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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure der Formel
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Das Endprodukt des erfindungsgemässen Syntheseprozesses stellt einen entzündungshemmenden, antii pyretischen und analgetischen Wirkstoff dar und ist in der USA-Patentschrift Nr. 3, 714, 226 beschrieben.
Das zur 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure führende neue Verfahren gemäss der Erfindung umfasst fol- gende fünf Stufen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 2, 4-Difluorbenzoldiazoniumsalz der Formel
EMI1.2
mit Benzol der Formel
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oder ein Benzoldiazoniumsalz der Formel
EMI1.4
mit 1, 3-Difluorbenzol der Formel
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wobei Xa das Anion einer Mineralsäure oder starken organischen Säure bedeutet, in Gegenwart einer fein verteilten Festsubstanz und von Kupferpulver oder eines Kupfersalzes sowie gegebenenfalls in Gegenwart einer starken organischen Säure während 1 bis 20 h bei Temperaturen von 50C bis zur Rückflusstemperatur unter Bildung von 2, 4-Difluorbiphenyl umsetzt, b) das 2,
4-Difluorbiphenyl von Stufe a) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem C2-5Alkansäureanhydrid oder einem C2- 5-Alkansäurehalogenid zu einem 4- (C2-5-Alkanoyl)-2',4'-difluorbiphenyl acyliert, c) die C2-5-Alkanoylgruppe des 4- (C2-5-Alkanoyl)-2',4'-difluorbiphenyls von Stufe b) unter Bildung eines 4- (C2-5-Alkanoyl)-2',4'-difluorbiphenyls oxydiert, d) den C2-5-Alkanoylrest des 4- (C2-5-Alkanoyl)-2',4'-difluorbiphenyls von Stufe c) unter Bildung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol oder eines Alkalimetallsalzes dieser Verbindung verseift, und e) das 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol oder das Alkalimetallsalz dieser Verbindung von Stufe d) zu 5- (2, 4Difluorphenyl) -salicylsäurecarboxyliert.
Die praktische Durchführung der einzelnen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens wird nachstehend näher erläutert.
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Stufe A :
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Im obigen Reaktionsschema bedeutet X ein von einer Mineralsäure oder starken organischen Säure abgeleitetes Anion, insbesondere BF oder CCIgCOOss.
Zur Durchführung der Synthesestufe A werden (auf molarer Basis) 1 Teil Diazoniumsalz, 0 bis 0, 5 Teile einer starken organischen Säure (z. B. Trichloressig- oder Trifluoressigsäure), 0, 1 bis 2 Teile Kupferpulver und eine feinteilige Festsubstanz, wie Kieselgel, Diatomeenerde (Super-Cel), zerkleinertes Glas, Alu- miniumoxyd, zerkleinerte Molekularsiebe oder Magnesiumsulfat, im Überschuss über die zweite Arylkomponente (wie Benzol, Methylsalicylat oder Anisol), die gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel dient, vereinigt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 50C bis zur Rückflusstemperaturwährend 1 bis 20 h (abhängig von der Temperatur) durchgeführt.
Das im vorgenannten neuen Verfahren eingesetzte Diazoniumsalz kann in einer gesonderten Synthesestufe hergestellt und in reiner Form isoliert oder aber beim Kupplungsprozess in situ erzeugt werden.
Die Herstellung und Isolierung des Diazoniumsalzes erfolgt dadurch, dass man l. das als Ausgangsverbindung dienende Anilin, wie 2, 3-Difluoranilin, in Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkanol, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, löst,
2. der Lösung bei-5 bis +10 C 1 bis 3 Mol/Mol Fluoborsäure zusetzt,
3. die erhaltene Lösungunter Aufrechterhaltung einer Temperatur von-5 bis 150C mit einer wässerigen Lösung von 1 bis 3 Mol/Mol eines Cg-Alkylnitrits (z. B. Isopropyl- oder Isoamylnitrit) oder eines Alkalinitrits (z. B. Natriumnitrit) vermischt und
4. das ausgefallene A ryldiazoniumfluoborat, z. B. 2, 4- Difluorbenzoldiazoniumfluoborat, isoliert.
Diese Diazoniumsalze sind in Gegenwart von Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Wasser und Alkoholen, ziemlich instabil. Man wäscht sie daher in der Regel zunächst gut mit einem Alkohol, wie Isopropanol, und hierauf mit einem weiteren Lösungsmittel (z. B. Äther oder Methylendichlorid), mit dessen Hilfe die Reste der alkoholischen Lösungsmittel entfernt werden. Das trockene Diazoniumsalz ist beständig, wenn man es trocken, kühl und dunkel lagert.
Im Falle der alternativen Arbeitsweise, bei welcher das Diazoniumsalz in situ erzeugt wird, wird das neue Verfahren dadurch abgewandelt, dass 1 Teil Anilin an Stelle des vorgenannten Diazoniumsalzes sowie 1, 1
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nitrit, eingesetzt werden.
Die Tatsache, dass die Synthesestufe A im sauren Gebiet in Gegenwart einer feinteiligen Festsubstanz und von Kupfer oder eines Kupfersalzes als Katalysator durchgeführt wird, begünstigt einen über Carboniumbzw. Carbeniumionen ablaufenden Reaktionsmechanismus. Auf diese Weise erzielt man Ausbeuten von 80 bis 95% und erhält ein Produkt, das durch einfaches Eindampfen des Reaktionsgemischesund gegebenenfalls Waschen und/oder Umkristallisation isoliert werden kann.
Diebesten bekannten Biaryl-Kupplungsreaktionen sind demgegenüber die Gomberg-Bachmann-Hey-Reaktion sowie geringfügige Abwandlungen dieser Umsetzung, wie die vorgenannte USA-Patentschrift lehrt. Diese Reaktionen erfolgen ebenfalls über ein Diazonium-Zwischenprodukt, jedoch im neutralen oder alkalischen pH-Bereichauf Grund eines überwiegend oder sogar zur Gänze radikalischen Mechanismus. Sie führen daher zu grossen Mengen dunkel gefärbter polymerer Teersubstanzen, durch welche die Ausbeute am gewünschten Produkt auf etwa 50% oder darunter herabgesetzt und die Isolierung und Reinigung stark kompliziert werden. Auf Grund des damit verbundenen höheren Arbeits-, Material- und Zeitaufwands verteuert sich die Synthese.
Ferner treten Probleme der Umweltverschmutzung auf.
Stufe B :
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DasinStufeAerhaltene2, 4-Difluorbiphenylwird nach Friedel-Crafts in Gegenwart von z. B. Aluminium-
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(III)-chloridschen Lösungsmittel, wie einem Chlorkohlenwasserstoff (z. B. Methylendichlorid, Chloroform, 1, 1, 2, 2-Tetra- chloräthan oder Schwefelkohlenstoff), mit einem C2-5-Alkansäureanhydrid oder-halogenid acyliert. Die Um- setzung wird während 2 bis 4 h bei Temperaturen von etwa 10 C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei 10 bis 25 C, durchgeführt. Die Produktisolierung erfolgt in üblicher Weise durch Zersetzung des überi schüssigen Friedel-Crafts-Katalysators und Abdampfung der Lösungsmittel.
Stufe C :
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Das 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol wird nach Kolbe-Schmitt während 4 bis 8h bei 200 bis 2600C und einem
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weise Kaliumcarbonat, carboxyliert. Das Druckgefäss wird zweckmässig bei Raumtemperatur mit Kohlendioxyd bis zu einem Druck von 56, 2 bis 70, 3 kp/cm2 (800 bis 1000 ) beaufschlagt und anschliessend auf die Reaktionstemperatur aufgeheizt.
Man löst das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lösung an (bis
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in einem Autoklaven bei 200 bis 260 C in einer C02-Atmosphäre bei einem Druck von 77, 3 bis 98, 4 kp/cm2 (1100 bis 1400'l1) carboxyliert. Man löst das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lösung an (bis zu einem pi-Wert von 2 oder darunter) und isoliert das ausgefallene Produkt.
Das vorstehend beschriebene Verfahren bringt gegenüber den herkömmlichen Synthesemethoden für 5- (2, 4-Dlfluorphenyl)-salicylsäure deutliche Vorteile mit sich, obwohl es 5 Stufen umfasst. Die bekannte Synthese besteht aus einer geringeren Zahl von Schritten, u. zw. :
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Beider Diazo-Kupplungsreaktion entsteht jedoch, wie erwähnt, ein Isomerengemisch, wodurch die Ausbeute herabgesetzt wird. Noch mehr ins Gewicht fällt, dass sich die Isomeren so schwer voneinander trennen lassen, dass die Methode in wirtschaftlicher Hinsicht einen Vergleich mit dem erfindungsgemässen Verfahren nicht Stand hält.
Ein weiterer bedeutsamer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Acylierung die einzige Substitutionsreaktion am Biphenyl darstellt, welche praktisch ausschliesslich ein p-Isomeres ergibt, das sich leicht in ein 4-Phenylphenol überführen lässt.
Herstellungvon2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat
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<tb>
<tb> 100 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 78 <SEP> Mol) <SEP> 2, <SEP> 4-DifluoraniIin <SEP> (98%ig) <SEP>
<tb> 1250 <SEP> ml <SEP> Isopropanol
<tb> 250 <SEP> ml <SEP> (1, <SEP> 86 <SEP> Mol) <SEP> Fluoborsäure <SEP> (48%ig)
<tb> 250 <SEP> ml <SEP> (1, <SEP> 86 <SEP> Mol) <SEP> Isoamylnitrit
<tb> 500 <SEP> ml <SEP> Diäthyläther
<tb>
Eine Lösung von 100 g 2, 4-Difiuoranilin in 250 ml Isopropanol wird auf OOC abgekühlt und mit 250 ml 48% iger Fluoborsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur auf Grund der Exothermie auf 200C an. Nach Abkühlung auf -5 C lässt man unter kräftigem Rühren Isoamylnitrit (250 ml) zufliessen, wobei man die Temperatur bei 5 bis 1000 hält.
Dabei entsteht rasch ein voluminöser Niederschlag. Man verdünnt das Gemisch mit 500 ml Isopropanol und rührt den Ansatz 10 min bei-5 C. Anschliessend filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit 500 ml kaltem Isopropanol und anschliessend 500 ml Äther und trocknet ihn im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhält 172 g (98%) reines weisses, kristallines 2, 4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147 bis 1500C (Zersetzung 220 C).
2, 4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat
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<tb>
<tb> 13 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 1 <SEP> Mol) <SEP> 2, <SEP> 4-Difluoranilin <SEP> (98%ig) <SEP>
<tb> 190 <SEP> ml <SEP> Isopropanol
<tb> 30 <SEP> m1 <SEP> (0, <SEP> 22 <SEP> Mol) <SEP> Fluoborsäure <SEP> (48%ig)
<tb> 9 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 13 <SEP> Mol) <SEP> Natriumnitrit
<tb> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb> 100 <SEP> m1 <SEP> Diäthyläther <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 13 g 2,4-Difluoranilin in 30 ml Isopropanol wird auf 0 C abgekxühlt und mit 30 ml48% iger Fluoborsäure versetzt. Nach Abkühlung auf 0 C lässt man unter kräftigem Rühren eine Lösung von 9 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser in Form eines gleichmässigen Stroms zufliessen, wobei man die Temperatur bei 5 bis 100C hält. Es entsteht rasch ein voluminöser Niederschlag.
Man verdünnt das Gemisch mit 60 ml Iso-
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propanol und rührt den Ansatz 10 min bei 0 bis 5 C. Dann filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit 100 ml kaltem Isopropanol und anschliessend mit 100 ml Äther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 20 g (88%) weisses, kristallines 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147bis 1500C (Zersetzung 220 C).
2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat
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<tb>
<tb> 13 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 1 <SEP> Mol) <SEP> 2, <SEP> 4-Difluoranilin <SEP> (98% <SEP> ig) <SEP>
<tb> 190 <SEP> m1 <SEP> Isopropanol
<tb> 30 <SEP> ml <SEP> (0, <SEP> 22 <SEP> Mol) <SEP> Fluoborsäure <SEP> (48%ig)
<tb> 12 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 16 <SEP> Mol) <SEP> Distickstofftrioxyd
<tb> 100 <SEP> rul <SEP> Diäthyläther
<tb>
Eine Lösung von 13 g 2, 4-Difluoranilin in 100 ml Isopropanol wird auf 0 C abgekühlt und mit 30 ml 48%iger Fluoborsäure versetzt. Nach Abkühlung auf Oc) C leitet man 5 min (bzw. bis der KJ/Stärke-Test po- sitiv bleibt) bei 0 bis 50C Distickstofftrioxydgas ein. Das Produkt scheidet sich langsam ab.
Man rührt das Gemisch 30 min bei 0 bis 5 C, filtriert und wäscht den Filterkuchen gut mit 100 ml kaltem Isopropanol und anschliessend 100 ml Äther aus. Nach Vakuumtrocknung erhält man 20, 5 g (90%) reines weisses, kristallines 2, 4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147 bis 1500C (Zersetzung 2200C).
Herstellung von 2, 4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat
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<tb>
<tb> 129 <SEP> g <SEP> (1, <SEP> 0 <SEP> Mol) <SEP> 2, <SEP> 4-Difluoranilin <SEP> (Reinheitsgrad <SEP> 98%)
<tb> 400 <SEP> ml <SEP> Isopropanol
<tb> 200 <SEP> ml <SEP> (1, <SEP> 47 <SEP> Mol) <SEP> Fluoborsäure <SEP> (48%ig)
<tb> 180 <SEP> g <SEP> (2,0 <SEP> Mol) <SEP> Isopropylnitrit
<tb> 200 <SEP> m1 <SEP> Methylendicblorid <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 129 g 2, 4-Difluoranilin in 120 ml Isopropanol wird unter Rühren auf OOC abgekühlt und hierauf tropfenweise mit 200 ml 48%iger Fluoborsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur auf Grund der Exothermie auf 20 C an.
Nach Abkühlung auf 10 C trägt man die Lösung tropfenweise unter Rühren in eine abgekühlte (5 C) Lösung von 180 g Isopropylnitrit in 100 ml Isopropanol ein, wobei man die Temperatur bei etwa 5 bis 10 C hält. Dabei bildet sich rasch ein voluminöser Niederschlag und es wird eine beträchtliche Kristallisationswärme freigesetzt, die man durch Aussenkühlung abführt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und gut mit etwa 180 ml eiskaltem Isopropanol und anschliessend zweimal mit etwa 100 ml Methylendichlorid ausgewaschen. Man erhält 211 g (93%) 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluorborat (II) vom Fp. 145 bis 148 C (Zersetzung 220 C).
Das neue Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel näher erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die darin angewendeten speziellen Drücke, Temperaturen, Reaktionszeiten und Reagentien beschränkt.
Beispiel :
Stufe A-l : Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl
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<tb>
<tb> 100 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 44 <SEP> Mol) <SEP> 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat
<tb> 31 <SEP> Benzol
<tb> 200 <SEP> g <SEP> Kieselgel, <SEP> Korngrösse <SEP> 74 <SEP> bis <SEP> 250 <SEP> bu <SEP>
<tb> (60 <SEP> bis <SEP> 200 <SEP> mesh)
<tb> 200 <SEP> g <SEP> Kupferpulver
<tb>
Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat in 2, 51 Benzol auf und fügt 200 g Kieselgel und 200 g Kupferpulver hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt, wobei eine langsame, jedoch ständige Stickstoffentwicklung erfolgt. Anschliessend filtriert man das Gemisch und wäscht den Kupfer/Si02-Filterkuchen mit 500 ml Benzol aus.
Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man 66 g (79%) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 59 bis 610C ; die Gas- Flüssigkeits-Chromatographie ergibt einen Reinheitsgrad von 97%.
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Stufe A-2 : Herstellung von 2, 4- DIDuorbiphenyl
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<tb>
<tb> 100 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 44 <SEP> Mol) <SEP> 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat
<tb> (Reinheitsgrad <SEP> 95%)
<tb> 1, <SEP> 81 <SEP> Benzol
<tb> i <SEP> 100 <SEP> g <SEP> Super-Cel
<tb> 10 <SEP> g <SEP> Kupferpulver
<tb> 25 <SEP> g <SEP> Trichloressigsäure
<tb>
Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat in 1,21 Benzol auf und fügt 100 g Super-Cel,
25 g Trichloressigsäure und 10 g Kupferpulver hinzu.
Das Gemisch wird 4 h kräftig bei der RUckflusstempe- ratur gerührt, wobei eine ständige Entwicklung von Stickstoff und wasserfreier Fluoborsäure (oder HF/BF) erfolgt. Anschliessend wird das Gemisch heiss filtriert und der Kupfer/Super-Cel-Filterkuchen dreimal mit jeweils 200 ml Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, Uber Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man 75 g (89%) 2, 4-Difluorbiphenyl vom Fp. 58 bis
610C ; Reinheitsgrad 95% auf Grund quantitativer Gas-Flüssigkeits-Chromatographie.
Stufe A-3 : Herstellung von 2, 4-Difluorbiphenyl unter in-situ-Erzeugung des Diazoniumsalzes
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<tb>
<tb> 12, <SEP> 9 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 10 <SEP> Mol) <SEP> 2, <SEP> 4-Difluoranilin <SEP> (98%ig) <SEP>
<tb> 14, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 152 <SEP> Mol) <SEP> Trichloressigsäure
<tb> 25, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 157 <SEP> Mol) <SEP> Isopropylnitrit
<tb> 2,0 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 03 <SEP> Mol) <SEP> Kupferpulver
<tb> 400 <SEP> ml <SEP> Benzol
<tb> 40 <SEP> g <SEP> wasserfreies <SEP> Magnesiumsulfat
<tb> 3 <SEP> g <SEP> Holzkohle
<tb> 5 <SEP> g <SEP> Kieselgel
<tb> 150 <SEP> m1 <SEP> Hexan
<tb>
Eine Lösung von 25 g Trichloressigsäure in 250 ml Benzol wird unter Rühren mit 2 g Kupferpulver und 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt.
Anschliessend kühlt man das Gemisch auf 50C ab, versetzt es rasch mit 14g Isopropylnitrit und tropft unmittelbar danach innerhalb von etwa 20 min eine Lösung von 12, 9 g 2, 4-Difluoranilin in 100 ml Benzol zu. Während des gesamten Zugabevorgangs hält man die Temperatur bei 10 bis 15 C und lässt sie dann allmählich auf 25 C ansteigen. Wenn nach 1 bis 1 1/2 h die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die festen Anteileab und wäscht das Filtratfünfmal mit jeweils 500 ml Wasser neutral. Die organische Schicht wird über 20 g Magnesiumsulfat getrocknet, mit 3 g Holzkohle versetzt und filtriert.
Man dampft das Filtrat im Vakuum zu einem Öl ein, löst dieses in 150 ml Hexan und rührt die Lösung mit 5 g Kieselgel, wodurch sie im wesentlichen entfärbt wird. Dann filtriert man und dampft das
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gfluorbiphenyl (II) vom Fp. 59, 5 bis 63 C. Die quantitative gaschromatographische Analyse ergibt einen Reinheitsgrad von 95%. Alle physikalischen Werte bestätigen die Struktur der Verbindung.
Wenn man in der Stufe A-3 an Stelle von 2, 4-Difluoranilin Anilin und an Stelle von Benzol m-Difluor-
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Man versetzt 3, 11 Methylendich1orid, die sich in einem mit Ruhrer, Thermometer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Stickstoffeinlassrohr ausgestatteten 12 I Rundkolben befinden, mit 1, 27 kg (9, 55 Mol) was-
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4, 75Nach erfolgter Phasenauftrennung extrahiert man den wässerigen Anteil zweimal mit jeweils 6, l Methylen- dichlorid. Die vereinigten Methylendichloridextraktewerdenmit3, 41Wasser, 6, 2 1 20% iger wässeriger Na- triumcarbonatlösung und nochmals 3, 41 Wasser gewaschen. Anschliessend trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Methylendichlorid im Vakuum ab. Man erhält 895, 5 g (98, 5%) Pro- dukt vom Fp. 78 bis 79 C.
Stufe C : Herstellung von 4- (2, 4-Difluorphenyl) -phenylacetat
Man beschickt einen mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgestatteten 11 Dreihals-Rundkolben mit 50 g (0, 216 Mol) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-acetophenon, 92,2 g (0, 94 Mol) Ma-
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leinsäureanhydrid, 198 ml Methylendichlorid und 48, 7 ml Eisessig und erhitzt den Ansatz bis zum Rückfluss (52 C). Danach tropft man innerhalb von 30 min bei der Rückflusstemperatur kalte 50%ige wässerige Wasser-
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und anschliessend auf 25 C abgekühlt. Hierauf fügt man 24 g (0, 231 Mol) festes Natriumbisulfit und sodann 4, 5 ml Wasser hinzu.
Nach 15-minütigem Rühren bei 25 werden 7, 5 g wasserfreies Natriumsulfat eingetragen. Man rührt den Ansatz 2 h bei 25 C, filtriert die festen Anteile ab und wäscht sie viermal mit jeweils 35 ml Methylendichlorid aus. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird einmal mit 75 ml Isopropanol gespült, wonach man nochmals im Vakuum zur Trockne eindampft (75 g). Das dabei erhaltene Rohprodukt wird aus 105 ml Isopropanol (80 C) umkristallisiert. Man kühlt die klare Lösung auf OOC ab und lässt sie 2 h bei OOC stehen.
Dann wird das Produkt abfiltriert, zweimal mit den Mutterlaugen und anschliessend dreimal mit jeweils 10 ml Isopropanol von OOC gewaschen und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Man erhält 48, 7 g (91%) Produkt vom Fp. 104 bis 107 C.
Stufe D : Herstellung von 4- (2, 4-Difluorphenyl)-phenol
Ein mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler ausgestattetes 301 Harzgefäss wird mit 2, 62 kg 50%iger
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341phenyl)-phenylacetat hinzu und erwärmt den Ansatz innerhalb von 2 1/2 h auf die Rückflusstemperatur. Nach 2-stündigem Kochen unter Rückfluss (in Lösung bei 75 C) kühlt man den Ansatz auf 100 C ab und trägt ihn während 30 min in eine in einem 501 Harzgefäss befindliche Lösung von 3, 271 konzentrierter Salzsäure in 9, 81 Wasser ein.
Während der Zugabe steigt die Temperatur des sauren Gemisches auf 40 C an. Man kühlt den Ansatz auf 20 ab, filtriert ihn auf einen 51 cm Filtertopf (Papier und Tuch) und wäscht viermal mit jeweils 4, 06 1 Wasser. Dann wird die Masse bei 80 C an der Luft getrocknet. Man erhält 1, 512 kg (97, 5%) Produkt vom Fp. 152 bis 154 C; K.F. 0,12%.
Stufe E : Herstellung von 5- (2, 4-DifluorphenyI)-salicyIsäure
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werden in einer Mühle (Fitzmill) vermischt und in einen 18, 92 1 (5 gal) fassenden Autoklaven gegeben, der zuvor mit Stickstoff bis 133, 6 kp/cm2 (1900 #) druckgeprüft wurde. Man beaufschlagt den Autoklaven bis zu einem Druck von 62, 6 kp/cm2 (890 ) mit COg und setzt das Rührwerk in Gang. Man erhitzt den Ansatz auf 2400C (2 1/4-stündige Aufheizzeit) und hält ihn 6 h bei 236 bis 246 C. Dann lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht abkühlen und entlüftet den Autoklaven vorsichtig.
Die Festsubstanzen (8, 855 kg) werden dann entnommen undin eine 75, 7 bis 113, 611 (20 bis 30 gal) fassende tragbareExtrahiervorrichtung übertragen. Man fügt 20, 8 1 Wasser hinzu, rührt 15 min bei 20 bis 25 C und filtriert auf einen mit Tuch/Papier/Tuch ausgelegten 48, 26 cm Filtertopf. Der Filterkuchen wird grobtrocken gesaugt und zusammen mit 140 1 Wasser in einen 378, 51 fassenden Behälter gegeben. Darin wird der Ansatz mit Wasserdampf auf 800C erhitzt, mit 69, 5 g Tetranatriumversenate und 116 g Aktivkohle versetzt, weiter auf 90 C erhitzt und durch einen mit Tuch/Papier/Tuch ausgelegten und mit Super-Cel vorbeschichteten Sparkler-Filter filtriert. Der Filter wird dreimal mit jeweils 15, 141 Wasser von 60 bis 70 C ausgewaschen.
Das Filtrat und die Waschwässer werden wieder in einen reinen Behälter gegeben. Man stellt den Ansatz mit 550 ml konzentrierter Schwefel- säure auf einen pH-Wert von 2 ein. Dann lässt man die Aufschlämmung 10 min stehen und kühlt sie hierauf auf 250C ab. Die festenAnteilewerden hierauf auf einen 48, 26 1 Filtertopf (Tuch/Papier/Tuch) filtriert, viermal mit jeweils 2 l Wasser gewaschen und im Vakuum bei 700C bis zu einem K. F.-Wert von 1, 0% getrocknet.
Man erhält 1, 507 kg (88, 5%) Rohprodukt vom Fp. 210 bis 212 C.
728, 5 g rohe 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure werden in ein mit Rührer, Thermometer und Dampfschlange ausgestattetes 50 1 Harzgefäss gegeben. Man fügt 34 1 Toluol hinzu, erhitzt den Ansatz zur Lösung auf 104 bis 108 C und filtriert ihn durch einen 20, 32 cm Sparkler-Filter.
Eine zweite, identische Charge wird in derselben Weise durch den Sparkler-Filter filtriert, und dieser wird mit 18, 92 1 heissem Toluol ausgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden über das Wochenende im Kühlschrank aufbewahrt und anschliessend auf einen mit Tuch und Papier ausgelegten 51 cm Filtertopf filtriert. Die Festsubstanzen werden mit 3, 785 1 kaltem Toluol gewaschen und am Filtertopf grobtrocken gesaugt. Der Kuchen wird auf Tabletts an der Luft bei 75 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Der Trockenprozess wird dann im Vakuum bei 75 bis 80 C zu Ende geführt. Man erhält 1, 352 kg (Ausbeute 93%) Produkt vom Fp. 212 bis 213 C.