<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenoxyacetonitrilen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenoxyacetonitrilen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R einen niederen Alkylrest, X Wasserstoff oder Halogen, einen niedrigen Alkyl- oder einen niedrigen Alkoxyrest und m = 1 oder 2 bedeuten. Diese neuen Verbindungen sind als Ausgangsprodukte für die Herstellung von [ (2- Alkylidenalkanoyl) - phenoxy] -essigsäuren von Wert, d. s. Verbindungen, welche diuretische, natriuretische und chloruretische Eigenschaften besitzen und welche daher zur Behandlung vieler Krankheiten brauchbar sind, die sich aus einer übermässigen Retention von Elektrolyten ergeben, beispielsweise bei der Behandlung von Hypertension, Ödem u. a. Zuständen, die mit der Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention assoziiert sind.
Die neuen Nitrile der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Alkalisalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, eines (2-Methylidenalkanoyl)-phenols mit einem Halogenacetonitril gemäss der folgenden Gleichung :
EMI1.2
worin die Reste R, X und m die oben angegebene Bedeutung haben und M ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt.
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
weisen hergestellt.
(2-Methylidenalkanoyl)-phenole werdenzweckmässig aus den entsprechenden Mannichverbindungen (nachfolgende Formeln V oder VI) synthetisiert, welche wieder durch Umsetzung eines Alkanoylphenols (IV) mit Formaldehyd oder Parafomaldehyd und dem Säureadditionssalz eines sekundären Amins, beispielsweise dem Säureadditionssalz eines Dialkylamin, wobei die Alkyle niedere Alkylreste darstellen, von Piperidin oder Morpholin, hergestellt ; die so hergestellten Mannich-Amine (V) werdendann direkt in ihre entsprechenden (2- Methylidenalkanoyl) - phenolderivate (VIII) durch Zersetzung, beispielsweise durch Erhitzen des Mannich-Salzes auf Temperaturen oberhalb Zimmertemperatur, umgewandelt.
Diese Umsetzung führt man amvorteilhaftesten in Gegenwart eines Lösungsmittels, das eine hohe Dielektrizitätskonstante hat, beispielsweise Dimethylformamid, durch. Üblicherweise behandelt man jedoch das Salz des Mannich-Amins (V) mit einer schwachen Base, beispielsweise Natriumbicarbonat, um die entsprechende Mannich-Base (Vl) zu erhalten ; die so hergestellte schwache Base wird dann in das
EMI2.2
Methylidenalkanoyl) - phenol (VIII)man die Zersetzung durch Erhitzen. Es wurde gefunden, dass es manchmal vorteilhaft ist, die MannichBase (VI) mit einem geeigneten Quatemisierungsmittel zu behandeln, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, um das entsprechende quartäre Ammoniumsalz (VII) herzustellen ; dieses quartäre Salz behandelt man dann mit einer Base, beispielsweise einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat.
Im Anschluss an die so eingetretene Zersetzung behandelt man das erhaltene Produkt mit einer geeigneten Säure, beispielsweise Salzsäure, um das gewünschte (2-Methylidenalkanoyl)-phenol (VIII) zu erhalten.
Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Reaktionsstufen :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
genierungsmittel, beispielsweise Chlor, Brom oder Jodmonochlorid behandelt und dann das so herge- stellte (2-Halogenalkanoyl)-phenol (X) mit einem Dehydrohalogenierungsmittel (HCl-abspaltendes Mit- tel) umsetzt.
Zu Dehydrohalogenierungsmitteln, die, wie gefunden wurde, in dem Verfahren geeignet sind, beispielsweise tert.-Amine, Metallhalogenide, Alkaliacetate und Alkalicarbonate. Es wurde gefunden, dass insbesondere Triäthylamin, wasserfreies Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Silberacetat, Kaliumacetat, Silberfluorid und Kaliumcarbonat besonders wirksame Dehydrohalogenierungsmittel darstellen. Die Halogenierung und die Dehydrohalogenierung werden durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht :
EMI4.1
EMI4.2
ein Halogenierungsmittel, beispielsweise Chlor, Brom oder Jodmonochlorid.
Im allgemeinen kann man die Dehydrohalogenierungsreaktion in irgendeinem inerten Lösungsmittel, in welchem das (2-Halogenalkanoyl)-phenol und das Dehydrohalogenierungsmittel angemessen löslich sind, durchführen ; beispielsweise hat sich Dimethylformamid als besonders geeignetes Medium zur Durchführung der Reaktion erwiesen, insbesondere wenn das eingesetzte Dehydrohalogenierungsmittel Lithiumchlorid oder Lithiumbromid ist. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit stellen keine besonders kritischen Merkmale beim Verfahren dar und der Fachmann kann im allgemeinen die Temperatur so variieren, dass er die gewünschte Reaktionsgeschwindigkeit erhält.
Verschiedenartige Verfahrensweisen kann man zur Herstellung der Alkanoylphenol- Reaktionsteilnelr mer, die vorstehend als Verbindung IV beschrieben sind, anwenden. Ein Verfahren beruht auf der Umsetzung nach Friedel- Crafts eines passenden kemsubstituierten oder kernunsubstituierten Phenoläthers, beispielsweise eines Anisols oder eines Phenetols, mit einemAlkanoylhalogenid in Gegenwart eines Metallhalogenids und anschliessender Hydrolyse des so hergestellten verätherten Alkanophenon-Zwischenproduktes in das gewünschte Alkanoylphenol.
Zu geeigneten Metallhalogeniden, die man in dem Verfahren einsetzen kann, gehört beispielsweise wasserfreies Aluminiumchlorid. Obgleich man dieses Verfahren sowohl zur Herstellung der 2-als auch der 4-substituierten Alkanoylphenol-Reaktionsteilnehmer anwenden kann, tritt häufig auf, dass die Friedel- Crafts-Reaktion ein Gemisch der 2- und der4- Isomeren des Alkanoylphenoläther - Reaktionsteilneh- mers ergibt ; dies tritt insbesondere ein, wenn der als Ausgangsmaterial eingesetzte Phenoläther einen Substituenten in 3-Stellung des Benzolkernes enthält, beispielsweise wenn der Phenoläther-Reaktionsteilnehmer 3-Chloranisol oder 3-Methylanisol ist.
Wenn man ein solches Gemisch erhält, versucht man gewöhnlich nicht, die isomeren Alkoxyalkanophenone zu trennen ; statt dessen hydrolysiert man das Gemisch, um die entsprechenden Alkanoylphenole herzustellen ; die so hergestellten isomeren Alkanoylphenolverbindungen werden dann leicht durch Distellation getrennt.
Das Alkanoylphenol-Ausgangsmaterial kann man auch mittels der Fries'schen Umlagerung herstellen, die darin besteht, dass man ein Phenol mit einem Alkanoylhalogenid behandelt, um den entsprechenden Phenolester herzustellen ; anschliessend erhitzt man den Ester mit Aluminiumchlorid, um eine Umlagerung am Kern zu bewirken, wodurch man das gewünschte substituierte Alkanoylphenol erzeugt.
Dieses Verfahren ist am geeignetsten zur Herstellung der 2-Alkanoylphenol-Reaktionsteilnehmer, aber für den Fachmann ist es leichtverständlich, dass man die Freis'sche Verschiebung auch anwenden kann, umdas4-Alkanoylphenolisomer unter passendenBedingungen herzustellen. Beispielsweise reagiert ein geeignetes Phenol, das einen Kernsubstituenten in der 2-und 6-Stellung enthält, beispielsweise ein 2, 6-Dichlorphenol, mit einem Alkanoylhalogenid unter Bildung des entsprechenden Alkansäureestersdes Phenols ;
diesen Ester kann man dann durch Erhitzen in Gegenwart von Aluminiumchlorid in die gewünschte 4-Alkanylphenol-Verbindung umwandeln.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
se Chlor oder Brom, mit einem passenden formylsubstituierten Phenoläther der Formel
EMI5.4
in welcher X und m die oben angegebene Bedeutung haben und R ein niederes Alkyl bedeutet, beispielsweise Methyl oder Äthyl. Das so hergestellte, mit Alkoxy substituierte Benzylalkohol-Zwischenprodukt oxydiert man dann zu dem entsprechenden Ketonderivat und spaltet die Äthergruppe durch herkömmliche Mittel ab, um das gewünschte Alkanoylphenol herzustellen.
Zu Oxydationsmitteln, die zum Einsatz in dem Verfahren geeignet sind, gehört beispielsweise Natriumdichromat-dihydrat.
EMI5.5
den zweckmässigsten Weg zur Herstellung des 3-Alkanoylphenolisomeren dar. Beispielsweise reagiert ein 3- Formylanisol mit dem entsprechenden Grignardreagens der oben angegebenen Formeln (1) oder (2) unter Bildung des entsprechenden 3-methoxysubstituierten Benzylalkohols ; diesen Alkohol oxydiert man dann zum Ketonderivat und hydrolysiert die Methyläthergruppe, um die gewünschte AlkanoylphenolVerbindung herzustellen.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der 3-alkanoyl-substituierten Phenol-Ausgangsmaterialien (IV) oder (IX) besteht darin, dass man zunächst ein passendes kernsubstituiertes oder-unsubstituiertes Alkanophenon mit Hilfe üblicher Mittel nitriert, beispielsweise mit rauchender Salpetersäure, um das entsprechende 3-Nitroalkanophenon-Zwischenprodukt herzustellen. Dieses Nitroderivat reduziert man zu dem entsprechenden Amin und wandelt das Amin in das gewünschte 3-Alkanoylphenolderivat um.
Die (2-Methylidenalkanoyl)-phenol-Reaktionsteilnehmer erhält man im allgemeinen in Form kristalliner Feststoffe, welche gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Hexan oder einem Gemisch aus Hexan und Benzol, gereinigt werden können.
Beispiel : [2, 3-Dichlor-4- (2'-methylidenbutyryl)-phenoxy] acetonitril.
Stufe A : 2, 3-Dichloranisol :
Einen 5 l fassenden Vierhalsrundkolben versieht man mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Rückflusskühler und zwei Tropftrichtern und beschickt ihn mit 400 g (2, 45 Mol) 2, 3-Dichlorphenol und 245 ml (2, 45 Mol) lOn-Natriumhydroxyd. Die Temperatur steigt auf 550C. Die Mischung erhitzt man auf einem Dampfbad au 80 bis 850C und gibt in den einen Tropftrichter 613 ml (6, 15 Mol) 10n- Na- triumhydroxyd und in den andern 814 ml (1083 g ; 8, 58 Mol) Dimethylsulfat.
Die Base und das Dimethylsulfat fügt man dann gleichzeitig innerhalb von 3, 5 h unterRühren tropfenweise hinzu. Das Erhitzen und Rühren setzt man dann 1 h fort. Anschliessend kühlt man das Gemisch und fügt 2400 ml Wasser hinzu. Das abgeschiedene Öl verfestigt sich bald. Den Feststoff filtriert man ab und löst ihn in 1000 ml Äther. Das Filtrat extrahiert man mit 600 ml Äther und trocknet die vereinigten Ätherlösungen über wasserfreiem Natriumsulfat. Den Äther verdampft man und trocknet den Rückstand in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd. Die Ausbeute beträgt 428 g (98%) an 2, 3-Dichloranisol ; F. = 32 bis 33 C.
Stufe B : 2, 3-Dichlor-4-butyrylphenol : 128, 0 g (1, 2 Mol) Butyrylchlorid, 197, 7 g (1, 11 Mol) 2, 3 Dichloranisol, das man wie in Stufe A hergestellt hat, und 400 ml Schwefelkohlenstoff gibt man in einen Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Rückflusskühler (geschützt durch ein Kalziumchloridrohr) und einer Gooch-Muffe, die einen 250 ml fassenden Erlenmeyerkolben trägt, der 160 g (1, 2 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid enthält, verbunden ist. Während man das Reaktionsgemisch in einem Eisbad kühlt, gibt man das Aluminiumchlorid in kleinen Anteilen unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 20 bis 25 C nicht überschreitet.
Das
<Desc/Clms Page number 6>
Eisbad entfernt man, rührt das Gemisch 1 h bei Zimmertemperatur, dann in einem Wasserbad 45 min bei 55 C und bewahrt es dann bei Zimmertemperatur über Nacht auf.
Dann fügt man 400 ml n-Heptan und 160g (1, 2 Mol) Aluminiumchlorid hinzu. Den Kühler bringt man in Destillationsstellung ; die Mischung rührt man und erhitzt in einem Wasserbad, das man mit Hilfe eines Dampfbades erhitzt, und destilliert den Schwefelkohlenstoff ab. Man fügt einen zweiten Anteil von 400 ml Heptan hinzu und bringt den Kühler in Rückflussstellung ; das Reaktionsgemisch rührt
EMI6.1
löst ihn in Äther. Die Ätherlösung extrahiert man zweimal mit insgesamt 2 1 50/0igemNatriumhydroxyd.
Den Natriumhydroxydextrakt rührt man mit Aktivkohle (2 bis 3 Teelöffel) und filtriert ihn durch Absaugen durch eine Schicht aus Diatomeenerde. Nach dem Ansäuern scheidet sich ein hellbrauner Feststoff ab. Diesen filtiert man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn 3 h bei 100 C.
Den getrockneten Feststoff löst man in 11 heissem Benzol und entfernt die unlöslichen Substanzen durch Filtration. Bei Abkühlung scheidet sich ein leicht gefärbter Feststoff ab. Diesen löst man in 750 ml heissem Benzol, lässt die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen und kühlt dann auf 100C in einem Kühlschrank. 203 g (85%) des Produktes isoliert man durch Filtration ; F. = 109 bis 110,5 C. Das Produkt nimmt man dann in 1500 ml heissem Benzol auf, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Beim.
Abkühlen scheidet sich ein weisser Feststoff ab, den man als 2, 3-Dichlor-4-butyrylphenol (180 g 75go) identifiziert ; F. = 109 bis 1100C. Analyse für Cl. Hlo Cl202:
EMI6.2
<tb>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 52% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 32% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 30, <SEP> 420/0 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 24% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 30, <SEP> 32%. <SEP>
<tb>
Stufe C :2,3-Dichlor-4-[2'-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenol-hydrochlorid:
Man gibt 46, 62 g (0, 2 Mol) 2, 3-Dichlor-4-butyrylphenol, 12, 01 g (0, 4 Mol) Paraformaldehyd, 32, 62 g (0, 4 Mol) Dimethylaminhydrochlorid, 1 ml konzentrierter Salzsäure und 46 ml absolutes Äthanol zusammen und erhitzt unter Rückfluss 3 h unter Feuchtigkeitsausschluss.
Nachdem man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, engt man dieReaktionslösung unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl ein. Den öligen Rückstand arbeitet man mit 150 ml Wasser durch und filtriert, um einen weissen Feststoff zu entfernen, der 29% des Ausgangsphenols darstellt. Das wässerige Filtrat extrahiert man mit Äther und konzentriert es dann unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 62, 3 g 2,3-Dichlor-4-[2'-(dimethylaminomethyl)-bu-
EMI6.3
EMI6.4
<tb>
<tb> -phenol-hydrochlorid <SEP> einen <SEP> weissen <SEP> Feststoffber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 29% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 77% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 25%. <SEP>
<tb>
Stufe D : 2, 3-Dichlor-4- (2'-methylidenbutyryl)-phenol :
2, 3-Dichlor-4-[2'-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenol-hydrochlorid (1,0 g ; 0,00306 Mol) löst man in 25 ml Wasser und macht die Lösung durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch. Die farblose Lösung erhitzt man 30 min auf einem Dampfbad (80 bis 900C), kühlt und säuert durch Zugabe von 6n-Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorotpapier an.
Den erhaltenenhalbfesten Stoff extrahiert man mit Äther und trocknet die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Magne-
EMI6.5
EMI6.6
<tb>
<tb> zweimaligem <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Hexan <SEP> erhält <SEP> man <SEP> weisse <SEP> Prismen <SEP> aus <SEP> 2, <SEP> 3- <SEP> Dichlor-4- <SEP> (2'-.ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 53, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 11% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 28, <SEP> 93% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 53, <SEP> 78% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 96% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 29, <SEP> 03%. <SEP>
<tb>
Stufe E: [2,3-Dichlor-4-(2'-methylidenbutyryl)-phenoxy]-acetonitril:
Eine Suspension von20 mg Kaliumjodid in 10 ml2-Butanon, die 4,53 g (0, 06 Mol) Chloracetonitril enthält, lässt man 18 h im Dunkeln stehen und fügt sie dann langsam zu einer amRückfluss kochenden Mischung von9, 80 g (0, 04 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2'-methylidenbutyryl)-phenol, 5,52 g (0, 02 Mol) Kaliumcarbonat und 20 ml 2-Butanon hinzu. Die Zugabe erfordert 45 min ; das Erhitzen unter Rückfluss setzt man unter kräftigem Rühren 2 weitere Stunden fort.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch behandelt man mit 50 ml Wasser und extrahiert das erhaltene
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
EMI7.3
EMI7.4
EMI7.5