DE2542612C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft Polyencarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Substituenten R₁ und R₂ Chlor oder C1-6-Alkyl und der andere Chlor oder C1-6-Alkoxy bedeutet, R₃ und R₅ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Chlor darstellen, wobei einer der Substituenten R₃ und R₅ von Chlor verschieden ist, R₄ C1-6-Alkoxy, bezeichnet und R₆ Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-C1-6-Alkylcarbamoyl bezeichnet, sowie Salze von Carbonionen der Formel I.
Die vorstehend genannten C1-6-Alkylgruppen enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die C1-6- Alkoxygruppen enthalten ebenfalls 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxy-gruppe.
Beispiele von C1-6-Alkylcarbamoylgruppen sind Mehtylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoyl.
Die Verbindungen der Formel I und Salze von Carbonsäuren der Formel I werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in denen m=0 und n=1, oder m=1 und n=0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol entweder eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH₂-[X]₃⊕Y⊖, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorgansichen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel
worin Z einen Alkoxyrest darstellt, oder eines der beiden Symbole A und B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl, und das andere Symbol eine Sulfonylmethylgruppe der Formel
worin E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstoßende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, bedeutet; die Reste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehende Bedeutung haben; und R₇ Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl oder di-C1-6- Alkylcarbamoyl bedeutet; umsetzt und eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung abspaltet, und daß man erwünschtenfalls eine Carbonsäure der Formel I in ein Salz umwandelt, oder daß man einen Carbonsäureester der Formel I oder eine Carbonsäure der Formel I in ein Amid der Formel I umwandelt.
Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH₂-P[X]₃⊕Y⊖ mit X bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alykl- bzw. nieder-Alkoxy- substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl und p-Methoxyphenyl. Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die in der Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel
mit Z bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy.
Als Beispiele für die in der Sulfonylmethylgruppe der Formel
mit E bezeichneten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstoßende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten, Aryl- oder Aralkenylreste können genannt werden: Phenyl und Styryl, beide Reste in o-, m- oder p-Stellung gegebenenfalls substituiert durch
Methoxy, Phenoxy, Acetoxy;
Dimethylamino, Phenylmethylamino, Acetylamino;
Thiomethyl, Thiophenyl, Thioacetyl;
Chlor, Brom;
Cyan; oder
Nitro in m-Stellung.
Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich:
Verbindungen der allgemeinen Formel II in der m=0 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIa] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [IIc] bedeutet, können z. B. dadurch erhalten werden, daß man ein entsprechendes durch die Reste R₁-R₅-substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. in Gegenwart von konz. Salzsäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, mit Formaldehyd behandelt und das entstehende, durch die Reste R₁-R₅-substituierte Benzylhalogenid [ein Halogenid der Formel II, in der m=0 ist und A eine Halogenmethylgruppe bedeutet (IIi)], in an sich bekannter Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Eine, in dem vorstehend genannten, durch die Reste R₁-R₅- substituierten Benzol vorhandene Alkoxygruppe, kann z. B. durch Alkylieren einer vorhandenen Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat mit einem Alkylhalogenid, z. B. mit Methyljodid oder Dimethylsulfat um.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m=1 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIb] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [IId] bedeutet, sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechende, durch die Reste R₁-R₅-substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion, indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungsmittel einwirken läßt. Dies kann z. B. in der Weise geschehen, daß man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsmittel kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und organischen Säuren wie Phosphoroxychlorid und Methansulfochlorid.
Die Formylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Überschuß anwesend ist, gegegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Nitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgesmisches liegen.
Der erhaltene durch die Reste R₁-R₅ substituierte Benzaldehyd kann anschließend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d. h. in einem Temperaturbereich von etwa 0-30°C in Gegenwart von Alkali z. B. in Gegenwart von verdünnter wäßriger Natronlauge zu dem durch die Reste R₁-R₅ substituierten Phenyl-but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion z. B. mit einer Grignardreaktion durch Addition von Acetylen in das entsprechende durch den Rest R₁-R₅ substituierte Phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-1-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschließend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Äthylencarbinol kann anschließend unter Allylumlagerung durch Behandeln mit einem Triarylphosphion, insbesondere mit Triphenylphosphin, in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs wie Chlor- oder Bronmwasserstoff oder in Gegenwart von Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. in Benzol, in das gewünschte Phosphoniumsalz der Formel IIb, in der m=1 ist, übergeführt werden. Das tertiäre Äthylencarbinol kann des weiteren nach erfolgter Halogenierung zu einem Halogenid der Formel II, in der m=1 ist und A eine Halogenmethylgruppe bedeutet [IIk], mit einem Trialkylphosphit z. B. mit Triäthylphosphit in das entsprechende Phosphonat der Formel IId gewandelt werden.
Verbindungen der Formel II, in der m=0 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet [IIe], können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein durch die Reste R1-R₅-substituiertes Phenol oder ein entsprechendes Halogenbenzol in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder auch in Eisessig löst und bei Raumtemperatur mit einer Sulfinsäure der Formel
in der E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstoßende oder Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, oder mit einem Alkalisalz dieser Sulfinsäure umsetzt. Das Sulfon kann aus dem Reaktionsgemisch z. B. in der Weise isoliert werden, daß man die Reaktionslösung durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral stellt und das Sulfon mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit Essigsäureäthylester oder Äther extrahiert.
Verbindungen der Formel II, in der m=1 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet [IIf], sind in analoger Weise durch Umsetzen eines durch die Reste R₁-R₅-substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-1-ols oder eines entsprechenden Halogenids mit der vorstehend beschriebenen Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure erhältlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m=0 ist und A die Formylgruppe bedeutet [IIg], können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein durch die Reste R₁-R₅-substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert. Man erhält auf diese Weise ausgehend von dem durch die Reste R₁-R₅- substituierten Benzol unmittelbar den durch die Reste R₁-R₅- substituierten Benzaldehyd.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m=1 ist und A die Formylgruppe bedeutet [IIh], lassen sich z. B. in der Weise herstellen, daß man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindugnen der Formel IIb näher beschriebene, durch die Reste R₁-R₅-substituierte, Phenyl-but-3-en-2-on nach Wittig mit Äthoxycarbonyl-methylen-triphenylphosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäureäthylester umsetzt. Der erhaltene durch die Reste R₁-R₅-substituierte Phenyl-3-methyl-penta-2,4- dien-1-säureäthylester wird anschließend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Äther oder Tetrahydrofuran zu dem durch die Reste R₁-R₅- substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-1-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten durch R₁-R₅-substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-1-al der Formel IIh oxydiert.
Die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu:
Verbindungen der Formel III, in der n=0 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIIa] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [IIIc] bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, daß man eine gegebenenfalls veresterte 4-Halogen-3-methylcrotonsäure oder einen verätherten 4-Halogen-3-methyl-crotyl-alkohol mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Verbindungen der Formel III, in der n=1 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIIb] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [IIId] bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise gewinnen, daß man Formylgruppe eines Aldehyds der Formel III, in der n=1 ist und B die Formylgruppe bedeutet [IIIh], mit Hilfe eines Metallhydrids z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol, z. B. in Äthanol oder Isopropanol, zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethylocta- 2,4,6-trien-1-carbonsäure, ein Halogenid der Formel III, in der n=1 ist, und B eine Halogenmethylgruppe bedeutet [IIIb], oder ein Derivat diese Säure mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Diäthylphosphit, zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel IIIb oder zu dem Phosphonat der Formel IIId umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III, in der n=0 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet [IIIe], lassen sich z. B. in der Weise darstellen, daß man 4-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-1-al oder das Acetat dieses Alkohols oder das entsprechende Bromid in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in Isopropanol oder n-Butanol, wie vorstehend beschrieben mit der oben definierten Sulfinsäure oder mit einem Alkalisalz dieser Säure umsetzt.
Verbindungen der Formel III, in der n=1 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet [IIIf], lassen sich in analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzen von beispielsweise 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4-6-trien-1-säure oder dem Acetat dieses Alkohols oder dem entsprechenden Bromid mit der vorstehend definierten Sulfinsäure herstellen.
Verbindungen der Formel III, in der n=0 ist und B die Formylgruppe bedeutet [IIIg], können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z. B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschließend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem zwischen 60 und 110°C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 3-Formyl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel III, in der n=1 ist und B die Formylgruppe bedeutet [IIIh], lassen sich z. B. in der Weise herstellen, daß man auf 4,4-Dimethoxy-3-methyl-buty-1-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis -20°C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken läßt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en, mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formylcrotonsäure oder mit einem gegebenenfalls veresterten 3-Formylcrotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel IIIh verknüpft.
Gemäß der Erfindung werden:
- Phosphoniumsalzeder Formel IIa oder IIb mit Aldehydender Formel IIIh oder IIIg oder
- Phosphoniumsalzeder Formel IIIa oder IIIb mit Aldehydender Formel IIh oder IIg oder
- Phosphonateder Formel IIc oder IIb mit Aldehydender Formel IIIh oder IIIg oder
- Phosphonateder Formel IIIc oder IIId mit Aldehydender Formel IIh oder IIg oder
- Sulfoneder Formel IIe oder IIf mit Halogenidender Formel IIIk oder IIIi oder
- Sulfoneder Formel IIIe oder IIIf mit Halogenidender Formel IIk oder IIi
umgesetzt.
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Äthylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Nach der von Horner angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalialkoholats in einem Alkanol, z. B. mit Hilfe von Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Nach der von Julia angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe eines Kondensationsmittels, zweckmäßig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels miteinander verknüpft. Als Lösungsmittel geeignet sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid, sowie ferner Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Von den als Kondensationsmittel in Frage kommenden vornehmlich starken Basen können beispielsweise genannt werden: Alkali- und Erdalkali-carbonate, insbesondere Natriumcarbonat; Alkalihydroxyde wie Kalium- oder Natriumhydroxyd; Alkali und Erdalkalialkoholate wie Natriummethylat und insbesondere Kalium-tert.-butylat; Alkalihydride wie Natriumhydrid; Alkylmagnesiumhalogenide wie Methylmagnesiumbromid; sowie ferner auch Alkaliamide wie Natriumamid. Die Verknüpfung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unterhalb des Gerierpunktes, z. B. in einem zwischen -50° und -80°C liegenden Temperaturbereich, durchgeführt.
Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmäßig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphoniumsalz, Phosphonat oder Sulfon zu isolieren, miteinander zu verknüpfen.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wäßriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalihydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze.
Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die cis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur tropischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systematische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Verabreicht man beispielsweise 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6- trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthyleste-r intraperitoneal an 30 g schweren Mäusen in einer Tagesdosis von 200 mg/kg, so zeigen sich nach 14 Tagen (insgesamt 10 Applikationstagen) keinerlei Anzeichen einer A-Hypervitaminose.
Erst bei einer Tagesdosis auf 400 mg/kg zeigen sich nach 14 Tagen (insgesamt 10 Applikationstagen) an den Tieren erste Anzeichen einer leichten A-Hypervitaminose, die sich in einer Gewichtsabnahme von 20%, einem mäßigen Haarausfall und einer geringen Schuppung der Haut manifestieren.
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure äthylester
bei 400 mg/kg/Woche um 61%
bei 200 mg/kg/Woche um 45%
ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-Lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmäßig in Form von Salben, Tinkturen, Crèmes, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmes sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmäßig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,1%ige, Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca. 2,0%ige, Salben oder Crèmes geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-q-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
9,9 g 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzyl-triphenyl- phosphoniumchlorid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 4,16 g 7-Formyl-3-methyl-octa- 2,4,6-trien-1-säureäthylester bei 20°C tropfenweise mit 10 ml einer aus 0,460 g Natrium und 10 ml abs. Äthanol frisch bereiteten Lösung von Natriumäthylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in 100 ml Wasser eingetragen und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird 3mal mit Methanol/Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Absorption an Kieselsäuregel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Hexan 8 : 2) gereinigt. Der aus dem Eluat erhaltene 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)- 3,7-dimethyl-Nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 90°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-Chlor- 4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
189 g 3-Chlor-4,6-dimethyl-benzylchlorid werden in 1500 ml 5n-Natronlauge eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren innerhalb 2 Stunden mit 195 g Zinkstaub versetzt. Die Temperatur der exotherm verlaufenden Reaktion wird durch Kühlen auf 70°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 50°C nachgerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird 3mal mit 800 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor- 3,5,6-trimethyl-benzol wird durch Adsorption an Kieselsäuregel (Elutionsmittel: Hexan/Methylenchlorid 9 : 1) gereinigt. Die Verbindung siedet bei 81°C/12 mbar.
70 g 2-Chlor-3,5,6-trimethyl-benzol werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren in 400 ml auf 0° vorgekühlter Salpetersäure (70% v/v) eingetropft. Das Gemisch wird bei langsam ansteigender Temperatur bis auf +20°C 4 Stunden nachgerüht, danach in Eiswasser eingetragen und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird 6mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-4-nitro- 3,5,6-trimethyl-benzol wird durch Adsorption an Kieselsäuregel (Elutionsmittel: Hexan/Benzol 3 : 7) gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther bei 79°C.
114,5 g 2-Chlor-4-nitro-3,5,6-trimethyl-benzol werden in 300 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit 300 ml Äthanol verdünnt und nach Zugabe von 20 ml Raney- Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 43 l Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird unter Begasan mit Kohlendioxyd abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4-Amino- 2-chlor-3,5,6-trimethyl-benzol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 93°C.
65 g 4-Amino-2-chlor-3,5,6-trimethyl-benzol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach in 250 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Die Temperatur steigt dabei bis auf +60°C. Das Gemisch wird durch allmähliche Zugabe von 750 g Eis auf 0° gekühlt und danach innerhalb 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 26,4 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 0 bis +10°C weitergerührt und anschließend filtriert. Dem Filtrat wird unter tropfenweiser Zugabe von 600 ml Schwefelsäure (50 Vol%) einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wird 3mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-4-hydroxy-3,5,6- trimethyl-benzol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 97°C.
76 g 2-Chlor-4-hydroxy-3,5,6-trimethyl-benzol werden nach Zugabe von 400 ml Methanol und 85,5 ml Dimethylsulfat unter Rühren tropfenweise mit 256,5 ml Kalilauge (25% g/v) versetzt. Das sich dabei bis zum Sieden erhitzende Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückflußbedingungen nachgerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird 3mal mit 600 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6- trimethyl-benzol siedet bei 77-79°C/1,33 mbar.
65,35 g 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzol werden mit 235 mkl Essigsäure, 446 ml Salzsäure (37 g/v) und 107 ml Formaldehyd (35%) vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70°C gerührt und nach dem Erkalten in 2000 ml Wasser eingetragen. Die wäßrige Lösung wird 3mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird 3mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-4-methoy-3,5,6- trimethyl-benzylchlorid wird durch Adsorption am Kieselsäuregel (Elutionsmittel: tiefsiedender Petroläther) gereingit. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther bei 59-63°C.
70,8 g 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzylchlorid werden in 500 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 77 g Triphenylphosphin versetzt und 18 Stunden bei 100°C gerührt. Das sich in weißen Kristallen abscheidende 2-Chlor-4-methoxy- 3,5,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Phosphoniumsalz schmilzt bei 215°C.
Der als Kondensationskomponente gesetzte 7-Formyl- 3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
2700 ml flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer geringen Menge Eisen(III)nitrat unter Rühren und Kühlen portionenweise mit 169,5 g Kalium versetzt. Sobald die anfänglich blaue Farbe verschwunden ist, d. h. nach etwa 30-45 Minuten, wird gasförmiges Acetylen in einem Strom von 3 l/min solange eingeleitet, bis die dunkle Farbe des Reaktionsgemisches sich aufhellt. Danach wird der Gasstrom auf 2 l/min gedrosselt und das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 500 g Methylglyoxal-dimethylacetal in 425 ml abs. Äther versetzt. Das Begasen mit Acetylen wird unter Rühren noch 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend portionenweise mit 425 g Ammoniumchlorid versetzt, unter Abdampfen des Ammoniaks innerhalb 12 Stunden allmählich auf 30°C erwärmt und mit 1600 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Dimethoxy- 3-methyl-but-1-in-3-ol siedet nach der Rektifikation bei 33°C/ 0,04 mbar; n=1,4480.
198 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-in-3-ol werden in 960 ml hochsiedendem Petroläther gelöst und nach Zugabe von 19,3 5%igem Palladiumkatalysator und19,3 g Chinolin unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme von 33,5 l Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-en- 3-ol siedet nach der Rektifikation bei 70-72°C/24 mbar.
195 ml Phosgen werden bei -10°C in 1570 ml Tetrachlorkohlenstoff eingeleitet. Die Lösung wird nach Zugabe von 213 g Pyridin bei einer Temperatur von -10 bis -20°C tropfenweise mit 327 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-en-3-ol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren langsam bis auf 25°C erwärmt, 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, auf 15°C gekühlt und mit 895 ml Wasser versetzt. Die Wasserphase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird nach 12stündigem Stehen in der Kälte mit 448 ml 5%iger Schwefelsäure versetzt, 5 Stunden gerührt, danach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Formyl-4-chlor-but-2-en siedet nach der Rektifikation bei 37-40°C/2,4 mbar; n=1,4895.
165,7 g 2-Formyl-4-Chlor-but-2-en werden in 840 ml Benzol gelöst und mit 367 g Triphenylphosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffbegasung 12 Stunden unter Rückflußbedingungen zum Sieden erhitzt, danach auf 20°C abgekühlt. Das ausgefallene 2-Formyl-but-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt nach dem Waschen mit Benzol und Trocknen bei 250-252°C.
212,6 g 2-Formyl-but-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid und 95 g 3-Formylcrotonsäureäthylester werden in 1100 ml Butanol eingetragen und bei 5°C mit einer Lösung von 57 g Triäthylamin in 60 ml Butanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 6 Stunden bei 25°C gerührt, danach gekühlt in Wasser eingetragen und erschöpfend mit Hexan extrahiert. Die Hexanphase wird zunächst wiederholt mit Methanol/Wasser (6 : 4), dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird 12 Stunden durch Schütteln mit Jod isomerisiert. Das Jod wird durch Zugabe von Natriumthiosulfat entfernt. Das Filtrat wird erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure- äthylester kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden.
Beispiel 2
39 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid und 16 g 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester werden nach Zugabe von 40 g 1,2-Butylenoxyd unter Rühren 2 Stunden unter Rückflußbedingungen auf 82-85°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach erschöpfend mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird mehrmals mit Methanol/Wasser 60 : 40 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselsäuregel (Elutionsmittel: Hexan) gereinigt. Der aus dem Eluat erhaltene 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 117-118°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dichlor-4- methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
77 g 3,5-Dichloranisol werden in 250 ml Äther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 70 ml Formaldehyd (35% g/v) unter Rühren 8 Stunden bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff begast. Die Reaktionslösung wird anschließend auf Eis gegossen und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzylchlorid hat einen Brechungsindex von n=1,5730.
23,7 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzylchlorid, 26,2 g Triphenylphosphin und 150 ml abs. Benzol werden 12 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid wird vor der Weiterverarbeitung im Vakuum getrocknet.
Beispiel 3
In Analogie zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden:
- aus2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethyl-benzyl-triphenyl- phosphoniumchlorid durch Umsetzen mit7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester - der9-(2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester; gelb-rotes Öl.
Das als Ausgangsverbindung eingesetztes 2-Chlor-4- methoxy-5,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, z. B. ausgehend
von2,3-Dimethylanilin über2,3-Dimethyl-5-nitro-anilin - 2,3-Dimethyl-5-nitro-phenol - 2,3-Dimethyl-5-nitro-anisol - 2,3-Dimethyl-5-amino-anisol - 2,3-Dimethyl-5-chlor-anisol - 2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethyl-benzylchlorid
zugänglich.
Beispiel 4
In Analogie zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden:
- aus2,3,6-Trichlor-4-methoxy-benzyl-triphenylphosphonium- chlorid durch Umsetzen mit7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester - der9-(2,3,6-Trichlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dimethyl- nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester;
Fp. 126-128°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,3,6-Trichlor- 4-methoxy-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, z. B. ausgehend
von2,3,5-Trichlorphenol über2,3,5-Trichlor-anisol -2,3,6-Trichlor-4-methoxy-benzylchlorid
zugänglich.
Beispiel 5
In Analogie zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden:
- aus2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid durch Umsetzen mit7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester - der9-(2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester.
Die aus dem erhaltenen Ester durch Verseifen gebildete 9-(2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-säure schmilzt bei 214-215°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,4-Dimethoxy- 3,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, z. B. ausgehend
vonOrcin (3,5-Dihydroxy-toluol) über2-Acetyl-3,5-dihydroxy-toluol - 2-Acetyl-3,5-dihydroxy-p-xylol - 2,6-Dihydroxy-p-xylol - 2,6-Dimethoxy-p-xylol - 2,4-Dimethoxy-3,6-dimethyl-benzylchlorid
zugänglich.
Beispiel 6
In Analogie zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden:
- aus6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-benzyl-triphenylphosphonium- chlorid durch Umsetzen mit7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester - der9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester; Fp. 106-107°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 6-Chlor-4-methoxy- 2,5-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, z. B. ausgehend
von3-Chlor-2,5-dimethyl-nitrobenzol über3-Chlor-2,5-dimethyl-anilin - 3-Chlor-2,5-dimethyl-phenol - 3-Chlor-2,5-dimethyl-anisol - 6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-benzylchlorid
zugänglich-
Beispiel 7
41 g 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester werden in 750 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 41 g Kaliumhydroxyd in 63 ml Wasser versetzt, 30 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, in Wasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 9-(6-Chlor-4-methoxy- 2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure schmilzt bei 231-234°C.
Beispiel 8
15 g 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure werden in 750 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 2,64 ml Phosphortrichlorid (0,7 Mol) versetzt, nach 12 Stunden unter vermindertem Druck bei 30°C auf die Hälfte konzentriert und bei 0-5°C in eine 14,6 g Äthylamin enthaltende Tetrahydrofuranlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in eine gesättigte wäßrige Kochsalzlösung eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-- tetraen-1-säureäthylamid wird durch Adsorption an Kieselsäuregel [Eluationsmittel Methylenchlorid/Methanol 90 : 10) gereinigt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 202-203°C.
Beispiel A
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung:
9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6-,8-tetraen-
1-säureäthylester 10 mg Wachsmischung 41,5 mg Pflanzenöl 98,0 mg Trinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure  0,5 mg Einzelgewicht einer Kapsel150 mg Wirkstoffgehalt einer Kapsel 10 mg
Beispiel B
Herstellung einer 2,0% Wirkstoff-haltigen Salbe folgender Zusammensetzung:
9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6-,8-tetraen-
1-säureäthylester  2,0 mg Cetylalkohol  2,7 g Wollfett  6,0 g Vaseline 15,0 g Dest. Wasser qu.s.ad100,0 g

Claims (6)

1. Polyencarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel in der einer der beiden Substituenten R₁ und R₂ Chlor oder C1-6-Alkyl und der andere Chlor oder C1-6-Alkoxy bedeuten, R₃ und R₅ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Chlor darstellen, wobei einer der Substituenten R₃ und R₅ von Chlor verschieden ist, R₄ C1-6-Alkoxy und R₆ Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-C1-6-Alkylcarbamoyl bezeichnet, sowie Salze von Carbonsäuren der Formel I.
2. 9-(6-Chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester.
3. 9-(2-Chlor-4-methoxy-5,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester.
4. Verfahren zur Herstellung der Polyencarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel I aus Anspruch 1, sowie von Salzen von Carbonsäuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen m=0 und n=1, oder m=1 und n=0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol entweder eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH₂-P[X]₃⊕Y⊖, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel worin Z einen Alkoxyrest darstellt; oder eines der beiden Symbole A und B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl, und das andere Symbol eine Sulfonylmethylgruppe der Formel worin E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstoßende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenylrest darstellt, bedeutet; die Reste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehende Bedeutung haben; und R₇ Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, oder Di-C1-6-Alkylcarbamoyl bedeutet; umsetzt und eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung abspaltet, und daß man erwünschtenfalls Carbonsäure der Formel I in ein Salz umwandelt, oder daß man einen Carbonsäureester der Formel I oder eine Carbonsäure der Formel I in ein Amid der Formel I umwandelt.
5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I aus Anspruch 1 oder eines Salzes einer Carbonsäure der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I aus Anspruch 1 oder Salzen von Carbonsäuren der Formel I bei der Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
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