DE3046523A1

DE3046523A1 - Verfahren zur herstellung von hydratrop-saeuren

Info

Publication number: DE3046523A1
Application number: DE19803046523
Authority: DE
Inventors: Thomas Anthony Kalamazoo Mich. Hylton
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1979-12-19
Filing date: 1980-12-10
Publication date: 1981-08-27
Also published as: IT8050410A0; GB2065656A; JPS5697246A; CH651288A5; GB2065656B; FR2473507A1; NL8006488A; FR2473507B1; IT1128706B

Description

THE UPJOHN COMPANY, Kalamazoo, Mich. (USA)

10. Dez. 1980

Verfahren zur Herstellung von Hydratrop-Säuren

Dr.KM./Dr.IM.-eb

25.11.1980 Hl 534

130035/0599

Verfahren zur Herstellung von Hydratrop-Säuren.

Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft die Herstellung von Arylpropionsäuren. Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Carboxylierung bestimmter Grignard-Verbindungen, welche Produkte aus katalysierten Reaktionen zwischen den entsprechenden Arylmagnesiumbromiden und Aethylen sind. Darüber hinaus sind die Reaktionen zur Herstellung der jeweiligen Grignard-Verbindungen selbst ebenso neuartig. Ebenso wird eine verbesserte Verfahrensweise zur Herstellung gekuppelter Arylverbindungen, welche nützlich sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen die eine pharmazeutische Anwendbarkeit aufweisen, geoffenbart. Beispielsweise können bestimmte Diaryle angewandt werden, um einige Grignard-Verbindungen herzustellen, aus welchen die Arylpropionsäuren hergestellt werden können. Schliesslich wird eine verbesserte Bromierung geoffenbart, welche hohe Ausbeuten an 4-Brom-2-fluoranilin ergibt, welches sodann mit Benzol verkoppelt wird und weiter verwendet wird, um das Arylmagnesiumbromid herzustellen, welches mit Aethylen umgesetzt wird um das jeweilige Grignard-Reagens zu erhalten und anschliessend die erwünschte Arylpropionsäure, d.h. 2-(2-Fluor-H-biphenylyl)propionsäure.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer grossen Anzahl von 2-Arylpropionsäuren, von welchen es gut bekannt ist, dass sie wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen, wie zum Beispiel entzündungshemmende Wirksamkeiten.

Dementsprechend wird gemäss der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Verfügung gestellt, das zur

Dr.KM./Dr.IM.-eb

25.11.1980 - 1 - 41 534

130035/0599

Herstellung von Verbindungen der Gruppe der allgemeinen Formel I

(I) COOH

geeignet ist, wobei in dieser Formel η eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist, und Q in jedem Falle eine gleiche oder verschiedene Bedeutung aufweist, und jeweils eine Gruppe bedeutet, die eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine alkylsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aralkylthiogruppe, eine Cycloalkylthiogruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aryl(dialkoxy)-methylgruppe, eine Aryl(alkylendioxi)-methylgruppe, eine N-Alkyl-N-arylaminogruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Dialkylaminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe, eine Piperidylgruppe, eine Furylgruppe, eine N-Alkyl-morpholingruppe, eine N-Alkylthiamorpholingruppe, eine Pyrrolinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Thienylgruppe bedeuten kann, und wobei zwei Gruppen Q zusammen genommen einen heterocyclischen Ring bilden können, oder wobei Q eine derartige Bedeutung trägt, dass es zusammen mit dem Rest {θ) eine 9H-Carbazol-3-yl-gruppe ergibt, oder eine substituierte Naphthylgruppe,

130035/0599

und wobei man beim erfxndungsgemässen Verfahren im Schritt 1) eine Verbindung herstellt, die aus der Gruppe der Verbindungen mit der allgemeinen Formel II ausgewählt ist

II MgBr

indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

MgBr

mit einem Aethylen in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und in Schritt 2) die Verbindung der Formel II, die in Schritt 1) hergestellt wurde, carboxyliert um die Verbindung der Formel I zu erhalten.

Bezüglich der Substituenten Q, wie sie bereits oben beschrieben worden sind, schliessen diese Reste beispielsweise folgende Reste ein: für den Aralkylrest ist ein Benzylrest ein bevorzugtes Beispiel; für den Cycloalkylrest ist beispielsweise ein Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, und insbesonders ein Cyclohexylrest, ein typisches Beispiel; alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen sind beispielsweise solche in denen die Alkylgruppe eine Methylgruppe, eine Aethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe (insbesonders eine Isobutylgruppe), eine Pentylgruppe, eine verzweigte Hexyl- und Heptylgruppe ist; ein Beispiel für eine Cycloalkenylgruppe ist die Cyclohexenylgruppe; für Arylgruppen

— 3 —

130035/0599

sind Beispiele die Phenylgruppe und substituierte Phenylgruppen, die mit beispielsweise 1-2 Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Alkylthiogruppen substituiert sind, wie beispielsweise Methylthiogruppen; Fluor- oder Chloratome; Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxygruppen oder Isopropoxygruppen; Aralkoxygruppen sind beispielsweise Benzoyloxygruppen; Cycloalkoxygruppen sind beispielsweise Cyclohexyloxygruppen; Aryloxygruppen sind beispielsweise Phenoxygruppen und substituierte Phenoxygruppen die mit beispielsweise 1 oder 2 Fluor- oder Chloratomen substituiert sind; Alkylthiogruppen sind beispielsweise Methylthiogruppen, Aethylthiogruppen, Propylthiogruppen und n-Butylthiogruppen; Arylthiogruppen sind beispielsweise Phenylthiogruppen; AryKdialkyloxy)methylgruppen oder Aryl(alkylendioxi)methylgruppen; N-Alkyl-N-arylaminogruppen in welchen die Arylgruppen beispielsweise Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe ist, die beispielsweise mit ein oder mehreren Fluor- oder Chloratomen substituiert ist; zwei Gruppen Q können zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wie zum Beispiel einen Benzofurylring, einen Indolylring, oder Q kann eine derartige Bedeutung aufweisen, dass es zusammen mit der Gruppe \2z_ eine iJH-Carbazol-S-yl-naphthylgruppe ergibt, wie zum Beispiel eine 6-Methoxynaphth-2-yl-gruppe.

Es sei hier festgehalten, dass selbst der

Schritt 1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

II

MgBr

130035/0599

in welcher η und Q wie oben definiert sind, selbst ein neuartiger Verfahrensschritt ist.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in welchen die Gruppe (Q)ru die Bedeutung von

oder

aufweist, wobei in diesen Formeln m 0 oder 1 ist, und

R bis R- gleich oder voneinander verschieden sind und 1 ο

folgende Bedeutungen aufweisen können: Wasserstoff atome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenylgruppen, Alkoxygruppen, Fluoratome und Chloratome.

Wenn m = 0 ist, ist die innbesonders bevorzugte Gruppe die 2-Fluor-4-biphenylylgruppe der allgemeinen Formel:

owo

130035/0599

und wenn m = 1 ist, so ist die insbesonders bevorzugte Gruppe die 3-Phenoxyphenylgruppe der allgemeinen Formel:

. S

Bevorzugte Verbindungen der oben erwähnten Formel I sind ebenso diejenigen, bei welchen der Substituent Rr eine Methoxygruppe oder ein Fluoratom ist.

Wie weiter oben in Schritt 1) festgehalten ist, handelt es sich dabei um eine Reaktion die, soweit uns bisher bekannt ist, noch niemand angewandt hat. Von L. Farady, et al., J. Organomet. Chem., Γ7, 107-116 (1969) werden Reaktanten wie Phenyl-, Methyl- oder Aethylphenyl-, Mesityl- oder Naphthylmagnesium-bromid mit Aethylen in Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid verwendet, um die entsprechenden cC -Phenyl-, Methyl- oder Aethylphenyl-, Mesityl- oder Naphthyläthylmagnesium-bromide zu erhalten. Es wird jedoch das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder II durch das Einschieben einer Aethyleneinheit in die substituiertenAry!magnesiumbromide der Formel III der vorliegenden Erfindung in dieser genannten Referenz nicht geoffenbart .

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eine Verbindung der allgemeinen Formel I"

COOH

- 6 130035/0599

wobei in dieser Formel I"

η eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschliesslich

bedeutet, und

Q, gleich oder voneinander verschieden ist, und Kohlenwasserstoffe bedeutet, wie zum Beispiel Wasserstoffatom »eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine alkylsubstituierte Cycloalkylgruppe und eine Cycloalkenylgruppe,

und wobei man hierbei in Schritt A) eine Verbindung herstellt, die die allgemeine Formeljll"

(Qi)n

ν^Λ /^riyui

II".

aufweist, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III"

(Qi)n

MgBr III",

mit Aethylen in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel umsetzt, welches Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder 2-Methy!tetrahydrofuran enthält, und vorzugsweise ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, und im Schritt B) die Verbindung der Formel II", die im Schritt A) hergestellt wurde, carboxyliert, wodux'ch manjdie Verbindung der Formel I" erhält.

Die Substituenten Q₁ wie sie oben dargestellt sind, weisen im wesentlichen ähnliche Bedeutungen auf wie

130035/0599

die Gruppen wie sie für» den Substituenten Q weiter oben beschrieben wurden. Es sei hier festgehalten, dass der oben erwähnte Schritt A) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II"

MgBr

II"

eine Verbesserung aufweist, die bisher nicht bekannt war, die darin besteht, dass man bestimmte Aetherlösungsmittel oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit vorzugsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel anwendet, wodurch man unerwartet höhere Ausbeuten erhält, und dementsprechend ist dieser Verfahrensschritt ebenso neuartig.

Beispiele für die Verbindungen der Formeln I" und II" sind diejenigen, in welchen der Substituent oder einer der Substituenten Q₁ in der "+-Stellung angeordnet ist, und eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Isobutylgruppe; eine Cycloalkylgruppe, beispielsweise eine Cyclohexylgruppe oder eine Cyclohexylylgruppe bedeutet. Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei welchen Q, eine Isobutylgruppe in der "+-Stellung ist.

In der oben erwähnten Referenz von L. Farady, et al. wird geoffenbart, dass die Aethylenaddition an ein phenyl- oder ein alkyl-substituiertes Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid ausgeführt werden kann, und es hat sich nun in unerwarteter Weise herausgestellt, dass eine verbesserte Ausbeute erhalten werden kann, wenn man die erfindungsgemässe Verfahrensweise anwendet,

130035/0599

und insbesonders dann, wenn man ätherische Lösungsmittel allein oder vorzugsweise in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-hilfslösungsmittel anwendet," und in diesem Bereich unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren von demjenigen von Farady et al. beschriebenen Verfahren.

Die Carboxylierung von Grignard-Reagenzien, wie sie sowohl in Schritt 2) als auch in Schritt B) der oben erwähnten Verfahrensweisen durchgeführt wird, um Carbonsäuren zu erhalten, ist nach dem Stand der Technik gut bekannt. Von insbesonderem Interesse aus der Literatur zum Stand der Technik bezüglich der vorliegenden Erfindung ist die Publikation von Finkenbeiner, et al., in J. Org. Chem., 27, 3395 (1962), und es wird in dieser Arbeit beschrieben, dass Styrol mit Propylmagnesiumbromid umgesetzt wird, und zwar in Gegenwart von Titantetrachlorid, wodurch man c£- Phenäthylmagnesiumbromid erhält, welches mit CCL umgesetzt wird, wodurch man Hydratrop-Säure erhält. L. Farady, et al., (J. of Organometallic Chemistry 2_8, ¹⁵⁹ (1971)) beschreibt eine ähnliche Reaktion mit Nickelchlorid (NiCl₂). Jedoch wird die spezielle Reaktion von Aethylen mit einem Aryl-Grignard-Reagens der Formel III" im ätherischen Lösungsmittel, oder vorzugsweise zusammen mit einem Kohlenwasserstoff-hilfslösungsmittel wie es der vorliegenden Erfindung entspricht, nicht beschrieben.

Wenn nicht in der weiteren Folge in der vorliegenden Beschreibung neuartige Herstellungsverfahren für geeignete Arylverbindungen beschrieben sind, aus welchen die Ary!magnesiumbromide hergestellt werden können, können diese nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden,

130035/0599

oder die Ary!magnesiumbromide der Formeln III und III" sind handelsüblich erhältlich oder können nach einer Vielzahl von Verfahrensweisen hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind. Es sei festgehalten, dass die in der vorliegenden Beschreibung angeführten Beispiele zur Herstellung der geeigneten Vorlaufer-Ary!verbindungen, aus welchen die Ary!magnesiumbromide der Formel III und III" hergestellt werden können, nicht die einzig möglichen sein sollen, sondern es ist darunter zu verstehen, dass irgendwelche bekannten Verfahrensweisen ebenso angewandt werden können um diese Ausgangsmaterialien herzustellen. Beispielsweise wird in der U.S. Patentschrift Nr. 2 452 154 eine Bromierung organischer Verbindungen beschrieben, welche insbesonders nützlich ist zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III". Die Anwendung einer Mischung von Brom und Chlor bei dieser Bromierung ist insbesonders bevorzugt.

Wenn die Säure der Formel I oder I" eine derartige ist, bei welcher die Arylgruppe eine funktioneile Gruppe enthält, welche selbst mit der Grignard-Verbindung reaktiv ist, so ist es üblicherweise notwendig, dass diese funktionelle Gruppe geschützt wird bevor das Grigriard-Reagens hergestellt wird. Geeignete Schutzgruppen sind nach dem Stand der Technik gut bekannt. Die Schutzgruppen können später entfernt werden, und zwar beispielsweise durch Ansäuern.

In der vorliegenden Beschreibung wird gezeigt,

dass bei der Reaktion eines AryImagnesiumbromids der Formel III oder III" mit Aethylen in Gegenwart eines Katalysators nach dem erfindungsgemässen Verfahren 2-Aryl-propionsäuren erhalten

- 10 -

130035/0599

werden, und zwar aufgrund eines weit wirtschaftlicheren Syntheseweges.

Zusätzlicherweise stellt die vorliegende Erfindung zwei verbesserte Kopplungsverfahren zur Herstellung von Biarylverbindungen der Formel IV₁

RV.

IV₁

zur Verfügung, wobei in dieser Formel

R' und R¹ gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4- Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Cyanogruppen und Gruppen der Formel

^T(3-x)

bedeuten, wobei in dieser letzten Formel

X eine ganze Zahl, nämlich 1 oder 2 bedeutet,

- 11 -

130035/0599

und T ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen; T¹ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, oder zwei Gruppen T¹ ergeben zusammen einen cyclischen Diester, und R' und R' sind gleich oder, voneinander verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit Alkoxygruppen die 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen enthalten, Aryloxycarbonylgruppen, Phenylgruppen, Cyanogruppen und Cycloalkylgruppen mit 4 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen, wobei man eine Kopplung mit einer Verbindung der Formel V^

IH.

R.¹ a

mit einer Verbindung der Formel VI.

^R'³ VI₁

ausführt, wobei

R' bis R' wie oben definiert sind.

- 12 -

130035/0599

Bei der bevorzugten der zwei verbesserten Kopplungsreaktionen wird die Verbindung V mit einem Metallnitrit in Gegenwart der Verbindung VI und einer Säure in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium umgesetzt. Insbesonders bevorzugt ist die gleichzeitige Zugabe der Verbindung V, und der Säure zu einer Mischung des Metallnitrites und der Verbindung VI₁.

Der zweite erfindungsgemässe Kopplungsschritt ist eine verbesserte Herstellungsweise des oben erwähnten Biaryls der Formel IV₁, und es wird einem Verfahrensschritt ausgeführt, welcher die Kopplung der Verbindung der Formel V mit der Verbindung VI₁ umfasst, indem man getrennt und gleichzeitig die Verbindungen der Formel V und Alkylnitrit zur Verbindung der Formel VI zufügt. Cyclische Diester sind 2 ^-Dialkyl-ljS-dioxan-¹+,6-dione, bei welchen die Alkylgruppe auf 1 bis einschliesslich M- Kohlenstoffatomen beschränkt ist, und es ist unter diesen Verbindungen das 2 ,2-Dimethyl-l, 3-dioxan-¹+,6-dion bevorzugt.

Es sei hier festgehalten, dass die Erfindung nicht auf diejenigen Verbindungen in Kopplungsverfahren wie oben beschrieben beschränkt sei, bei welchen nur zwei Substituenten pro Phenylring des Biarylproduktes anwesend sind.

Das Alkylnitrit ist eine Alkylverbindung mit 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen und schliesst beispielsweise Methylgruppen, Aethylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen, Pentylgruppen, Hexylgruppen und ihre Isomeren ein.

- 13 -

130035/0599

Bevorzugte und insbesonders bevorzugte Verbindungen, welche nach dem dargestellten Kopplungsverfahren hergestellt werden, sind beispielsweise diejenigen die angewandt werden um die Verbindungen I und II herzustellen, und die dementsprechend Gruppen aufweisen wie sie weiter oben beschrieben worden sind, wie zum Beispiel Bromide aus welchen die Ary!magnesiumbromide der Formel III hergestellt werden können, wie beispielsweise 2-Fluor-4-biphenylbromid. Ebenso sind insbesonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen diejenigen Biaryle der allgemeinen Formeln:

/ und

oVoV

bei welchen

T¹ die gleichen Bedeutungen aufweist wie oben definiert .

Das oben erwähnte Kupplungsverfahren verbessert in unerwarteter Weise die bekannte Gomberg oder Gomberg-Bachmann-Reaktion, wie sie von March in "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", Seiten 550-551, 1968 (McGraw-Hill, Inc.) diskutiert wird. Es sei hier festgehalten, dass March betonte "die Ausbeuten sind nicht hoch (üblicherweise unter 40 %), weil viele Seitenreaktionen von den Diazoniumsalzen eingegangen werden", welche als Zwischenprodukte in dieser Reaktion beschrieben werden. Cadogan (im J. Chem. Soc, Seite 4257 (1962)) beschreibt die Verwendung von Pentylnitrit als Diazotierungsmittel für erhöhte

- 14 -

130035/0599

Ausbeuten der genannten Biaryle. Andere neuere Referenzen, wie zum Beispiel die niederländische Patentanmeldung 6 500 865, 7/26/75; CA. 64_, 5OO5e (1966), und die U.S. Patentanmeldung 3 992 459 offenbaren verschiedene Kupplungsreaktionen auf Basis der Gomberg- oder Gomberg-Bachmann-Reaktion, jedoch schlägt niemand die hier genannten erfindungsgemässen Verbesserungen vor, mit welchen die Ausbeuten an Biary!verbindungen in unerwarteter Weise erhöht werden.

Obwohl Spekulationen über den Mechanismus,

durch welchen bei den beiden erfindungsgemässen Verfahrensweisen verbesserte Ausbeuten erhalten werden, nicht ausschlaggebend sind wird angenommen, dass die Bildung von Diazoniumsalzen als Zwischenprodukte eingeschränkt wird, und dementsprechend Nebenreaktionen, welche die Ausbeuten bei den Verfahrensweisen nach dem Stand der Technik vermindern, verhindert werden. Dieser Erklärungsversuch wird durch die Entdeckung gestützt, dass beim erfindungsgemässen Verfahren ein weiterer Vorteil zur Verfügung gestellt wird, der darin besteht, dass keine Vorsichtsmassnahmen zur Verhinderung von explosiver Zersetzung der Diazoniumsalze notwendig sind bei der Herstellung und Handhabung grosser Mengen an Reaktionsmischungen. Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Kopplungsverfahren in unerwarteter Weise vorteilhaft im Vergleich mit den Verfahren gemäss dem Stand der Technik.

Zu den Arylpropionsäuren, deren Herstellung Ziel der vorliegenden Erfindung ist, gilt eine wichtige, nicht-steroide, entzündungshemmende Substanz, bekannt als Flurbiprofen oder 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure.

- 15 -

130035/0599

Für die Anwendung der erfindungsgemässen Verfahrensweisen zur Herstellung von Flurbiprofen wird 4-Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial benötigt, und dementsprechend wird ebenso ein erfindungsgemässes verbessertes Verfahren zur Herstellung von U-Brom-2-fluoranilin zur Verfügung gestellt, welches darin besteht, dass man 2-Fluoranilin mit einem Bromierungsmittel, nämlich insbesonders bevorzugt mit Dibromantin (1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin), in einem Lösungsmittel welches Dimethylformamid oder Dimethylacetamid enthält bromiert. Dibromantin in Dimethylformamid ergibt in unerwarteter Weise nahezu quantitative Resultate mit unerwartet hoher Selektivität in der U-Stellung.

In der U.S. Patentschrift Nr. 3,987 057 wird gezeigt, dass die Bromierung von 2-Fluoranilin dem Fachmann durchaus bekannt ist, indem beispielsweise J.B. Wommack et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) zitiert wird. Der erste Bericht, dass 4-Brom-2-fluoranilin nützlich ist als Ausgangsmaterial erscheint bei K. Kuroda et al., Nippon Kagaku Kaishi, 1976 (1973); Chem. Abstr. , 7_8, 43571q (1973). In diesen Referenzen werden jedoch nicht die verbesserten Verfahrensweisen beschrieben wie sie in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung dargestellt werden.

Unter Berücksichtigung der obigen neuartigen Herstellungsweisen wird ein vollständig neues Verfahren vorgeschlagen, das bisher nach dem Stan--de der Technik zur Herstellung von Arylpropionsäuren nicht bekannt war, und dieses neuartige Herstellungsverfahren ist Teil der vorliegenden Erfindung. Dementsprechend wird gemäss der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

- 16 -

130035/0599

allgemeinen Formel I¹

COOR

zur Verfügung gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man

1) eine Verbindung der Formel V '

V₁ ¹

mit einer Verbindung der Formel

VI₁ ¹

kuppelt, wodurch man eine Verbindung der Formel

- 17 -

130035/0599

Br"

1V1¹

erhält, und man

2) eine Verbindung der Formel III¹

MgBr

III

herstellt, indem man von der in Schritt 1) hergestellten Verbindung ausgeht, und man

3) eine Verbindung der Formel II¹

MgBr

IV

herstellt, indem man die Verbindung der Formel III' aus Schritt 2) mit Aethylen in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, und

die Verbindung der Formel II' carboxyliert, wodurch man die Verbindung der Formel I' erhält, wobei in diesen

- 18 -

130035/0599

3048523

R-, R , R und R₁^ alle wie weiter oben definiert sind.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch Herstellungsweisen oder verbesserte Herstellungsweisen für Verbindungen, welche in den neuartigen erfindungsgemässen Verfahrensweisen zur Herstellung von Arylmagnesiumbromiden, welche den entsprechenden Grignard-Reagenzien entsprechen, verwendet werden, welche nach der neuartigen Reaktion mit Aethylen, wie es hier beschrieben ist, hergestellt werden, und aus welchen wiederum die erfindungsgemässen bevorzugten Arylpropionsäuren hergestellt werden.

Es sei festgehalten, dass im obigen Schritt 1) die Kupplungsreaktion nicht auf die Prozessbedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens beschränkt ist. Beispielsweise können Bedingungen ähnlich denjenigen wie sie in der U.S.Patentschrift Nr. 3,992,459 beschrieben sind, angewandt werden, um Verbindungen der Formel V₁' und VI,' miteinander umzusetzen. Diese Bedingungen schliessen die Verwendung von Kupfer oder Kupfersalzen ein.

Von insbesonderem Interesse ist Beispiel 5, in welchem 4-Brom-2-fluoranilin ersetzt wird durch das entsprechende Reagens 2,4-Difluoranilin. Jedoch bestehen einige Nachteile bei der Zurückgewinnung des Kupfers und/oder dessen Beseitigung, was im Unterschied liegt zu der Kupplungsreaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV₁ der vorliegenden Erfindung gemäss der oben zitierten U.S.-Patentschrift Nr. 3,992,459. Andererseits kann jede der hier beschriebenen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert werden,

- 19 -

130035/0589

ZS-

Indem man die Reaktion in Anwesenheit von Kupfer ausführt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungs· gemässen Verfahrens zur Herstellung einer insbesonders bevorzugten Verbindung sei im folgenden Reaktionsschema dargestellt:

NH

I . Bromierung

Mg

- 20 -

130035/0599

MgBr

III¹

Aethylen und Katalysator

Schritt 1)

II¹

Schritt 2)

- 21 -

130035/0599

2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen) .

Zusätzlich zu den weiter oben diskutierten Vorteilen für die Reaktionjvon Arylmagnesiumbromid, insbesonders von 2-Fluor-4-biphenylyl-magnesiumbromid mit Aethylen in Gegenwart eines Katalysators, und den unerwartet erhöhten Ausbeuten für die neuartigen Kupplungsreaktionen wie sie oben beschrieben wurden besteht auch ein wesentlicher wirtschaftlicher Vorteil bei der Herstellung von Flurbiprofen unter Anwendung von 2-Fluoranilin als Ausgangsmaterial beim gesamten erfindungsgemässen Verfahren.

Bisherige Synthesewege verwendeten 2-Aminobiphenyl-verbindungen, welche mutagen wirken können. Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren vermeidet Zwischenprodukte dieser Art.

Bezüglich der oben beschriebenen neuartigen Verfahrensweisen zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I

- 22 -

130035/0599

oder I" und der Formeln II oder II" sind die folgenden Reaktionsschemen als Illustration anzusehen:

MgBr

Schritt 1)

MgBr

III"

Schritt A)

MgBr

II

Schritt 2)

MgBr

II"

Schritt B)

COOH

COOH

I"

Es sei festgehalten, dass in der U.S. Patentschrift Nr. 3,3 59,364- eine Verwendung eines Ary lmagnes iumbromidcs, welches ähnlich den Verbindungen der Formeln III

- 23 -

130035/0599

und III" der vorliegenden Erfindung ist, geoffenbart wird und ebenso eine Verfahrensweise zur Herstellung von Arylpropionsäuren mit einem Salz von 2-Brompropionsäure beschrieben wird. Jedoch wird bei der dort beschriebenen Grignard-Reaktion nicht die vorteilhafte Ausbeute erreicht, und es werden nicht die weniger teurenjReaktanten angewandt, wie dies bei der vorliegenden Erfindung der Fall ist.

Die Schritte 1) und A), in welchen Aethylen mit einem Grignard-Reagens umgesetzt wird, werden im allgemeinen in üblicher Weise ausgeführt wie das für Grignard-Reaktionen der Fall ist, beispielsweise in einem wasserfreien Medium. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Ueblicherweise wird jedoch die Mischung des Grignard-Reagenses auf etwa ~20°C gekühlt, während man die Reaktanten zugibt und sodann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen.

Ein Katalysator wird benötigt um die Reaktion von Aethylen mit dem Aryl-Grignard-Reagens zu bewirken. Es wird hier geoffenbart, dass Katalysatoren vom Ziegler-Natta-Typ (wenn die Bedingungen in der Weise geändert werden um Polymerisation zu verhindern) ausserordentlich wirksam für diesen. Zweck sind. Wasserfreie Salze von Nickel sind insbesondere wirksam bei der erwünschtenJReaktion. Obwohl die meisten Nickelverbindungen die Reaktion in einem gewissen Masse bewirken, sindddie bevorzugten Nickelsalze Nickelchlorid oder Nickel-bis(acetylacetonat).

Es hat sich auch weiterhin herausgestellt, dass eine teilweise Reduktion des Nickelkatalysators durch eine

- 24 -

130035/0599

Vorbehandlung eine überraschende Erhöhung der Wirksamkeit des bevorzugten Nickelkatalysators bewirkt. Ein so vorbehandelter Katalysator ist insbesonders bevorzugt. Die Vorbehandlung besteht in der Zugabe von 0 bis 5 Moläquivalenten von Alkylaluminiumverbindungen, beispielsweise Tri-isobutylaluminium, Diäthylaluminiumchlorid oder -bromid, Triäthylaluminium, Aethylaluminium, Dichlorid, zum Nickelsalz in einer Aether- oder Tetrahydrofuran-lösung, unter einer inerten Atmosphäre während 0,5 bis 3 Stunden. Ebenso wirksame Bedingungen für die Vorbehandlung schliessen die Reaktion von 2-Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid mit wasserfreiem Nickeibis (acetylacetonat) bei -30 bis 0 C ein, und insbesonders bei der oben erwähnten Reaktion gemäss Schritt 1).

Die Ausbeuten werden stark erhöht, und zwar sowohl in Schritt 1) wie auch in Schritt A) durch die Evakuation des Aethylengases nach der Absorption des Aethylens im Grignard-Reagens. Die Absorption wird bewirkt durch die Sättigung der Reaktionsmischung mit dem Gas unter 3 bis 1 Atmosphären Druck unter heftigem Schütteln oder Rühren, und sie ist vollständig wenn die Reaktionsmischung keine weitere Absorption an Aethylen mehr zeigt.

Die Ausbeuten werden ebenso in vorteilhafter Weise beeinflusst, und zwar in beiden Schritten 1) und A), durch die Zugabe von Aethylmagnesiumbromid zur Reaktionsmischung, wie das oben beschrieben wurde, und ebenso nachdem die Mischung keine weitere Aufnahme an Aethylen mehr zeigt.

Es zeigt sich in Schritt 1), dass die Absorption von Aethylen in einem Aetherlösungsmittel, wie zum Beispiel

- 25 -

130035/0599

Di-n-butyläther oder Diäthyläther, und vorzugsweise in Diäthyläther eintritt. Andererseits tritt im wesentlichen keine Reaktion auf in einer Reaktionsmischung, welche Tetrahydrofuran, Methylendichlorid, 1,2-Dimethoxyäthan oder eine Mischung äquivalenter Mengen von Diäthyläther und Toluol als Lösungsmittel aufweist. Ganz im Gegensatz dazu hat sich herausgestellt, dass beim Schritt A) die Absorption von Aethylen in unerwarteter Weise eine hohe Ausbeute in einem Aetherlösungsmittel ergibt, wie zum Beispiel in Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 2-Methyltetrahydrofuran, Mischungen davon, oder vorzugsweise einem der beiden Aether in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-hilfslösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol oder Hexan. In dieser Reaktion wird andererseits nur eine vernachlässigbare Ausbeute erhalten in Diäthyläther, Dioxan, 2,5-Dimethyltetrahydrofuran, Di-n-butyläther, Diglym, n-Butyläthylather, η-Butylmethylather, Dimethoxymethan, 2-Methyltetrahydrofuran oder 4-Methyldioxolan. Da 2-Methyltetrahydrofuran kostspieliger ist, ist die bevorzugte Aetherkomponente des Lösungsmittelsystems für diese Reaktion Tetrahydrofuran.

Es hat sich jedoch auch herausgestellt, dass

die Verwendung des Kohlenwasserstoff-hilfslösungsmittels, wie zum Beispiel Toluol oder Hexan, in vorteilhafter Weise die Bildung unerwünschter Nebenprodukte bei der Reaktion des Schrittes A) vermindert. Günstige Verhältnisse von Aether zu Kohlenwasserstoff in einer Lösungsmittel-Hilfslösungsmittelmischung reichen vom Verhältnis 1 : 1 bis 1:0. Die Verwendung des Kohlenwasserstoff-hilfslösungsmittels im Schritt A) bewirkt einen unerwarteten Vorteil, indem die Bildung von Dimeren vermindert wird, und dementsprechend die

- 26 -

130035/0599

Bildung des erwünschten Produktes der Formel II" erhöht wird, und dementsprechend existiert ein bevorzugtes Volumen-Verhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 3,5 : 2, wobei 1 : 1 insbesondere bevorzugt ist.

Reaktionen die ähnlich sind wie die oben beschriebenen können ausgeführt werden, bei welchen die Bromidverbindungen der Formeln III und III" durch die entsprechenden Chlor- oder Jodverbindungen ersetzt werden.

Aehnliche Bedingungen werden angewandt mit geeigneten Modifikationen, abhängig von den Reaktanten und den entsprechenden Produkten II und II", welche carboxyliert und angesäuert werden, und wodurch man die Verbindungen I und I" in ähnlicher Weise erhält, wie das in der Folge beschrieben wird.

Die Mischung die aus den Schritten 1) und A) erhalten wird, wird gekühlt für die Carboxylierung in Schritt 2) oder Schritt B), und zwar jeweils auf Temperaturen zwischen + 10 C und - 30 C. Die Mischungen werden sodann mit trockenem Kohlenstoffdioxid (CO ) -gas behandelt und anschliessend angesäuert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure. Eine so erhaltene organische Phase wird mit Wasser extrahiert und ebenso mit schwach alkalischen Lösungen, wie zum Beispiel Natrium- oder Kalium-bicarbonat. Die Verbindungen der Formeln I oder I" werden isoliert und aus den vereinigten wässrigen Extrakten aus den entsprechenden Schritten 2) oder B) nach üblichen Verfahrensweisen isoliert und gereinigt, d.h. beispielsweise durch Extraktionen, Eindampfungen, Destillationen, Kristallisationen, Chromatographie und ähnlichem.

- 27 -

130035/0599

Es sei hier noch festgehalten, dass eine styrolartige Verbindung der Formel IV und IV" auch mit einem Aethylmagnesiumbromid unter den entsprechenden optimalen Bedingungen, die weiter oben beschrieben wurden, umgesetzt werden kann, um das erwünschte Grignard-Reagens der Formel II, bzw. II" wie folgt zu erhalten:

+ H₃C-CH₂-MgBr

NiCl Katalys.

- Aethylen und/oder + Aethylmagnesiumbromid

MgBr

IV"

(Qi)n

+ H₃C-CH₂MgBr

NiCl₂ Katalysator

- Aethylen und/oder + Aethylmagnesiumbromid

II"

MgBr

wobei in diesen Formeln

n, Q und Q₁ alle wie oben definiert sind.

- 28 -

130035/0599

3Q46523

Obwohl Finkbeiner et al., der weiter oben bereits zitiert wurde, einen Austausch von Olefinen, beispielsweise Styrol, mit einem Grignard-Reagens beschreibt, berichtet er nichts über das erfindungsgemässe neuartige Verfahren wie es oben dargestellt ist und das darin besteht, dass man die Verbindungen der Formeln IV und IV" mit Aethylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Nickelkatalysators umsetzt.

Es sei festgestellt, dass diese Reaktionen der Verbindungen IV und IV" mit Aethylmagnesiumbromid in der Gegenwart eines Katalysators im allgemeinen ausgeführt werden, indem man Bedingungen anwendet wie sie für die Schritte 1) und A) weiter oben jeweils festgehaltenwurden.

Die verbesserten Bedingungen für die Kupplungsreaktion gemäss der vorliegenden Erfindung sind oben angeführt für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, und im allgemeinen werden sie in folgender Weise beschrieben.

Als erstes seien die bevorzugten Ausführungsformen für die Kupplungsreaktion wie folgt beschrieben: Eine Benzollösung der Verbindung der Formel V₁ wird gleichzeitig mit einer Säure der nicht-wässrigen Mischung eines Ueberschusses der Verbindung VI.. mit festem Natrium- oder Kalium-nitrit zugesetzt. Alternativerweise kann eine Benzollösung der Verbindung V₁ gleichzeitig mit einer Säure zu einer Mischung eines Ueberschusses der Verbindung der Formel VI-. und einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumnitrit zugefügt werden. Das Verhältnis der Mengen der

- 28 -

130035/0599

O INSPECTED

Verbindungen V₁ zu VI₁ liegt im Bereich von 5 : 10 bis 1 : Die Säure kann eine Mineralsäure sein, wie zum Beispiel Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie zum Beispiel Benzoesäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird im Bereich zwischen etwa 25 C und der Siedetemperatur der Mischung gehalten. Temperaturen im höheren Teil dieses Bereiches sind bevorzugt. Molare Mengen der Säure und des Natrium- oder Kaliumnitriten zu der Menge der Verbindung V, liegen im Bereich von dem 1- bis 4-fachen, und vorzugsweise wird das 2,5-fache angewandt. In einer insbesonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel V₁ und Essigsäure tropfenweise zu einer Mischung des wässrigen oder nicht-wässrigen Metallnitrites in der Komponente VI-, zugefügt. Rühren während 2 bis 18 Stunden nach vollständiger Zugabe bei der bevorzugten Temperatur der Reaktion ist vorteilhaft. Das Produkt der Formel IV wird durch Kühlen der Reaktionsmischung, Waschen, Abdampfen, Destillieren oder anderer üblicher Verfahrensweisen isoliert. Eine insbeconders einfache und bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht in der Eindampfung und Extraktion mit Hexan und Waschen mit 8 5-prozentiger Schwefelsäure. Das rohe Produkt der Formel IV₁ wird erhalten und eine weitere Reinigung muss nicht unbedingt notwendig sein für die Verwendung dieses Produktes bei der Herstellung des Arylmagnesiumbromides der Formel III, welches weiter nach dem erfindungsgemässen Verfahren umgesetzt wird. Andererseits können Nitroverbindungen als Nebenprodukt dieser Reaktion auftreten, und so ist es vorteilhaft die Reaktionsmischung durch Zugabe von Eisen/Essigsäure-mischungen oder Natriumdithionit zu reduzieren, wodurch diese Neben-

- 30 -

130035/0599

produkte zu Aminen reduziert werden, sodass diese vom Produkt durch einfaches Waschen mit Säure entfernt werden können. Bedingungen für die Reduktion dieser Nitroverbindungen sind ähnlich zu denjenigen wie sie von S.R. Faudler et al., in "Organic Functional Group Preparations", Band 1, Academic Press, New York, 1968, Seite 339 beschrieben werden.

Wenn die Kupplungsreaktion unter nicht-wässrigen Bedingungen mit festem Metallnitrit ausgeführt wird, ist es ebenso vorteilhaft einen Wasserabsorber zuzusetzen, wie zum Beispiel wasserfreies Magnesiumsulfat, Silicagel oder Celite. Darüber hinaus ist die Verwendung von Kaliumnitrit anstelle von Natriumnitrit bei diesen Reaktionen vorteilhaft, da sie eine höhere Ausbeute ergibt und dementsprechend zählt die Verwendung von Kaliumnitrit zu den bevorzugten Bedingungen für die wasserfreien Kupplungsreaktionen.

Zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren für die Verwendung in dieser Reaktion hat sich herausgestellt, dass bei den zweiphasigen wässrigen Reaktionsmischungen Fluorwasserstoffsäure und Fluorborsäure wirksam sind. Jedoch ergibt Fluorborsäure (HBF^) eine insbesonders hohe und unerwartet hohe Ausbeute. Wenn Schwefelsäure angewandt wird, ist eine 10-prozentige Lösung bevorzugt.

Bei der Herstellung der insbesonders bevorzugten 4-Brom~2-fluorbiphenyl-verbindungen der Formel IV für die Verwendung in der nachfolgenden Reaktion gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wie sie hier beschrieben sind, ist die bevorzugte Temperatur für die Kupplungsreaktion im Bereich von 25 - 80°C und insbesonders bevorzugt bei 60 C.

- 31 -

130035/0599

ORIGINAL INSPECTED

Die alternative Kupplungsreaktion, wie sie ebenso weiter oben dargestellt wurde, verwendet Alkylnitrite anstelle von Natriumnitrit, und sie wird ausgeführt in Abwesenheit von Wasser. Bei dieser Reaktion wird eine Lösung der Verbindung der Formel V^ im Ueberschuss in Benzol umgesetzt mit Alkylnitrit, wie zum Beispiel Isoamylnitrit in Gegenwart der Verbindung der Formel VI bei 20 - 80°C während einer Zeitspanne von 5-20 Minuten. Vorzugsweise wird bei dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Isoamylnitrit und eine Lösung der Verbindung der Formel V₁ in Benzol jeweils tropfenweise getrennt aber gleichzeitig während einer Zeitspanne von etwa 20 Stunden zu einer Ueberschussmenge der Verbindung der Formel VI.. zugefügt, während man die Temperatur im Bereich von 2 5 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hält, und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 65 C arbeitet. Das Produkt der Formel IV, wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und in einer V/eise isoliert, wie sie weiter oben für die bevorzugten Kupplungsreaktionen unter Anwendung von Metallnitriten beschrieben wurde.

Schliesslich können alle hier beschriebenen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert werden, wie dies bereits früher festgestellt wurde, indem man die Reaktionen in Gegenwart von Kupfer ausführt. Beispielsweise ist die Verwendung eines nicht-wässrigen Mediums zusammen mit Natrium- oder Kaliumnitrit insbesonders bevorzugt wenn Kupfer anwesend ist. Das Kupfer kann in Form von Kupferpulver oder als Kupfersalz vorliegen. Wenn jedoch ein Kupferpulver angewandt wird, dann gewährleisten die angewandten Reaktionsbedingungen eine Herstellung des Kupfersalzes in situ mit der Zeit. Nach dem Stand der Technik sind Kombinationen von

-3Z-

130035/0599

la-

Reaktionsbedingungen wie sie hier geoffenbart werden, nämlich die Verwendung von festem Natrium- oder Kaliumnitrit in einem nicht-wässrigen sauren Medium, in welchem ebenso Kupfer anwesend ist, nicht bekannt. Dementsprechend ist diese spezielle Kupplungsreaktion selbst neuartig. Die Bromierung von 2-Fluoranilin die weiter oben beschrieben worden ist, wird im allgemeinen durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Bromierungsmittel zu einer Lösung aus 2-Fluoranilin erreicht, wobei man Bedingungen anwendet wie sie von J. B. Wommack, et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) (siehe oben) zitiert werden. Temperaturen von 0 bis -50 C, und vorzugsweise von -23 bis -3M-°C, sind notwendig um die selektive Bromierung in der Η-Stellung zu erhalten und eine minimale Bildung von dibromierten Produkten zu erhalten. Das Bromierungsmittel und Lösungsmittel für die Bromierung von 2-Fluoranilin zur Anwendung beim neuartigen erfindungsgemässen Verfahren kann unter denjenigen ausgewählt werden, die nach dem Stand der Technik dafür als geeignet bekannt sind. Jedoch sind die bevorzugten Bromierungsmittel N-Bromamide oder N-Bromimide, wobei Dibromantin, wie weiter oben bereits erwähnt, insbesonders bevorzugt ist. Es hat sich nun herausgestellt, dass die bevorzugten Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid sind, und wobei DMF insbesonders bevorzugt ist. Diese bevorzugten Lösungsmittel ergeben unerwartet hohe Ausbeuten und unerwartet hohe selektive Bromierung in der H-Stellung, und dementsprechend ergeben sie Vorteile die nach dem Stand der Technik nicht bekannt waren. Weitere andere Lösungsmittel können ebenso angewandt werden, wie zum Beispiel Formamid, N-Methylformamid, Dioxan, Diglyme in Aethylenchlorid oder Benzol. Die Verwendung von Benzol hat einen Vorteil, der darin besteht, dass

- 33-

130035/0599

die Reaktionsmischung in der Kupplungsreaktion angewandt werden kann, wie das hier beschrieben ist, ohne dass eine weitere Reinigung notwendig ist- Eine weitere mögliche vorteilhafte Variation besteht in der in situ Herstellung des Bromierungsmittels, nämlich N-Bromacetamid in Dimethylformamid.

Die oben erwähnten insbesonders bevorzugten Lösungsmittel geben auch die erwähnten Vorteile bei bekannten entsprechenden Chlorierungen von 2-Fluoranilin.

Das gebildete U-Brom-2-fluoranilin kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographie, Destillation oder Kombinationen dieses Verfahrensweisen. In den folgenden Beispielen werden alle Temperaturen in ⁰C angegeben, die Abkürzung ml bedeutet Milliliter. Die Abkürzung glc bedeutet Gas-liquidus-chromatographie. Die Abkürzung g-at bedeutet Gramm-atom.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte

Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Insbesonders wird die Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyD-propionsäure, welche eine insbesonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindung ist, beschrieben. Es sei jedoch festgehalten, dass der Erfindungsgedanke nicht durch diese Beispiele eingeengt wird, welche nur ausgewählte bevorzugte Ausführungsfomren der Erfindung darstellen.

Beispiel 1: Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyD-propionsäure I¹

Zu 36,5 g (0,12 5 Mol , bezogen auf einen Gehalt von 97,7 %) l,3-Dimbrom-5,5-dimethyl-hydantoin ("Dibromantin")

130035/0599

wird unter einer Stickstoffatmosphäre mittels eines Tropftrichters 37,5 ml Dimethylformamid zugefügt. Die Mischung wird gerührt bis die Feststoffe sich aufgelöst haben, und sodann wird die hellgelbe Lösung tropfenweise während 55 Min. zu einer Lösung von 24 ml (0,2 50 Mol) 2-Fluoranilin in 30 ml Dimethylformamid zugefügt, welche bei -34 bis -23°C mittels eines Trockeneis-Aceton-Bades gehalten wird, zugefügt. Der Tropftrichter wird mit 5 ml Aethylenchlorid ausgewaschen, welches ebenso der Reaktionsmischung zugefügt wird. Die Reaktionsmischungwwird in einen Scheidetrichter eingefüllt, welcher 27 ml Methylenchlorid, 128 ml Heptan, 11 g 50-%ige Natronlauge und 120 ml Wasser enthält. Nach der Phasenseparation wird die wässrige Schicht mit 50 ml 20-%igem Methylenchlorid in Heptan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Eindampfen der organischen Lösung auf ein konstantes Gewicht ergibt 46,4 g (98 % der Theorie) eines Oeles. Die Gaschromatographie-Analyse ergibt die folgenden chemischen Ausbeuten:

4-Brom-2-fluoranilin 94 %

2-Fluoranilin 0,2 %

2-Brom-6-fluoranilin 0,3 % 4,6-Dibrom-2-fluoranilin 0 %

Anstelle von Dibromantin können andere N-Bromamide oder -imide verwendet werden, wie zum Beispiel N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid und andere Bromierungsmittel. Dibromantin ist bevorzugt.

B) Herst ellung_von_42Brom;22fluorbiphei}Yl_IV^

(1) Natriumnitrit-verfahren mit Wasser.

Eine Lösung aus 96 g (0,50 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin und 60 g (1,0 Mol) Eisessig in 100 ml Benzol

- 35 -

130035/0593

wird tropfenweise während 7 Stunden zu einer Mischung aus 69,0 g (1,0 Mol) Natriumnitrit, 69 ml Wasser und 700 ml Benzol tropfenweise zugefügt, und die Mischung wird bei 6 5°C gehalten. Die Mischung wird sodann bei 2 5°C über Nacht (12 Stunden) gerührt, wobei eine Stickstoffatmosphäre aufrecht erhält. Die gekühlte Mischung wird zweimal mit ¹IOO ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen und sodann auf Rückflussbedingungen über Nacht (13 Stunden) erhitzt, und zwar zusammen mit 20 g (0,36 Mol) Eisenpulver, 250 Methanol und 150 ml (1,8 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.

Die so erhaltene Lösung wird gekühlt und die Benzolschicht wird mit 490 ml Wasser gewaschen und man dampft bei 40⁰C und einem Druck von 40 mm Quecksilbersäule ein. Das so erhaltene dunkle OeI wird bei 10 mm Quecksilbersäule Druck destilliert, wodurch man 64,6 g (51,5 %) an 4-Brom-2-fluorbiphenyl in Form des gesamten Destillates mit einem hauptsächlichen Siedepunkt von ungefähr 13 2 - 141 C bei einem Druck von 8 mm erhält. Das Produkt kristallisiert beim animpfen.

Variationen beim Natriumnitritverfahren zur Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IV₁ ergeben entsprechende Resultate wie dies in der Tabelle I gezeigt ist.

- 36 130035/0599

TABELLE I

Beispiel

mMol

NaN0

(1)

mMol

H₂O ml

Säure
mMol

Zugabe- Temp. zeit

°C Std.

Ausbeute

Andere mMol

CO	ι	1).	a	50
O O	I U>	1)	b	50
CO cn	I	1)	C	50
O cn		1)	d	50
CO CO	1)	e	50

1) f

50

1)	g	50
1)	h	50
1)	i	50

125

(2)

100 79

(1)

6,9 105 Essigsäure 60 6,9 105 Benzolsäure 60

6,9 100 Dichlor- 60 essigsäure

keine 10 5 Essigsäure

100 Methansulfonsäure

6,9
keine 100 Essigsäure

100 (BF₁₊H)

6,9 6,9

L. "T

keine 152 Trichloressigsäure

5 bis
13

3
2
3

3,5
2

2,5

55 52 53

53 53

59

61 55 82

7 2 wasserfrei

72 wasserfrei MgSO₁₁

15 Cu Pulver U. 8 3 MgSOjWasser-

CO

(2) Isoamylnitrit Verfahren.

Lösungen von 375 ml (325 g, 2,8 Mol) Isoamylnitrit und 378 g (2,0 Mol) rohem U-Brom-2-fluoranilin in 2 50 ml Benzol werden getrennt aber gleichzeitig tropfenweise während etwa 20 Stunden zu 3 500 ml Benzol unter heftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugefügt, und man hält in einem Wasserbad bei 6 5 C. Die Mischung wird bei 6 5°C über Nacht belassen, und sodann gekühlt, zweimal mit 2 50 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand wird in 750 ml Methanol und 450 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure gelöst und mit 138 g (2,1 Mol) Zinkgranulat behandelt, welches in kleinen Portionen während 6 Stunden zugefügt wird. Um diese "reduktive Produktverbesserung" zu vervollständigen wird die Lösung mit 54 g (1,0 Mol) feinen Eisenspänen während 0,5 Stunden behandelt. Innerhalb 1 Stunde wird die Farbe der Mischung sichtbar heller. Die Lösung wird mit 1 Liter Wasser verdünnt, und es wird 1 Liter Skellysolve B (eine Mischung von isomeren Hexanan) zugefügt, und die Flüssigkeiten werden vom zurückbleibenden Metall dekantiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit 1 Liter Skelllysolve B (einer Mischung aus isomeren Hexanen) extrahiert, und sodann wird dieses mit Wasser, 1 Liter 1-normaler Natronlauge und 1 Liter Wasser extrahiert. Die Lösung wird sodann durch wasserfreies Natriumsulfat hindurchgeleitet und eingedampft wodurch man 389 g 4-Brom-2-fluor-biphenyl erhält. Dieses Material wird im Vakuum destilliert, wodurch man eine Fraktion von 28 2 g (56 %) 2-Fluor-4-brombiphenyl mit einem Siedepunkt von 137 bis 155°C bei einem Druck von 11 mm Quecksilbersäule erhält, und dieses Produkt kristallisiert beim Stehenlassen.

Variationen bezüglich der Alkylnitrit-verfahrensweise für die Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IV, sind in der Tabelle II dargestellt, ebenso die Resulu._ate

- 38 -

130035/0599

TABELLE II

Beispiel

NH;

Br

mMol

Isoamyl- H₃O Säure nitrit

mMol

ml

mMol

Temp. Zugabe- Aus- Andere zeit beute

Std.

O O Ca)

cn co co

(O

2) a

2) b

50

kein 76 Trichlor- 3 bis

essig- 18 3/4
säure

kein 76 Trichlor- 3 bis

essig- 18 3/4
säure

87

88

15 Cu Pulver 83 MgSO₄ _m wasserfrei .

15 Cu Pulver kein MgSO^

CD

cn

on

CO

Alle Verfahrensschritte werden unter eine Stickstoffatmosphäre oder unter einer CH₂=CH₉-Atmosphäre in einer Vorrichtung zum Arbeiten unter Feuchtigkeitsausschluss ausgeführt .

Zu 12,2 g (0,50 g-Atom) Magnesium in 100 ml wasserfreiem Aether werden tropfenweise 15,6 g (0,083 Mol) 1,2-Dibromäthan zugefügt. Nachdem das Sieden der Reaktionsmischung unter Rückfluss nachgelassen hat, wird während 2 Stunden eine Lösung von 1OH,4 g (0,416 Mol) destilliertem U-Brom-2-fluorbiphenyl in 300 ml Aether tropfenweise zugefügt. Diese Mischung wird sodann während 1 Stunde auf Rückflussbedingungen erwärmt, um die Bildung des Grignard-Reagens zu vervollständingen. Die Mischung wird sodann auf -20°C gekühlt und mit Aethylengas gesättigt und 1,08 g (8,5mMol) wasserfreies Nickelchlorid (NiCl₉) werden zugefügt, und die Mischung wird auf Zimmertemperatur unter einer Atmosphäre von Aethylengas bei einem Druck von 3 bis 4 Atmosphären unter heftigem Schütteln oder Rühren erwärmen gelassen. Nach Y2 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur (die Gasflüssigkeits-chromatographie zeigt keine weiteren Veränderungen mehr) wird das überschüssige Aethylen gründlich aus dem System entfernt, indem man abwechselnd auf ein Vakuum von 10 Inch unter heftigem Schütteln oder Rühren evakuiert und wieder belüftet und diese Operation 6-mal durchführt. Die Mischung wird sodann auf -10 C gekühlt, und man behandelt mit CO--Gas bis keine exotherme Reaktion mehr auftritt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 150 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wird 2-mal mit 100 ml Wasser gewaschen und sodann mit M- Portionen von 100 ml 1-normaler Kalium-

130035/0599

⁵⁰' 3Q46523

bicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden 4-mal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und sodann mit 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird 2-mal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert» welches über wasserfreies Natriumsulfat geleitet wird, und sodann engt man ein, wodurch man ein kristallines Rohprodukt, nämlich 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure I' (Flurbiprofen) in einer Ausbeute von 50 - 80 %, bezogen auf das Ausgangsmaterial Biphenyl, erhält.

Das Material wird mehrmals aus dem Vierfachen seines Gewichtes (in ml) 10- bis 25-%igem Essigsäureäthylester in Skellysolve B (eine Mischung aus isomerenHexanen) oder in Heptan umkristallisiert, wobei man 5 Gew.-% Aktivkohle (beispielsweise Pittsburgh Cal-carbon) als Entfärbemittel bei der letzten Kristallisation anwendet, wodurch man Flurbiprofen in 34- bis 54%-iger Ausbeute, bezogen auf das Biphenyl, mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 114 C erhält.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird der Mischkatalysator für die obige Reaktion im Massstab von 60 mMol hergestellt, indem man tropfenweise 0,83 ml (1,2 mMol) einer 2 5-%igen Lösung von Triäthylaluminium in Hexan zu einer Suspension von 164 mg (0,60 mMol) wasserfreiem Nickel-bis-(acetylacetonat) in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther in einem Bad bei -14 bis -35°C unter einr Stickstoff- oder AethylenatmoGphäre zufügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt und sodann der Aryl-Grignardlösung bei -20° zugefügt, wie das oben beschrieben wurde. Die Aethylenaufnahme in diesem Experiment ist gleich schnell wie bei dem Experiment, bei welchem 3 Mol-% Nickelchlorid angewandt werden, welches nicht behandelt wurde vor der Alkylaluminiumreduktion. Die chemische Ausbeute an Flurbiprofen

-Hl-T30035/0599

■Si

bestimmt mittels Gasliquidus-Chromatographie, betrug 8 2 %,

Beispiel 2: Herstellung der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure I"

Die Herstellung erfolgt gemäss dem folgenden

Formelenema:

Br₂

Isobutylbenzol M.G. : 134,2

+ HBr

p-Bromisobutylbenzol M.G. : 213,1

.roh

Varianterohne Katalysator:

Zu einer Lösung von 67,1 g (0,50 Mol) Isobutylbenzol in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid unter einer Stickstof fatmosphäre und bei einer Kühlung auf -32 C (in einem Bad von -45°C) werden während 13 Minuten 95,9 g (0,60 Mol) flüssiges Brom zugefügt. Die Mischung wird bei etwa -33 C während 1 Stunde belassen, und sodann mit 2 5 ml Wasser behandelt, und man lässt auf Zimmertemperatur erwärmen, während welcher Zeit das Schwefeldioxid und der als Nebenprodukt entstandene Bromwasserstoff abdampfen. Die so erhaltene organische Phase wird von der kleinen wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 7 5 ml Wasser verdünnt, und man extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden mit .der ursprünglichen organischen Phase vereinigt, und man wäscht mit 2 5 ml 20-%iger Natriumhydroxyd-

130035/0599

■58·

lösung und sodann zweimal mit halbgesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und sodann unter Vakuum eingeengt, wodurch man 107,5 g eines hellgelb gefärbten Oeles erhält.

Die Gasliquidus-chromatographie Analyse des Produktes zeigte 1,4 % Ausgangsmaterial, nämlich Isobutylbenzol, 5,1 % o-Bromisobutylbenzol und 94,0 % p-Bromisobutylb enzol. Daraus ergibt sich eine Ausbeute (% der Theorie) von 5 % o-Bromisobutylbenzol und 95 % p-Bromisobutylbenzol.

Variante b) unter Verwendung von Eisenpulver als Katalysator:

Dieser Versuch ist sehr ähnlich der unkatalysierten Reaktion, jedoch mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei -50 bis -60°C abläuft, nachdem man die Katalyse bei -7 C ausgeführt hat.

2 ml Brom werden zu einer Aufschlämmung von

1,39 g (0,025 g-Atom, 5 Mol-%) Eisenpulver in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid, das bei -7°C gehalten wird, zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei -7°C wird die Mischung auf -6 6°C gekühlt und das Isobutylbenzol (67,1 g, 0,5 Mol) wird zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei -52 bis -60 C gehalten, während man den Rest von total 101,9 g (0,64 Mol) Brom zufügt, was eine Zeitspanne von 6,5 Minuten erfordert. Die Mischung wird bei -53 bis -57°C während 50 Minuten gehalten, und sodann mit 49 ml Wasser behandelt und man arbeitet im wesentlichen in gleicher Waise auf, wie dies im obigen Versuch A) beschrieben wurde. Die rohe Ausbeute beträgt 106,7 g, deren Analyse einen Gehalt von 0,16 g Isobutylbenzol, 5,9 g ortho- und 91,3 g para-Bromisobutylbenzol ergibt. Daraus berechnet sich eine Ausbeute von 6 % o-Bromisobutylbenzol

- 43 -

13003 5/0 599

ORIGINAL

und 93 % p-Bromisobutylbenzol,

Der hauptsächliche Unterschied zwischen diesem Versuch und dem vorangegangenen ist die Geschwindigkeit der Bromierung bei niedrigen Temperaturen. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse des Reaktionsproduktes zeigte etwa 5 % Ausgangsmaterial nach etwa 1 Stunde Reaktionszeit bei -33°C in der vorangegangenen Reaktion und nur 0,3 % nach 1 Stunde bei -57 > C im vorliegenden Fall, was anzeigt, dass vorgebildetes Eisen-(III)-bromid die Bromierung bei niedrigen Temperaturen beschleunigt.

Variante c) unter Anwendung von Antimontrichlorid als Katalysator:

Eine Mischung aus flüssigem Schwefeldioxid

(20 ml),Antimontrichlorid (149 mg) und Brom (0,52 ml, 1,52 g, 9,5 mMol) die sich bei ejtiei* Temperatur von -30 C befindet, wird auf -72°C gekühlt (es entstehen einige Feststoffe) und man behandelt weniger als 3 Sekunden mit 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol. Die Mischung, welche wesentliche Mengen an Feststoffen enthält, wird bei -69 bis -72°C während 70 Minuten gerührt, und anschliessend wird die Reaktion mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin abgestoppt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen (das Schwefeldioxid verdampft), und das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Hexan auf ein Volumen von 100 ml verdünnt, um eine gas-chromatographische Analyse durchzuführen. Aufgrund der Resultate ergeben sich folgende Ausbeuten: 16 % Isobutylbenzol, U % o-Bromisobutylbenzol und 79 % p-Bromisobutylbenzol.

130035/0599

Dieses und die folgenden zwei Experimente sind Vergleichsexperimente um die relativen Reaktionsgeschwindigkeiten bei 70°C während 65 bis 70 Minuten zu bestimmen. Die Reaktionen werden abgestoppt indem man Resorcin zufügt, welches nahezu augenblicklich mit dem verbleibenden Brom reagiert. Ein üblicher Versuchsablauf ergab ohne Katalysator 22 % Isobutylbenzol, 2 % ortho- und Tk % para-Bromisobutylbenzol. Der höhere Umwandlungsfaktor im vorliegenden Experiment zeigt an, dass Antimontrichlorid die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.

Variante d) unter Verwendung von Bromchlorid als Bromierungsmittel:

Bromchlorid (von Dow Chemical, 1,12 g, 9,7 mMol) wird in einem Rohr kondensiert, indem man eine Kühlung mit Trockeneis anwendet und sodann wird mit 20 ml an flüssigem Schwefeldioxid verdünnt, und die so erhaltene Lösung wird auf -72°C gekühlt. Es wird Isobutylbenzol (1,57 ml, 10,0 mMol) zugefügt, und die so erhaltene Mischung wird bei -70 C während 6 5 Minuten gerührt bevor man mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin ablöscht. Aufarbeitung und Analyse wie oben beschrieben ergibt 8 % Isobutylbenzol, 6 % ortho- und 83 % para-Bromisobutylbenzol. Dieses Resultat zeigt an, dass die Bromierung mit Bromchlorid schneller ist als mit molekularem Brom, und dass das Ausmass der ortho-Bromierung etwas höher ist.

Ein ähnliches Experiment wurde ausgeführt, jedoch mit der Ausnahme, dass die BrCl-Lösung in flüssigem Schwefeldioxid in Isobutylbenzol in flüssigem So₂ bei -70 C zugefügt wird, und es ergeben sich Ausbeuten von jeweils 16 %, 5 % und 80 %.

130035/0599

Variante e) unter Verwendung von N-Bromsuccinimid;

Zu einer Mischung von 1,78 g (10 mMol) N-Bromsuccinimid in 20 ml flüssigem Schwefeldioxid bei-30°C werden 1, 57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol zugefügt. Die Mischung wird bei -30 bis -80°C während 6 5 Minuten gerührt und sodann wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Analyse ergibt nur 2 % p-Bromisobutylbenzol und 88 % zurückgewonnenes Ausgangsmaterial, nämlich Isobutylbenzol, und dies zeigt an, dass die Reaktion mit NBS sehr langsam bei dieser Temperatur abläuft.

Variante f) unter Verwendung von N-Bromacetamid katalysiert durch BrCl:

Zu einer Mischung von 1,39 g (10 mMol) N-Bromacetamid in 19 ml flüssigem Schwefeldioxid bei -70⁰C wurden 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol zugefügt. Die Mischung wurde mit einer Lösung 0,05 ml BrCl in 1,5 ml SO₂ behandelt, und sodann rührte man bei -70°C. während 65 Minuten, und nach dieser Zeit wurde wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigte 62 % Isobutylbenzol, 1,5 % ortho-Bromisobutylbenzol und 35 % para-Bromisobutylbenzol. Dieses Resultat zeigt,dass N-Bromverbindungen als Bromierungsmittel wirksam sind, wenn ein Säurekatalysator (entsprechend HCl) zugesetzt wird. Die Niedertemperatur-reaktion in flüssigem SO wird durch Eisenpulver oder Antimontrichlorid katalysoert, aber diese sind nicht notwendig für eine wirksame Bromierung. Bromchlorid ist ebenso ein wirksamer Katalysator für das Bromierungsmittel, und es ergibt bis zu 90-%ige Umwandlung in das p-Bromisomer.

- if6 130035/0599

.SG*

(,Ibugrofen):

Die Herstellung erfolgt gemäss folgendem Formel-

schema:

1) + Aethylen

O 1 katalyt.

2) - Aethylen

MgBr

^MgBr

COOH

Eine Lösung von 1,0 ml 1,2-Dibromäthan in 10 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise während
5 Minuten zu einer Mischung aus 1,90 g (7 8 g-Atom) Magnesiumspänen in 10 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wird
während 2 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, und sodann durch tropfenweise Zugabe während 50 Minuten mit einer Lösung von 12,85 g (60 mMol) p-Bromisobuty!benzol in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die so erhaltene Mischung wird während
15 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt um die Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wird sodann auf -20 C gekühlt, und es werden 2Ί0 mg wasserfreies Nickelchlorid zugefügt, und die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, wobei man heftig rührt oder schüttelt und unter einer Atmosphäre aus Aethylengas bei einem Druck von 3 bis 4 Atmosphären arbeitet. Nach 0,5 bis 2 Stunden und bei einer Temperatur bis zu 30°C verschwindet die Aethylenaufnähme, und die Mischung wird auf einen Unterdruck von -10 Inch Quecksilversäule evakuiert, und man schüttelt bei diesem Druck während 20 Minuten (Badtemperatur 15°C) um überschüssiges Aethylen vollständig aus
der Lösung zu entfernen. Die Mischung wird sodann auf -15 C

- 147 -

130035/0B99

ORIGINAL INSPECTED

gekühlt und mit einem Ueberschuss an Kohlendioxidgas behandelt. Das Produkt wird durch Ansäuern, Extraktion des sauren Produktes aus Aether mit 1-normaler Kaliumhydroxidlösung und anschliessendem Ansäuern der letzteren Lösung isoliert, wodurch man das rohe Ibuprpfen erhält. Auf Basis der Gasliquidus-chromatographie-Analyse des Rohproduktes beträgt die chemische Ausbeute 47 %. Reines Ibuprofen mit einem Schmelzpunkt von 73 - 74°C wird in 91-%iger Ausbeute erhalten, indem man das Natriumsalz aus VJasser umkristallisiert und anschliessend ansäuert.

Die vielen Hydratropsäuren, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind als therapeutische Mittel gut bekannt. Beispielsweise siehe dazu Wong, Kapitel 18, nicht-steroidische entzündungshemmende Mittel (Non-steroidal Anti-inflammatory Agents, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 10, Utility of Hydratropic Acids, Section IV - Metabolie Diseases and Endrocrine Function, Ed: Morland, Seiten 172 - 181 (1975)), sowie die U.S. Patentschriften Nr. 3,624,l«+2, Nr. 3,755,427, Nr. 3,865,949, Nr. 3,748,705 und Nr. 4,052,514. Aehnlich sind substituierte Biphenyl-verbindungen, welche nach dem erfindungsgemässen Kupplungsverfahren hergestellt werden können, entweder als therapeutische Wirkstoffe bekannt, oder als Vorläufer von therapeutischen Wirkstoffen. Die Ausgangsmaterialien, wie sie im erfindungsgemässen Verfahren angewandt werden, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, sind bekannt und/oder handelsüblich erhältlich.

Beispiel 3: Alternative und bevorzugte Aufarbeitung von Flurbiprofen durchDestillation.

- 48 130035/0599

Ein Toluolextrakt der rohen Säuren aus der Hydrolyse und Extraktion der Grignard-Carboxylierung, enthaltend

51.3 g Flurbiprofen gemäss Gasliquidus-chromatographie-Analyse wird eingedampft, und der Rückstand wird unter Vakuum desilliert. Die Fraktion, welche zwischen 119 - 176°C (und vorwiegend 172 - 176°C) bei einem Druck von 0,4 bis 0,5 ml siedet, wird gesammelt (49,2 g, und das Produkt verfestigt sich) und man kristallisiert aus einer Mischung von 2 5 ml Essigsäure äthylester und 170 ml Heptan (Entfärbung mit 0,5 g Darco G-60 Aktivkohle) um. Das getrocknete Produkt wiegt 44,6 g (87 % Ausbeute, bezogen auf das zur Verfügung stehende Produkt). Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigt eine Reinheit von

98.4 %.

Beispiel 4: Bromierung von 2-Chloranilin.

Eine Lösung von 2 86 g (1,0 Mol) Dibromantin in 300 ml Dimethylformamid wird tropfenweise während 3 Stunden zu einer Lösung von 250 g (2,0 Mol) 2-Chloranilin in 235 ml Dimethylformamid zugefügt, und man hält bei -30 bis -40 C, indem man ein Aceton-Trockeneis-bad anwendet, und man arbeitet unter einer Stickstoff-schutzgasatmosphäre. Die Mischung wird im Kühlschrank bei 0°C über Nacht aufbewahrt und sodann bezüglich des Ausgangsmateriales, nämlich 2-Chloranilin, mittels Gasliquidus-chromatographie-Analyse analysiert. Da ein kleiner Anteil an 2-Chloranilin (etwa 2 %) zurückgeblieben ist, wird eine zusätzliche Menge von 2,86 g (0,01 Mol) Dibromantin in 3 ml Dimethylformamid zugegeben, wobei die Zugabe zur Reaktionsmischung, welche auf -2 5°C gekühlt ist, innerhalb von 3 Minuten erfolgt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf 20 C aufgewärmt, und man verdünnt auf genau 1000 ml mit Dimethyl-

13 0035/0 599

ORIGINAL INSPECTED

formamid j um eine Probe für die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zu nehmen. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigt an, dass die Ausbeute an 4-Brom-2-chloranilin 9 9 % beträgt. Die Dimethylformamidlösung wird in einem Scheidetrichter mit einer Mischung aus 96 g (1,2 Mol) 50-%iger Natriumhydroxidlösung, 1,25 1 20-%igem Methylenchlorid in Hexanlösung und 500 ml Wasser geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml 20-%igem Methylenchlorid in Hexan extrahiert.

Die organischen Phasen werden nacheinander mit jeweils 500 ml Aliquoten an Wasser gewaschen und sodann mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt, sobald das Produkt zu kristallisieren beginnt, aufgrund der Entfernung von Dimethylformamid. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen und sodann im Vakuum eingedampft, wodurch man eine dicke Aufschlämmung erhält. Diese wird mit 450 ml Heptan verdünnt und erhitzt um die Kristalle zu lösen und sodann abkühlen gelassen, und anschliessend wird angeimpft, wodurch man eine Mischung aus Kristallen und OeI erhält (dies ist darauf zurückzuführen, dass DMF anwesend ist). Anschliessend wird die Mischung wieder erhitzt und mit 2 50 ml Wasser behandelt, abgekühlt und angeimpft. Das Produkt kristallisiert schön aus dem zweiphasigen System. Es wird mit 300 ml Wasser und mit 2 50 ml Hexan, das eine Temperatur von -20 aufweist, gewaschen und über Nacht bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch man 367 g (91 %) 4-Brom-2-chloranilin mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71°C erhält.

Beispiel 5: Herstellung von ^tt-Brom-2-chlorbiphenyl.

Zu einer Lösung von 30^ g (4,41 Mol) Natriumnitrit und 244 ml Wasser in 2,5 Liter Benzol, wobei man unter

- 50 -

130035/0599

3046S23

einer Stickstoffatmosphäre in einem Wasserbad bei 6 2⁰C arbeitet, wird tropfenweise während 8 Stunden eine Lösung von 365 g (1,77 Mol) von 4-Brom-2-cnloranilin und 212 ml (3,71 Mol) Eisessig in 212 ml Benzol zugefügt. Die dunkle Mischung wird über Nacht gerührt. Die untere, wässrige Schicht wird entfernt, und das Benzol wird bei Atmosphärendruck abgedampft. Der Rückstand wird mit 600 ml Methanol und 81,4 g Eisenpulver vermischt, und sodann werden 1,093 Liter konzentrierte Chlorwasserstoff säure langsam zugefügt. Die Mischung wird während 5,5 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und sodann mit 1,«+ Liter Hexan verdünnt, und es werden 1,4 Liter Wasser zugefügt und man lässt abkühlen. Die so erhaltene Auschlämmung wird durch Cellit filtriert, und man spült gut mit Hexan nach. Die Hexanphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 40 g Aktivkohle (Pittsburgh) gerührt, nochmals abfiltriert und auf ein konstantes Gewicht eingedampft (35 5 g). Der Cellit-kuchen wird mit Aceton extrahiert und getrennt aufgearbeitet.

Der rohe eingedampfte Acetonextrakt wird mit einer Mischung aus 200 ml Methylenchlorid, 200 ml 8 5-%iger Schwefelsäure und 300 ml Hexan verrührt. Die organische Phase wird dreimal mit 200 ml 8 5-%iger Schwefelsäure gewaschen und jede Waschlösung wird jeweils mit 200 ml Portionen an Hexan rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden schliesslich mit Wasser gewaschen und man engte ein, wodurch man 2 8 g eines Oeles erhielt, welches eine wesentliche Menge des Produktes enthielt.

Dieses wurde mit den obigen 355 g des Rohproduktes vereinigt, und man chromatographierte auf 3 kg Silicagel mit Hexan. Fraktionen, welche das Produkt enthielten wurden gesammelt, vereinigt und bis zu einem konstanten Gewicht eingedampft, wodurch man eine Totalausbeute von 292,9 g (62 %)

- 51 -

13 0035/0599

ORIGINAL INSPECTED

4-Brom-2-chlorbiphenyl in Form eines farblosen Oeles erhielt. Die gaschromatographisch-massenspektrometrische Analyse bestätigte die Struktur: das Massenspektrum zeigte eine typische BrCl (Bromchlorid) Triade bei 266 (M+), 268 (Basispeak) und 270.

Beispiel 6; Herstellung von 2-(2-Chlor-(l,l)-biphenyl-4-yl)-propionsäure.

Zu einer Aufschlämmung von 3,8 g (0,156 g-Atom) Magnesiumspänen in 50 ml wasserfreiem Aether wird eine Lösung aus 2,1 ml (2H mMol) 1,2-Dibromäthan unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Sobald die Reaktion nachlässt wird langsam während 2 Stunden eine Lösung von 32_sU g (121 mMol) 4-Brom-2-chlorbiphenyl in HO ml wasserfreiem Aether zugefügt. Die Reaktionsmischung wird nahe der Siedetemperatur während der Zugabe gehalten, und die Reaktion wird vervollständigt indem man die Mischung während 15 Minuten nach Ende der Zugabe weiterhin auf Rückflusstemperatur hält. Die Mischung wird sodann in einen Parr-kolben übergeführt, und man kühlt auf tiefer als -20⁰C, und es werden 470 mg wasserfreies Nickelchlorid zugefügt, und der Kolben wird in einen Parr-apparat eingespannt und unter einer Atmosphäre von Aethylengas mit einem Druck von 60 psig (Pfund pro Quadratinch Ueberdruck) geschüttelt. Die Mischung wird sodann heftig ohne erhitzen während 15 Minuten geschüttelt, während welcher Zeit die Temperatur der Inhaltsstoffe auf 26°C ansteigt. Es wird im Kühlmantel mit Wasser gekühlt um eine Temperatur von 28 - 30⁰C aufrecht zu erhalten. Nach einer totalen Zeitspanne von 38 Minuten nimmt die Aufnahme an Aethylengas ab. Der Ueberdruck wird abgelassen und die Mischung wird geschüttelt, wobei man gelegentlich evakuiert um

-52-

130035/0599

einen Druck unterhalb Atmosphärendruck (1-8 Inch Vakuum) während etwa V2 Stunde aufrecht zu erhalten. Die Mischung wird sodann auf ungefähr -13°C gekühlt, indem man ein Kühlmittel mit einer Temperatur von -3 5° im Kühlmantel zirkulieren lässt. Der Kolben wird sodann mit trockenem Kohlendioxidgas auf einen Druck von 20 Pfund pro Quadratinch Ueberdruck aufgefüllt, und die Mischung wird während etwa 0,5 Stunden geschüttelt, während welcher Zeit die Temperatur sich auf 20°C erhöht.

Der Ueberdruck wird abgelassen, und die Reaktionsmischung wird mit einem Ueberschuss an 1-normaler Chlorwasserstoff säure angesäuert. Die Aetherschicht wird abgetrennt, zweimal mit 2 5 ml Wasser gewaschen und mit einer ausreichenden Menge 1-molarer Kalilauge extrahiert, um einen pH-Wert von in der wässrigen Schicht zu erreichen. Die organische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 50 ml Aether gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden mit einem Ueberschuss an 10-%iger Schwefelsäure angesäuert und mit 150 ml, bzw. 25 ml Portionen an Aether extrahiert. Die zwei Aetherextrakte werden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und durch einen Baumwollpropfen in einen trockenen Behälter übergeführt.

Die Aetherlösung wird mit 2 50 ml wasserfreiem

Aether verdünnt, und man rührt unter einer Ammoniak-atmoSphäre während 0,5 Stunden, um das Ammoniumsalz auszufällen. Nach Kühlen der Aufschlämmung in Eis wird das Salz gesammelt, mit Aether gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wodurch man 26,4 g (79 %) des Ammoniumsalzes als granulierten, schmutzig-weissen Feststoff erhält.

Das Ammoniumsalz wird aus Wasser umkristallxsiert, welches eine kleine Menge Ammoniak enthält. Die freie Säure

- 53 130035/0599

wird beim Ansäuern des Ammoniumsalzes erhalten und sie wird aus Heptan-Essigsäure-äthylester umkristallisiert, wodurch man 18,4 g (58 %) "Chlorbiprofen" mit einem Schmelzpunkt von 134 - 136°C erhält.

Beispiel 7: Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl:

Eine Aufschlämmung enthaltend 1,0 g (15 mMol)

Kupferpulver, 12,5 g (76,5 mMol) Trichloressigsäure und 125 ml Benzol wird bei 23 - 26°C unter einer Stickstoffschutzgasatmosphäre während 4y2 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wird auf 6°C gekühlt, und es werden 10,5 ml (78,5 mMol) Isoamylnitrit zugefügt. Nach Abwarten von iy2 Minuten wird eine Lösung enthaltend 9,5 g (50 mMol) M--Brom-2-fluoranilin in 50 ml Benzol tropfenweise während ^7 Stunde der Aufschlämmung züge fügt, wobei man die Temperatur der Aufschlämmung zwischen und 17°C hält. Sobald die Zugabe vollständig ist wird die grüne Aufschlämmung auf 2 5°C erwärmen gelassen, und man rührt bei 23 - 25°C über Nacht.

Die Analyse durch Gasliquidus-chromatographie zeigt eine chemische Ausbeute von 88,7 %.

130035/0599

Claims

Patentansprüche

wobei in dieser Formel

η eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschliesslich U bedeutet, und

Q gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten bedeutet, wobei diese Bedeutung sämtliche Bedeutungen von Q-, umfasst, sowie Aralky!gruppen, Cycloalkylgruppen, alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen, Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen, Alkoxygruppen, Aralkoxygruppen, Cycloalkoxygruppen, Aryloxygruppen, Alkylthiogruppen, Aralkylthiogruppen, Cycloalkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Aryl-(dialkoxy)-methylgruppen, Aryl-(alkylendioxi)-methylgruppen, N-Alkyl-N-arylaminogruppen, Trxfluormethylgruppen, Fluoratome, Chloratome, Dialkylaminogruppen, substituierte und unsubstituierte Pyridylgruppen, Piperidylgruppen, Furylgruppen, N-Alkylmorpholingruppen, N-Alkylthiamorpholingruppen, Pyrrolinylgruppen, Pyrrolidinylgruppen, Pyrrolylgruppen, Thienylgruppen, oder zwei Gruppen Q ergeben zusammen einen heterocyclischen Ring, oder Q ergibt mit der Gruppe der Formel

- 5 5-

130035/0599

OPiQiNAL INSPECTED

eine 9H-Carbazol-3-yl-g:ruppe, oder eine substituierte Naphthylgruppe, wobei Q₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Cycloalkylgruppe, eine Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe und eine Cycloalkenylgruppe und wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man im Schritt (1) die Verbindung der allgemeinen Formel II

MgBr

herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

ΛΟ V-K₉Br

mit Aethylen in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, wobei gewährleistet ist, dass im Falle dass der Substituent Q die Bedeutung von Q, aufweist, die Reaktion des Schrittes (1) in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, welches Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder 2-Methyltetrahydrofuran, oder Mischungen davon enthält, und man im Schritt (2) die Verbindung der Formel II, welche in Schritt (1) hergestellt worden ist, carboxyliert um die Verbindung der Formel I zu erhalten»

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen'Formel I

- 56 -

130035/0599

I :

COOH

wobei in dieser Formel

η eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschliesslich 4 ist, und

Q gleich oder voneinander verschieden sind, und die Bedeutungen der Substituenten Q₁ tragen, sowie die Bedeutung von Aralkylgruppen, Cycloalkylgruppen, alkylsubstituierten Cycloalkylgruppen, Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen, Alkoxygruppen, Aralkoxygruppen, Cycloalkoxygruppen, Aryloxygruppen, Alkylthiogruppen, Aralkylthiogruppen, Cycloalkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Aryl(dialkoxy)methylgruppen, Aryl(alkWndioxi)-methylgruppen, N-Alkyl-N-ary!aminogruppen, Trifluorjaethylgruppen, Fluoratomen, Chloratomen, Dialky !aminogruppen, substituierten und unsubstituierten Pyridylgruppen, Piperidylgruppen, Furylgruppen, N-Alkylmorpholingruppen, N-Alkylthiamorpholingruppen, Pyrrolinylgruppen, Pyrrolidinylgruppen, Pyrrolylgruppen und Thienylgruppen aufweisen, und wobei in demjenigen Falle dass zwei Gruppen Q zusammen miteinander genommen werden sie einen heterocyclischen Ring bilden, oder dass Q zusammen mit der Gruppe der Formel ΓοΤ"

eine SH-Carbazol-S-yl-gruppe bildet, oder eine substituierte Naphthylgruppe, und wobei Q. eine Alkylgruppe mit 1.bis einschliesslich 4· Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Cycloalkylgruppe, eine Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkenylgruppe,

- 57 -

130035/0599

■ Λ-

dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt Cl) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

KgBr

herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Q)n.

mit Aethylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, wobei gewährleistet ist, dass in dem Falle wenn Q die Bedeutung von Q₁ trägt, die Reaktion des Schrittes (1) in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, welches Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder 2-MethyItetrahydrofuran, oder Mischungen dieser Lösungsmittel enthält, und wobei im Schritt (2) die Verbindung der Formel II, welche in Schritt (1) hergestellt wurde, carboxyliert wird, um die Verbindung der Formel I zu erhalten.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II, welche in Schritt (1) hergestellt wurde, eine Verbindung der allgemeinen Formel

MgBr

- 58 -

130035/0599

ist, wobei in dieser Formel

m O oder 1 ist, und

R, bis R gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenylgruppen, Alkoxygruppen, Fluoratome und Chloratome bedeuten.

H. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein wasserfreies Nickelsalz ist, und zwar aus der Gruppe Nickelchlorid, Nickel-bis(acetylacetonat) und Nickelbromid, und wobei im Falle dass das Nickelsalz Nickelchlorid oder Nickel-acetylacetonat ist, das Salz mit Alkylaluminium-reduktionsmittel vorbehandelt ist.

5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis H, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung welche in Schritt (1) hergestellt wird, l-(2-Fluor-4-biphenylyl)äthylmagnes iumbromid, 1-(6-Methoxynaphth-2-y1)äthylmagnes iumbromid, l-(3-Phenoxyphenyl)äthylmagnesiumbromij3_JAJL_-(H-Isobutylphenyl)-äthylmagnesiumbromid ist.

6. Verfahren nacheinem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III, welche in Schritt (1) angewandt wird, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

- 59 -

130035/0599

hergestellt wird, wobei in dieser Formel R. bis R₁^ gleich oder voneinander verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenylgruppen, Alkoxygruppen, Fluoratomen und Chloratomen ausgewählt werden,

und wobei diese Verbindung das Produkt aus einem Verfahren ist, welches die Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel V

mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzol der allgemeinen Formel VI

VI

(A

umfasst, wobei in dieser Formel R bis R₄ wie oben definiert sind.

7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung im wesentlichen darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel V mit wässrigem Natriumnitrit in der Gegenwart der Benzolverbindung der Formel VI und in Gegenwart von Kupfer und Schwefelsäure, Essigsäure, Fluorborsäure oder Trichloressigsäure umsetzt.

- 60 -

130035/0599

8. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung im wesentlichen darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel V mit einem nicht-wässrigen Natriumnitrit in Gegenwart der Benzolverbindung der Formel VI und in Gegenwart von Kupfer und Schwefelsäure, Essigsäure, Fluorborsäure oder Trichloressigsäure umsetzt.

9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel V und eine Säure jeweils gleichzeitig einer Mischung von fein verteiltem Natriumnitrit in einem Ueberschuss der Verbindung V zusetzt, sodass das Verhältnis von Natriumnitrit zur Menge an der Verbindung der Formel V vom 1- bis zum 4-fachen, und das Verhältnis der Menge an Säure zur Menge der Verbindung der Formel V im Bereich vom 1 bis 4-fachen liegt, und wobei die Säure, Essigsäure oder Fluorborsäure ist.

10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplungsreaktion der Verbindung der Formel V mit einem Alkylnitrit, wobei die Alkylgruppe 3 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines Ueberschusses an Benzolverbindung der Formel VI ausgeführt wird, indem man die Verbindung der Formel V und Alkylnitrit getrennt voneinander, aber gleichzeitig der BenzolVerbindung zusetzt.

11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 10, dadurch gekehnzeichnet, dass die Substituenten R₂ > R. und R_u Wasserstoffatome sind, und dass der Substituent R, ein Fluoratom ist, und dass sich dieser Substituent R₁ in

- 61 -

130035/0599

ortho-Stellung zu der -NtL-Gruppe befindet, sodass bei dieser speziellen Ausführungsform eine Kupplung von 4-Brom-2-fluoranilin und Benzol vollzogen wird.

- 62 -

130035/0599