DE2542612A1 - Polyenverbindungen - Google Patents

Polyenverbindungen

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DE2542612A1 DE19752542612 DE2542612A DE2542612A1 DE 2542612 A1 DE2542612 A1 DE 2542612A1 DE 19752542612 DE19752542612 DE 19752542612 DE 2542612 A DE2542612 A DE 2542612A DE 2542612 A1 DE2542612 A1 DE 2542612A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
R2
in der eines der beiden Symbole R, und R- Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R- und Rr von Halogen verschieden ist, R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
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sowie Salze dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten vornehmlich "bis zu 6 Kohlenstoff atome , wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxygruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoff atome, wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-gruppe,
Von den Halogenatomen sind !Fluor und Chlor bevorzugt.
Die Aminogruppe kann durch verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl, z.B. durch Methyl, Aethyl, Isopropyl mono- oder di-substituiert sein.
Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit
7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest, in Präge. Die genannten Alkoxyreste können durch funktioneile Gruppen z.B. durch Stickstoff-haltige Gruppen substituiert sein wie beispielsweise ,durch eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Amino- oder Morpholino-gruppe, oder durch, einen Piperidyl- oder Pyridyl-rest.
Auch die Alkenoxy- und Alkinoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxy-reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Allyloxy- oder Propargyloxyrest.
Die Alkanoyloxymethyl-gruppen leiten sich vornehmlich, von niederen Alkancarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalin-säure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoff-
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~ 3 —
^ b A 2 6 1 2
atomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearin-säure ab.
Die Carbamoy!gruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder Isopropyl, mono- oder di-substituiert sein, wie z.B. die Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.
Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonylgruppen sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder Pyrrolidino-rest.
Repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse sind
der 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
der 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
der 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
der 9-(5-Chlor-2,4-dimethoxy-6-methyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
der 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
der 9-(2,5,6-Trichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
Π π
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der 9-(6-Methyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-3f7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
der 9-(2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
I I TTT
in denen m = 0 und η = 1, oder m = 1 und η = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol entweder eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[X],^Tv , worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -OHp-P[Z]?,
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2b426
worin Z einen Alkoxyrest darstellt; oder eines der beiden Symbole A und B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl, und das andere Symbol eine Sulfonylmethylgruppe der Pormel -CH2-S" /worin B einen gegebenenfalls durch
eine oder Hehrere Elektronen abstos sende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, bedeutet; die Reste R,, Rp, R_, R., und R1- die oben gegebene Bedeutung haben; und R17 Carboxyl, Alkoxy carbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet; R7, falls B die Pormylgruppe darstellt, zusätzlich • Alkoxymethly und Alkanoyloxymethyl; und R17, falls B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl darstellt, zusätzlich Pormyl, Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl; und R7, falls B eine Triarylphosphoniummethylgruppe, eine DialkoxyphospkLnylmethylgruppe oder eine Sulfonylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Forrnyl bedeutet,
umsetzt und eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls .vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet, und dass man eine erhaltene Säure oder ein erhaltenenes Amin erwiinsentenfalls in ein Salz
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überführt, oder dass , man eine Carbonsäure der Formel I in einen Carbonsäureester der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt, oder dass man einen Carbonsäureester der Formel I in eine Carbonsäure der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt, oder dass man eine Carbonsäure der Formel I oder einen Carbonsäureester der Formel I zum entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder dass man eine Alkoholester der Formel I verseift, oder dass man eine Alkohol oder Alkoholester der Formel I zur entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CHp-P[X] „ ^ Y^ mit X bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder-Alkoxysubstituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl und p-Methoxyphenyl. Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die in der Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel mit Z bezeichneten Alkoayreste sind vornehmlich.
niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Aethosy.
Als Beispiele für die in der Sulfonylmethylgruppe der Formel -CHp-S~° mit E bezeichneten, gegebenenfalls durch, eine
oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach, anziehende Gruppen substituierten, Aryl- oder Aralkenylreste können genannt werden: Phenyl und Styryl, beide Reste in o-, m- oder p-Stellung gegebenenfalls substituiarb durch
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- Methoxy, Phenoxy, Acetoxy;
- Dimethylamine, Phenylmethylamino, Acetylamino;
- Thiomethyl, Thiophenyl, Thioacetyl;
- Chlor, Brom;
- Cyan; oder
- Nitro in m-Steilung.
Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z.B. auf folgendem Wege erhältlich:
Verbindungen der allgemeinen Formel II in der m = 0 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe[lla] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [lic] bedeutet, können z.B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes durch die Reste IL -Rp--substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoff säure, z.B. in Gegenwart von konz. Salzsäure gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig mit Formaldehyd behandelt und das entstehende, durch die Reste R-j-Rpj-substituierte Benzylhalogenid [ein Halogenid der Formel II, in der m = O ist und A eine Halogenmethylgruppe bedeutet (Hi)], in an sich bekannter Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbe~.-sondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Eine, in dem vorstehend genannten, durch die Reste R,-Rf--substituierten Benzol vorhandene Alkoxygruppe, kann z.B. durch Alkylieren einer vorhandenen Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Methyl;jodid oder Dimethylsulfat um.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = 1 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [lib] oder eine Dialkroxy-
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phosphinylmethylgruppe [lld] bedeutet, sind z.B. auf folgendem Wege erhältlich.: Man unterwirft das entsprechende, durch die Reste R-j-R^-substituiarte Benzol zunächst einer lOrmylierungsreaktion, indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungsmittel einwirken lässt. Dies kann z.B» in der Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Pormylierungsreagentien kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid■und Eisentrichlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise Phosphoroxychlorid und Methansulf οchlorid.
Die lOrmylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Ueberschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen empfiehlt es sich Jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Nitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen.
Der erhaltene durch die Reste Rn-R,- substituierte Benz-
1 ο
aldehyd kann anschliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d.h. in einem Temperaturbereich von etwa 0-300O in Gegenwart von Alkali z.B. in Gegenwart von verdünnter wässriger Natronlauge zu dem durch die Reste R1-Rj- substituierten Phenyl-but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion z.B. mit einer Grignardreakt±on durch Addition von Acetylen in das entsprechende durch den Rest B-i substituierte Phenyl-^-methyl-^-hydroxy-penta-^en-l-in überge
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führt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise -vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Aethylencarbinol kann anschliessend unter Ally!umlagerung durch Behandeln mit einem Triarylphosphin, insbesondere mit Triphenylphosphin,in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs wie Chlor- oder Bromwasserstoff oder in Gegenwart von Schwefelsäure,in einem Lösungsmittel,z.B. in Benzol,in das gewünschte Phosphoniumsalz der Formel Hb, in der m = 1 ist, übergeführt werden. Das tertiäre Aethylencarbinol kann des weiteren nach erfolgter Halogenierung zu einem Halogenid der !Formel II. , in der m = 1 ist und A eine Halogeranetiiylgruppe bedeutet ClIk], mit einem Trialkylphosphit z.B. mit T^iäthylphosphit in das entsprechende Phosphonat der Formel Hd gewandelt werden.
Verbindungen der Formel II , in der m = 0 ist und A eine Sulfonylmethlylgruppe bedeutet [He], können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch die Reste R,-R^-substituiertes Phenol oder ein entsprechendes Halogenbenzol in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, oder in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder auch in Eisessig löst und bei Raumtemperatur mit einer Sulfin-
Q_
säure der Formel „0~S-E, in der E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende oder Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, oder mit einem Alkalisalz dieser Sulfinsäure umsetzt. Das SuIfon kann aus dem Reaktionsgemisch z.B. in der Weise isoliert werden, dass man die Reaktionslösung durch Zugabe einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral stellt und das SuIfon mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. mit Essigsäureäthylester oder Aether extrahiert.
Verbindungen der Formel II ., in der m = 1 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bea&ätet [Hf] sind in analoger Weise
6 0 9 8 1 7 / 1 2 8#5
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durch Umsetzen eines durch, die Reste Rn -!{.,--substituierten
1 0
Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol oder eines entsprechenden Halogenide mit der vorstehend beschriebenen Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure erhältlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel II , in der m = O ist und A die Formylgruppe bedeutet Ellg]fkönnen z*B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch, die Reste R,-R^-substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert. Man erhält auf diese Weise ausgehend von dem durch die Reste Rn-R,--substituierten Benzol unmittelbar den durch die Reste R1-R1--
1 Ό
substituierten Benzaldehyd.
Verbindungen der allgemeinen Formel II , in der m = 1 ist und A die Formylgruppe bedeutet [Ilh], lassen sich z.B. in der Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Hb näher beschriebene, durch die Reste R,-R^-substituierte, Phenyl-but-3-en-2-on nach Wittig mit Aethoxycarbonyl-methylen-triphenylphosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäureäthylester umsetzt. Der erhaltene durch die Reste R^-R^-substituierte Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-1-säureäthylester wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aether oder in Tetrahydrofuran zu dem durch die Reste Rn-R1--substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten durch R^-R^-substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al der Formel Hh oxydiert.
Die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu:
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Verbindungen der IOrmel III, in der η = O ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [lila] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [IHc] bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine gegebenenfalls veresterte 4-Halogen-3-niethylcrotonsäure oder einen veräther-. ten 4-Halogen-3-methyl-crotyl-alkohol mit einem Triary!phosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Tripheny!phosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosph.it, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Verbindungen der Formel III, in der η = 1 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [HIb] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [HId] bedeutet, lassen sich z.B. in der Weise gewinnen, dass man die Pormylgruppe eines Aldehyds der Formel III , „n der η = 1 ist und B die Formylgruppe bedeutet tlllh]# mit Hilfe eines Metallhydrids z.B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol z.B. in Aethanol oder Isopropanol zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z.B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-carbonsäure, ein Halogenid der Formel III, in der η = 1 ist, und B eine Halogenmethylgruppe bedeutet [HIb], oder ein Derivat dieser Säure mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Diäthylphosphit zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel IHb oder zu dem Phosphonat der Formel IHd umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III, in der η = 0 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet [IIIe]/lassen sich z.B. in der Weise darstellen, dass man 4-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-l-al oder das Acetat dieses Alkohols oder das entsprechende Bromid in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in Isopropanol oder n-Butanol, wie vorstehend beschrieben mit der oben definierten Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure umsetzt.
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Verbindungen der Formel III , in der η = 1 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet. [HIf3 lassen sich in analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzen von beispielsweise 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4-6-trien-l-säure oder dem Acetat dieses Alkohols oder dem entsprechenden Bromid mit der oben definierten Sulfinsäure herstellen.
Verbindungen der Formel III , in der η = 0 ist und B die Formylgruppe bedeutet [IUg] können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, 25.B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z.B. in einem zwischen 60 und 1100C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 3-Pormyl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel III , in der η = 1 ist und B die Formy!gruppe bedeutet [HIh] # lassen sich z.B. in der Weise herstellen, dass man auf 4»4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis -200C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en, mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formylcrotonsäure oder mit einem gegebenenfalls veresterten 3 crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel illh verknüpft.
Gemäss der Erfindung werden:
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Phosphoniumsalze mit Aldehyden
oder
- Phosphoniumsalze mit Aldehyden
oder _ Phosphonate
mit Aldehyden oder
Phosphdntat« mit Aldehyden
oder
Sulfone mit Halogeniden
oder
Sulfone mit Halogeniden
umgesetzt.
der Formel Ha oder Hb der Formel IHh oder IHg
der Formel IHa oder IHb der Formel Hh oder I Ig
der Formel Hc oder Hd der Formel HIh oder IHg
der Formel IHc oder IHd der Formel Hh oder Hg
der Formel He oder Hf der Formel IHk oder HIi
der Formel IHe oder IHf der Formel Hk oder Hi
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholatea, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Nach der von Horner angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von
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Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholate in einem Alkanol, z.B. mit Hilfe von Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Nach der von Julia angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe eines Kondensationsmittels, zweckmässig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels miteinander verknüpft. Als Lösungsmittel geeignet sind z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid, sowie ferner Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder tert.Butanol. Von den als Kondensationsmittel in Frage kommenden vornehmlich starken Basen können beispielsweise genannt werden: Alkali- und Erdalkali-carbonate, insbesondere Natriumcarbonat; Alkalimetallhydroxyde wie Kaliumoder Natriumhydroxyd; Alkali- und Erdalkalialkoholate wie Natriummethylat und insbesondere Kalium-tert. Butylat; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid; Alkylmagnesiumhalogenide wie Methylmagnesiumbromid; sowie ferner auch Alkalimetallamide wie Natriumamid. Die Verknüpfung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes, z.B. in einem zwischen -50° und -800C liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d.h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphoniumsalz, Phosphonat oder SuIfon zu isolieren miteinander zu verknüpfen.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit
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Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan wenn Lithiumalurainiumhydrid verwendet wird, und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxyäthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.
Ein Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dirnethoxy=- Uthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate s in einem Alkanol in einem zwischen 0 und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich, mit einem Alkyl-
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halogenid, z.B. mit Aethyljodid, veräthert werden.
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Ein Alkoholester kann in an sich bekannter
Weise, z.B. wie vorstehend bei der Verseifung der Carbonsäureester beschrieben, verseift werden.
Ein Alkohol der Formel I oder ein Ester dieses Alkohols kann in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden Säure der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird vorteilhaft mit Silber(I)oxyd und Alkali in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Ein Amin der Formel I bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, z.B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z.B. mit der Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze.
Die Verbindungen der Formel I können als eis/trans Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünscht enf alls in die eis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
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Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Feoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systematische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatolo— gischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der lOrmel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen "bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Yerbindungsklasse ist gering. Verabreicht man beispielsweise 9-(2-Chlor-4-Bietho:xy-3,5,6-trimethy1-phenyl)-3,T-dimethyl-nona-2,4*6,8-tetraen-1-säureäthylester intraperitoneal an 30 g schweren Mäusen in einer Tagesdosis von 200 mg/kg, so zeigen sich nach 14 Tagen [insgesamt 10 Applikationstagen] keinerlei Anzeichen einer A-Hypervitaminose.
Erst bei einer Tagesdosis auf 400 mg/kg zeigen sich nach 14 Tagen [insgesamt 10 Applikationstagen] an den Tieren erste Anzeichen einer leichten A-Hypervitaminose, die sich in einer Gewichtsabnahme von 20$, einem massigen Haarausfall und einer geringen Schuppung der Haut manifestieren.
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Paprtllomtest regressieren mit Dimeiihylbenzanthracen und Erotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser
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der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylphenyl)—3 > 7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure äthylester
bei 400 mg/kg/Woche um
bei 200 mg/kg/Woche um 45$ ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen,inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrenaprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
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Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynarnisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahremsprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca 0,01 bis ca 0,3/^ige, vorzugsweise 0,02 bis O.l^ige, Lösungen sowie ca 0,05 bis ca 5$ige, vorzugsweise ca 0,1 bis ca 2,0#ige, Salben oder Cremen geeignet.
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Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherole N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
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Beispiel 1
9,9 g 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-t rime thy 1-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 4f16 g 7-ilormyl-3-methyl-octa-2,4>6-trien-l-säureäthylester bei 2O0C tropfenweise mit 10 ml einer aus 0,460 g Natrium und 10 ml abs. Aethanol frisch bereiteten Lösung von Natriumäthylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in 100 ml Wasser eingetragen und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird 3 mal mit Methanol/Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeh dampft. Der Rückstand wird durch Absorption an Eieselgel [Elutionsmittel: Methylenchlorid/Hexan 8:2] gereinigt. Der aus dem Eluat erhaltene 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5»6-trimethyl-phenyl)· 3,7-dimethyl- nona-2,4»6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 900C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-Chlor-4-inethoxy-3»5,6-trime thy 1-benzy l-triphenylphosphoniumchlörid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
189 g 3-Chlor-4,6-dimethyl-benzylchlorid werden in 1500 ml 5 η-Natronlauge eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren innerhalb 2 Stunden mit 195 g Zinkstaub versetzt. Die Temperatur der exotherm verlaufenden Reaktion wird durch Kühlen auf 700C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 50° C nachgerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird 3-mal mit 800 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-3,5,6-trimethyl-benzol wird durch Adsorption an Eieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Methylenchlorid 9:il gereinigt. Die
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Verbindung siedet bei 81°C/9 Torr.
70 g 2-Chlor-3,5,6-trimethyl-benzol werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren in 400 ml auf 0° vorgekiih.lter Salpetersäure [7O76 v/v] eingetropft. Das Gemisch wird bei langsam ansteigender Temperatur bis auf +200C 4 Stunden nachgerührt, danach in Eiswasser eingetragen und erschöpfend mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird 6 mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-4-nitro-3,5,6-trimethyl-benzol wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Benzol 3:7] gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther bei 790C
114,5 g 2-Ghlor-4-nitro-3,5,6-trimethyl-benzol werden in 300 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit 300 ml Aethanol verdünnt und nach Zugabe von 20 ml Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 43 1 Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird unter Begasen mit Kohlendioxyd abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4-Amino-2-chlor-3,5,6-trimethyl-benzol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 930C.
65 g 4-Amino-2-chlor-3»5 > 6-trimethyl-benzol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach in 250 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Die Temperatur steigt dabei bis auf +600C. Das G-emisch wird durch allmähliche Zugabe von 750 g Eis auf 0° gekühlt und danach innerhalb 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 26,4 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 0 bis + 100C weitergerührt und anschliessend filtriert. Dem Filtrat wird unter tropfenweiser Zugabe von 600 ml Schwefelsäure [50 VoI fo] einer
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Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wird 3mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenehloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-4-hydroxy-3,5,6-trimethyl-benzol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 970C
76 g 2-Chlor-4-hydroxy-3,5,6-trimethyl-benzol werden nach Zugabe von 400 ml Methanol und 85,5 ml Dimethylsulfat unter Rühren tropfenweise mit 256,5 ml Kalilauge [25$ g/v] versetzt. Das sich dabei bis zum Sieden erhitzende Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückflussbedingungen nachgerührt und ansGhliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird 3 mal mit 600 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzol siedet bei"77-790C/! Torr.
65,35 g 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzol werden mit 235 ml Essigsäure, 446 ml Salzsäure [37 g/v] und 107 ml lOrmaldehyd (35$) vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 700C gerührt und nach dem Erkalten in 2000 ml Wasser eingetragen. Die wässerige Lösung wird 3mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird 3 mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2~Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzylchlorid wird durch Adsorption am Kieselgel [Elutionsmittel: tiefsiedender Petroläther] gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther bei 59-630C
70,8 g 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzylchlorid werden in 500 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 77 g Triphenylphosphin versetzt und 18 Stunden bei 1000C gerührt.
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Das sich in weissen Kristallen abscheidende 2-Chlor-4-*tethoxy-3,5,6-tr ime thy 1-benzyl-triphenylphosphoniuinchlorid wird mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Phosphoniumsalz schmilzt bei 2150C.
Der als Kondensationskomponente gesetzte 7-Formyl-3-methyl-OOta-2,4 > 6-trien-l-säureäthylester kann ζ.Β. wie folgt hergestellt werden:
2700 ml flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer geringen Menge Eisen(III)nitrat unter Rühren und Kühlen portionenweise mit 169t5 g Kalium versetzt. Sobald die anfänglich blaue Farbe verschwunden ist, d.h. nach etwa 30-45 Minuten, wird Acetylengas in einem Strom von 3 l/min, solange eingeleitet, bis die dunkle Farbe des Reaktionsgemisches sich aufhellt. Danach wird der Gasstrom auf 2 l/min, gedrosselt und das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 500 g Methylglyoxal-dimethylacetal in 425 ml abs. Aether versetzt. Das Begasen mit Acetylen wird unter Rühren noch 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend portionenweise mit 425 g Ammoniumchlorid versetzt, unter Abdampfen des Ammoniaks innerhalb 12 Stunden allmählich auf 300C erwärmt und mit 1600 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4>4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol siedet nach der Rektifikation bei 330C/ 0,03 Torr; n^5 = 1,4480.
198 g 4,4~Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol werden in 960 ml hochsiedendem Petroläther gelöst und nach Zugabe von 19,3 5%-igem Palladiumkatalysator und 19,3 g Chinolin unter Hbrmalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme von 33»5 1 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol siedet nach der Rektifikation bei 70-72°C/l8 Torr.
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195 ml Phosgen werden bei -100G in 1570 ml Tetrachlorkohlenstoff eingeleitet. Die Lösung wird nach Zugabe von 213 g Pyridin bei einer Temperatur von -10 bis -200C tropfenweise mit 327 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren langsam bis auf 250O erwärmt, 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, auf 150C gekühlt und mit 895 ml Wasser versetzt. Die Wasserphase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird nach 12-stündigem Stehen in der Kälte mit 448 ml 5^~iger Schwefelsäure versetzt, 5 Stunden gerührt, danach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-IOrmyl-4-chlor-but-2-en siedet nach der Rektifikation bei 37-40°C/l,8 Torr; n^5 = 1,4895.
165,7 g 2-IOrmyl-4-Chlor-but-2-en werden in 840 ml Benzol gelöst und mit 367 g Tripheny!phosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffbegasung 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach auf 200C abgekühlt. Das ausgefallene 2-Formyl-but-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt nach dem Waschen mit Benzol und Trocknen bei 250-2520O.
212,6 g 2-IOrmyl-but-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid und 95 g 3-iOrmylcrotonsäureäthylester werden in 1100 ml Butanol eingetragen und bei 50C mit einer Lösung von 57 g Triäthylamin in 60 ml Butanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 6 Stunden bei 250G gerührt, danach gekühlt in Wasser eingetragen und erschöpfend mit Hexan extrahiert. Die Hexanphase wird zunächst wiederholt mit Methanol/Wasser (6:4), dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird 12 Stunden durch Schütteln mit Jod isomerisiert. Das Jod wird durch Zugabe von Natriumthiosulfat entfernt. Das Filtrat wird erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
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Der zurückbleibende 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien--l-säureäthylester kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden.
Beispiel 2
39 g 2,6-Dichlor-4Hnethoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid und 16 g 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l~säureäthylester werden nach Zugabe von 40 g 1,2-Butylenoxyd unter Rühren 2 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 82-850C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach erschöpfend mit Hexan extrahiert, Der Hexanextrakt wird mehrmals mit Methanol/Wasser 60:40 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kie-• selgel[Elutionsmittel: Hexan] gereinigt. Der aus dem Eluat erhaltene 9- (2,6-Dichlor-4-methoxy-phenyl) -3,7-dimethyl- nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 117-1180O.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
77 g 3,5-Dichloranisol werden in 250 ml Aether gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 70 ml Formaldehyd [35$ g/v] unter Rühren 8 Stunden bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff begast. Die Reaktionslösung wird anschliessend auf Eis gegossen und erschöpfend mit Aether extrahiert. Der Aetkerextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzylchlorid hat einen Brechungsindex von n^ = 1,5730. ο
oo 23,7 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzylchlorid, 26,2 g ^j Tripheny!phosphin und 150 ml abs. Benzol werden 12 Stunden unter 2^ Rückflussbedingungen erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende NJ 2/6-Dichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid wird cn vor der Weiterverarbeitung im Vakuum getrocknet.
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Beispiel 3
In Analogie zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden:
- aus 2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethyl-benzyl-triphenyl-
phosphoniumchlorid durch Umsetzen mit 7-Formyl-3-methyl-octa~2,4,6-trien-l-säureäthylester
- der 9-(2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethyl-phenyl)-3,7-
dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester; gelb-rotes OeI.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, z.B. ausgehend
von 2,3-Dimethylanilin über 2,3-Dimethyl-5-nitro-anilin 2,3-Dimethyl-5-nitro-phenol 2,3-Dimethyl-5-nitro-anisol 2,3-Dimethyl-5-amino-anisol 2,3-Dimethyl-5-chlor-anisol 2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethyl-benzylchlorid
zugänglich.
Beispiel 4
In Analogie zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden:
609817/1285
- aus 2,3,6-Trichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphonium-
chlorid durch Umsetzen
mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester
- der 9-(2,3,6-Trichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester; Fp. 126-128°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,3,6-Trichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, z.B. ausgehend
von 2,3,5-Trichlorphenol
über 2,3,5-Trichlor-anisol
2,3,6-Trichlor-4-methoxy-benzylchlorid
zugänglich.
Beispiel 5
In Analogie zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden:
- aus 2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-benzyl-triphenylphos-
phoniumchlorid durch Umsetzen
mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester
- der 9-(2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
Die aus dem erhaltenen Ester durch Verseifen gebildete 9- (2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt bei 214-215°C.
609817/1285
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, z.B. ausgehend
von Orcin [3,5-Dihydroxy-toluol] über 2-Acetyl-3,5-dihydroxy-toluol 2-Acetyl-3,5-dihydroxy-p-xylol 2,6-Dihydroxy-p-xylol
- 2,6-Dimethoxy-p-xylol
2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-benzylchlorid
zugänglich.
Beispiel 6
In Analogie zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden:
- aus 6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-benzyl-triphenylphosphonium-
chlorid durch Umsetzen mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2, 4,6-trien-l-säureäthylester
- der 9-(6-Chlor-4-methoxy~2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester; Fp: 1O6-1O7°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, z.B. ausgehend
von 3-Chlor-2,5-dimethyl-nitrobenzol über 3-Chlor-2,5-dimethyl-anilin 3-Chlor-2,5-dimethyl-phenol 3-Chlor-2,5-dimethyl-anisol
- 6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-benzylchlorid
zugänglich.
609817/1285
Beispiel 7
41 g 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester werden in 750 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit 41 g Kaliumhydroxyd in 63 ml Wasser versetzt, 30 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, in Wasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt bei 231-234°C.
Beispiel 8
15 g 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 750 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 2,64 ml Phosphortrichlorid (0,7 Mol) versetzt, nach 12 Stunden unter vermindertem Druck bei 30°C auf die Hälfte konzentriert und bei 0-5°C in eine 14,6 g Aethylamin enthaltende Tetrahydrofuranlosung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in eine gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9- (6i-Chlor-4rmethoxy-2,5-dimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylamid wird durch Adsorption an Kieselgel [Eluationsmittel Methylenchlorid/Methanol 90:10] gereinigt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 2O2-2O3°C.
809817/1285
Beispiel A
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung:
9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimeth.yl-ph.enyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester
Wachsmischung
Pflanzenöl
Trinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure
Einzelgewicht einer Kapsel Wirkstoffgehalt einer Kapsel
Beispiel B
10 ,5 mg
41 ,0 mg
98 ,5 mg
0 mg
150 mg
10 mg
Herstellung einer 2,0% Wirkstoff-haltigen Salbe folgender Zusammensetzung:
9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trime thyl-pheny1)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-
1-säureäthylester 2,0 g
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Vaseline 15,0 g
Dest. Wasser qu.s.ad 100,0 g
F.03817/128S

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    in der eines der beiden Symbole R, und R- Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R, und R^ von Halogen verschieden ist, R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    609817/1285
    33 " 2 b 4 2 6 Ί
    in denen m = O und η = 1, oder m = 1 und η = 0 sind, eines der beiden Symbole A und . B die Formylgruppe und das andere Symbol entweder eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -GH2-P[X]- © Y^ , worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -CHp-P[Z]„,
    worin Z einen Alkoxyrest darstellt; oder eines der beiden Symbole A und B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl, und das andere Symbol eine Sulfonylmethylgruppe der Formel -CHp-S~°, worin E einen gegebenenfalls durch
    eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, bedeutet; die Reste EL, Rp, R_, R., und Rt- die oben gegebene Bedeutung haben; und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet; R17, falls B die Formylgruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl; und R7, falls B Halogenmethyl,Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl darstellt, zusätzlich Formyl, Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl; und R7, falls B eine Triarylphosphoniummethy!gruppe, eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe oder eine Sulfonylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet,
    umsetzt und eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandenen Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff -Kohlestoff-Bindung abspaltet, und dass man eine erhaltene Säure oder ein erhaltenes Amin erwünsentenfalls in ein Salz
    609817/12ÖS
    ~34 " 2b4261 2
    überführt, oder dass man eine Carbonsäure der Formel I in einen Carbonsäureester der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt, oder dass man einen Carbonsäureester der Formel I in eine Carbonsäure der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt, oder dass man eine Carbonsäure der Formel.I oder einen Carbonsäureester der Formel I zum entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder dass man einen, Alkoholester der Formel I verseift, oder dass man einen Alkohol oder Alkoholester der Formel I zur entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphoniumsalz der Formel II oder HL mit einem Aldehyd der Formel III oder II in G-egenwart einea Epoxyds, insbesondere in G-egenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds, wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, umsetzt.
    3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphonat der Formel II oder III mit einem Aldehyd der Formel III oder II in einem inerten organischen Lösungsmittel in G-egenwart einer Base, insbesondere in G-egenwart von Natriumhydrid in Benzol, umsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfon der Formel II oder III mit einem Halogenid der Formel III oder II in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, insbesondere in G-egenwart von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umsetzt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R, Chlor, R2 Chlor oder Methyl, R3 und R5 Wasserstoff oder Methyl und R4 Methoxy be-
    deUten· 609817/1285 ■■
    2^42612
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R, Chlor, R2 und R3 Chlor oder Methyl, R4 Methoxy und R1- Wasserstoff bedeuten.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R, Methyl oder Methoxy, R2 Methyl oder Chlor, R3 und R5 Wasserstoff oder Methyl und R4 Methoxy bedeuten.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumhalogenid oder ein 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumhalogenid mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säure oder -1-säurealkylester umsetzt.
    9. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylbenzaldehyd oder 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzaldehyd mit einem 1-Carboxy[oder 1-Alkoxycarbonyl]-2,6-dimethyl-hepta-l,3,5-trien-7-triphenylphosphoniumhalogenid umsetzt.
    10. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethylbenzyl-triphenylphosphoniumhalogenid oder ein 2,3,6-Trichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumhalogenid mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säure oder -1-säurealkylester umsetzt.
    609817/1285
    " 3β ' 2b42612
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2K^lor-4-methoxy-5f6-dimethyl-benzaldehyd oder 2,3,6-Trichlor-4-methoxy-benzaldehyd mit einem 1-Carboxy[oder 1-Alkoxycarbonyl]-2,6-dimethyl-hepta-l,3,5-trien-7-triphenylphosphoniumhalogenid umsetzt.
    12. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Methoxy-2,5-dimethyl-6-chlorbenzyl-triphenylphosphoniumhalogenid oder ein 2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumhalogenid mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säure oder -1-säurealkylester umsetzt.
    13. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,5-dimethyl-6-chlorbenzaldehyd oder 2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-benzaldehyd mit einem 1-Garboxy[oder -Alkoxycarbonyl]-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien-7-triphenylphosphoniumhalogenid umsetzt.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Garbonsäure der Formel I in ein Säurehalogenid überführt und mit Ammoniak oder mit einem mono- oder di-Nieder-alkylamin umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol oder Alkoholester der Formel I mit Hilfe von Silber(I)oxyd in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
    Θ09817/1285
    16 . Verfahren zur Herstellung von phaimakodynamisch. wirk samen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der allgemeinen Formel
    ■ν
    in der eines der beiden Symbole R, und R, Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R-. und Rg Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R3 und R5 von Halogen verschieden ist, R4 niederes Alkoxy, Amino, mono- oder dinieder Alkylamino oder halogen bezeichnet und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymsthyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoylcarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder dinieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    oder ein Salz dieser Verbindung in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester als wirksamen Bestandteil verwendet.
    18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester als wirksamen Bestandteil verwendet.
    609817/1285
    19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester als wirksamen Bestandteil verwendet.
    20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2,5,6-Trichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester als wirksamen Bestandteil verwendet.
    21. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester als wirksamen Bestandteil verwendet.
    22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester als wirksamen Bestandteil verwendet.
    609817/1285
    23. Pharmakodynamisch. -wirksames Präparat,dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der eines der beiden Symbole R, und R2 Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R3 und R5 von Halogen verschieden ist, R4 niederes Alkoxy, Amino, mono- oder dinieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet und Rg Formyl., Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder dinieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    oder ein Salz dieser Verbindung enthält.
    24. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-lsäureäthylester enthält.
    25. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester enthält.
    0 9 8 17 / 12 8 5
    26. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester enthält.
    27. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(2,5,6-Trichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester enthält.
    28. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es 9- U^-Dimethoxy-S,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester enthält.
    29. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthy!ester enthält.
    809817/1285
    - 41- 2^42612
    30.. Verbindungen der allgemeinen Formel
    R2
    Ha, Td
    in der m = ο oder 1 ist, eines der beiden Symbole R- und R Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R3 und R5 von Halogen verschieden ist, R4 niederes Alkoxy, Amino, mono- oder dinieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellen.
    31. 6-Chlor-4-methoxy-2, 3^-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid.
    32. 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid.
    33. 2,e-Dichlor^-methoxy-benzyltriphenylphosphoniumchlorid.
    34. 2,5,6-Trichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid.
    35. 2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid.
    36. 6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid.
    6 09817/1285
    37. Verbindungen der allgemeinen Formel R2 CX-P[Zl2
    Hc, d
    in der m = ο oder 1 ist, eines der beiden Symbole R1 und "" R2 Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeuten, R-. und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R~ und R,- von Halogen verschieden ist, R- niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet und Z einen Alkoxyrest darstellt.
    SO 9817/1285
    38. Verbindungen der allgemeinen lOrmel
    II e,f
    in der m = ο oder 1 ist, eines der beiden Symbole R1 und R Halogen oder niederes Alkyl und Rp Halogen oder niederes Alkoxy bedeuten, R, und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R3 und Rr von Halogen verschieden ist, R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet und E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenylrest darstellt.
    609817/1285
    [ 39· Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    in der eines der beiden Symbole R, und R_ Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeuten, R3 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten R3 und Rj- von Halogen verschieden ist, R4 niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    sowie Salze dieser Verbindungen.
    40. 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
    41. 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
    42. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
    43. 9- (2,5,6-Trichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
    609817/1285
    44. 9-(2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
    45. 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethy1-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
    609817/1285
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