 25 °C gerührt, dann wurden 2,26 g = 6,3 mmol 3-C2-Acetoxy-4—(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanon,in 90 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, auf einmal zugegeben, und das Gemisch wurde für weitere 1,5 Stunden auf 63-65 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 ml Eiswasser/25 g NaHCO, gegossen und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und durch ein Kieselerdegelbett filtriert, wobei ein farbloses öl erhalten wurde, das über 75 g Kieselerdegel unter Elution mit Cyclohexan chromatografiert wurde. Zuerst wurde eine nichtpolare Verunreinigung eluiert, dann wurde die Polarität des Lösungsmittels auf Äther/Cyclohexan (1:10) erhöht, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
Beispiel 21
Eine Lösung von 1,03 S = 3 mmol 3-C2-Hydroxy-4—(1,1-dimethylheptyl) -phenyl]-1-methylencyclohexan, aufgelöst in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde in einem Eis/wasser-Bad auf 0 0C abgekühlt. Dann wurden 4,5 ml = 4,5 mmol einer 1M Lösung von Boran/Tetrahydrofurankomplex zugegeben, und die farblose Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur (18 Stunden) gerührt. Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt, und es wurden 8 ml Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Reagens zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurden 3 ml = 9 mmol 3N Natriumacetat und anschließend 3 nil 30 %iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Es wurde bei 0 0C für 15 Minuten gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelassen und über Nacht (24 Stunden) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml Eis/Wasser gegossen und dann mit 3 x 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden
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-80-
mit Natriumsulfit bis zum negativen Stärke-KJ-Test gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßgelbes öl erhalten wurde. Dieses wurde über 50 g Kieselerdegel unter Elution mit Cyclohexan/Äther 3:1 chromatografiert, wobei das Produkt als farbloser Schaum erhalten wurde.
Beispiel 22
Eine Lösung von 65,2 g = 0,193 mol 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)-benzaldehyd und 62,0 g = 0,195 mol 1-Triphenylphosphoranyliden-2-propanon in 195 ml Dichlormethan wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eine weitere Portion von 15»5 g - 0,047 mol des Ylids wurde zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß wurde für 24 Stunden fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, eingedampft, und mit Äther verdünnt» Der erhaltene Niederschlag von Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtration entfernt. Das rohe öl wurde mittels Säulenchromatografie über 1,5 kg Kieselerdegel unter Elution mit 20 % Äther-Hexan gereinigt, wobei 53»9 g (74· %) der Titelverbindung als öl erhalten wurden. IR-Spektrum: (CHCl5) 1681, 1621 und 1575 cm"1 MS: m/e 378 (M+), 364, 337, 293, 271, 251 und 91-
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 0,67 g = 12,4 mmol Natriummethoxid und 1,86 g = 14,1 mmol Dimethylmalonat in 4,75 ml Methanol wurde langsam eine Lösung von 3,75 S = 9,92 mmol trans-4-C2-=Benzyloxy-4=(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-"buten-2-on in 4 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther und gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit 1N Salzsäure angesäuerte Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 4,71 g (99 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
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97 2H
ϊ1. 108-109 0C (aus Petroläther-Ather)
IH-Spektrum: (CHCU) 1742, 1709, 1612 und 1577 cm"1 MS: m/e 478 (M+), 446, 419, 393, 387 und 91
Analyse auf C,qH,qO[-:
berechnet: C = 75,28 H = 8,00 % gefunden: C = 75,05 H = 7,97 %
Beispiel 24
Ein Gemisch von 20,8 g = 43,5 mmol 5-L2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4—carbomethoxy-i^-cyclohexandion, 40 ml Dioxan und 40 ml 20 %iger Natriumhydroxidlösung wurde 2,5 Stunden auf 100 0C erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dieses Gemisch wurde für 1 Stunde auf 100 0C erhitzt, auf 0 0C abgekühlt und dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das entstandene Gemisch wurde zu gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Äther zugegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Die Reinigung dieses Öles mittels Säulenchromatografie über 1 kg Kieselerdegel unter Elution mit 10 % Aceton/Äther ergab 10,9 g (60 %) der Titelverbindung. F. 102-103 0C (aus Pentan-Äther)
IR-Spektrum: (CHCl5) 3636-2222 (breit), 1739, 1712, 1613 (breit)
und 1577 (Schulter) MS: m/e 420 (M+), 335, 329 und 91 Analyse auf Gp8H;56O3:
berechnet: C = 79,96 H = 8,63 % gefunden: C - 79,87 H = 8,54 %
Beispiel 25
Eine Lösung von 5,0 g = 11,9 mmol 5-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-1,3-cyclohexandion und 200 mg p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Methanol in einem Kolben, der mit einem
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283883S
Molekularsieb 3-A- enthaltenden Soxhlet-Kühler verbunden war, wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert, und der fiückstand wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Äther verdünnt. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 5>15 (99 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHOI,) 1644, 1612, 1503, 1460 und 1379 cm"1 MS: m/e 434 (M+), 349, 343 und 91.
Beispiel 26
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 500 mg = 1,15 mmol der Titelverbindung von Beispiel 25, 5-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-nlethoxy-2-cyclohexen-1-on, in 20 ml Äther wurden 20 mg = 0,53 mmol Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei 0 0G gerührt, mit 1N Salzsäure angesäuert und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Ätherphase wurde entfernt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 100 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 353 mg (76 °/o) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. IR-Spektrum: (CHCl,) 1681, 1672, 1613, 1575 und 1479 cm"1 MS: m/e 404 (M+), 319, 313 und 91
Beispiel 27
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 11 ml einer 2,9M Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther und 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 3 »4-5 S = 7 »95 mmol 5-E2-Benzyloxy-4-(i, 1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexei-1-on
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-«to
2838838
in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann erwärmt und bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, anschließend wurde eisgekühlte 1N Salzsäure zugesetzt. Nach
einem Rühren für 20 Minuten wurde das Hydrolysegemisch mit
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatografie über 100 g Kieselerdegel unter Elution mit 25 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 3»08 g (93 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
F. 60-61 0C (aus Pentan)
MS: m/e 418 (M+), 333, 327 und 91
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern hergestellt:
2,83 g (82 %) als Öl aus 3,46 g = 7,97 mmol 5-L2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on und 10,8 ml 2,94M Äthylmagnesiumbromid (in Äther).
IR-Spektrum: (CHCl3) 1698, 1666, 1623 und 1582 cm"1
MS: m/e 432 (M+), 341 und 91.
3,48 g (85 %) als Öl aus 4,00 g = 9,21 mmol 5-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl3-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on und
36,8 mmol n-Propylmagnesiumbromid.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1661, 1631, 1612 und 1575 cm"1
MS: m/e 446 (M+), 355 und 91.
4,11 g (92 %) als öl aus 4,00 g = 9,21 mmol 5-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on und 7,37 ml 2,5M n-Hexylmagnesiumbromid (in Äther).
IR-Spektrum: (CHCl3) 1678, 1661, 1633, 1618 und 1582 cm"1
MS: m/e 488 (M+), 403, 397 und 91.
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/foü
283S83S
Beispiel 28
Ein Gemiscli von 1,0Os = 2,39 mmol 5-C2-Benzyloxy-4-(i ,1-dimethylheptyl)-phenyl3-3-methyl-2-cyclohexen-1-on und 500 mg 5 % Palladium-auf-Kohle - 50 % Wasser wurde unter 1 bar Wasserstoff für 1 Stunde gerührt. Eine zweite Portion von 500 mg des Katalysators wurde zugesetzt und das Rühren für 30 Minuten fortgeführt. Eine dritte Portion von 500 mg Katalysator wurde dann zugegeben und das Rühren für weitere 13 Minuten fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Natriumbicarbonat und Magnesiumsulfat filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 140 g Kieselerdegel unter Elution mit 10 % Äther-Petrolather gereinigt, wobei 323 mg (32 %) der Titelverbindung als öl erhalten wurden. MS: m/e 420 (M+), 402, 363, 335, 329 und 91.
Beispiel 29
hexanon
Ein Gemisch von 2,83 S = 6,77 mmol 5-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethy1-heptyl)-phenyl]-3-methyl-2-cyelohexen-=1-on, 1,5 S 5 % Palladiumauf-Kohle - 50 % Wasser und 2,8 g Natriumbicarbonat in 30 ml Methanol wurde unter 1 bar Wasserstoff 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft= Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes mit Pentan ergab 1,15 S (52 %) der Titelverbindung. ϊ1. 95-98 0C
Analyse auf C22 1WO2:
berechnet: C = 79,95 H = 10,37 %
gefunden: C = 80,22 H = 10,28 %
Unter Befolgung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise wurden die im folgenden aufgeführten Verbindungen aus den geeigneten Reaktions
teilnehmern des Beispiels 27 hergentellt.
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1,34 g (60 %) aus 2,83 S = 6,55 mmol 5-C2-Benzyloxy-4-(i,1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-äthyl-2-cyclohexen-1-on.
F. 106-107 0C
ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3597, 3333, 1709, 1626 und 1585 cm"1
MS: m/e 344- (M+), 326, 315, 297, 273 und 259.
Analyse auf Co3H^gOo:
berechnet: C = 80,18 H = 10,53 % gefunden: C = 80,27 H = 10,39 %
hexanon
1,66 g (61 %) aus 3,4-0 g = 7,62 mmol 5-C2-Benzyloxy-4-(1,1-di-
methylheptyl)-phenyl]-3-propyl-2-cyclohexen-1-on
F. 86,5-90,5 0C
ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3533, 3289, I700, 1618 und 1577 cm"1
MS: m/e 358 (M+), 340, 315, 297 und 273-Analyse auf C24H38°2:
berechnet: C = 80,39 H = 10,68 % gefunden: C = 80,16 H = 10,57 %
3,06 g (93 %) aus 4-,0O g = 8,2 mmol 5-[2-Benzyloxy-4-(1,1-d imethy lheptyl) -phenyl ] -3-hexyl-2- cyclohexen-1 - on
F. 84-85 0C (aus Pentan)
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1703, 1623 und 1582 cm"1
MS: m/e 400 (M+), 382 und 315-Analyse auf Cp^H^Oo:
berechnet: C = 80,94 H = 11,07 % gefunden: C = 80,97 H = 10,94 %
Beispiel 30
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 2,47 mmol Dimethylkupferlithium in 3 ml Äther und 2 ml Hexan wurde tropfenweise eine Lösung von 500 mg = 1,24 mmol 5-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-2-cyclohexen-1-on in 1,5 ml Äther gegeben
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-JXT-.
^0* 2839838
Das Reafctionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann in 300 ml wäßrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch, dessen Reaktion abgestoppt war, wurde mit drei Portionen von 50 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 475 mg (92 %) der Titelverbindung als öl erhalten wurden. IR-Spektrum: (CHGl3) 1704, 1613 und 1577 cm"1 IiS: m/e 420 (M+), 402, 363, 335 und 329.
Beispiel 31
Ein Gemisch von 175 mg = 0,417 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-5-methylcyclohexanon und 175 mg 5 % Palladium-auf-Kohle - 50 % Wasser in Methanol (8 ml) wurde unter 1 bar Wasserstoffgas bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes in Pentan ergab 89 mg (64 %) der Titelverbindung.
F. 99-102 0C
MS: m/e 330 (M+), 312, 273 und 245.
Beispiel 32
Zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 300 mg = 10,714 mmcl trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-5-methylcyclohexanon in 15 ml Methanol - 5 ml Tetrahydrofuran wurden 216 mg = 5»68 mmol Natriumborhydrid während einer Zeitspanne von
1 Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere
2 Stunden bei -78 0G gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt .und im Vakuum eingedampft. Der mit verdünnter Salzsäure angesäuerte Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über
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2833836
Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatografie über 50 g Kieselerdegel unter Elution mit 30 % Äther-Pentan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution 232 mg (77 %) des trsns,cis-Isomeren und 45,9 mg (15 %) des ciSjtrans-Isomeren erhalten wurden.
trans,eis:
MS: m/e 422 (M+), 337, 314, 229 und 91.
PMR: ^CDCl °»86 Cn» endständiges methyl); 1,05 (d, J=7Hz, C-5
methyl); ^ 1,26 (s, gem dimethyl); 3,70 (η, benzylisches methin) 4,05 (n, carbinol-methin); 5,13 (s, benzylisches methylen);
6,8-7,0 (n, ArH) und 7,1-7,6 (n, ArH und Ph).
eis,trans:
MS: m/e 422 (M+), 337, 314, 229, 206 und 91 PMR: ^CDCl °'9 ^n> endständiges methyl); 1,05 (d, J=7Hz, C-5
methyl); ^ 3,1-4,3 (η, benzylisches und carbinol-methin); 5,13 (s, benzylisches methylen); 5,40 (s, OH) und 6,8-7,7 (n, Ph und
ArH).
Beispiel 33
Zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 228 mg = 0,543 mmol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylaeptyl)-phenyl] -5-methylcyclo- hexanon in 10 ml Methanol wurden 160 mg = 4,21 liatriumborhydrid während 2 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann wurde es zu Äthergesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit präparativer Schichtchromatografie auf fünf Kieselerdegelplatten von 20 cm χ 20 cm χ O^ mm unter Elution mit 50 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 36 mg (16 %) des trans,trans-Isomeren (Rf = 0,25, Kieselerdegel, 33 % Äther-Petroläther) und 168 mg (Rf = 0,17 , Kieselerdegel, 33 % Äther-Petroläther) des ciSjCis-Isomeren erhalten wurden.
11/10
- «flöif
Beispiel 54
cis-^-JfJ^fi^i-Dmethjlhegtillriz^idrox^henjn^cis-^-methjlcjclo-
hexanol
Zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 896 mg = 2,13 mmol CXS-3-C4— (1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl] -5-niethylcyclohexanon in 30 ml Methanol wurden 805 mg = 21,8 mmol Natriumborhydrid gegeben. Das Re akt ions gemisch wurde für 1 Stunde "bei -78 0C gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und zu Äther und gesättigter Hatriumchloridlösung zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öles eingedampft. Kristallisation aus Pentan ergab 589 mg (65 %)
der Titelverbindung.
F. 113-114 0C
IR-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3390, 1631 und 1592 cm"1
MS: m/e 332 (M+), 314, 247, 229 und 95· Analyse auf CppH^ßOo:
berechnet: C = 79,46 H = 10,91 % gefunden: C = 79,79 H = 10,62 %
Die folgenden Verbindungen \inirden aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern in ähnlicher Weise hergestellt;
hexanol
0,74 g (74 %) aus I5OO g = 2^,30 mmol cis-3-[4-(1,1-Dimethyl
heptyl)-2-hydroxyphenyl]~5™äthylcyclohexanon I1. 110-111 0C
IR-Spektrum: (CHCl3) 3656, 3367, 1631 und 1587 cm™1 Analyse auf Cp^H^gOo:
berechnet? C = 79,71 H = 11,05 % gefundens C = 79,4-1 H = 10,71 %
0,954- g (71 %) aus 1,34 g = 3,74 mmol cis=5=C4=(i s1~Bimethyl
heptyl)=2=hydro2£yphenyl]=5=-n-propyl cyclohexanone SO 103=104 0C (aus Pentan)
IS-Spektrum; (CHCl3) 3636, 3378, 1626 und 1587 cbT1
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283B636
MS: m/e 360 (M+), 342, 275» 257 und 'iS1
Analyse auf C2ZiH^qO2:
berechnet: C = 79,94 H = 11,18 % gefunden: C = 79,88 H = 11,22 %
in quantitativer Ausbeute als Öl nach. Reinigung über 120 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Pentan, das eine Spur des trans,trans-Isomeren enthielt, aus 1,20 g = 3,00 mmol cis-3-[4-(1,1-Dime t hy lhep t yl)-2-hydroxyphenyl]-5-n-hexyIcyclohexanon ΙΕ-Spektrum: (CHCl,) 3623, 3355, 1626 und 1585 cm"1 MS: m/e 402 (M+), 384, 317 und 299
Beispiel 35
Ein· Gemisch von 220 mg = 0,521 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cis-5-methylcyclohexanol und 220 mg 5 % Palladium-auf-Kohle - 50 % Wasser in Methanol (8 ml) wurde unter 1 bar Wasserstoff 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes mit Petroläther ergab 91 mg
(53 %) der Titelverbindung.
F. 111-112 0C
IR-Spektrum: (CHCl5) 3571, 3333, 1629 und 1572 cm"1
MS: m/e 332 (M+), 314, 246 und 229.
Weiterhin wurden die folgenden Verbindungen in vergleichbarer Weise aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern hergestellt:
20,0 mg (56 %) als öl aus 45 mg = 0,107 mmol cis-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-5-methylcyclohexanol als öl HRMS: m/e 332,2698 (M+, G22H36°2^ 31^|2635? 247,1657
und 229r1600
HRMS = Hochauflösungsmassenspektroskopie
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839838
28 mg in quantitativer Ausbeute aus 36 mg = 0,0853 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyllieptyl)-plienyl]-trans-5-methyl cyclo hexanol, Produkt in Form eines Öles.
Ri = 0,35 (Kieselerdegel, 50 % Äther-Pentan)
in quantitativer Ausbeute aus 168 mg = 0,398 mmol cis-3-[2-Benzyl oxy-4—(1 ,i-dimethylheptyl)-phenyl]-cis-5-methylcyclohexanol. Die Verbindung war mit dem Produkt von Beispiel 34- identisch.
Beispiel 36
Eine Lösung von 900 mg = 2,01 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4~(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cis-^J—(2-propenyl)-cyclohexanol und 2,74- ml 2,2M n-Butyllithiumlösung (in Hexan) in 3 ml Äther wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Eine zweite Portion von 2,0 mmol n-Butyllithium wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für weitere zwei Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 250 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gegeben und das Gemisch mit Ither extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 20 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 631 mg (88 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
P. 85-91 0C
IR-Spektrum: (CHC1,) 3311, 1639, 1618 und 1567 cm~1 MS: m/e 358 (N+), 34-3, 340, 316, 299, 2?3 und 255-
Mittels dieser Arbeitsweise wurde hergestellt:
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40?
241 mg (60 %) aus 500 mg = 1,12 mmol cis-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl] -trans-4- (2-propenyl)-cyclohexanol
F. 124-125 0C (aus Pentan)
IR-Spektrum: (CHOI,) 3571, 3333, 1642, 1618 und 1580.
MS: m/e 358 (M+), 34-0, 298, 286, 273 und 255.
Analyse auf C24H38°2:
berechnet: C = 80,39 H = 10,68 % gefunden: C = 80,52 H = 10,57 %
Beispiel 37
Zu einer Lösung von 2,15 S = 6,03 mmol des Gemisches der Isomeren von 3-[4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl^-4-(2-propenyl)-cyclohexanol in 15 ml Dichlormethan wurden 2,59 g = 12,1 mmol Pyridiniumchlorchromat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Äther verdünnt, es wurde Diatomeenerde zugesetzt und das Gemisch durch Magnesiumsulfat filtriert. Das eingedampfte Piltrat wurde mittels Säulenchromatografie über 200 g Kieselerdegel unter Elution mit 20 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 250 mg der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Diese wurde weiter mittels präparativer Schichtchromatografie auf zwei Kieselerdegelplatten von 20 cm χ 20 cm χ 2 mm unter zweimaliger Elution mit 20 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 200 mg (9,3 %) der Titelverbindung als öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3390, I7I8, 1650, 1626 und 1577 cm"1 MS: m/e 356 (M+), 341, 338, 314, 288, 271, 257, 253
und 229. Analyse auf ^P4'^:?6^2:
berechnet: C = 80,85 H = 10,18 % gefunden: C = 80,92 H= 9,86 %
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1ΰ£
Beispiel 38
Ein Gemisch von 17,0 g = 38,1 mmol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4-(2-propenyl)-cyclohexanon, 47,2 g = 0,762 mol Äthylenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 200 ml Benzol wurde 3 Stunden unter Rückfluß unter Einsatz einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Gemisch von 200 ml 1H Natriumhydroxidlösung, 100 ml Äther und 100 ml Pentan gegeben. Der organische Extrakt wurde zweimal mit Portionen von 200 ml Wasser und zweimal mit Portionen von 200 ml gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
IR-Spektrum: (CHGl3) 1656, 1626 und 1587 cm"1 MS: m/e 490 (M+), 475, W, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 und 91.
Beispiel 39
butenyl^-cjclohexanon
Ein Gemisch von 700 mg = 1,38 mmol trans-3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4-(2-butenyl)-cyclohexanon-äthylenketal, 20 ml Dioxan und 20 ml 2ϋΓ Salzsäure wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurd© abgekühlt, in 5OO ml Eiswasser gegossen und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 200 ml gesättigter ETatriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als öl erhalten wurde. IR-Spektrum: (CHCl3) 1715, 1616 und 1575 cm"1 MS: m/e 460 (M+), 4039 375S 369, 363S 313, 2732 271 und
91. Rf: 0,43 (Eieselerdegel, 25 % Äther-Pentan).
§09811/103
2 Ö 3':-' ta 3 b In gleicher Weise wurde hergestellt:
in quantitativer Ausbeute als öl aus 540 mg = 1,04 mmol trans-3-L2-Benzyloxy-4-(1,1-dime thylheptyl)-phenyl] -4-(2-pentenyl)-cyclohexanon-äthylenketal Rf: 0,57 (Kieselerdegel, 33 % Ither-Pentan)
Beispiel 40
Ein Gemisch von 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohex-2-enon und 391 mg 5 % Pd-auf-Kohle 50 % Wasser in Methanol (15 ml) wurde unter 1 "bar Wasserstoff bis zum Aufhören der Gas aufnahme gerührt. Das Heaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 200 g Kieselerdegel unter Elution mit 15 % Ither-Hexan gereinigt, wobei in der Beihenfolge der Elution erhalten wurden: 758mg eines Gemisches von Ketonen und 820 mg (53 %) des Titelalkohols, kristallisiert aus Cyclohexan.
Das Gemisch der Ketone wurde weiter mittels präparativer Schichtchromatografie auf fünf Kieselerdegelplatten von 20 cm χ 20 cm χ 2 mm unter viermaliger Elution mit Dichlormethan gereinigt, wobei 112 mg (7,2 %) des Titelketons als öl erhalten wurden.
Titelalkohol:
F. 134-135 0C
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3623, 3333, 1626 und 1585 cm"1
MS: m/e 332 (M+), 314, 247 und 229.
Analyse auf G22^36®2l
berechnet: C - 79,46 H - 10,92 % gefunden: C » 79,40 H ■ 10,72 %
9 0 9 8 11/10 3 9
ORIGINAL INSPECTED
/!ΊΟ
Titelketon:
IE-Spektram: (CHCl3) 3623, 3390, 1634 und 1582 cm~1
MS: m/e 330 (M+), 315, 312, 288, 273, 2?1 und 245.
Beispiel 41
Zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 0,5 mol Lithiumdiisopropylamid in 500 ml Tetrahydrofuran (aus 50,5 g ■ 0,5 mol Diisopropylamin und 417 ml 1,2M n-Butyllithium in Hexan) wurde tropfenweise in 30 min eine Lösung von 217 g = 0,5 mol 5-(2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl)-3-methoxy-2-cyclohexen~1-on in 250 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten "bei -78 0C gerührt, anschließend wurden 179 g = 1,0 mol Hexamethylphosphoramid und 78,1 g = 0,55 mol Methyl j odid zugegeben. Das Reakt ions gemisch wurde langsam auf Zimmertemperatur kommen gelassen, 1 Stunde gerührt und die Reaktion durch Zugabe von 10 ml Wasser abgestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des Tetrahydrofurans eingedampft und zu 1 1 Eiswasser-1 1 Äther zugegeben. Der Ätherextrakt wurde mit drei Portionen von 1 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in nahezu reiner Porm erhalten wurde. Die Titelverbindung wurde mittels Säulenchromatografie über 2 kg Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Pentan gereinigt.
Beispiel 42
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 5-E2-Benzyl oxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl] ^-metnoxy-ö-methyl^-cyclohexen-1-on über eine Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumjodid unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Die Debenzylierung des Produktes nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ergab das entsprechende Phenol
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/1/11
Beispiel 43
hexanol
Die debenzylierte Verbindung von Beispiel 42 wurde mit Natriumborhydrid nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 unter Bildung der Titelverbindung reduziert.
Beispiel 44
2^12-5652210^-4^^1^1-^^6^21^^^12-2^6^12-42,^^^65^2102010-heptanon
Zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 17,4 g » 0,10 mol Dibrommethan und 21,7 B * 0,050 mol 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4,5-dimethylcyclohexanon in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden eine Lösung von 0,10 mol Lithiumdicyclohexylamid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde bei -78 0C gerührt und die Reaktion durch Zugabe von 2 ml » 0,11 mol Wasser abgestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 300 ml Äther und 200 ml Wasser gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatografie über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Fentan gereinigt, wobei reines 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylI-1-dibrommethyl-4,5-dimethylcyclohexanol erhalt en wurde.
Zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 30,4 g « 0,050 mol 3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) -phenyl 1 -1-dibrommethyl-4,5-dimethyl cyclohexanol in 150 ml Tetrahydrofuran wurden langsam während einer Zeitspanne von 2 Stunden 47,7 nil ■ 0,105 mol n-Butyllithium (2,2M in Hexan) gegeben. Die Reaktionslösung wurde für weitere 2 Stunden bei -78 0C und für 10 Minuten bei 0 0C gerührt, und dann wurde die Reaktion durch Eingießen des Reaktionsgemisches in 300 ml eiskalte 1N Salzsäure abgestoppt. Das Gemisch mit der abgestoppten Reaktion wurde mit zwei Portionen von 250 ml Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit
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ORIGINAL INSPECTED
250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Buckstand wurde mittels Säulenchromatografie über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 45
Überschüssiges Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung der entsprechenden Verbindung der Formeln IA-ID1 die einen Pyridyl rest aufwiesen, eingeleitet, und der erhaltene Niederschlag wurde abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol-Äther (1:10) umkristallisiert.
In ähnlicher Weise wurden die Hydrobromid-, Sulfat-, Hitrat-, Phosphat-, Acetat-, Butyrat-, Citrat-, Malonat-, Maleat-, Fumarat-, Malat-, Glykolat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, SuIfosalicylat-, Succinat-, Pamoat-, Tartrat- und Embonatsalze nergesteilt.
nergesteilt. Beispiel 46 ^lzO-hemisuccinatester^natriumsalz
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 1,00 g » 3,14 mmol cis-3-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydrosyphenyl] -cyclohexanol in 3 ml Dichlormethan wurden 0,383 g » 3»14 mmol 4-!i9Ii-Dimethylaminopyridin gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden langsam 0,3*14- S * 3*1^ smaol Bernsteinsäureanhydrid in 1 ml Dichlormethan angesetzt. Das Seaktionsgemiseh ward© 4 Stunden "bei 0 0G gerührt, dann wurden langsam 3 »14- al 13ST Salzsäure angegeben.» Das Eeaktions-= gemisch wurde für weitere 5 Minuten geruhst uad dann zu 100 al Wasser - 100 ml Bichlormethsm sugesotsto Der Diehlormethanexfcrafet wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampfte Der
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- 9Γ-
Rückstand wurde in 5 ml Ithanol aufgelöst, und es wurden 3,14 ml 1N Natriumhydroxidlösung in ithanol zugegeben. Zugabe von Ähter bewirkte eine Kristallisiation. Die Umkristallisation aus Ätnanol-ltlier ergab die Titelverbindung.
Beispiel 47
2'-O-phosphatester-mononatriumsalz
Zu einer auf O 0C gehaltenen Aufschlämmung von 0,126 g » 3 »14 mmol Kaliumhydrid in 3 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1,00 g = 3 »14- mmol cis-3-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol in 3 ml Dimethylformamid gegeben. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung (^ 10 Minuten) wurden 0,932 g = 3,14 mmol Dibenzylphosphorchloridat langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann zu 200 ml Äther-100 ml Wasser gegeben. Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1,0 g 5 % Platin-auf-Kohle und 25 ml Äthanol vermischt und unter 1 bar Wasserstoff für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und es wurden 3,14 ml 1N Natriumhydroxidlösung in Äthanol langsam zu dem Filtrat zugegeben. Die Zugabe von Äther bewirkte die Kristallisation des Produktes. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab dann die Titelverbindung.
Beispiel 48
100 mg 3-[4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl] -cyclohexanol wurden mit 900 mg Stärke innig vermischt und vermählen. Das Gemisch wurde dann in übereinander schiebbare Gelatinekapseln derart eingefüllt, daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff und 90 mg Stärke enthielt.
9 0 9 8 11/10 3 9
■Ά
283S836
Beispiel 49
Eine Tablettengrundlage wurde durch Vermischen der folgenden
Bestandteile hergestellt:
Saccharose 80,3 Teile
Tapiokastärke 13»2 Teile
Magnesiumstearat 6,5 Teile
Es wurde ausreichend trans-3-[2-Hydroxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))· phenyl!-cyclohexanol in diese Grundlage eingemischt, um Tabletten mit 0,1; 0,5; 1; 5; 10 und 25 mg Wirkstoff zu erhalten.
Beispiel 50
Suspensionen von 3- [4-(1,1 -Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl 1 cyclohexanon wurden durch Zugabe von ausreichenden Mengen des Wirkstoffes zu 0,5 %iger Methylcellulose hergestellt, um Suspensionen mit 0,05; 0,1; 0,5; 1; 5 und 10 mg Wirkstoff pro ml herzustellen.
Die Herstellung von Ausgangsverbindungen wird anhand der folgenden Präparationen erläutert.
Präparation A
Zu einer Lösung von 1500 ml Dimethylsulfoxid, gesättigt mit Methylbromid, wurden gleichzeitig eine Lösung von 295 g β 1,32 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-acetonitril in 200 ml Dimethylsulfoxid und eine Lösung von 420 ml wäßriger 50 %iger Natriumhydroxidlösung gegeben. Durch das Reaktionsgemisch wurde während der zuvor genannten Zugabe (30 Minuten) kontinuierlich Methylbromidgas bläschenförmig durchgeleitet und dann für weitere 1,5 Stunden, während die Reaktionstemperatur auf £ 50 0C unter Kühlung mit Eis gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu 2 1 Wasser-2 kg Eis gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde viermal mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
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ή1 2839636
wurden zweimal mit 1 1 Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 325 g (98 %) des Produktes als öl erhalten wurden.
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 2247, 1616 und 1603 cm""1 ME: m/e 251 (H+), 236, 160 und 91.
Präparation B
Zu einer auf 15 0C gehaltenen Lösung von 325 S β 1»25 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionitril in 1,85 1 Tetrahydrofuran wurden 1,6 mol Diisobutylaluminiumhydrid als 1,3M Lösung in Hexan gegeben, wobei die Beaktionstemperatur auf 15-18 0C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann weitere 2 Stunden gerührt. Die Beaktion wurde dann durch Zugabe zu einer Lösung von 170 ml konzentrierter. Schwefelsäure in 670 ml Wasser (Temperatur * 30 0C) abgestoppt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann weitere 2 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde einmal mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigte, organische Phase wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 315 g (99 %) der !Eitelverbindung erhalten wurden. ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 1742 und 1613 cm"1 MS: 254 (M+), 259 und 91.
Präparation C
Zu einer auf 150C gehaltenen Lösung von 1,8 mol Dimsylnatrium (aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid) in 2 1 Dimethylsulfoxid wurden portionsweise 768 g « 1,8 mol Pentyltriphenylphosphoniumbromid gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 15 Minuten bei 15-20 0C gerührt, und dann wurden 315 g c 1,24 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd langsam zugesetzt
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/Mb
(Reaktionstemperatur < 30 0C). Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zu 6 1 Eiswasser zugesetzt· Bas Gemisch mit der abgestoppten Reaktion wurde viermal mit Portionen von 1 1 50 % Ither-Pentan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 1 1 Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öles eingedampft. Die Kristallisation dieses Öles in 50 % Ither-Pentan (zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid), Filtration und Eindampfen des Filtrates ergab 559 g öl. Das rohe öl wurde mittels Säulenchromatografie über 2 kg Kieselerde gel unter Elution mit 20 % Eexan-Dichlormethan gereinigt, wobei 217 g (57 %) des Produktes als öl erhalten wurden. ΙΕ-Spektrum: (CHCl,) 1610 und 1587 cm"1
MS: m/e 308 (M+), 293, 274, 265, 251, 239, 225, 217 und 91.
13,5 g (70 %) wurden in vergleichbarer Weise aus 15,75 g = 0,062 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 37,5 g = 0,0899 mol Hexyltriphenylphosphoniumbromid erhalten.
Das Produkt war ein öl.
ΙΕ-Spektrum: (CECl,) 1608 und 1582 cm"1
MS: m/e 322 (M+), 307, 279, 274, 265 und 231
23,0 g (91 %) als öl aus 25,5 g = 0„10 mol 2-(3-Benzyloxyphenjl) 2-methyl-propionaldehyd imd 40,3 g ~ O9113 mol Methjltriphenyl-=
phosphoniumbromid.
IS-Spektrum: (CH/1%) 165O5 1608 rad 1587 cm"1
MSs m/e 252 (M+), 2J7S 18J9 161 rad 91
37,3 g (77 fO als Öl aus 46 32 g = 09182 mol 2=(3 2-metö.yl-prepi©aald©b.yd und 75 s0 g ™ 0s202 mol Ithjltriph©agrl
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ir 2839*36
ΙΕ-Spektrum: (CHCl,) 1661, 1626, 1621, 1608 und 1587 cnT1 MS: m/e 266 (M+), 251, 226, 183, 175 und 91.
31 S (74 %) als öl aus 40,0 g = 0,157 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl) 2-methyl-propionaldehyd und 66,7 6 = 0,173 mol Propyltriphenylphosphonium.br omid.
ΙΕ-Spektrum: (CHCl,) 1626 und 1600 cm"1 MS: m/e 280 (M+), 265, 251, 237, 225, 211, 189, und 91.
35 g (76 %) als Öl aus 40,0 g = 0,157 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 69,0 g » 0,173 mol Butyltriphenyl-
phosphoniumbromid.
IB-Spektrum: (CHCl5) 1623 und 1600 cm"1
MS: m/e 294 (M+), 279, 265, 251, 255 und 91.
34,5 g (75 %) als öl aus 40,0 g - 0,157 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)· 2-methyl-propionaldehyd und 60,0 g » 0,138 mol Heptyltriphenyl-
phosphoniumbromid.
Ef: 0,72 (Kieselerdegel, 33 % Äther-Cyclohexan)
43 g (78 %) als öl aus 40,0 g « 0,157 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl) 2-methyl-propionaldehyd und 81,0 g » 0,178 mol Octyltriphenyl-
phosphoniumbr omid.
ΙΕ-Spektrum: (CHCl,) 1621 und 1600 cm"1
MS: m/e 350 (M+), 335, 3O8, 281, 263, 251 und 91.
36 g (63 %) als öl aus 40,0 g = 0,157 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl) 2-methyl-propionaldehyd und 81,1 g » 0,173 mol Nonyltriphenylphosphoniumbromid.
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- ip
ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 1613 und 1592 cm"1
MS: m/e 364 (M+), 349, 321, 295, 273, 251 und 91.
Präparation. D
Ein Gemisch von 65 6 = 0,211 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylcis-oct-3-βη und 7,5 g 10 % Palladium-auf-Kohle in 100 ml Äthanol wurde für 1 Stunde in einer Parr-Vorrichtung "bei einem Wasserstoff druck von 3,4-5 bar hydriert. Weitere Portionen von 7,5 S 10 % Palladium-auf-Kohle wurden nach einer Beaktion von 1 Stunde bzw. 2 Stunden zugesetzt, und die Eeaktion vurde für weitere 12 Stunden fortgeführt. Das Beaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthanol filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Ol eingedampft. Pas öl wurde mittels Säulenchromatografie über 1 kg Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Hexan-Dichlormethan gereinigt, wobei 105 g (78 %) des Produktes als öl erhalten wurden.
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3571, 3311 und 1592 cm"1 MS: m/e 220 (M+), 205 und 135.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7,8 g (82 %) aus 13,0 g = 0,0406 mol 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyloct-2-enyl)-benzol; Produkt in Form eines Öles mit folgenden
Eigenschaften:
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3571, 3279, 1553 und 1527 cm"1
MS: m/e 234 (M+), 219, 191, 178, 164, 149, 135 und
11,7 g (78 %) als öl aus 23,0 g = 0,0912 mol 1-Benzyloxy-3-(1,1-
dimethyl-2-propenyl)-benz ο1 ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3534, 33ΟΟ, 1613 und 1587 cm"1
MS: m/e 164 (M+), 149, 135 und 108
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- IQ?
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21,0 g (84· %) als öl aus 37»3 6 ■ 0,140 mol 1-Benzyloxy-3-
(1,1-dimethyl-2-butenyl)-benzol
IB-Spektrum: (CHCl,) 3623, 3446 und 1613 cm"1 MS: m/e 178 (M+), 163, 135» 121 und 107
16 g (75 %) als öl aus 31 »0 g - 0,111 mol 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-2-pent enyl) -benzol
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1634·, 1623 und 1605 cm"1 MS: m/e 192 (M+), 135 und 108 18 g (74 %) als Öl aus 35,0 g - 0,119 mol 1-Benzyloacy-3-(1,1-
dimethyl-2-hexenyl) -benzol
IB-Spektrum: (CHCl,) 3650, 3390 und 1626 (breit) cm"1
MS: m/e 206 (M+), 191, 177, 163, 14-9 und 135.
20,6 g (86 %) als öl aus 34,5 g * 0,103 mol 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-2-nonenyl)-benzol
ΙΕ-Spektrum: (CHCl5) 3636, 3378 und 1613 (breit) cm"1 MS: m/e 246 (M+), 233, 192, 178 und 135· 21,0 g (65 %) als Öl aus 43,0 g » 0,123 mol 1-Benzyloxy-3-
(1,1-dimetnyl-2-decenyl)-benzol
Ifi-Spektrum: (CHCl5-) 3636, 3333 und 1613 (breit) cm"1
ϊ-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3333 und 3: m/e 262 (M+), 24-7, 206,
MS: m/e 262 (M"1"), 24-7, 206, 191, 178, 166, 155 und 135«
21 g (77 %) als öl aus 36 g - 0,099 mol 1-Benzyloxy-3-(1,1-
dimethyl-2-und e cenyl)-benzo1 ΙΕ-Spektrum: (CHCl3) 3534-, 3279 und 1597 cm"1
MS: m/e 276 (M+), 261, 220, 184· und 135
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Präparation E
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 110 g = 0,50 mol 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyloctan in 200 ml Kohlenstofftetrachlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 80 g = 0,50 mol Brom in 90 ml Kohlenstofftetrachlorid "bei einer Eeaktionstemperatur von <f JO 0G unter Kühlung gege"b©no Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt rad d&sn eingedampft, wobei 150 g (100 %) des Produktes als öl erhalten wurden.* IR-Spektrum: (CHCl3) 3559> 3289 und 1585 cm"1 MS: m/e 300, 289 (M+), 215» 213, 201, 199, 18? und 185
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt?
8,5 g (82 %) als Öl aus 7,8 g « 0,033 mol 2-(3-Hydrosyphenyl)-
2-methylnonan
IR-Spektrum: (CHCl5) 3279, 1615 und 158? em"1
MS: m/e 314» 312 (M+), 212, 210, 185 und 18?
12,7 6 (98 %) als öl aus 9?5O g = O9O579 m'ol 2-»(3-%droxyphenyl)
2-methyltiutan
IR-Spektrum: (CHCl5) 3521, 3279. 1608, 1600 rad 1577 cm""1
MS: m/e 244, 242 (H+), 229, 227, 215, 213, 187 «nd 185»
29,9 S (99 %) als Öl aus 21 s0 g ° 0,118 sol 2~(3-Hy&r©sgrphenyl)= 2-metiiylpentan
IH-Spektruisi (CHGl3) 3610, 3333» 1618 md 1600 esf1 MS: n/e 258, 2^6 (H+), 243, 241, 215, 213, 201, 1999
187 wan 185e
*™ V *πΓ"™ JLiJL viii™V Jli,yUX Iy-
22,8 g (100 %) als öl aus 16,0 g = O9O833 mol
y
Spej£taOTu (CHCl5) 3610, 3333 wad 1600 ea°1
§0981 1 /103
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MS: m/e 272 und 270 (M+), 215, 213, 187
in quantitativer Ausbeute als öl aus 20,0 g » 0,971 mol 2-(3-
Hydroxyphenyl)-2-methylheptan IR-Spektrum: (CHCl5) 3584, 3333 und 1600 cm"1
MS: m/e 286 und 284 (M+), 215, 213, 187 und 185.
23,2 g (85 %) als öl aus 20,6 g - 0,0831 mol 2-(3-Hydroxy-
phenyl)-2-methylde can
Ifi-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333 und 1661 cm"1
MS: m/e 328 und 326 (M+), 315» 311, 215 und 213.
in quantitativer Ausbeute als Öl aus 21,Og= 0,0802 mol 2-(3-
Hydroxyphenyl) -2-me thylunde can
IB-Spektrum: (CHCl,) 3571, 3333 und 1600 (breit) cm~1 MS: m/e 342 und 340 (M+), 215, 213, 187 und 185.
22,0 g (81 %) als öl aus 21,0 g » 0,0761 mol 2-(3-Hydroxy-
phenyl)-2-methyldodecan
Ifi-Spektrum: (CHCl3) 3597, 3333, 1613 und 1592 cm"1
MS: m/e 356 und 354 (M+), 340, 338, 215 und 213.
Präparation F
Zu einer auf -18 0C gehaltenen Aufschlämmung von 23,0 g - 0,575 mol Kaliumhydrid in 400 ml N,H-Dimethylformamid wurde während einer Zeitspanne von 45 Minuten eine Lösung von 150 g = 0,5 mol 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methyloctan in 400 ml N,N-Dimethylformamid bei einer Eeaktionstemperatur ^ -15 0C gegeben. Das Eeaktionsgemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt, danach
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ORIGINAL INSPECTED
wurde eine Lösung von 98»3 6 s °»575 mol Benzylbromid in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und für weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe des Reaktionsgemisches zu 6 1 Eiswasser abgestoppt. Das zersetzte Gemisch wurde sechsmal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Portionen von 1 1 Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
IR-Spektrum: (CHCl5) 1592 und 1575 cm"1
MS: m/e 390, 388 (M+), 375, 373, 354-, 352, 305, 303 und 91.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
10,4 g (95 %) als öl aus 8,5 g - 0,027 mol 2-(3-Hydroxy-4-bromphenyl)-2-methylnonan, 0,744- g * 0,031 mol Hatriumhydrid und
5,3 g * 0,031 mol Benzylbromid
IR-Spektrum: (CHCl,) 1600 und 1575 cm"1 MS: m/e 404, 402 (M+), 305, 303, 91
45,5 g (88 %) aus 38,0 g ■ 0,166 mol 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-
2-methylpropan
I1. 52-54 0C (aus Pentan)
IR-Spektrum: (CHCl,) 1600 und 1585 cm"1 MS: m/e 3^0, 318 (M+), 305, 303, 239 und 223
24,9 g (99 %) als Öl aus 17,3 g - 0,0777 mol 2-(4-Brom-3-hydroxypheny1)-2-methylbut an
IR-Spektrum: (CHCl3) 1600 und 1585 cm"1
MS: m/e 334, 332 (M+), 319, 317, 309, 303, 253, 223 .und 91.
34,3 g (99 %) als öl axis 25,7 g ■ 0,100 mol 2-(4-Brom-3-hydroxy
phenyl)-2-metnylpentan
IR-Spektrum: (CHCl,) 1610 und 1595 cm"1
MS: m/e 348, 346 (K+), 333, 331, 305, 303 und 91.
30 g (98 %) als Öl aus 22,7 S « 0,0831 mol 2-(4-Brom-3-hydroxy-
phenyl) -2-me thylhexan
IR-Spektrum: (CHCl5) 1605 und 1592 cm"1
MS: m/e 363 und 361 (M+), 305 und 303.
in quantitativer Ausbeute als öl aus 23,0 g » 0,0806 mol 2-(4-
Brom-3-nydroxypheny1)-2-metnylneptan IR-Spektrum: (CHCl5) 1600 und 1582 cm"1
MS: m/e 376 und 374 (M+), 305, 303, 215 und 213.
in quantitativer Ausbeute als öl aus 23,2 g « 0,0712 mol 2-(4-
Brom-3-kydroxyphenyl)-2-methyldecan IR-Spektrum: (CHCl3) 1600 und 1585 cm"1
MS: m/e 418 und 416 (M+), 305, 303, 215 und 213.
40,0 g (82 %) als Öl aus 27,3 6 - 0,113 mol 2-(4-Brom-3-hydroxy
phenyl) -2-me thylunde can
IR-Spektrum: (CHCl,) I6O5 und 1587 cm"1
MS: m/e 432 und 430 (M+), 305, 303, 215 und 213 27,5 g (100 %) als Öl aus 22,0 g » 0,0620 mol 2-(4-Brom-3-
hydroxyphenyl)-2-methyldodecan IR-Spektrum: (CHCl5) 1605 und 1592 cm"1
MS: m/e 446 und 444 (M+), 305 und
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Präparation G
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Aufschlämmung von 1,7 g β 4-2,5 mmol Kaliumhyurid in 35 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde langsam eine Lösung von 7,22 g = 38,2 mmol 4-Bromresorcin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, dann wurden 4·,54- ml = 38,2 mmol Benzylbromid langsam zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden bei O 0C gerührt und dann wurde es zu 200 ml kaltem Wasser und 200 ml Äther gegeben. Der !tierextrakt wurde zweimal mit Portionen von 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das rohe öl wurde mittels Säulenchromatografie über AOO g Kieselerdegel unter Elution mit 25 % Ather-Pentan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution erhalten wurden: 2,2 g (16 %) 2,4-Dibenzyloxybrombenzol, 0,21 g (2 %) 5~Benzyloxy»2->bromphenol und 3}52 g (33 %) 3-Benzyloxy-4—bromphenol
ΙΕ-Spektrum: (CHC1,) 3521, 3221, 1610 und 1600 cm"1 MS: m/e 280, 278 (M+), 189, 187 und 91°
Ifi-Spektrum: (CHCl3) 3546, 3257, I6O3 und 1585 ci°1 MS: m/e 280, 278 (M+) und 91°
Präparation H
Ein Gemisch von 3 s50 g = 12„5 amol 3raBenzyloxj'=4-'broaphenol, 3 5 46 g = 14-5 4- mmol 2-(5-Phenylpentyl)=methansulfonat und 5917 g s 37s5 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml I,H=>Dimethyl~ formamid wurde 6 Stunden auf 85 0C erhitzte Es i-zurde dann ab= gekühlt und zu 200 ml Wasser und 200 al Äther gegeben» Der organische Extrakt wurde zweimal mit Portionen von 150 ml Was= ser gewaschenj über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl
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eingedampft. Das öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2:1 Pentan:Methylenchlorid gereinigt, wobei 4,39 g (82 %) des gewünschten Produktes als Cl
erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl,) 1587 cm"1 MS: 426, 424 (M+), 280, 278 und 91
Präparation I
Ein Gemisch von 75»O = 0,397 mol 4-Bromresorcin, 95»1 ml = 0,80 mol Benzylbromid und 331 6 = 2,4 mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 400 ml N,N-Dimethylformamid wurde 12 Stunden bei 25 0C und 4 Stunden bei 85 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 1 1 Eis-200 ml Pentan-100 ml Äther gegeben. Die organische Phase wurde mit drei Portionen von 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 20 % Äther-Pentan schnellchromatografiert, wobei 80 g öl erhalten wurden. Das chromatografierte öl wurde aus Pentan bei 0 0C kristallisiert, wobei 45,0 g (30 %) der Titelverbindungerhalten wurden.
F. 37-38 0C (CHCl3) 1605 J und 1590 cm" - 4, 64 Br = 21 ,65 %
IR-Spektrum: m/e 370 (M+) , 368 und 91 - 4, 55 Br ■ 21 ,48 %
MS: C20H17BrO2:
Analyse auf berechnet: C . 03 H
gefunden: C · 95 H
njlgi
Präparation
2-^2-Methoxj
- 65,
* 64,
Eine Lösung von 51»7 g 1-Brompropylbenzol in 234 ml Äther wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden zu einem unter Rückfluß kochenden Gemisch von 7>32 g Magnesium in 78 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann wurde eine Lösung von 41,6 g 3-Methoxy-acetophenon in 78 ml Äther tropfenweise zugesetzt,
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11 b
und das Gemisch, für 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 234 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abgestoppt, die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung eines Öles eingeengt. Das öl wurde in einem 300 ml Äthanol, 2 ml konzentrierte Salzsäure und 5 g 5 % Palladium-auf-Kohle enthaltenden Gemisch, hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Präparation K
Ein Gemisch von 18,4 g 2-(3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan und 94 g Pyridinhydrochlorid unter Stickstoff wurde 2 Stunden auf 190 0C unter kräftigem Rühren erhitzte Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 200 ml 6K Salzsäure aufgelöst und mit Wasser auf 600 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat (4 χ 100 ml) extrahiert, die Äthylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des Rohproduktes konzentriert. Das Produkt wurde mittels Kiesei er de gel chromatografie gereinigt«
Präparation L
Ein Gemisch von 29,4 g « O913 aol 3=BensylO2syacetoph©non und 9055 g = 0,26 mol Carbätliossymethylentriphenylphosphoran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 1?0 0C erhitzt« Die klare Schmelze wurde auf Zimmerteaperatur abgekühlt„ mit Ither verrieben und dann dsr Niederschlag von Triphenylphosphin= 02d.d durch Filtration entfernte Das Piltrat tmrde unter Vakuum zn einem ölartigen Rückstand eingeengt, dieser t-jurde über I5OO g Sieselerdegel unter Elufcion mit Lösungen von BenzolsHexan mit
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2833836
zunehmender Benzolkonzentration, beginnend mit 40:60 und endend mit 100 % Benzol chromatografiert. Das Einengen der geeigneten Fraktionen ergab das Produkt als ölartigen Rückstand.
Präparation M
Eine Lösung von 17,8 g = 60 mmol Äthyl-3-(3-'benzyloxyphenyl)-crotonat in 250 ml Äther wurde zu einem Gemisch von 3»42 g = 90 mmol Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml Äther gegeben. Es wurden 0,18 g * 1,35 mmol Aluminiumchlorid zugegeben und das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Es wurden 3^ ml Wasser, 3>4· ml 6N Natriumhydroxidlösung und 10 ml Wasser dann nacheinander zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die ausgefallenen, anorganischen Salze wurden abfiltriert, und das Piltrat wurde dann im Vakuum eingeengt, wobei 3-(3-Benzyloxyphenyl)-butanol als öl erhalten wurde.
11,1 g = 58,1 mmol Tosylchlorid wurde zu einer Lösung von 14,5 E = 57 mmol 3-(3-Benzyloxyphenyl)-1-butanol in 90 ml Pyridin bei -45 0C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden auf -35 0C gehalten, dann wurde es mit 1500 ml kalter 2N Salzsäure verdünnt und mit Äther (5 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (4 χ 250 ml) gewaschen und dann über Na2S0^ getrocknet. Das Einengen der getrockneten Extrakte ergab das Produkt als Öl.
Präparation N
Eine Lösung von 4,56 g = 48,6 mmol Phenol in 40 ml Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 2,32 g * 48,6 mmol von zuvor mit Pentan gewaschenem 50 %igem Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid bei 60 0C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 60-70 0C gerührt, danach wurde eine Lösung von 18,9 g = 46 mmol 3-(3-Benzyloxyphenyl)-butyltosylat in 80 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das
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Reaktionsgemisch wurde bei 80 0C für 0,5 Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es wurde mit 2500 ml kaltem Wasser verdünnt und mit Äther (4 χ 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit kalter 2N Salzsäure (2 χ 300 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (3 x 300 ml) gewaschen, und dann über Na^SO^, getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt in Form eines Öles. Der ölartige Rückstand wurde in Benzol aufgelöst und durch 100 g Kieselerdegel filtriert. Das Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck ergab das Produkt als öl.
Präparation 0
Ein Gemisch von 17,5 g * 35»4 nimol 3-(3-Methoxyphenyl)-butyltriphenylphosphoniumbromid in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde zu 3»79 g ■ 35,4 mmol 4-Pyridin-carboxaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 1,87 g = 39 mmol 50 %igem Natriumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0-5 0C gegeben und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und dann mit 6N Salzsäure angesäuert. Die wäßrige, saure Lösung wurde mit Benzol (4 χ 50 ml) extrahiert. Sie wurde dann basisch gemacht und mit Benzol (3 x 50 ml) extrahiert. Das Eindampfen der vereinigten Extrakte nach dem Trocknen über MgSO^ lieferte 4-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-1-penten als öl.
Die katalytische Hydrierung des so hergestellten Pentenderivates in Äthanol bei 3»1 bar in Anwesenheit von 1 g 10 % Pd/C und 1 ml konzentrierter HCl ergab die Titelverbindung.
Das so erhaltene Pentanderivat wurde durch Erhitzen eines Gemisches von 25 mmol der Verbindung und 35 S Pyridinhydrochlorid unter einer Stickstoffatmosphäre auf 210 0C für 8 Stunden demethyliert»
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Das heiße Gemisch wurde in 40 ml Wasser eingegossen, und die erhaltene Lösung wurde mit 6N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Wasser und Pyridin wurden durch Destillation im Vakuum entfernt. Es wurden 50 ml Äthanol zu dem Rückstand zugesetzt, und die ausgefallenen, organischen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde über Kieselerdegel unter Verwendung von 4- 1 5 % Äthanol/Benzol, 1 1 10 % Äthanol/Benzol, 1 1 13 % Äthanol/ Benzol und 5 1 16 % Äthanol/Benzol als Elutionsmittel chromatografiert. Das Produkt wurde durch Einengen der geeigneten Fraktionen des Eluates isoliert.
Das 3-(3-Methoxyphenyl)-butyl-triphenylphosphoniumbromid wurde durch Rückflußkochen eines Gemisches von 78,5 mmol 1-Brom-3-(3-methoxyphenyl)-butan und 78,5 mmol Triphenylphosphin in 60 ml Xylol für 18 Stunden hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen und das Produkt in einem Vakuumexsiccator getrocknet.
Präparation P
Zu einer Lösung von 69»4- mmol Dimethylsulfoxoniummethylid in 65 ml Dirnethylsulfoxid bei Zimmertemperatur wurden 8,33 g = 55j5 mmol festes 3-Dime'th.oxyacetophenon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 25 0C und 0,5 Stunden bei 50 0C gerührt und dann gekühlt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und zu einem Gemisch von 200 ml Eiswasser-250 ml Äther- 2^> ml niedrig-siedendem Petroläther gegeben. Der organische Extrakt wurde zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zu einem öl eingedampft, das fraktioniert destilliert wurde.
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ORIGINAL INSPECTED
no
Präparation Q
Ein Gemisch von 30 ml = 250 mmol trockenem 2-Phenyläthanol und 690 mg = 30 mmol Natriummetall wurde 30 Minuten auf 110 C erhitzt. Die erhaltene 1M Lösung von Natrium-2-phenyläthoxid wurde auf 60 0C gekühlt, es wurden 1,69 g = 10,3 mmol 3-Methoxy-Λ-methylstyroloxid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 Stunden auf 60 0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Gemisch aus Äther und Wasser zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Überschüssiges 2-Phenyläthanol wurde durch Vakuumdestillation (K.~65 0C, 0,1 mm Hg) entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 300 g Kieselerdegel 60 unter Elution in 15-ml-Fraktionen mit 60 % Äther-Pentan gereinigt.
Präparation R
Zu einer auf 0 °Cggehaltenen Lösung von 4-98 mg = 1,74- mmol 2-(3-Methoxyphenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenyläthyläther in 2 ml Pyridin wurde tropfenweise 477 P^- - 5»22 mmol Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das ßeaktionsgemisch wurde auf 20 0C während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden kommen gelassen. Es wurde dann 1,5 Stunden bei 20 0C gerührt und dann zu 150 ml Äther und 100 ml 15 %iger Natriumcarbonatlösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 15 %iger Natriumcarbonatlösung (3 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde in 15 ml absolutem Äthanol aufgelöst, es wurden 100 mg Palladium-auf-Kohle zugesetzt und das Gemisch unter 1 bar Wasserstoffgas gerührt. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnähme wurde das Heaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mittels präparativer Schichtchromatografie auf Kieselerdegelplatten unter zweimaliger Elution mit 6:1 Pentan: Äther gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
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28 3b 8 3 6
Präparation S
Ein Gemisch, von 176 mg = 0,65 mmol 2-(3-Methoxyphenyl)-propyl-2-phenyläthylather, 0,4 ml = 4,96 mmol Pyridin und 4g= 34,5 mmol trockenem PyridinhydroChlorid wurde 6 Stunden auf 190 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Gemisch von 100 ml Wasser und 150 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und zusammen mit einem zweiten Ätherextrakt (50 ml) der wäßrigen Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Ol eingedampft. Bas Öl wurde mittels präparativer Schichtchromatografie über Kieselerdegelplatten unter sechsmaliger Elution mit 30 % Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Präparation T
Zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 1,0 mol Diphenylsulfo niumäthylid in 1 1 Tetrahydrofuran wurden langsam 1,0 mol 3-Methoxybenzaldehyd zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wurde bei -78 0G für 3 Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Es wurde dann zu Äther-Wasser zugesetzt, und die Ätherphase wurde abgetrennt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft. Fraktionierte Destillation des Rückstandes ergab die !Eitelverbindung.
Präparation U
Zu einer Lösung von 0,5 1 1M Natriumbutoxid in Butanol wurden 6, 6,33 mol 3-Methoxy-ß-methylstyroloxid gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 70 0C erwärmt, dann abgekühlt und zu einem Gemisch aus Äther-Wasser gegeben. Die Ätherlösung wurde abgetrennt, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt, 2-(3-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-propylbutyläther erhalten wurde. Es wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Pentan gereinigt.
Nach der Arbeitsweise der Präparation R wurde die Titelverbindung hergestellt.
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Präparation V
Eine Lösung von 5»7 Eil = 0,06 mol Phosphortribromid in 30 ml Äther wurde zu einer Lösung von 30,0 g = 0,143 mol 3-(3-Methoxyphenyl)-1-butanol in 20 ml Äther bei -5 0C bis -10 0C zugesetzt, und das Eeaktionsgemiseh wurde 2,5 Stunden bei =5 °C bis -10 0C gerührt. Es wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und für weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde über 200 g Eis gegossen, und das entstandene Gemisch wurde mit Äther (3 2: 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5 % Hatriumhydroxidlösung (3 3c 50 ml) und gesättigter Hatriumchloridlösung (1 χ 50 ml) gewaschen und über ÜTapSO^ getrocknet= Die Entfernung des Äthers und die Vakuumdestillation das Kückstandes ergab die Titelverbindungo
Präparation ¥
092 mol Matrium tiurden in 1,0 mol n~Propylalkohol aufgelöst und das Seaktionsgemisch x-rarde dann in einem Eisbad abgekühlte Dann trarden O92 mol 3-Benzyloxybenzyl Chlorid bei konstant am Eühren während einer Zeitspanne von 0,5 Stunden zugesetzt. Das Eisbad x*urde entfernt und di© Temperatur allmählich auf Rückfluß= temperatur angehoben« lach ^—stündigem Sückf lußkoeh@n wurde der überschüssige Alkohol durch Destillation unter vermindertes Druck entfernt ο Der Bückstand wurde mit Wasser sum Auflösen des vorliegenden Salzes behandelt und dann mit Diäthyläther extra= hiert. Der Extrakt tfurde mit Wasser gewaschen» über MgSO,. getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde ο
Präparation Σ
Eine Lösung von 25 g = 0,178 mol 3~Äthoxy~2=-cyclohexen-1-on in 25 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise (30 Minuten) zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 0,196 mol Lithiumdiisopropylamid (aus 27,4 ml = 0,196 mol Diisopropylamin und 85 ml = 0,187 mol 2,2M n-Butyllithium in Hexan) xn 125 ml Tetrahydrofuran
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gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten gerührt, dann wurden 65 ml * 0,374- mol Hexamethylphosphoramid und anschließend 38,9 ml = 0,383 mol 4-Brom-1-buten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen, 1,5 Stunden gerührt und die Reaktion durch Zugabe von 5 ml = 0,277 mol Wasser abgestoppt. Der größte Anteil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 1 Eiswasser und 500 ml Äther verdünnt. Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des rohen Öles ergab 10,1 g (29 %) der Titelverbindung.
K. 83 0C (0,02 Torr)
Präparation Y
Zu einer auf 0 0G gehaltenen Aufschlämmung von 1,06 g = 26 mmol Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Äther wurde eine Lösung von 10 g = 51 mmol 6-(3-Butenyl)-3-äthoxy-2-cyelohexen-1-on in 25 ml Äther gegeben, flach 1-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 ml 2N Salzsäure abgestoppt. Das Gemisch, dessen Reaktion abgestoppt war, wurde 30 Minuten gerührt und dann mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die Destillation des rohen Öles ergab 5,98 g (78 %) der Titelverbindung.
K. 133-136 0C (22 iorr)
Präparation Z
100 g = 0,257 mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan in 500 ml Tetrahydrofuran wurden langsam zu 12,3 g = 0,514- mol Magnesium mit einer Korngröße von 0,18 - 0,21 mm in einer solchen
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ORIGINAL INSPECTED
Geschwindigkeit, daß das Rückflußkochen aufrechterhalten wurde, gegeben. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bis zum Abkühlen auf Zimmertemperatur gerührt. Es wurde dann weiter auf 0 0C abgekühlt. Es wurden 29,8 ml » 0,385 mol Dimethylformamid tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch während einer Zeitspanne von 25 Minuten (Reaktionstemperatur ^ 10 0C) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen und 40 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe des Reaktionsgemisches zu 1800 ml kalter, gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung abgestoppt, und das Produkt wurde mit 1 1 Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 15OO ml gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als öl erhalten wurde. IR-Spektrum: (CHCl3) 1693, 1618 und 1580 cnT1 MS: m/e 338 (M+), 309, 253, 247 und 91.
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Claims (1)

  1. PC 59O1A
    Patentansprüche
    1. 3-C2-Hydxoxy-4-(substituierte)-phenyll-cycloalkanolderivate w - der folgenden allgemeinen Formel:
    OR,
    Z-W
    worin bedeuten:
    E einen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylrest in Form der folgenden Reste:
    A A B
    I-A
    A B
    R4 R2 I-C
    oder
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    I-D ·
    4 "2
    ORIGINAL INSPECTED
    worin A ein Wasserstoffatom ist und B ein Hydroxyrest, Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxymethylrest ist;
    R^ ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest P(O)(OH)2 oder Mono- oder Dinatrium- und -kaliumsalze hiervon, den Rest -OC(CHo)2COOH oder die Natrium- und Kaliumsalze hiervon, oder den Eest -CO(CH2) NRj-Rg, worin ρ eine ganze Zahl von 1 "bis 4- ist, jeder der Reste Rt- und Rg einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist oder die Reste R1- und R,- zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welcr-.3s sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring (Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoring mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) bilden;
    R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit;
    R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    R2. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß wenn R^ ein Methylrest ist, R1, ein Wasserstoff atom bedeutet;
    Z entweder
    a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, oder
    b) den Rest -(alk,.) -0-(alk2) - , worin jeder der Reste (alk^) und (alk2) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk^) + (alk2) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = O oder
    1 ist; und
    W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
    worin W^. ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
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    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, worin R,, der Best -CO(CH2) -KRcSg und/oder W ein Pyridylrest ist.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein gesättigter Cycloalkylrest ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Hydroxyrest ist, R^ ein Wasserstoff atom und Z ein Alkylenrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen sind.
    4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß
    Z ein Alkylenrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen und jeder der Beste W und IU ein Wasserstoffatom sind·
    5. Verbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R2 und R^ ein Wasserstoffatom und Z der Rest C(CH3)2(CH2)6 sind.
    6. Verbindung nach Anspruch 5T dadurch gekennzeichnet, daß
    R der Rest I-B ist, wobei die Verbindung 3-L2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl) -phenyl J - cyclohexano 1 is t.
    7. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R der Rest I-C ist, wobei die Verbindung 3-u2-Hydro3cy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-cycloheptane1 ist.
    8. Verbindung nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Alkylrest, jeder der Reste R, und R2^ ein Wasserstoffatom und Z der Rest C(CH,)2(CH2)6 sind.
    9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
    R der Rest I-B ist, R2 ein Methylrest ist, wobei die Verbindung J-C 2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohexanol ist.
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    10. Verbindung nacli Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß E der Rest I-B ist, B2 ein Alkenyl, B^ ein. Wasserstoff-
    atom ναού. Z der Best CCCEV^iCHvj)^ sind.
    11. Verbindung nach. Anspruch. 10, dadurch gekennzeichnet, daß Bp ein. 2-Propenylrest ist, wobei die Verbindung eis—3-L 2-Hydroxy-4— (1,1-dimethyIheptyl) -phenyl] —trans-4-propenyl cyclohexanol ist.
    12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
    fi der Best I-B, E2, ein Methylrest, B2 ein Wasserstoff atom und Z der Best GCCH^^CC^)« sind, wobei die Verbindung CXS-3-L 2-Hydroxy-4—(1,1-dimethyloctyl)-phenylj-trans-5-methylcyclohexanol ist.
    13. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Hydroxyrest, B^ ein Wasserstoff atom, Z der Best
    W der Eest —/OV W sind·
    Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Best -0-(alk2)-, worin (alk2) 4 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, und W ein Phenylrest sind.
    15· Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Best -0-CH(CH,)(CH2),- , B der Best I-B und jeder der Beste B2, B, und E^ ein Was ε erst off atom sind, wobei die Verbindung 3-^2-Hydroxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy)-phenyl!: cyclohexanol ist.
    16* Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B ein ungesättigter Cycloalkylrest ist.
    17· Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Hydroxyrest, jeder der Beste W und B,, ein Wasserstoffatom und Z ein Alkylenrest mit 8 bis 11 Kohlenstoff at omen
    sind.
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    18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Beste B2* ^* U31^L ^m. e^J1 Wasserstoff atom und Z der Best G(GH^)2(GHp)6 sind.
    i9· Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß E der Eest I-B ist, wobei die Verbindung 3-L2-Hydroxy-4-(1,1-d3Jnethylheptyl)-phenyl3-cyclohex-2-en-1-ol ist.
    20. 3-£2-Hydroxy-4-(substituierte)-phenylJ -cycloalkanonderivate der folgenden allgemeinen Formel:
    OR, R
    worin bedeuten:
    E einen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylrest einer der folgenden Formeln:
    R2 R3
    H-A
    H-B
    oder
    H-C
    U-D
    worin A und B zusammengenommen ein Oxo-, Methylenoder Alkylendioxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;
    y. ein Wasserstoff atom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Eest P(O)(OH)2 oder Mono- oder Dinatrium- oder -kaliumsalze hiervon, den Eest -0C(CH2)2C00H oder die Natrium- und Kaliumsalze
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    hiervon oder den Rest -CO(CH2) NR1-Rg, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4- ist, jeder der Reste R,- und R^ einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen sind, oder die Reste Sr und R6 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring (Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoring mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) bilden;
    R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit;
    R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß wenn R^ ein Methylrest ist, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet;
    Z entweder
    a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, oder
    b) den Rest -(alk^)m-0-(alk2)n- , worin jeder Reste (alk^) und (alk2) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus (alkp) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist; und
    W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
    worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor-, oder Chloratom ist,
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, worin R^ der Rest -CO(CH2) -1 und/oder W ein Pyridylrest ist;
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    sowie die Hemiketale solcher Verbindungen, worin A und B zusammengenommen ein Oxorest und E^ ein Wasserstoffatom sind, sowie die Ketale mit Alkanolen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen solcher Verbindungen, worin A und B zusammengenommen ein Oxorest und Ex, ein Wasserstoffatom sind.
    21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß
    E ein gesättigter Cycloalkylrest, A und B zusammengenommen ein Oxorest, Z ein Alkylenrest und R, ein Wasserstoffatom sind.
    22. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen und jeder der Eeste W, E2 und E^ ein Wasserst off atom sind.
    23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß E der Eest H-B und Z der Eest -C(CH5)2(CH2)6 sind, wobei die Verbindung 3-^4— (1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylI-cyclohexanon ist.
    24. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß E der Eest H-C und Z der Eest -C(CH,)2(CH2)6 sind, wobei die Verbindung 3-l4-(1,1-Dime thy lheptyl)-2-hydroxyphenyl> cycloheptanon ist.
    25. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß E2 ein Methylrest, Z ein Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, jeder der Eeste E,, E^ und W ein Wasserstoff atom und E der Eest H-B oder H-C sind.
    26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß E der Eest II-C,und Z der Eest C(CH5)2(CH2)6 sind, wobei die Verbindung 3-l4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl~- 4-methylcycloheptanon ist.
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    -S-
    2'7. Arzneimittel in Einheitsdosisformt gekennzeichnet durch einen Gehalt eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder· Verdünnungsmittels und einer analgetiseh, tranquillierend, s edier end, als Äntiangstmittel oder als AntieonvulsivTim wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formel:
    z-w
    worin bedeuten:
    R eine gesättigte oder ungesättigte Cycloalkyleinheit in Form der folgenden Reste:
    A A B x^7\ oder
    Zl-A
    X-B
    I-D
    worin A, alleine genommen, ein Wasserstoffatom ist und B, alleine genommen, ein Hydroxyrest, Hydroxymethylrest oder Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, oder
    A und B, zusammen genommen, ein Oxo-, Methylen- oder Alkylendioxyrest mit 2 bis M- Kohlenstoffatomen sind, ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest P(O)(OH)2 oder Mono- oder Dinatrium- und -kaliumsalze hiervon, den Rest -C0(CH2)2C00H und die Natrium- und Kaliumsalze hiervon oder den Rest -CO(CH2) NRnRg, worin ρ eine ganze Zahl von 1 "bis 4 ist, jeder der Reste Rr und Rg einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die Reste Rc und R^
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    2833836
    zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebuanden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen fiing (Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder H-Alkylpiperazinoring mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) "bilden;
    Ro Qi-n Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit;
    R-r ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest; E^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß wenn R, ein Methylrest ist, E^ ein Wasserstoffatom bedeutet;
    Z entweder
    a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, oder
    b) den Eest -(alk^)m-0-(alk2)n- , worin jeder der Beste (alk^) und (aiko) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk,,) plus (alk2) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = oder 1 ist; und
    W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Hest
    worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, worin E^ der Eest -CO(CH2) KE5E6 und/ oder W ein Pyridylrest ist.
    28. Arzneimittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß E eine gesättigte Cycloalkyleinheit ist.
    29. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Ex., E,, E^ und W ein Wasserstoff atom, E2 ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und Z ein Alkylenrest sind.
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    283383a
    30. Arzneimittel nach. Anspruch 29, dadurch, gekennzeichnet, daß R der Rest I-B oder I-C und Z ein Alkylenrest mit 8 bis
    11 Kohlenstoffatomen sind.
    31. Arzneimittel nach Anspruch 30» dadurch, gekennzeichnet, daß R der Rest I-B, Z der Rest C(CH,)2(CH"2)6 und R2 ein Wasserstoff atom sind, wobei die Verbindung 3-l4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylJ-cyclohexanol ist.
    32. Arzneimittel nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R der Rest I-C, Z der Rest C(CH3)2(CH2)6 und R2 ein Methylrest sind, wobei die Verbindung 3-l4—(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyll —^-methylcycloheptanol ist.
    33. Arzneimittel nach Anspruch 275 dadurch gekennzeichnet, daß A und B zusammen genommen ein Oxorest sind.
    34. Arzneimittel nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R der Rest I-B oder I-C, jeder der Reste R^, R,, R^ und W ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und Z ein Alkylenrest sind.
    35. Arzneimittel nach Anspruch 34-, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen ist.
    36. Arzneimittel nach Anspruch 35? dadurch gekennzeichnet, daß R der Rest I-B, R2 ein Methylrest und Z der Rest -C(CH^)2-(CILj)g sind, wobei die Verbindung 3-l 4-(i ,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylj -4—methyl cyclohexanon ist.
    37· Arzneimittel nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R der Rest I-C, R2 ein Wasserstoffatom und Z der Rest C(CH2)2(CH2)6 sind, wobei die Verbindung 3-l4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cycloheptanon ist.
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    38. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 20 als Analgetikum.
    39. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-l4-(1, 1-Birne thylheptyl)-2-hydroxyphenyl!-cyclohexanol ist.
    40. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-l4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]~4-methylcyclohexanol ist.
    41. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-l4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylj-cycloheptanon ist.
    42. Verfahren zur selektiven Alkylierung eines 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanone mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyleinheit an der 4-Hydroxygruppe, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:
    (a) die Umwandlung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons zu einem Ketal mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    (b) die Alkylierung des Produktes aus Stufe (a) mit einer Verbindung der folgenden Formel:
    W-Z-Y
    worin Y ein Chloratom, Bromatom, Mesyloxyrest oder
    Tosyloxyrest ist,
    Z ein Rest -(alJ^)- ist, worin (alk2) ein Alkylenrest
    mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, und
    W ein Wasserstoffatom, ein Pyridylrest oder der Rest
    » worin W^, ein Wasserstoff-, Fluor- oder
    Chloratom ist; und
    (c) Behandlung des alkylierten Produktes von Stufe (b) mit verdünnter Säure.
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    2839835
    43. Verfahren nach Anspruch 4-2» dadurch gekennzeichnet, daß das Ketal durch Reaktion des 3-(2i4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons mit einem EriaIkylformiat gebildet wird.
    44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen formel:
    OR.,
    Z-W
    worin bedeuten:
    R ein gesättigter oder ungesättigter Cycloalkylrest in Form von
    Ά Β
    A B
    I-D
    worin A ein Wasserstoffatom und B ein Hydroxy- oder Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind; ein Wasserstoff atom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest P(O)(OH)2 oder Mono- oder Dinatrium- oder -kaliumsalze hiervon, den Rest -OC(CH2)pCOOH oder die Natrium- oder Kaliumsalze hiervon oder den Rest -CO(CH2) HR1-Rf-1 worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder der Rest R^ und Rg einzeln genommen ein VTasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die Reste Er und Rg zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an
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    welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Hing (Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholine- oder U~Alkylpiperazinoring mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) "bilden; ein Wasserstoff atom, einen Alkylrect mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit;
    E, ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest;
    E^ ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    Z einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder den Eest - CaIk^)-O-CaIlCg)n- , worin jeder der Beste (allO und (ali^) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in jedem der Eeste (alk^) plus (alJb^) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist; und
    W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Eest
    worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, worin Ex. der BeSt-CO(CI^) NRcRg und/ oder W ein Pyridylrest ist;
    dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin A und B zusammen genommen ein Oxorest sind und die Eeste B,j, E2, E,, E^, Z und W die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, reduziert wird und gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen durchgeführt wird:
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    (a) die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin OR. und/oder B ein Hydroxyrest ist/sind;
    (b) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, worin OR und/oder B eine Estereinheit ist/sind;
    (c) Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I, worin IL der Eest -CO(CH2) KRcEg und/oder V ein Pyridylrest ist.
    4-5· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    -Z-W
    worin Rx., Rp, Z und V die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Q der Rest -CH2- , -CH2CH(R4)- , -(CH2)2CHR^ oder -(CH2)^CHR4 ist, und A und B zusammen genommen ein Qxorest oder Methylenrest sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden Formel
    Z-W
    worin R^' eine Hydroxyschutzgruppe ist und Z und W die
    zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
    einer Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der Formel
    worin R2 und Q die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, unterzogen wird und dann gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen durchgeführt wird:
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    (a) Entfernung der Hydroxyschutzgruppe; Cb) Acylierung einer Verbindung der Formel I', worin R* ein Wasserstoffatom ist;
    (c) die Durchführung einer Wittig-Reaktion mit einem Methylid an einer Verbindung der Formel I1, worin A und B zusammen genommen ein Oxorest sind unter Bildung einer Verbindung, worin A und B zusammen genommen ein Methylenrest sind;
    (d) Durchführung einer Hydroborierung-Qxidation an einer Verbindung der Formel I', worin A und B zusammen genommen ein Methylenrest sind;
    (e) Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I1, worin E1 der Rest -CO(CH2) HRcR6 und/oder W ein Pyridylrest sind.
    46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    Q ,! OR1 I"
    Z-W
    worin A, B, R1-, Ro, Z, W und Q die in Anspruch 45 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden Formel:
    Z-W
    worin R^1 die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, einer Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der folgenden Formel,
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    283883$
    R1' -R2
    worin. alkyl ein Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoff atomen
    unterzogen wird und dann gegebenenfalls vor oder nach, der Entfernung der Byd^oxyschutzgruppe eine oder mehrere der folgenden Stufen durchgeführt wird:
    (a) Isomerisierung einer Verbindung der Formel I" durch Ketalisierung unter Bildung des entsprechenden 3*4— ungesättigten Ketals;
    (b) Deketalisierung des 3,4—ungesättigten Ketals aus Stufe (a)
    (c) Durchführung einer Reaktion mit Dimethylkupferlithium an einer Verbindung der Formel I" unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel
    Z-W
    worin A, B, R1, Ep, Z, W und Q die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen;
    (d) Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I", worin R^ der Rest -CO(CH2) HR5R6 und/oder W ein Pyridylrest ist.
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