<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylbutenone der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Ri für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Y für Brom, Jod, Isobutyl, tert. Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl oder Pyrrolinyl stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man Allene der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R, Rl und Y obige Bedeutung besitzen, mit Säuren behandelt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden :
Die Säurebehandlung von Verbindungen der Formel (II) erfolgt unter Verwendung eines starken Protonisierungsmittels als"Säure"-Quelle in Gegenwart von Hydroxy-, niedrigen Acyloxy- oder niedrigen Alkoxyionen. Geeignete Protonisierungsmittel sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und aromatische niedrige Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Hydroxy-, niedere Acyloxy- (mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen) und niedere Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) -Anionen erhält man durch Zugabe von niederen Alkanolen, wie Methanol, Estern, wie Äthylorthoformiat und organischen Säuren und Anhydriden, wie Essigsäure oder Essigsäureanhydrid.
Falls erwünscht, kann ein Überschuss solcher Mittel als Reaktionsmedium verwendet werden. Das Reaktionsmedium kann jedoch ebenfalls durch ein inertes organisches Lösungsmittel gebildet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von 10 bis 100 C, vorzugsweise von 15 bis 35 C. Falls Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure für die Reaktion verwendet werden, erhält man ein Gemisch der erwünschten Verbin-
EMI1.3
(oder brom) -1, 3-butadiene.werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die freien Basen der Verbindungen der Formel (I), worin Y für Pyrrolinyl steht, auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) treten in Form von geometrischen Isomeren auf und können in reiner Cis- oder in reiner Transform, aber auch in Form von Isomerengemischen hergestellt werden. Die letzteren können, falls erwünscht, auf an sich bekannte Weise in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man die Verbindungen der Formel (I) ausschliesslich oder überwiegend in Form ihrer Transisomeren. Die andern isomeren Formen bzw. Gemische können, falls erwünscht, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe einer stereospezifischen Synthese oder durch Umformung der vorgängig insbesondere in Transform erhaltenen Verbindungen, beispielsweise durch UV-Bestrahlung und an-
<Desc/Clms Page number 2>
schliessende Trennung des so erhaltenen Reaktionsgemisches, erhalten werden.
Obzwar die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sich ausschliesslich in transisomerer Form bzw. in Form von Gemischen befinden, worin die transisomere Form vorherrscht, beispielsweise in einem Ausmass von 60 bis 95%, vorzugsweise 70 bis 95%, insbesondere von 80 bis 95%, sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf eine bestimmte geometrische Form der Verbindungen begrenzt ist.
Die Verbindungen der Formel (II) sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können als Zwischenprodukte zur Herstellung von entzündungshemmenden Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Y, R und R, obige Bedeutung besitzen, verwendet werden, beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel (I) mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie Lithium-aluminium- - tert. butoxyhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, bei Temperaturen von-10 bis +40 C, vorzugsweise von +5 C. Die Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich jedoch ebenfalls durch eine günstige pharmakodynamische Wirkung aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel (I) eine entzündungshemmende Wirkung, wie dies den Resultaten des bekannten Carra- geenan-Ödem-Tests bei Ratten entnommen werden kann.
Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als entzündungshemmende Mittel angezeigt.
Die täglich zu verabreichende Dosis von Verbindungen der Formel (I) für die obige Anwendung soll von 70 bis 1500 mg betragen, die vorzugsweise in kleineren Dosen von 17, 5 bis 700 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen und gegebenenfalls andern Zusätzen vermischt und in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Vom therapeutischen Standpunkt bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin Y für Phenyl steht. Die insbesondere bevorzugte Verbindung ist das 2- (p-BiphenylyI) -2-pen- tenon- (4). Wie oben bereits angeführt, befinden sich die Verbindungen ausschliesslich oder überwiegend in transisomerer Form.
Beispiel 1 : 2- (p-Biphenylyl)-2-pentenon- (4) :
Zu einer Lösung von 1, 5 g 2- (p-BiphenylyI) -3, 4-pentadien-2-01 in 50 ml Methanol fügt man langsam 2, 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (12 N) zu. Das erhaltene Gemisch wird während 3 h bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend mit einer 10%igen wässerigen Lösung von Natriumacetat versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Hiebei erhält man einen hellgelben Feststoff. Das Filtrat wird konzentriert, wobei mehr von dem Feststoff erhalten wird, der wie oben angegeben gewaschen und getrocknet wird. Die vereinigten Feststoffe werden unter Verwendung von Silicagelplatten und von Methylenchlorid als Eluiermittel gereinigt.
Hiebei werden zwei Fraktionen erhalten, die erste Fraktion besteht aus 2- (p-Biphenylyl)-2pentenon- (4) vom Fp. 130 bis 133 C und die zweite Fraktion aus 2- (p-Biphenylyl)-4-chlor-2, 4- pentadien.
Beispiel 2 : 2- (p-Biphenylyl)-2-pentenon- (4) :
EMI2.2
nol fügt man 3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (12 N) zu. Das so erhaltene Gemisch wird während 3 h bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 h in einem Eisbad gerührt. Der hiebei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Pentan umkristallisiert, wobei man das 2- (p-BiphenylyI) -2-pentenon- (4) vom Fp. 130 bis 133 C, das sich hauptsächlich in Transform be-
<Desc/Clms Page number 3>
findet, erhält.
Das im obigen Verfahren als Nebenprodukt erhaltene 2- (p-Biphenylyl)-4-chlor-2, 4-pentadien verbleibt in der Mutterlauge.
Unter Verwendung der im Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren und geeigneter Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I) : a) 2- (p-Cyclohexyl-m-chlorphenyl)-2-pentenon- (4), Fp. : 58 bis 59OC, b) 2- (p-Isobutylphenyl)-2-pentenon- (4), Öl, Kp. 2, 66 Pa : 98 bis 100 C,
EMI3.1
Beispiel 3 : Unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, jedoch bei Ersatz der dort verwendeten konzentrierten Chlorwasserstoffsäure durch 200 mg p-Toluolsulfon-
EMI3.2
igemFp. : 130 bis 133 C.