DE3216851A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten biphenylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten biphenylverbindungen

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Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel
./IO
Patentanwälte
Registered Representatives
before the
European Patent Office
THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Michigan, USA
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
TUC 3748
Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenylverbindungen
Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenylverbindungen
Biphenylverbindungen eignen sich bekanntlich als Analgetika, Antipyretika, entzündungshemmende oder -widrige Mittel und Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wertvoller pharmakologisch wirksamer Verbindungen (vgl. US-PS 3 755 427, 3 734 705 und 3 992 459).
Wegen der günstigen Eigenschaften dieser Verbindungen, insbesondere von Biphenylpropionsäuren, wurden bereits die verschiedensten Verfahren zur Herstellung substituierter Biphenyle entwickelt (vgl.
US-PS 3 992 459 und DE-OS 3 046 512). Aus beiden letzteren Literatürstellen ist die Verwendung von Kupferkatalysatoren zur Begünstigung der Kupplungsreaktion bekannt. Die Verwendung von Kupferkataly- satoren bedingt jedoch unter Berücksichtigung einer eventuellen Umweltverschmutzung Probleme hinsichtlich ihrer Rückgewinnung und/oder Beseitigung. Das Verfahren gemäß der Erfindung löst dieses Problem, indem es auf die Mitverwendung von Kupferkatalysatoren verzichtet.
Gemäß dem folgenden Reaktionsschema A
REAKTIONSSCHEMA A
(Ri)n (D
(III)
-43-
erhält man substituierte Biphenylverbindungen der Formel III durch Inberührungbringen eines substituierten Anilins der Formel I mit einem Benzol der Formel II in Gegenwart eines Nitrits, einer Säure und eines Eisenkatalysators.
Gemäß dem folgenden Reaktionsschema B
REAKTIONSSCHEMA B
2'm
(II) (III)
, 44-
erhält man substituierte Biphenylverbindungen der Formel III durch Inberührungbringen einer substituierten Diazoverbindung der Formel I1 mit einem Benzol der Formel II in Gegenwart einer Säure und eines Eisenkatalysators.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Aniline der Formel I, substituierten Diazoverbindungen der Formel I' und Benzole der Formel II sind dem Fachmann bekannt oder lassen sich ohne Schwierigkeiten aus dem Fachmann bekannten Verbindungen herstellen.
In den Formeln I der substituierten Aniline (bzw. I1 der substituierten Diazoverbindungen steht R1) für ein Fluor-, Chlor-> Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) im Alkylteil, eine Nitrogruppe, eine m-Phenylgruppe, eine ρ-Phenylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel
-C-(COOZ)
mit Z gleich einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder zwei gemeinsam einen cyclischen Diester bildenden Resten Z, Q gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) und χ » 1 oder 2. Da η » 1 oder 2 kann (können) ein (zwei) Rest(e) R1 vorhanden sein. Wenn η = 2, können beide Reste R. gleich oder verschieden sein, vorzugsweise steht einer von ihnen für ein p-Bromatom. Vorzugsweise sollte R1 für ein Bromatom stehen, wenn lediglich ein Rest R1 vorhanden ist. Vorzugsweise sollte ferner R1
-45-
sich in p-Stellung befinden, wenn lediglich ein Rest R1 vorhanden ist. Insbesondere soll das substituierte Anilin der Formel I aus 4-Brom-2-fluoranilin bestehen.
In der Benzolformel II steht R2 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, eine Nitrogruppe, eine m-Phenylgruppe, eine ρ-Phenylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen. Da m = 0, 1 oder 2fkann der Rest R2 fehlen oder es kann (können) ein (zwei) Rest(e) R2 vorhanden sein. Wenn m = 2, können beide Reste R2 gleich oder verschieden sein, m = vorzugsweise 0. Wenn ein Rest R2 vorhanden ist, besteht er vorzugsweise aus einem Fluor- oder Chloratom.
Das substituierte Anilin der Formel I wird mit dem Benzol der Formel II in Gegenwart eines Nitrits, einer Säure und eines Eisenkatalysators in Berührung gebracht. Das Nitrit kann entweder aus einem Alkalimetallnitrit, wie Natrium- oder Kaliumnitrit, oder einem Alkylnitrit mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Isoamylnitrit, Isopropylnitrit oder n-Pentylnitrit, bestehen. Vorzugsweise wird (werden) pro Äquivalent an substituiertem Anilin der Formel I 1 bis 4 Äquivalent(e) Nitrit eingesetzt. Die Säure sollte einen pKa-Wert unter oder gleich 5,0 aufweisen.
30
Der pKa-Wert einer Säure ist als negativer Logarithmus (zur Basis 10) der Dissoziationskonstante Ka für die Dissoziation der Säure HA definiert.
- - <· ti V
' " * ** iy φ y
Ae-
HA = H+ + A"
Ka = [H+][A-]
[HA]
pKa = : -log Ka
Vgl. "The Condensed Chemical Dictionary", 8.Ausgabe, G.G.Hawley, Van Nostrad Reinhold Co. (1972), Seite 698,. und "Physical Chemistry", 2.Ausgabe, F. Daniels und R.A. Albertyj.Verlag John Wiley & Sons, Inc. (1961), Seiten 428-429.
Die thermodynamische Dissoziationskonstante Ka hängt von der Temperatur und dem Lösungsmittel ab (vgl. Daniels und Alberty, aaO, Seite 429). Folglich bezieht sich im vorliegenden Falle die Angabe "pKa-Wert unter oder gleich 5,0" auf einen pKa-Wert bei 250C in destilliertem Wasser.
Die Säure kann aus einer Mineralsäure, wie Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Fluorwasserstoff- oder Fluorborsäure, oder einer organischen Säure, wie Trichloressig-, Dichloressig-, Chloressig, Essig-, Trifluoressig, Benzoe-, Methansulfon- oder ρ-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Trichloressigsäure, bestehen. Vorzugsweise wird (werden) pro Äquivalent an substituiertem Anilin der Formel I 1 bis 4 Äquivalent(e) Säure eingesetzt.
Der Eisenkatalysator kann in Form eines feinteiligen festen Eisenpulvers zum Einsatz gelangen. Pro Äquivalent an substituiertem Anilin der Formel I oder substituierter Diazoverbindung der Formel I1 wird (werden) 0,1 bis 2 Äquivalent(e) Katalysator eingesetzt. Bei Verwendung von Eisenpulver müssen die Reak-
-47-
tionsbedingungen derart gewählt werden, daß eine rechtzeitige Bildung des Eisensalzes in situ sichergestellt ist.
Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind 4-Brom-2-fluoranilin (vgl. "Chem.Abstr." 78,43571q (1973)) und Benzol.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung erfolgt eine Umsetzung des substituierten Anilins der Formel I mit dem Benzol der Formel II in Gegenwart eines Nitrits, einer Säure und des Eisenkatalysators. Als Lösungsmittel wird überschüssiges Benzol der Formel II verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 0° bis Rückflußtemperatur durchgeführt und erfordert - je nach der Temperatur und sonstigen Faktoren - 1 bis 20 h. Die Umsetzung kann durch Gas/-Flüssigkeits-Chromatographie überwacht werden. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher bekannter Weise aufgearbeitet.
Zur Einleitung der Umsetzung werden das substituierte Anilin der Formel I und die Säure einem Gemisch aus dem Nitrit und dem Benzol der Formel II zugesetzt.
Vorzugsweise werden das substituierte Anilin der Formel I und die Säure gleichzeitig zugegeben. Das Reaktionsmedium kann wäßrig oder nicht-wäßrig sein. Vorzugsweise sollte als Lösungsmittel überschüssiges Benzol der Formel II verwendet und das substituierte Anilin der Formel I in Form einer Lösung in dem Benzol der Formel II zugesetzt werden. Wenn die Kupplungsreaktion in nicht-wäßriger Umgebung mit festem Metallnitrit abläuft, sollte zweckmäßigerweise ein Absorptionsmittel, wie wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat zugegeben werden. Wenn unter wäßrigen Bedingun-
- 48-
gen gearbeitet wird, wird Kaliumnitrit gegenüber Natriumnitrit bevorzugt.
Nach beendeter Umsetzung wird die gebildete substituierte Biphenylverbindung der Formel III in üblicher bekannter Weise isoliert und gereinigt. Im Falle, daß m 0, jedoch = 1 oder 2, entstehen positionsisomere substituierte Biphenyle der Formel III. Die gewünschten substituierten Biphenylverbindungen der Formel III werden von den unerwünschten Positionsisomeren und dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise getrennt. Die Schwierigkeiten des Entstehens von Positionsisomeren erschwert die Isolierung gegenüber dem Fall, daß m « 0 und keine Isomeren gebildet werden. Diese Situation kann der Fachmann Jedoch routinemäßig lösen.
Anstatt durch Verwendung eines substituierten Anilins der Formel I, eines Nitrits und einer Säure eine substituierte Diazoverbindung der Formel I' in situ zu bilden, kann die Umsetzung auch ausgehend von einer substituierten Diazoverbindung der Formel I1 anstelle eines substituierten Anilins der Formel I und Umsetzen derselben mit Benzol in Gegenwart einer Säure und eines Eisenkatalysators durchgeführt werden. Verfahren zur Herstellung der substituierten Diazoverbindungen der Formel I werden in der US-PS 3 992 459, Spalte 4, Zeilen 44-63, beschrieben. Vorzugsweise sollte Jedoch die substituierte Diazover-
3^ bindung der Formel I' in situ erzeugt werden, so daß das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise mit einem substituierten Anilin der Formel I und einem Nitrit begonnen wird.
Aus der US-PS 3 992 459 ist es bekannt, daß die Anwesenheit eines feinteiligen inerten Feststoffs während
einer Kupplungsreaktion entsprechend der erfindungsgemäfl durchgeführten Kupplungsreaktion von Vorteil ist. Mitverwendbare feinteilige inerte Feststoffe sind beispielsweise Silikagel, Diatomeenerde, gemahlenes Glas, Aluminiumoxid, gemahlene Molekularsiebe, Magnesiumsulfat und dergleichen. Solche feinteilige inerte Feststoffe können auch im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens mitverwendet werden. Ihre Mitverwendung ist jedoch nicht erforderlich, da die Umsetzung auch ohne Anwesenheit eines feinteiligen inerten Feststoffs rasch abläuft (vgl. Beispiel 1).
Ähnliche Kupplungsreaktionen benutzen, wie bereits erwähnt, Kupferkatalysatoren (vgl. US-PS 3 992 459 und DE-OS 30 46 512). Diese Kupferkatalysatoren müssen jedoch rückgewonnen und/oder beseitigt werden, was bei den erfindungsgemäß eingesetzten Eisenkatalysatoren nicht erforderlich ist.
Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Biphenylverbindungen der Formel III eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmakologisch als Analgetika, Antipyretika und entzündungshemmende oder -widrige Mittel einsetzbaren Verbindungen. Beispielsweise wird das erfindungsgemäß herstellbare (vgl. Beispiel 1) 4-Brom-2-fluorbiphenyl gemäß den Lehren der US-PS 3 959 364 in die aus der US-PS 3 725 427 als wertvolles Arzneimittel bekannte 2-(2-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure überführt. Aus der US-PS 3 784 705 ist die Umwandlung von erfindungsgemäß herstellbarem 4-Chlorbiphenyl in 2-(4'-Chlor-4-biphenyl)-propionsäure bekannt. Letztere stellt ein Analgetikum, Antipyretikum und entzündungshemmendes oder -widriges Arzneimittel dar. Aus der US-PS 3 992 459 sind die Umwandlung von erfindungsgemäß erhältlichem 2,4-Di-
fluorbiphenyl in 5-(2,4-Difluorphenyl)~salicylsäure und deren Eignung als Analgetikum, Antipyretikum und entzündungshemmendes oder -widriges Arzneimittel bekannt.
Im folgenden wird zunächst die Herstellung einiger Ausgangsaniline der Formel I näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1
4-Brom-2-fluoranilin
37»5 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff in einem Tropftrichter in 36,5 g 97,7-%iges 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin eingetragen, worauf das Gemisch bis zur Auflösung der Feststoffe gerührt wird. Danach wird die erhaltene Lösung innerhalb von 55 min zu einem Gemisch aus 24,1 ml 2-Fluoranilin und 30 ml Dimethylformamid, das in einem Trockeneis/Aceton-Bad bei einer Temperatur von -34 bis -23 °C gehalten wird, zutropfen gelassen. Der Tropftrichter wird mit 5 ml Methylenchlorid gespült. Dieses wird dann dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einen 27 ml Methylenchlorid, 128 ml Heptan, 11 g 50-%iger Natriumhydroxidlösung und 120 ml Wasser enthaltenden Scheidetrichter gegossen. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Schicht mit 20 tigern Methylenchlorid in 50 ml Heptan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit ^eweils 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 94,0 % 4-Brom-2-fluoranilin erhalten werden.
Herstellungsbeispiel· 2
4-Brom-2-chloranilin
Eine Lösung von 286 g 1 ^-Dibrom^jS-dimethylhydantoin in 300 ml Dimethylformamid, wird innerhalb von 3 h in eine Lösung von 250 g 2-Chloranilin in 235 ml Dimethylformamid, die in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von «30°bis_40°C gehalten wird, eintropfen gelassen. Das Gemisch wird über Nacht in einem Kühlschrank bei 00C stehengelassen und dann durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie auf die Anwesenheit der Ausgangsverbindung 2-Chloranilin hin untersucht. Da noch eine geringe Menge (etwa 2 %) 2-Chloranilin vorhanden sind,
Y5 werden innerhalb von 3 min zu dem auf eine Temperatur von -250C gekühlten Reaktionsgemisch noch weitere 2,86 g 1 ,3*-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach dem Erwärmen des Reaktionsgemischs auf 200C werden 1000 ml Dimethylformamid zugegeben. Eine Analyse durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie zeigt die Anwesenheit von 4-Brom-2-chloranilin in 99 %iger Ausbeute. Die Dimethylformamid-Lösung wird in einem Scheidetrichter mit einem Gemisch aus 50 %iger Natriumhydroxidlösung, 1,25 1 20 %igen Methylenchlorids in Hexan und 500 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Extrahieren der wäßrigen Phase mit 200 ml 20 %igen Methylenchlorids in Hexan werden die organischen Phasen vereinigt und mit 500 ml Wasser gewaschen. Danach wird das Ganze eingeengt und, sobald das Produkt bei der Entfernung des Dimethylformamids zu kristallisieren beginnt, mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt. Nach dem Verdünnen der Lösung mit 500 ml Wasser wird das Ganze unter vermindertem Druck zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt. Diese wird mit 450 ml Heptan verdünnt, zum Auflösen der gebildeten Kristalle erwärmt und dann unter Beimpfung abkühlen gelassen.
Nach dem Wiedererwärmen werden 250 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch abgekühlt wird. Das hierbei auskristallisierte Reaktionsprodukt wird mit 300 ml Wasser und mit 250 ml auf -200C gekühlterh Hexansgewaschen, wobei 4-Brom-2-chloranilin erhalten wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veran s chauli chen.
Beispiel 1_
4-Brom-2-fluorbiphenyl
5,0 g handelsübliches Eisenpulver, 125 g Trichloressig-
,c säure und 300 ml Benzol werden in einem kalten Wasserbad ι ο
miteinander verrührt. Ferner werden 47,5 g gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestellten 4-Brom-2-fluoranilins einer Reinheit von 87 % in einem Tropftrichter in 100 ml Benzol gelöst. Die erhaltene Anilinlösung wird nun
2Q innerhalb von 2 h unter Rühren kontinuierlich in das Trichloressigsäuregemisch eintropfen gelassen. Der Trichloressigsäurelosung werden während der Zugabe des 4-Brom-2-fluoranilins insgesamt 27,0 g Natriumnitrit in Portionen von 3 g alle 15 min zugesetzt. Mit Hilfe eines kalten Wasserbades wird die Temperatur des über Nacht (bei dieser Temperatur) gerührten Reaktionsgemischs zwischen 18°und 200C gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wird mit 200 ml Benzol gewaschen. Das erste Filtrat wird zweimal mit Jeweils 125 ml Wasser gewaschen. Die dabei gebildete wäßrige Schicht wird mit dem zum Waschen des Filterkuchens verwendeten Benzol rückextrahiert. Danach werden die beiden Benzolfraktionen miteinander vereinigt. Nach Zugabe von 5 g eines handelsüblichen Filterhilfsmittels wird das Gemisch unter
vermindertem Druck durch Erwärmen auf eine Temperatur von 800C zu einem öl eingeengt. Diesem öligen Rückstand wird n-Heptan zugesetzt, worauf das Gemisch zum Abtreiben des Benzols erneut eingeengt wird. Das hierbei erhaltene öl wird mit 375 ml n-Heptan gemischt, wobei eine dünne Aufschlämmung erhalten wird. Diese wird filtriert. Der dabei gebildete Filterkuchen wird zweimal mit jeweils 200 ml n-Heptan gewaschen, worauf das erste Filtrat zweimal mit jeweils 50 ml 85-%iger Schwefelsäure extrahiert wird. Die hierbei angefallene Schwefelsäurebase wird mit dem zum Waschen des Filterkuchens verwendeten n-Heptan rückgewaschen. Nun wird die erste n-Heptanschicht zweimal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen, worauf die erhaltene wäßrige Schicht mit der zweiten n-Heptanschicht rückextrahiert wird. Beide n-Heptanextrakte werden miteinander vereinigt und zweimal mit jeweils 100 ml 25 9< >iger Natriumhydroxid lösung und dann dreimal mit jeweils 200 ml Waschwasser gewaschen. Die wäßrigen Waschwässer werden schließlich mit 200 ml Heptan rückextrahiert. Nach dem Vereinigen der beiden Heptanextrakte wird das Ganze unter vermindertem Druck in einem 800C warmen Bad eingeengt, wobei 4-Brom-2-fluorbiphenyl in Form eines Öls erhalten wird.
Beispiel 2
2-(2-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure
Sämtliche Maßnahmen werden unter Stickstoffatmosphäre oder in einer EthylenatmoSphäre in einer trockenen Vorrichtung durchgeführt.
12,2 g Magnesium in 100 ml wasserfreien Äthers werden tropfenweise mit 15,6 g 1,2-Dibromethan versetzt. Nach
-χα-
dem Abflauen des Zurückfließens des Reaktionsgemische wird eine Lösung von 104,,4 g destillierten 4-Brom-2-fluorbiphenyls der Formel III (gemäß Beispiel 1 hergestellt) in 300 ml Äther zutropfen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Herstellung des Grignardreagenzes noch 1 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von -200C wird das Reaktionsgemisch mit gasförmigem Ethylen gesättigt, mit 1,08 g wasserfreien Nickelchlorids versetzt und dann sich unter kräftigem Schütteln oder Rühren unter einer Ethylenatmosphäre eines Drucks von 304 - 404 kPa auf eine Temperatur von 20 - 250C erwärmen gelassen. Nach 30-minütigem bis 2-stündigem Stehenlassen bei 20 250C zeigt eine Analyse durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie keine weitere Änderung mehr. Nun wird überschüssiges Ethylen vollständig aus dem System entfernt, indem es unter kräftigem Schütteln oder Rühren zwei- bis sechsmal abwechselnd bei einem Vakuum von 10" evakuiert und dann wieder entspannt wird. Nach dem Kühlen auf eine Temperatur von -100C wird das Reaktionsgemisch so lange mit gasförmigem Kohlendioxid behandelt, bis keine exotherme Reaktion mehr eintritt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 20 - 250C erwärmt und mit 150 ml 6 N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und dann viermal mit jeweils 100 ml 1 N Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden viermal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid gewaschen und dann mit 40 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach zweimaligem Extrahieren mit 50 ml Methylenchlorid, das durch wasserfreies Natriumsulfat laufen gelassen worden war, wird das Ganze unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-(2-Fluor-4-bisphenyl)-
propionsäure erhalten wird. Diese wird aus Ethylacetat in einem Hexanisomerengemisch oder Heptan unter Mitverwendung eines Entfärbungsmittels, wie Holzkohle, bei der letzten Kristallisation umkristallisiert. 5
Vorzugsweise wird zur Durchführung der geschilderten umsetzung ein Mischkatalysator hergestellt, indem eine Lösung von Triethylaluminium in 0,83 ml 25 ^igen Hexans zu einer Suspension von 164 mg wasserfreien Nickelbis(acetylacetonats) in 2 ml wasserfreien Diethyläthers in einem Bad bei -140^ -300C unter Stickstoff- oder EthylenatmoSphäre zutropfen gelassen wird. Das Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur 2 h lang gerührt und dann bei einer Temperatur von -2O0C der beschriebenen Aryl-Grignard-Lösung einverleibt.
Beispiel
4-Brom-2-chlorbiphenyl
Entsprechend Beispiel 1 wird ausgehend von 4-Brom-2-chloranilin 4-Brom-2-chlorbiphenyl hergestellt.
Beispiel 4
2-(2-Chlor-4-biphenyl)-propionsäure
EinerAufschlämmung von 3,8 g Magnesiumspänen in 50 ml wasserfreien Diethyläthers wird unter Stickstoff-
or, atmosphäre eine Lösung von 2,1 ml 1 ,2-Dibromethan
■ einverleibt. Nach dem Abflauen der Reaktion wird langsam innerhalb von 2 h eine Lösung von 32,4 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen 4-Brom-2-chlorbiphenyls in 40 ml wasserfreien Diethyläthers zugegeben. Während der Zugabe wird das Reaktionsgemisch nahe Rückfluß-
temperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktion durch 15-minütiges Erwärmen auf Rückflußtemperatur beendet. Danach wird das in einem Parr-Kolben befindliche Gemisch auf eine Temperatur unter -200C gekühlt und mit 470 mg wasserfreien Nickelchlorids versetzt. Danach wird der Kolben in eine Parr-Vorrichtung gestellt und unter einer Atmosphäre von gasförmigem Ethylen eines Drucks von 412 kPa geschüttelt. Das kräftige Schütteln dauert 15 min ohne Erwärmen. Zu diesem Zeitpunkt ist die Temperatur des Kolbeninhalts auf 260C gestiegen. Nun wird im Kolbenmantel Wasser zirkulieren gelassen, um eine Temperatur von 28 - 3O0C aufrechtzuerhalten. Nach insgesamt 38 min hört die Ethylenaufnähme auf. Nun wird entspannt, worauf das Gemisch unter gelegentlichem Evakuieren zur Aufrechterhaltung eines Drucks unter Atmosphärendruck (1 - 8" Vakuum) während etwa 30 min geschüttelt. Danach wird das Gemisch durch Zirkulierenlassen eines -350C kalten Kühlmittels in dem Kolbenmantel auf eine Temperatur von etwa -130C gekühlt. Nachdem der Kolben mit trockenem gasförmigem Kohlendioxid unter einem Druck von 137 kPa gesetzt worden war, wird das Reaktionsgemisch etwa 30 min lang geschüttelt. Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf 2O0C. Nach dem Entspannen wird das Reaktionsgemisch mit überschüssiger 1 N Salzsäure angesäuert. Danach wird die Ätherschicht abgetrennt, zweimal mit Jeweils 25 ml Wasser gewaschen und mit so viel 1 N Kaliumhydroxidlösung extrahiert, daß die wäßrige Schicht einen pH-Wert von 10 annimmt. Die organische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert, worauf die vereinigten wäßrigen Phasen mit 50 ml Diethyläther gewaschen werden. Hierauf werden die wäßrigen Extrakte mit 10 %iger Schwefelsäure angesäuert und mit 150 ml Äther und dann mit 25 ml Äther extrahiert. Die beiden Ätherextrakte werden miteinander vereinigt,
mit 50 ml Wasser gewaschen und durch einen Baumwollpfropfen in einen trockenen Kolben gegossen. Nach dem Verdünnen der Ätherlösung mit 250 ml wasserfreien Diethyläthers wird das Ganze zur Ausfällung des Ammoniumsalzes 30 min lang unter Ammoniakatmosphäre gerührt. Hierauf wird die hierbei entstandene Aufschlämmung in Eis gekühlt. Da's ausgefallene Salz wird gesammelt, mit Äther gewaschen und in einem Stickstoff strom getrocknet, wobei das Ammoniumsalz in Form eines körnigen Feststoffs erhalten wird. Dieser wird aus eine geringe Menge Ammoniak enthaltendem Wasser umkristallisiert. Die durch Ansäuern des Ammoniumsalzes erhaltene freie Säure wird aus Heptan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 2-(2-Chlor-4-biphenyl)-propionsäure in reiner Form erhalten wird.
Beispiele 5 bis 12
Entsprechend Beispiel 1 werden ausgehend von verschieden substituierten Anilinen der Formel I und Benzolen der Formel II verschieden substituierte Bipheny!verbindungen der Formel III hergestellt.
28-
Bei
spiel		 Anilin Benzol Reaktionsprodukt
5 4-Bromanilin Fluorbenzol 4-Brom-2'-fluor-
biphenyl
6 4-Brom-2-fluor-
anilin		 Fluorbenzol 4-Brom-2,2«-di-
fluorbiphenyl
7 4-Bromanilin Chlorbenzol 4-Brom-4'-chlor-
biphenyl
8 4-Bromanilin Isobutyl-
benzol		 4-Brom~4'-iso~
butylbiphenyl
9 4-Brom-2-fluor-
anilin		 Methoxy-
benzol		 4-Brom-2-fluor-4'-
methoxybiphenyl
10 4-Brom-2-fluor-
anilin		 m-Difluor-
benzol		 4-Brom-292«,4'-
trifluorbiphenyl
11 2,4-Difluor-
anilin		 Benzol 2,4-Difluor-
biphenyl
12 4-Bromanilin m-Difluor-
benzol		 4-Brom-2f,4'-di-
fluorbiphenyl

Claims (47)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Ί.,Verfahren zur Herstellung substituierter Biphenylverbindungen der allgemeinen Formel:
    (III)
    worin bedeuten:
    R^ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), eine Hydroxy-
    gruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-25
    atom(en) im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, eine Nitrogruppe, eine m-Phenylgruppe, eine p-Phenylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -C-(COOZ) (Q)3
    -x
    mit χ gleich 1 oder 2, Z gleich einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder (im Falle χ = 2) zwei Resten Z gleich einer cyclischen Diestergruppe und Q gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wobei im Falle,
    daß η ■ 2, die beiden Reste R1 gleich oder verschieden sein können;
    Rp ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom^en), eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, eine Nitrogruppe, eine m-Phenylgruppe, eine ρ-Phenylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei im Falle, daß m = 2, die beiden Reste R2 gleich oder verschieden sein können;
    m β 0, 1 oder 2 und
    η = 1 oder 2,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) ein substituiertes Anilin der Formel:
    Γ Il ,R1) (I)
    in
    worin R^ und η die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Nitrits, einer Säure und eines Eisenkatalysators mit einem Benzol der Formel:
    30
    worin Rp und m die angegebene Bedeutung besitzen reagieren läßt und
    (2) das gebildete Biphenyl der Formel (III) aus dem
    3 B
    Reaktionsgemisch isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitrit ein Alkalimetallnitrit verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    daß man als Alkalimetallnitrit Natrium- oder Kaliumnitrit verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallnitrit Natriumnitrit ver-
    wendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitrit ein Alkylnitrit mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylnitrit Isoamylnitrit, Isopropylnitrit und/oder m-Pentylnitrit verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Äquivalent an substituiertem Anilin der Formel I 1 bis 4 Äquivalent(e) Nitrit verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure eines pKa-Werts unter oder
    gleich 5,0 verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    daß man als Säure eine Mineralsäure verwendet.
    30
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Phosphor-,
    Fluorwasserstoff- oder Fluorborsäure verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    4
    daß man als Säure eine organische Säure verwendet.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Trichloressig-, Dichloressig-, Chloressig-, Essig-, Trifluoressig-, Benzoe-, Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Trichloressigsäure verwendet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Äquivalent an substituiertem Anilin der Formel I 1 bis 4 Äquivalent(e) Säure verwendet.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Eisenkatalysator Eisenpulver in Form eines feinteiligen Feststoffs verwendet.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Anilin der Formel I mit η = 1 und R. gleich einem Substituenten der angegebenen Art in p-Stellung verwendet.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Anilin der Formel I verwendet, worin R. für ein Bromatom steht.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Anilin der Formel I mit
    η = 2, einem Rest R. gleich einem Substituenten der
    angegebenen Art in p-Stellung und dem anderen Rest
    R^ gleich einem Substituenten der angegebenen Art in o-Stellung verwendet.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    3218851
    5
    daß man ein Benzol der Formel II mit m » 0 verwendet.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Anilin der Formel I eine Verbindung der Formel:
    verwendet.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom-2-fluorbiphenyl herstellt.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom-2'-fluorbiphenyl herstellt.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom-2,2'-difluorbiphenyl herstellt.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 2,4-Difluorbiphenyl herstellt.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom-2f,4'-difluorbiphenyl herstellt.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom-4'-chlorbiphenyl herstellt.
  27. 27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom-2-chlorbiphenyl herstellt.
  28. 28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom-4'-isobutylbiphenyl herstellt.
  29. 29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom~2-fluor-4'-methoxybiphenyl herstellt.
  30. 30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Biphenyl der Formel III 4-Brom-2,2',4'-trifluorbiphenyl herstellt.
  31. 31. Verfahren zur Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Brom-2-fluoranilin in Gegenwart von Natriumnitrit, Trichloressigsäure und Eisenpulver mit Benzol reagieren läßt und das gebildete 4-Brom-2-fluorbiphenyl aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
  32. 32. Verfahren zur Herstellung einer substituierten Bi-
    phenylverbindung der allgemeinen Formel: 30
    (in)
    (IVn
    worin R„, R
    m und η die
    .. , ^p» m unc* n ^ie ^n Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) eine substituierte Diazoverbindung der allgemeinen Formel:
    worin R* und η die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer' starken Säure und eines Eisenkatalysators mit einem Benzol der Formel:
    (II)
    worin Rp und m die angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt und
    (2) das gebildete substituierte Biphenyl aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
  33. 33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure eines pKa-Werts unter 5,0 verwendet.
  34. 34. Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Mineralsäure verwendet.
  35. 35· Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Fluorwasserstoff- und/oder Fluorborsäure verwendet.
  36. 36. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine organische Säure verwendet.
  37. 37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Säure Trichloressig-, Dichloressig-, Chloressig-, Essig-, Trifluoressig-, Benzoe-, Methansulfon- und/oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
  38. 38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Säure Trichloressigsäure verwendet .
  39. 39. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 4 Äquivalente der substituierten Diazoverbindung der Formel I· verwendet.
  40. 40. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man den Eisenkatalysator in Form von Eisenpulver verwendet.
  41. 41. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Diazoverbindung der For-
    mel If verwendet, worin n lung befindet.
    1 und R. sich in p-Stel-
  42. 42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Diazoverbindung der Formel I1 verwendet, worin η = 1 und R1 für ein in p-Stellung befindliches Bromatom steht.
  43. 43. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Diazoverbindung der Formel I1 verwendet, worin η *» 2, einer der Reste R.,
    sich in ρ-Stellung und der andere Rest R1 sich in
    ' o-Stellung befindet.
  44. 44. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzol der Formel II mit m = 0 verwendet.
  45. 45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituierte Diazoverbindung eine solche der Formel
    verwendet. 30
  46. 46. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Brom-2-fluorbiphenyl herstellt.
  47. 47. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Brom-2-chlorbiphenyl herstellt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482502A (en) * 1983-04-25 1984-11-13 Ethyl Corporation Preparation of biaryl compounds
CN1029227C (zh) * 1989-02-08 1995-07-05 大制药株式会社 苯衍生物的制备方法
JP2007119379A (ja) * 2005-10-26 2007-05-17 Tosoh Corp ジハロゲン化ビフェニル類の製造方法
JP5995445B2 (ja) * 2009-03-12 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ クロロ芳香族化合物及びブロモ芳香族化合物を調整する方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US4266069A (en) * 1979-12-19 1981-05-05 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids and esters
NL8006497A (nl) * 1979-12-19 1981-07-16 Upjohn Co Werkwijze voor het bereiden van arylpropionzuren.

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