AT376677B - Verfahren zur herstellung von neuen indolizinderivaten und deren pharmazeutisch zulaessigen saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen indolizinderivaten und deren pharmazeutisch zulaessigen saeureadditionssalzen

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AT376677B
AT376677B AT333583A AT333583A AT376677B AT 376677 B AT376677 B AT 376677B AT 333583 A AT333583 A AT 333583A AT 333583 A AT333583 A AT 333583A AT 376677 B AT376677 B AT 376677B
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Gilbert Rosseels
Henri Inion
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Labaz Sanofi Nv
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolizinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen,   z. B.   dem Oxalat oder Hydrochlorid. 



  In der allgemeinen Formel   (I)   bedeutet
Reine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- gruppe, eine Monofluor-, Monochlor-, Monobrom-, Monomethyl- oder Monomethoxyphenyl- gruppe, eine Difluor-, Dichlor-, Dibromphenylgruppe oder eine Methylphenylgruppe, die im aromatischen Teil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert ist ;
Xl Chlor oder Brom
A eine Gruppe, ausgewählt aus 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
    ClXg   für Chlor, Brom, Jod oder Methyl steht ;
R, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder n-Butylgruppe ; und n eine ganze Zahl von 2 bis 6. 



   Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Indolizinderivate günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie wertvoll für die Behandlung gewisser pathologischer 
 EMI1.4 
 mel 
 EMI1.5 
 in welcher A, R,    Rl   und n die obige Bedeutung haben a) entweder mit N-Chlorsuccinimid in einem geeigneten Medium wie Dichloräthan zwischen 
 EMI1.6 
 wünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Xl Brom darstellt, in Form der freien Base erhält, worauf man gewünschtenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.

   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 Toluol, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 worin R, die obige Bedeutung hat, kondensiert, oder indem man ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz eines entsprechend substituierten Indolizinderivats der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 in welcher R und A die obige Bedeutung haben, zweckmässig in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Toluol, mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.6 
 worin Z ein Halogenatom wie Chlor oder Brom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt und n und    R   die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz davon, kondensiert. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können erhalten werden, indem man ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz einer Verbindung der obigen allgemei- 
 EMI2.7 
 worin n die obige Bedeutung hat, kondensiert. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V), worin A für die Gruppe    R   steht, sind entweder Verbindungen, die in der GB-PS Nr. 2, 051, 812 beschrieben sind, oder Verbindungen, die nach Verfahren hergestellt werden können, die in der genannten britischen Patentschrift beschrieben sind. 



   Die andern Verbindungen der allgemeinen Formel (V),   d. h.   jene, in welchen A die Gruppe R bedeutet, können hergestellt werden, indem man das entsprechende, in 2-Stellung substituierte Indolizin mit   2, 3-Dichlor-4-acetyloxy- oder-4-tosyloxy-benzoylchlorid   umsetzt. Dieses Benzoylchloridderivat wird seinerseits hergestellt, indem man   1, 2-Dichloranisol   unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion acetyliert, die erhaltene Acetylverbindung mit Natriumhypochlorit zur entsprechenden Benzoesäureverbindung oxydiert, mit Jodwasserstoffsäure in Essigsäure demethyliert.

   Man erhält   2, 3-Dichlor-4-hydroxybenzoesäure.   Diese Verbindung wird dann mit Acetylchlorid oder Tosylchlorid zur gewünschten 2,   3-Dichlor-4-acetyloxy-     oder-4-tosyloxy-benzoe-   säure umgesetzt, und das entsprechende Acylchlorid wird dann nach bekannten Verfahren,   z. B.   durch Umsetzung mit Thionylchlorid, gebildet. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 



   Beispiel 1: 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- - Oxalat
In einen 250 ml-Kolben bringt man 2, 8 g (0, 005 Mol) saures   2-Äthyl-3-   [4- (3-di-n-propylami-   nopropyl) -oxy-3, 5-dichlor-benzoyl ] -indolizin-Oxalat   und 80 ml Dioxan ein. Die Reaktionsmischung wird gerührt und nach Auflösung des Indolizins werden 0, 8 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt. Durch einen Tropftrichter setzt man tropfenweise unter kräftigem Rühren eine Lösung von 0, 8 g Brom in 20 ml Dioxan zu. Die Temperatur wird während der Bromzufuhr auf etwa   200C   gehalten. 



   Das Reaktionsmedium wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wird das Dioxan unter Vakuum mit einem Drehverdampfer abdestilliert. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene ölige Rückstand wird in trockenem Äthyläther aufgenommen, filtriert und auf dem Filter wird das saure Oxalat gebildet. 



   Man erhält auf diese Weise 1, 8 g saures   1-Brom-2-äthyl-3-   [4-   (3-di-n-propylaminopropyl)-     -oxy-3, 5-dichlor-benzoyl]-indolizin-Oxalat   nach Umkristallisation aus Äthylacetat ; Ausbeute   55, 8%,   Fp. 135 C. 



   Beispiel 2: 1-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- - Oxalat
Einer Lösung von 57, 05 g (0, 12 Mol) 2-Äthyl-3- [4-   (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3, 5-di-   chlor-benzoyl]-indolizin in 1100 ml Dichloräthan werden 26, 8 g (0, 2 Mol) n-Chlorsuccinimid fraktionsweise in 2 h zugesetzt. Während dieses Vorganges wird die Temperatur zwischen 0 und   10 C   gehalten. Die Dichloräthanlösung wird 1 h gerührt und mit 500 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert und der so erhaltene ölige Rückstand wird in trockenem Äthyläther aufgenommen. Nach dieser Verfahrensstufe wird eine ätherische Lösung trockener Oxalsäure zugesetzt und das Salz wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 



   Auf diese Weise werden 18, 3 g saures 1-Chlor-2-äthyl-3-   [4- (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-   -3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-Oxalat erhalten. 



   Ausbeute 30%, Fp.   141OC.   



   Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien stellt man die folgenden Verbindungen her, indem man nach einem der vorangehenden Beispiele arbeitet. 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Fp. <SEP>  C <SEP> 
<tb> 1-Chlor-2-äthyl-3- <SEP> [4-(3-di-n-butylaminopropyl)- <SEP> 129
<tb> - <SEP> oxy-3, <SEP> 5-dichlor-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Äthylacetat) <SEP> 
<tb> 1-Chlor-2-pheny <SEP> [4- <SEP> (3-di-n-propylaminopropyl)- <SEP> 156
<tb> - <SEP> oxy-3, <SEP> 5-dichlor-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol) <SEP> 
<tb> 1-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- <SEP> 136
<tb> - <SEP> oxy-3, <SEP> 5-dichlor-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol/Heptan) <SEP> 
<tb> 1-Chlor-2-äthyl-3- <SEP> [4- <SEP> (3-di-n-propylaminopropy1) <SEP> - <SEP> 157
<tb> - <SEP> oxy-3, <SEP> 5-dibrom-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol) <SEP> 
<tb> l-Chlor-2-äthyl-3- <SEP> [4- <SEP> (3-di-n-butylaminopropyl)-140 <SEP> 
<tb> -oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol)
<tb> l-Chlor-2-phenyl-3- <SEP> [4- <SEP> (3-di-n-propylaminopropyl)

  - <SEP> 172
<tb> - <SEP> oxy-3, <SEP> 5-dibrom-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol) <SEP> 
<tb> 1-Chlor-2-phenyl-3- <SEP> [4- <SEP> (3-di-n-butylaminopropyl)- <SEP> 146
<tb> -oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Fp.

   <SEP>  C
<tb> 1-Brom-2-methyl-3- <SEP> [4- <SEP> (3-di-n-butylamino- <SEP> 
<tb> propyl) <SEP> -oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- <SEP> 141-143
<tb> -Oxalat <SEP> (Isopropanol) <SEP> 
<tb> 1-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl) <SEP> -oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- <SEP> 138-139
<tb> - <SEP> Oxalat <SEP> (Isopropanol) <SEP> 
<tb> l-8rom-2-äthyl-3- <SEP> [4- <SEP> (3-di-n-butylaminopropyl)- <SEP> 131-132, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> -oxy-3, <SEP> 5-dibrom-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol)
<tb> 1-Brom-2-phenyl-3- <SEP> [4-(3-di-n-butylaminopropyl)- <SEP> 160-161
<tb> -oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol)
<tb> 1-Brom-2- <SEP> (4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) <SEP> -oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- <SEP> 105-106
<tb> - <SEP> Oxalat <SEP> (Isopropanol)
<tb> 1-Brom-3- <SEP> (4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)

   <SEP> -oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- <SEP> 148-149
<tb> -Oxalat <SEP> (Isopropanol) <SEP> 
<tb> 1-Brom <SEP> (3, <SEP> 4-dichloro-phenyl)-3- <SEP> [4- <SEP> (3-di-n- <SEP> 
<tb> -butylaminopropyl) <SEP> -oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- <SEP> 196-197
<tb> -indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol) <SEP> 
<tb> 1-Brom-2- <SEP> (3-chlor-4-methyl-phenyl)-3-[4-
<tb> - <SEP> (3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3, <SEP> 5-dibrom- <SEP> 168-169
<tb> -benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol) <SEP> 
<tb> 1-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- <SEP> 134
<tb> -oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-Oxalat <SEP> (Isopropanol)
<tb> 1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl) <SEP> -oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- <SEP> 145
<tb> -Oxalat <SEP> (Äthylacetat)
<tb> 1-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,

   <SEP> 5-dichlor-benzoyl]-indolizin-106 <SEP> 
<tb> -Oxalat <SEP> (Äthylacetat) <SEP> 
<tb> 1-Brom-2-äthyl-3- <SEP> [2, <SEP> 3-dichlor-4- <SEP> (3-di-n- <SEP> 
<tb> -butylaminopropyl) <SEP> -oxy-benzoyl]-indolizin- <SEP> 164
<tb> -Oxalat <SEP> (Isopropanol)
<tb> 1-Brom-2-phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-
<tb> - <SEP> propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-171
<tb> -Oxalat <SEP> (Isopropanol)
<tb> l-Chlor-2-phenyl-3- <SEP> [2, <SEP> 3-dichlor-4- <SEP> (3-di-n- <SEP> 136
<tb> -propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin <SEP> (Heptan)
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Indolizinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, in welcher Formel bedeuten : Reine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- gruppe, eine Monofluor-, Monochlor-, Monobrom-, Monomethyl- oder Monomethoxyphenyl- gruppe, eine Difluor-, Dichlor-, Dibromphenylgruppe oder eine Methylphenylgruppe, die im aromatischen Teil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert ist, Xl Chlor oder Brom, A eine Gruppe ausgewählt aus EMI5.2 EMI5.3 n eine ganze Zahl von 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indolizinderivat der allgemeinen Formel EMI5.4 in welcher R, A, n und Rl die obige Bedeutung haben, umsetzt a)
    entweder mit N-Chlorsuccinimid in einem geeigneten Medium und zwischen 0 C und Zimmertemperatur unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen For- mel (I), worin Xl Chlor bedeutet, in Form der freien Base, b) oder mit Brom bei Zimmertemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallacetats unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X Brom bedeutet, in Form der freien Base, und dass man die er- haltene freie Base gewünschtenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure unter Bildung eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Medium Dichloräthan, als Lösungsmittel Dioxan und als Alkalimetallacetat Natriumacetat einsetzt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT295513B (de) * 1969-10-04 1972-01-10 Beecham Group Ltd Verfahren zur Herstellung von neuen α-substituierten Indolizinessigsäuren sowie ihren Salzen und Estern

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT295513B (de) * 1969-10-04 1972-01-10 Beecham Group Ltd Verfahren zur Herstellung von neuen α-substituierten Indolizinessigsäuren sowie ihren Salzen und Estern

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