DE2440525A1 - Polyenverbindungen - Google Patents

Polyenverbindungen

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DE2440525A1
DE2440525A1 DE2440525A DE2440525A DE2440525A1 DE 2440525 A1 DE2440525 A1 DE 2440525A1 DE 2440525 A DE2440525 A DE 2440525A DE 2440525 A DE2440525 A DE 2440525A DE 2440525 A1 DE2440525 A1 DE 2440525A1
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

«r. H 4 -3. Aug. 1974 Or hi
RAN 4060/65
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Polyenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
worin R, einen 2,6,6-Trimethylcycloh.ex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen 3»4 und 5 durch Hydroxy, Kalogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitro, Amino, mono- oder di~ nieder Alkylaraino, niederes Alkancylainido oder durch einen !"!-heterocyclischen ReBt substituiert, ist,
Cot/10.7.1974 509810/1208
darstellt, und R2 Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder IT-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet.
Die vorstehend genannten niederen Alkyl- und Alken ylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Kethylpropylgruppe und die Vinyl-, Allyl- oder Butenyl-gruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxy-gruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatone wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-gruppe und die Vinyloxy- oder Allyloxy-gruppe. Auch die niederen Alkanoyloxygruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-gruppe. Die Aminogruppe kann durch niedere Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein. Beispiele sind die Methylamino-, Diäthylamino- oder Isopropylamino-gruppe.
Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.
Die niederen Alkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure ableiten.
Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Pyridino-, Piperidino-, Morpliolino- oder Thion;oruholino-rt3Ht,
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Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit
7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest, in Frage.
Auch die ferner aufgeführten Alkenoxycarbonyl- und Alkinoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxy-reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie der Allyloxy- und 2-Propinyloxy-rest.
Die Alkanoyloxyreste der Alkanoyloxymethyl-gruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalin-säure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearin-säure ab.
Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder Isopropyl mono- oder di-sub3tituiert sein, wie z.B. die Methy1-carbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.
Die IT-Heterocyclylreste der N-Heterocyelylcarbonylgruppen sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidino-rest.
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. Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden:
3, 7-Dimethyl-9- (2,6,6-t rime thy 1-cyclohex-l-en-l-yl) nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester,
3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethy1-cyclohex-l-en-l-yl)-nona-2,4»6-trien-l-säure,
3,7-Mmethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl)-nona-2,4,6-trien-l-ol,
1-Acet oxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethy1-cyclohex-l-enl-yl )-nona-2,4,6-trien,
3,7-Dimethyl-9-(2,3,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-1-säure,
3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester,
3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,4,6-trimethy1-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure,
3,7-Dimethyl-9-(3~nitro-2,4,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure.
trans-3,7-Dimethyl-9-(2,6-dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist folgende:
trans-3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen. Formel
II
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in denen eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe und das andere entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]„ © Z @ , worin'Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe der Formel -P[X]?, in der X einen
Alkoxyrest darstellt, bezeichnet, R1 die oben gegebene Bedeutung hat, R~, falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Bialkoxy- ' methyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B eine Triarylphosphonium oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,
umsetzt,
und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Garbonsäure verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert, oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester oder ein erhaltenes Diacetal verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
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Die in der Triarylphosphoniumgruppe der Formel ^ θ Z (£) mit Y bezeichneten Arylreste umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, XyIyI, Mesityl und p-Methoxyphenyl.
Von den anorganischen Säureanionen Z ist das Chlor-, Brom- und Jod~ion oder das Hydrosulfation, von den organischen Säureanionen das Tosyloxyion bevorzugt.
Die in der Dialkoxy-phosphinoxygruppe der Formel -?[z]p mit Z bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Aethoxy.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der R.. den 2,6,6-Trimethyl-cyclohexenylrest darstellt, sind bekannt.
Ausgangsverbindungen der Formel II, 'in der R-. einen substituierten aromatischen Rest darstellt, sind dagegen neu. Sie können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechend substituiertes Benzol zunächst in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer .Lewis-Säure mit einem Formylierungsmittel behandelt und den erhaltenen substituierten Benzaldehyd in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton kondensiert. Das erhaltene 4-(subst. Phenyl)-but-3-en-2-on wird in an sich bekannter Weise mit Raney-Niekel reduziert und anschliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Diäthylphosphonoessigsäureäthylester in den 3-Methy1-5-(subst. phenyl)-pent-2-en-l-säureäthylester überführt. Der Garbonsäureester wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe von bis-(Methoxy-äthylenoxy)-natriumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-pent-2-en-l-ol reduziert, welches durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangan-
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dioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid zu der Ausgangsverbindung der Formel II, in der R-. einen substituierten Phenylrest darstellt, und A die Oxogruppe bezeichne"^, oxydiert wird.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der IL einen subst. Phenylrest darstellt, und A eine Triarylphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinoxy-gruppe darstellt, lassen sich in der Weise darstellen, dass man das vorstehend beschriebene 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-pent-2-en-l-ol in an sich bekannter Weise z.B. durch Behandeln mit einem Phosphor-tri- oder pentahalogenid halogeniert und das erhaltene Halogenid mit einem Triarylphosphin oder mit einem Trialkylphosph.it umsetzt.
Die Kondensationskomponenten der Formel III sind bekannte Verbindungen.
Die vorstehend genannten Komponenten werden gemäss der Erfindung durch eine Wittig- oder Hörner-Reaktion mit einander zu den gewünschten Verbindungen der Formel I verknüpft.
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriuamethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
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Nach der von Homer angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von liatriumhydrid in benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Diraethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, z.B. mit Hilfe von Hatriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Eine erhaltene Carbonsäure kann in an sich bekannter Y/eise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt · rerden kann.
Ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger alkoholischer ITatron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ein erhaltener Carbonsäureester kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids
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in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allen gemischte Metallhydride, wie Lithiur>aluminiumhydrid oder bis-[Kethoxy~äthylenoxy]-natriumaluniiniumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan wenn Lithiumaluminiumliydrid verwendet wird, und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol wenn'Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy~ äthylenoxy]-natriumaluminiur:ibydrid eingesetzt werden.
Ein erhaltener Alkohol kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Katriumhydrid, in einen organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2« Dinethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart oirico Alkalinetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen 0°und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich nit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Aethyljodid, veräthert werden.
Ein erhaltener Alkohol kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zwecknässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Ein erhaltener Alkoholester kann in an sich bekannter V/eise, z.B. wie vorstehend bei der Verseifung der Carbonsäureester beschrieben, verseift werden.
Ein erhaltenes Diacetal kann in an sich bekannter Weise, durch Behandeln mit einem Protonendonator in einen inerten Lösungsmittel, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in Tetrahydrofuran, hydrolysiert werden.
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Ein erhaltener Alkohol oder ein Ester dieses Alkohols kann in an sich bekannter V/eise zu der entsprechenden Säure der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird vorteilhaft nit Silber(I)oxyd und Alkali in '.fässer oder in einen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynanisch wertvolle Verbindungen dar« Sie kb'nnenzur topischen und systemischon Therapie vonbenignen und malignen lieoplasien, von prämalignen Lasionen, sowie ferner auch zur syctemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen vorwendet werden. His sir.-rl des weiteren für die topische und «ystenische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entsündlichen und allergischen dermatologische Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimimuterkrankungen mit entzündlichen odsr degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DL50] der 3,7-Dimethyl-9~(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure z.B. liegt wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Dpättoxizität nach 20 Tagen ersichtlich - bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Ruböl bei 1400 mg/kg.
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Toxizität DL10 mg/kg DL50 mg/kg 24Λ0525
Akute 1 Tag >4000 >4000 DLg0 mg/kg
nach 10 Tagen 1200 1400 >4000
nach 20 Tagen 1200 I4OO 1800 .
nach 1800
Die tumorhemiaende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Der Durchmesser der Papillome nimmt innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure bei 400 mg/kg/Woche um 54f° ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
D,ie zur systenischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die entera3.e Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
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Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 ng täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln-mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte öder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten öder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit V/asser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschraacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierung-, Stabilisierungs-, Feuchthalteoder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen, Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern zumischt,
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Pur die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. Of3?o±ge, vorzugsweise 0,02 bis O,l#igef Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5/»ige, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca. 2fO?o±get Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
50981 0/1208
-H-
Beispiel 1
3,72 g Natriumhydrid werden mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und nach Zugabe von 50 ml wasserfreiem Benzol mit 25,05 g cis/trans-4-Diäthoxy-phosphono-3-methyl-■but-2-en-1-säuremethylester in 200 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden auf 40-450C erhitzt, danach auf 15-200C gekühlt und nach Zugabe von 15,75 g trans-3-Methyl-5-(2,6,6-trimethylcyclohex-l-en-l-yl)-pent-2-en~l-al in 50 ml Benzol 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende 2-cis/trans-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-l-en-l-yl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester wird durch Adsorption an Silicagel [Elutionsmittel Methylenchlorid/ Hexan 8:2] gereinigt und in den 2-cis- und 2-trans-Ester aufgetrennt, welche wie nachstehend beschrieben, in die freien Säuren übergeführt werden können.
44 g all trans-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohexl-en-l-yl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester werden in 500 ml Methanol eingetragen und nach Zugabe von 44 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser 2,5 Stunden in einer InertgasatmoSphäre unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Die erhaltene lösung wird angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende all trans-3,7-Dimethyl-9-(2,6,ö-trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl)-nona-2,4,6-trien-1-säure schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Hexan/Methylenchlorid 9:1 bei 1490C.
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Beispiel 2
22,4 g Natr.-iumhydrid werden mit tief siedendem Petroläther gewaschen und nach Zugabe von 800 ml Benzol bei Raumtemperatur tropfenweise mit 34 g 4-Diäthoxy-phosphono-3-methyl-but-2-en- , 1-säuremethylester versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 35-450C gerührt und nach Kühlen auf 5-100C tropfenweise mit 96 f 7 g 3-Methyl-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-pent-2-en-lal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende ölige cis/trans-3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3»6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester wird durch Adsorption an Silicagel [Elutionsmittel Methylenchlorid/ Hexan 8:2] gereinigt und in die eis- und trans-Form aufgetrennt.
40 g all-trans-3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester werden nach Zugabe von 40 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Methanol 15 Stunden bei 500C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird danach mit Wasser verdünnt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende all trans-3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-nona-2,4»6-trien-l-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 200-2010C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Methyl-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-penta-2-en-l-al kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
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5,45 g 4-(4-Methoxy-2,3,6~trimethyl-phenyl)-but-3-en-2-on werden in 100 ml Aethanol mit Hilfe von 5 ml Raney-Nickel in 50 ml Aethanol unter Normalbedingungen hydriert. Der Hydrierprozess wird nach Aufnahme o'er theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das nach Eindampfen des PiItrats zurückbleibende 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-butan-2-on schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan bei 870C.
30,6 g Natriumhydrid werden mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und nach Zugabe von 750 ml Benzol unter Inertbegasung ohne zu Kühlen tropfenweise mit 171,5 g Diäthoxyphosphono-essigsäureäthylester versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei bis auf 350C. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 300C gerührt und mit 141 g 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-butan-2-on in 400 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt, dann mit Wasser verdünnt und erneut 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die 'Wässerige Phase wird mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende 3-Methyl-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-pent-2-en-lsäureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus niedrig siedendem Petroläther bei 450C.
25,3 g 3-Methyl-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-pent-2-en-l-säureäthylester werden in 100 ml abs. Aether gelöst. Die Lösung wird auf 50C gekühlt und nach Eintropfen einer Lösung von 34 ml einer JOfolgen benzolischen Lösung von bis-(Methoxy-äthylenoxy)-nätriumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Aether 4 Stunden bei 350C gerührt. Das Gemisch wird danach auf O0C gekühlt und tropfenweise mit 300 ml 20^iger Natronlauge versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
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zurückbleibende trans-3-Methyl-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-pent-2-en-l-ol schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 800C.
16,2 g 3-Methyl~5-(4-methoxy-2,3,6--trimethyl-phenyl)-pent-2-en-l-ol in 350 ml Methylenchlorid werden nach Zugabe von 115,7 g Mangandioxyd 15 Stunden bei Räumteinperatur gerührt. Das nach Abtrennen des Oxydationsmittels erhaltene Filtrat wird eingedampft. Der zurückbleibende rohe 3-Methyl-5-(4~methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-pent-2-en-l~al schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 660C.
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Beispiel 3
Zu einer Suspension von J>,65 g Natriumhydrid in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Inertgasatmosphäre bei 10°C eine Lösung von 20 g Dimethyl-2-rnethyl-3-carbomethoxy-2-propenylphosphqnat in 75 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und eine Lösung von l6 g trans-3-Methyl-5-(3-chlor-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) -2-pentenal in 75 nil Tetrahydrofuran wird bei 1O°C zugesetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird eingeengt, mit Aether verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man rohes all~trans-3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester welcher durch fraktionierte Kristallisation aus Hexan-Aethylacetat 0:1) gereinigt wird. Nach drei Urnkristallisationen erhält man 1,75 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122-123 C.
Das als Ausgangsinaterial verwendete trans-3-Methyl-5-(3-Ghlor-4-methoxy-2,6-d imethy] phenylV-P-pent-enal kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 15//' g Natriumhydr Ld in 500 ml Dimethoxyäthan werden unter Inertgasatmosphäre langsam während 30 Minuten 42,5 g destilliertes Aethylacetoacetat zugesetzt. Mach voll ständige*1 Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in einen Tropftrichter umgefüllt und dann tropfenweise zu einer gekühlten Lösung (5°C) von 72 g 2,6~Dimethyl-3-chlor-4-methoxy-benzylchlorid in 300 ml Dimethoxyäthan während 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht
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am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird durch Celit filtriert und mit Aether gewaschen. Das Piltrat und die Aetherwaschwasser werden-mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 102 g rohes 3-Carbäthoxy-4-(3-chlor-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-butanon welches unter Inertgasatmosphäre in 500 ml 70$igem Aethanol gelöst werden. 100 g Kaliumhydroxid werden hierauf zugesetzt und das Gemisch während 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure sauer gestellt. Das Gemisch wird wiederum während 30 Minuten bis zur vollständigen Decarboxylierung erhitzt, abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 8o g rohe Kristalle, welche aus 400 ml Hexan und 100 ml Aethylacetat umkristallisiert werden. Man erhält 56 g 4-(3-Chlor-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-butanon als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von I06 C.
Zu einer Suspension von 7*2 g Natriumhydrid in 500 ml wasserfreiem Benzol werden unter Inertgasatmosphäre 4o g Triäthylphosphonoacetat bei Raumtemperatur langsam zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch auf 15 C abgekühlt und mit einer Lösung von 36 g 4-(3-Chlor-4-methoxy-2,6-dirnethylphenyl)-2-butanon in 400 ml wasserfreiem Benzol während einer Zeitdauer von 30 bis 45 Minuten versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 62 g eines Oeles, welches durch
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Chromatographie an Silicagel gereinigt wird und man erhält 25 g reines Aethyl-trans-3-methyl-5-(3-chlor-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-pentenoat, welches nach Umkristallisation aus Hexan einen Schmelzpunkt von 42-44°C hat.
Zu einer gekühlten Lösung (5°C) von 31 g Aethyltrans~3-methyl-5-(3-chlor-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-pentenoat in 110 ml wasserfreiem Aether wird unter Inertgasatmosphäre eine Lösung von 37 nil einer 70#igen Lösung von Natriumdihydro-bis-2-methoxyäthoxyaluminat in 55 ml wasserfreiem Aether, während einer Zeitspanne von 30 Minuten gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann auf 5°C abgekühlt und vorsichtig mit einer 20$igen wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt bis zwei klare Phasen entstehen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Nach Umkristallisation des öligen Rückstandes aus Aethylacetat-Hexan (1:2) erhält man 25,3 g farblose Kristalle von trans-3-Methyl-5_(3_chlor-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-penten-l-ol mit einem Schmelzpunkt von 72-7J5°C.
Ein Gemisch von 6,5 g trans-3-Methyl-5-(3-cb.lor-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-penten-l-ol in 250 ml Methylenchlorid wird unter Inertgas bei Raumtemperatur mit 35 g aktiviertem Magnesiumdioxid während 3*5 Stunden gerührt. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,1 g rohes trans-3-Methyl-5-(3-chlor-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-pentenal welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Hexan einen Schmelzpunkt von 96-980C hat.
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Beispiel 4
Zu einer auf 15 C gekühlten Suspension von 0,2 g Natriumhydrid in 5 ml Benzol werden unter Inertgasatmosphäre 1*38 g ^-Diäthoxy-phosphono^-methyl-but-^-en-l-säuremethylester in 10 ml Benzol gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wird eine Lösung von 1 g trans-3-Methyl-5-(2,6-dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-2-penten-l-al in 5 ml Benzol rasch zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Aether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und man erhält 1,9 g eines gelben Oeles, welches an 90 g Silicagel chromatographiert wird. Die Elution mit Aethylacetat in Hexan - graduelle Steigerung von 2.% auf 4$ Äethylacetat - ergibt 0,15 g trans-3i7-Dimethyl-9-(2,6-dimethy1-4-dimethylaminophenyl)-nona-2,4,6-trien-1-säuremethylester. Eine analytisch reine Probe hat einen Schmelzpunkt von 110 - 111°C nach drei Umkristallisationen aus Pentan.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3-Methyl-5-(2,6-dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-2-penten-l-al kann wie folgt hergestellt werden:
91,5 ml einer lO^igen, wässrigen Natriumhydroxidlösung werden tropfenweise zu einem kalten (0 C) Gemisch von 32,6 g ^-Dimethylamino^iö-dimethylbenzaldehyd, 440 ml Aceton und I90 ml Wasser gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Rühren während 3 Tagen fortgesetzt. Das Aceton wird abgedampft und die wässrige Lösung wird mit zweimal · 300 ml Aether extrahiert. Die organische Schicht wird mit
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Sole gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 51 g rohes Produkt welches aus 550 ml Hexan kristallisiert wird und man erhält 3>4,4 g (86$ Ausbeute) 4-(2,6-Dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-buten-2-on als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93-95°C.
Ein Gemisch von 20 g 4-(2,6-Dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-buten-2-on, 10 ml Raney Nickel und 800 ml Aethanol wird unter Atmosphärendruck und unter Wasserstoff gerührt bis die theoretische Menge Wasserstoff (ca. 2,3 Liter) absorbiert ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Reinigung durch Umkristallisation aus Hexan erhält man 16 g (79$ Ausbeute) 4-(2,6-Dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-butan-2-on mit einem Schmelzpunkt von 42-53°C. Eine analytisch reine Probe hat einen Schmelzpunkt von 57-58 C.
Zu einer kalten Suspension (15 C) von 0,48 g Natriumhydrid in 5 ml Benzol werden unter Inertgasatmosphäre 2,7 g Triathylphosphonoacetat gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch während 1 Stunde gerührt und mit einer Lösung von 2,19 g 4-(2,6-Dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-butan-2-on in 6 ml Benzol tropfenweise versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während J5 Stunden auf 6o°C erhitzt, dann abgekühlt, mit Aether verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt wobei man 2,8 g eines Oeles erhält, welches an 100 g Silicagel chromatographiert wird. Die Elution mit Aethylacetat-Hexan (1:9) ergibt 2,5 g trans->Methyl-5-(2,6-dimethyl-4- . dimethylaminophenyl)-pent-2-en-l-säureäthylester als hellgelbes OeI mit einem Siedepunkt von l82-l87°c/0,15 mm Hg,
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Zu einer kalten Lösung (O°C) von 2,89 g trans-3-Methyl-5-(2,6-dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-pent-2-en-l-säureäthylester in 25 ml wasserfreiem Aether werden tropfenweise 5,5 ml einer 70 Gew.^igen Lösung von Natriumdihydrobis-(^-methoxyäthoxy)aluminat in Benzol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und langsam während 5 1/2 Stunden auf Raumtemperatur gebracht, dann wieder abgekühlt und mit 30 ml einer 20$igen wässrigen Natriumhydroxidlösung tropfenweise versetzt. Das Rühren wird während 20 Minuten fortgesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergibt 2,3 g eines Oeles welches sich verfestigt und aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 1,6 g trans-j5-Methyl-5-(2,6-dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-2-penten--l-ol welches nach zwei Umkristallisationen aus Hexan einen Schmelzpunkt von 73-75°C hat.
Ein Gemisch von 1^,65 g trans-3-Methyl-5-(2,6-dimethyl-4-dimethylaminophenyl)-2-penten-l-ol, 4j,5 g Silbercarbonat auf Calciumcarbonat und 500 ml Petroläther (Siedebereich 6O-9O°C) wird während 7 I/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und das abgeschiedene Wasser in einem Dean Stark-Abscheider gesammelt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Petroläther gewaschen. Das Eindampfen des Filtrates ergibt 13,8 g eines Oeles welches an AOO g Silicagel chromatographiert wird. Durch Elution mit Aethylacetat-Hexan (1:19) dann mit Aethylacetat-Hexan (1:9) erhält man 8,4 g trans-3-Methyl-5-(2,6-dimethyl-4-dimethylaminophenyl)· 2-penten-l-al als gelbes OeI mit einem Siedepunkt von 14O-141°C/O,1 mm Hg.
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Beispiel 5 —
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung:
3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-
trimethy1-phenyl)-nona-2,4,6-
trien-1-säure 10,0 g
Wachsmischung 42,5 g
Pflanzenöl 103,0 g
Trinatriumsalz der Aethylendiamintetraessigsäure O|5 g
Einzelgewicht einer Kapsel 150 mg
Wirkstoffgehalt einer Kapsel 10 mg
Beispiel 6
Herstellung einer 0,3$ Wirkstoff enthaltenden Salbe folgender Zusammensetzung:
3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-
trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-
trien-1-säure 0,3 g
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Weisse Vaseline 15,0 g
Dest. Wasser q,s. ad 100,0 g
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Beispiel 7
Herstellung einer O,-3/£ Wirkst off-haltigen Wasser-Fett-Emulsion folgender Zusammensetzung:
3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-
trimeth.yl-phenyl)-nona-2,4,6-
trien-1-säure 0,3 g
Magnesiumstearat 2,0 g
Perhydrosqualen 13,0 g
Dest. Wasser q. s. ad 100.0 g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    worin R, einen 2,6,6-Trimethylcyclohex~l~en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6~Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen 3»4 und durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes A3.koxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitro, Amino, mono- oder dinieder Alkylaraino, niederes Alkanoylamido oder durch einen !!-heterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und Rp Foray1, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbanoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl beaeichnet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
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    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    in denen eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe und das andere entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]~ (J) Z worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe der Formel in der X einen Alkoxyrest darstellt, be- O zeichnet, R, die oben gegebene. Bedeutung hat, R,, falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoylöxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B eine Triarlyphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, umsetzt,
    und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureceter hydrolysiert, oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegegcbenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester oder ein erhaltenes Biacetal verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholeoter zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
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    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wittig-Reaktion in Gegenwart eines Alkalinietallalkoholates, insbesondere in Gegenwart von Natrium-methylat oder -äthylat gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Tetrahydrofuran, durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Horner-Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, insbesondere in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol durchführt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R- den 3-Chlor-4-methoxy-2,6-dimethylphenylrest darstellt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R1 den 2,6,6-Trimethyl-cyclohex~l-en-l-yl-rest darstellt·
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3f
    dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R. den 4-Methoxy-2,3»6-"fcrimethylphenylrest darstellt.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III eine Verbindung verwendet, worin R» die Carboxyl- oder die Methoxycarbony!gruppe darstellt.
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    8, Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Sormel
    R1 einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen · und mindestens in einer der Stellungen 3,4 und 5 • durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl,- niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitrp, Amino,' mono- oder di~ nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder durch einen ll-heterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und R^ Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxyaethyl, Carboxyl, Alkoxyearbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet/ ■ ·
    in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Porm ■ bringt. ..
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure als wirksamen Bestandteil verwendet.
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    10, Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester als wirksamen Bestandteil verwendet.
    11. Pharmakodynamisch wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1 einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en~l-yl-rest" oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen 3,4 und 5 durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitro, Amino, mono- oder di-'nieder Alkylarnino, niederes Alkanoylaiaido odor durch einen !'!-heterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und R2 Formyl, Hydroxyrnethy 1, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-lIeterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    enthält.
    12. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es 3»7-Dimethyl-9-(4~methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-1-säure als wirksamen Bestandteil enthält.
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    13. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-3,7-Dimethyl-9-(3-ehlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester enthält.
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    Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen 3,. 4 und durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitro, Amino, mono- oder dinieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder
    durch einen -!!-heterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und Rp Pornyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet«
    χ5 · 3,7-Dlmethyl-9-(2,6,6-trimethy1-cyclohex-l-en-l-yl) · nona-2,4,6-trien-l-säure.
    16. 3,7-Dimethyl-9- (4-methoxy-2,3,6-triinethyl-phenyl) nona-2,4,6-trien-l-säure.
    17. trans-3,7-Dimethyl-9-(2,6-dimethyl-4-dinethylaminophenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethylester.
    18. trans-3,7-Dimethy1-9-(3-chlor-2,6-dimethy1-4-methoxyphenyl)-nona-2,4,6-trien-l-Bäuremethylester.
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