DE2651979A1 - Polyenverbindungen - Google Patents

Polyenverbindungen

Info

Publication number
DE2651979A1
DE2651979A1 DE19762651979 DE2651979A DE2651979A1 DE 2651979 A1 DE2651979 A1 DE 2651979A1 DE 19762651979 DE19762651979 DE 19762651979 DE 2651979 A DE2651979 A DE 2651979A DE 2651979 A1 DE2651979 A1 DE 2651979A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methoxy
trimethylphenyl
methyl
fluoro
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762651979
Other languages
English (en)
Other versions
DE2651979C2 (de
Inventor
Ka-Kong Chan
Beverly Ann Pawson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2651979A1 publication Critical patent/DE2651979A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2651979C2 publication Critical patent/DE2651979C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/26—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydration of carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/31—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with compounds containing mercury atoms, which may be regenerated in situ, e.g. by oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
13 12 "11 10
in der R,, R_ und R3 niederes Alkyl, R4 niederes Alkoxy, Rg und Rg Methyl oder Trifluormethyl, R„ Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, niederes Alkenoxycarbonyl, niederes Alkinoxycarbony1, Carbamoyl, mono(nieder Alkyl)carbamoyl, di(nieder Alkyl)
Cou 29.10.76
709821/1059
carbamoyl, Tetrahydropyranyloxymethyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeuten, und R5, R? , R-, Q, R,,, R, 2 und R-, ο Wasserstoff oder Fluor bezeichnen; mit der Einschränkung, dass mindestens einer der Reste R5, R_, R10/ rti/ R1? und Riτ Fluor, oder mindestens einer der Reste Rg und Rg Trifluormethyl darstellen,
Salze dieser Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Salze.
Die Polyenverbindungen der Formel I können als cis/trans Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die eis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxygruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy -gruppe.
Die vorstehend genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonylgruppen können sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen enthalten, wie die Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy oder Cetyloxygruppe. Von diesen sind jedoch Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die genannten Alkoxygruppen können funktioneile Gruppen enthalten, z.B. stickstoffhaltige Gruppen, wie alkylsubstituierte Aminogruppen, die Morpholino- die Piperidyl- oder Pyridy!-gruppe.
Auch die Alkenoxy- und Alkinoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxy-reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Allyloxy- oder
70982 1/1059
AO
Propargyloxy-rest.
Die Alkanoyloxymethyl-gruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalin-säure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearin-säure ab.
Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder Isopropyl, mono- oder di-substituiert sein, wie z.B. die Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.
Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonylgruppen sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidino-rest.
Unter Salze der Verbindungen der Formel I werden pharmazeutische verträgliche Salze verstanden.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den AlkalimetalIhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaiiumhydroxyd,Salze.
Repräsentative Vertreter der neuen Polyenverbindungen sind:
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-äthylester,
70 9 8 21/1059
ΛΛ
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E)/4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-methylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluoro-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-methylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-methylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-7-trifluormethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-methylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-5-fluor-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-8-fluor-2,4,6,8-nonatetraensäure-methylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-7-methyl-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-8-fluor-3,7-dimethyl-2(E) ,4(E) , 6 (E), 8 (Z) -nonatetraensäure-methylester,
9-(4-Methoxy-2,4,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-7-methyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-5-fluor-3,7-dimethy1-2(E),4(Z,E),6(Z,E),8(E)-nonatetraen-1-ol-tetrahydropyran-2(H)-2-yl-äther.
709821 /1059
Die neuen Polyenverbindungen der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Die neuen Polyenverbindungen der Formel I sind relativ untoxisch. Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die folgende Tabelle gibt hierüber Aufschluss.
Tabelle I
Verbindung
von Beispiel:		 Vitamin A-
Hypervitaminose
Effective Dosis
mg/kg/Tag		 *) Verabreichte
Dosis
mg/kg/wk		 Abnahme der
Papillome
in Diameter
%
1 12,5 50 -37
2 100 400 -65
3A 50 200
100
50
25		 -7 9
-60
-35
-24
3B 200 -28
4 >200 400 -20
5A >200 400 -51
5B, 7 75 400
100
25		 -82
-61
-41
6 >200 400 -25
8 >200 400 -34
Bollag: Europ.J.Cancer VoI 10 (1974) 732-733
709821/1059
-ft
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg, sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 25 bis 100 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
7Ö9821 /1059
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherole N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Polyenverbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ha
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
709821 /1059
14
HIa
12
1O
umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Hb
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
UIb
umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Hc
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
14
Ίο
IHc
umsetzt;
709821/1059
wobei in den Formeln Ha, Hb, lic und IHa, IHb, HIc einer der Reste A und B die Oxogruppe, und der andere Rest entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]V^Z ,in der Y Aryl und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist, oder eine Pialkoxyphosphinylgruppe der Formel -P. [X]0, in der X
Alkoxy ist, darstellt; R,, R„, R3, R., R5, Rg, R7, R8, R10, R11, R12 und R13 die für die Formel I gegebene Bedeutung haben; R,, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl oder Tetrahydropyranyloxymethyl· bedeutet,wenn B die Oxogruppe darstellt; und R, . Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl·, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Al·kinoxycarbonyl bedeutet,wenn B eine Triarylphosphonium- oder Dialkoxyphosphinyl-gruppe darstellt,
und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfa^s eine erhaitene Carbonsäure verestert oder amidiert; einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert; eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert; einen erhaltenen Alkoholester verseift; eine erhaltenes Acetal hydrolysiert; einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester oxydiert; und dass man eine erhaltene Säure erwünschtenfalls in ein Salz überführt.
Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -P[Y]3 Z mit Y bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl·- bzw. nieder-Alkoxysubstituiertes Phenyl, wie Tolyl, XyIyI, Mesityl und p-Methoxyphenyl.
709821/1059
Von den anorganischen Säureanionen Z ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die in der Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -P[X]„ mit X bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich
niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Aethoxy.
Von den Verbindungen der Formel II sind einige neu. Sie können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechend substituiertes Benzol in bekannter Weise mit einem Formylierungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt. Das entstehende 4-(subst. Phenyl)-but-3-en-2-on (Ha) wird dadurch in bekannter Weise mit (Diäthoxyphosphinyl)-essigsäureäthylester oder mit (Diäthoxyphosphinyl)-fluoressigsäureäthylester zu 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-1-säureäthylester bzw. zu 2-Fluor-3-methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-l-säureäthylester umgesetzt.
Der jeweils erhaltene Carbonsäureester wird darauf in bekannter Weise mit Hilfe von Diisobutylaluminiumhydrid oder mit bis-(2-Methoxyäthoxy)-natriumaluminiumhydrid zum 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-1-ol bzw. zum 2-Fluor-3-methy1-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-l-ol reduziert und durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel r wie Aceton oder Methylenchlorid, in die Ausgangsverbindung der Formel Hb, in der A die Oxogruppe darstellt, übergeführt.
Ausgangsverbindungen der Formel Hb, in der A eine Triarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe darstellt/können dadurch erhalten werden, dass man 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-l-ol bzw. 2-Fluor-3-methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-l-ol in bekannter Weise,zum Beispiel mit einem Phosphortrihalogenid oder Phosphorpenta-
709821 /1059
- 3d: -
Αϊ
halogenid behandelt und das jeweils erhaltene Halogenid mit einem Triarylphosphin oder einem Trialkylphosphit umsetzt.
Ausgangsverbindungen der Formel Ha mit einer Trifluormethylgruppe in der Seitenkette können z.B. dadurch erhalten werden, dass man einen entsprechend substitutierten Benzaldehyd mit einem Propargyl-Grignard-Reagenz, z.B. mit einer Verbindung der Formel F3C-C=C-MgBr umsetzt und das erhaltene Propargylderivat in einem sauren Medium durch Einwirken von Quecksilbersulfat einer Meyer-Schuster-Umlagerung unterwirft.
Ausgangsverbindungen der Formel Hb sind des weiteren dadurch zugänglich, dass man eine Verbindung der Formel IHb mit einer Verbindung der Formel
R,
IV
worin R1 ,
1' "2' ^3 ' 1X4 gegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
R5 und A die oben
Bedeutet A in der Verbindung der Formel IV die Oxogruppe, so kann die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel IIIb,in der B entweder eine Triarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe darstellt, zu einer Verbindung der Formel
709821/1059
worin R,
2 ' 3 f 4 ' 5 '
Rr
R-,
R11 und
8' Λ1Ο' die oben gegebene Bedeutung haben, wobei die für die Formel I gegebenen Einschränkung aufgehoben ist, weil diese neuen Zwischenverbindungen nicht zwingend in der Seitenkette durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert sein müssen.
Bedeutet B in der Verbindung der Formel IHb die Oxogruppe, so erfolgt die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV, in der A eine Triarylphosphoniumgruppe oder Dialkoxyphosphinylgruppe darstellt.
Die Verbindungen der Formel IHb sind aus der Literatur bekannt.
Die Verbindungen der Formeln Ha, Hb und lic werden mit den Verbindungen der Formeln IHa, IHb und IHc unter den Bedingungen der Wittig- oder Horner-reaktion zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt.
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkyl- ί substituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder. 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
709821 /1059
Nach der von Horner angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholate in einem Alkanol, z.B. mit Hilfe von Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich
709821 / 1059
2Λ
vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy—äthoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen* Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan,wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird; und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol,wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthoxy]-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden»
Ein Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol,in einem zwischen 0 und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich, mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Aethyljodid, veräthert werden.
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanöylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin,in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Ein Älkoholester kann in an sich bekannter Weise, z.B. wie vorstehend bei der Verseifung der Carbonsäureester beschrieben, verseift werden.
Ein erhaltenes Acetal lässt sich in bekannter Weise durch Behandeln mit einem Protonendonator in einem inertem Lösungsmittel, z.B. durch Behandeln mit Salzsäure in Tetrahydrofuran hydrolysieren.
Ein Alkohol der Formel I oder ein Ester dieses Alkohols kann in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden Säure der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird vorteilhaft mit Silber(I)oxyd und Alkali in Wasser oder in einem mit Wasser
709821/1059
mischbaren organischen Lösungsmittel in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Eine erhaltene Carbonsäure der Formel I bildet, wie eingangs erwähnt, mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetal Ihydr oxyden, vorzugsweise mit Natrium- und Kaliumhydroxyd, Salze.
709821/1059
Beispiel 1
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-2-fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E)/6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester.
5,05 g 4-(Diäthoxyphosphinyl)-2(Z,E)-fluor-3-methylcroton-säureäthylester in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden in der Kälte bei 0 - 50C in eine Suspension von 0,83 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 230C gerührt. Die entstehende, dunkelbraune Suspension wird darauf mit 4,35 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-1-al in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt, zwei Stunden unter Argon bei 230C gerührt, danach durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Methylenchlorid (3 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester wird durch Adsorption an 250 g Silicagel [Elutionsmittel : Aether/Petroläther (5:95)] gereinigt. Die reine kristalline Verbindung schmilzt bei 140 - 1430C.
Beispiel 2
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3,7-dimethyl-2(Z) ,4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester.
5,52 g 4-(Diäthoxyphosphinyl)-2(Z,E)-fluor-3-methylcrotonsäureäthylester in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden in der Kälte bei 0 - 5°C in eine Suspension von 0,984 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde bei 230C gerührt. Die entstehende dunkelbraune Suspension wird danach mit 4,80 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-1-al in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Das erhaltene
709821/1059
AM
Gemisch wird zwei Stunden unter Argon bei 230C gerührt, danach in 250 ml Eiswasser eingetragen und, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Der anfallende ölige 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(Z),8(E) nonatetraensäure-äthylester wird durch Adsorption an 200 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (5:95)] gereinigt. Der Ester schmilzt nach fünfmaligem Umkristallisieren aus Petroläther bei 103 - 1130C. Laut Analyse durch Hochdruckflüssigkeit schromatographie liegt ein etwa 90% reines Produkt vor.
Das 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(E), 4(E)-pentadien-1-al, eingesetzt als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 und das 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-1-al, eingesetzt als Ausgangsmaterial in Beispiel 2, können z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(Z,E), 4(E)-pentadiensäure-methy!ester.
4,92 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) werden mit 330 ml 1,2-Dimethoxyäthan (destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) versetzt. In das Gemisch werden bei 00C 20,08 g (Dimethoxyphosphiny1)-essigsäuremethylester eingetropft. Das Gemisch wird auf 230C aufgewärmt und bei dieser Temperatur zwei Stunden unter Argon gerührt. Danach werden 20,0 g 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-buten-2-on in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetropft. Die entstehende dicke weisse Paste wird bei 230C 45 Minuten gerührt, danach 2,5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, hiernach in einem Eisbad gekühlt und portionsweise in 1,21 1 Eiswasser eingetragen. Die entstehende Lösung wird durch Zugabe von 2 η Salsäure neutralisiert (pH 6-7) und anschliessend mit Methylenchlorid (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser (3 χ 200 ml) und mit einer
709821/1059
VS
Kochsalzlösung (1 χ 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und. unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(Z ,E),4(E)-pentadiensäure-methylester wird durch Adsorption an 250 g Silicagel [Elutionsmittel: Chloroform] gereinigt. Der Ester ist ein leicht-orange gefärbtes OeI und besteht aus dem isomeren Gemisch der Z und Ε-Isomeren im Verhältnis von 2:3.
b) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-3-methy1-2(Z,E),4(E)-pentadien-l-ol«
40,0 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(Z,E),4(E)-pentadiensäure-methylester werden in 50 ml trockenem Aether gelöst. Die Lösung wird bei -730C unter Argon mit 106 ml Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunden bei -730C gerührt. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtenchromatographie kontrolliert. Nach Zugabe von weiteren 100 ml Diisobutylaluminiumhydrid in drei Portionen innerhalb 30 Minuten bei -730C zeigt die Dünnschichtenchromatographie, dass nur noch Spuren des Ausgangsmaterials vorhanden sind. Das Reaktionsgemisch wird darauf allmählich auf -300C aufgewärmt und bei dieser Temperatur nach und nach unter Rühren mit 250 ml Methanol-Wasser (1:1) versetzt. Unter allmählicher Zugabe von 500 ml Wasser wird die Reaktionstemperatur auf +100C erhöht. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und mehrmals mit Aether gewaschen. Die Aetherphasen werden abgetrennt und nach Waschen mit 1 η Salzsäure (3 χ 100 ml), einer gesättigten Kochsalzlösung (3 χ 100 ml) , über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(Z,E)-4(E)-pentadien-1-ol ist ein gelbes OeI. Der Alkohol besteht aus den 2(E) und 2(Z) Isomeren im Verhältnis von 2:1.
709821/1059
c) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-1-al und
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-1-al.
306 g Mangandioxyd und 750 ml Methylenchlorid werden unter Argon mit 66 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(Z,E),4(E)-pentadien-l-ol in 500 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 230C 4 Tage unter Argon gerührt, danach über Kieselgur abfiltriert und mit 2 Methylenchlorid gewaschen. Das nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-1-al wird zunächst durch Adsorption an 800 g Kieselgel und darauf durch präparative Hochdruckchromatographie gereinigt. Der Aldehyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 82 - 85°C- Durch weitere Elution der Adsorptionskolonne lassen sich 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methy1-2(E),4(E)-pentadien-1-al isolieren. Dieser Aldehyd schmilzt nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 61 - 630C.
Beispiel 3
A) 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-6-fluor-3,7— dimethyl-2(E),4(E) , 6(Z),8(E)-nonatetraensäureme thy!ester.
1,152 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) wird zweimal mit 50 ml Pentan gewaschen und danach mit 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan (destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) versetzt. In das Gemisch werden unter Argon 5,328 g 4-(Dimethoxyphosphinyl) · 3-methyl-crotonsäure-methylester in 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan innerhalb 20 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird
709821/1059
ι*
unter Argon weitere zwei Stunden bei 230C gerührt und danach innerhalb 35 Minuten tropfenweise mit 6,288 g 5-(4-Methoxy-2/3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-1-al in 55 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Der dunkelbraun gefärbte Sirup wird unter Argon 2,5 Stunden bei 23°C gerührt, danach gekühlt, in 500 ml Eiswasser eingetragen und mit 1 η Salzsäure neutralisiert (pH 5-6). Das Gemisch wird nach Zugabe von 200 ml Methylenchlorid 5 Minuten gerührt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und erneut mit Methylenchlorid (3 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenextrakte werden mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-methylester wird durch Adsorption an 300 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/ Petroläther (Siedebereich: 30 - 600C) (1:9)] gereinigt. Der Ester schmilzt nach fraktionierter Kristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther (1:4) oder aus Aceton bei 119 - 121,50C.
B) 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-methylester.
Die Mutterlauge von Beispiel 3 wird zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende, ölige 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-methylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther (1:1) bei 134 - 139,5°C.
Beispiel 4
9_(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-methylester.
5,32 g 4-(Dimethoxyphosphinyl)-3-methyl-crotonsäuremethylester werden in 25 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird in eine Suspension von 1,152 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetropft.
709821/1059
Das erhaltene Reaktionsgeinisch wird unter Argon 1,5 Stunden bei 25°C gerührt, danach in 6,288 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl)-2-fluor-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-1-al in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetropft. Das Gemisch wird danach 17 Stunden bei 250C gerührt, darauf eine weitere Stunde unter Argon unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann gekühlt und in 500 ml Wasser eingetragen. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 1 η wässriger Salzsäure angesäuert (pH 3-4) und anschliessend mit Methylenchlorid (3 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-methylester wird durch Adsorption an 200 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther] gereinigt. Der Ester schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther (1:4) bei 133 - 1410C. Eine für die Analyse bestimmte Probe des Esters schmilzt nach weiterer Umkristallisierung bei 139 - 1430C.
Das in Beispiel 3 als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyl-2(Z),4 (E)-pentadien-1-al und das in Beispiel 4 als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-1-al können z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2(Z,E)-fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadiensäure-äthylester.
14,4 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan (destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) werden unter Argon in einem Eisbad tropfenweise innerhalb 30 Minuten unter Rühren mit 72,7 g (Diäthoxyphosphinyl)-fluoressigsäure-methylester in 80 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt.
709821/1059
Das Gemisch wird weitere zwei Stunden unter Argon bei 23,00C gerührt. Das sich braun färbende Gemisch wird nach Zugabe weiterer 70 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter lebhaftem Rühren bei 230C innerhalb 40 Minuten tropfenweise mit 65,4 g 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-buten-2-on in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Dabei scheidet sich unter exothermer Reaktion ein braun gefärbtes sirupöses Präzipitat ab. Das Gemisch wird zunächst eine weitere Stunde bei 230C und danach 4 Stunden bei 52 - 550C gerührt, danach gekühlt und in 1 1 Eiswasser eingetragen. Die Lösung wird durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt und mit Methylenchlorid (3 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser (3 χ 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2(Z,E)-fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadiensäure-äthylester wird durch Adsorption an 800 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/ Petroläther (5:95)] gereinigt. Der Ester ist ein gelbes OeI und besteht aus den zwei Z und zwei E Isomeren im Verhältnis von 3:2.
b) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-2(Z,E)-fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadien-1-ol.
57,5 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2(Z,E)-fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadiensäure-äthylester werden in 1,20 1 absolutem Aether gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und unter Argon in einem Aceton/Eis Bad auf -700C gekühlt und innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer ca. 1,5 molaren Lösung von Isobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Die Temperatur soll dabei -65 bis -700C nicht übersteigen. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtenchromatographie kontrolliert, die noch das Vorhandensein von Ausgangssubstanz anzeigt. Es werden deshalb erneut 125 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugegeben und das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt.
70 9821/1059
Danach ist im Dünnschichtenchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr erkennbar. Das Gemisch wird darauf mit 500 ml Wasser/ Methanol (1:1) versetzt, einige Minuten bei 5 - 100C gerührt, wobei sich unter exothermer Reaktion ein Präzipitat abscheidet. Dieses wird über Kieselgur abfiltriert und 4 mal mit je 80 0 ml Aether gewaschen. Die sich von den vereinigten FiItraten (ca. 4,5 1) abtrennende wässrige Phase wird mit 500 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Wasser (3 χ 800 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2(Z,E)-fluor-3-methy1-2,4(E)-pentadien-1-ol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther (1:30) bei 48°C.
c) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-2-fluor-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-1-al und
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-2-fluor-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-1-al.
53,5 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-(Z,E) fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadien-l-ol werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird portionsweise unter Argon mit 200 g Mangandioxyd in 800 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 3 Tage lang gerührt, nach erneuter Zugabe von 100 g Mangandioxyd weitere 4 Tage unter Argon gerührt, danach über Kieselgur filtriert und mit ca. 1,5 Methylenchlorid gewaschen. Das nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck zurückbleibende leicht braun gefärbte 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyl-2(E),4(E) pentadien-1-al wird durch Adsorption an 1,4 kg Silicagel [Elutionsmittel: Diäthyläther/Hexan (1:9)] gereinigt. Der Aldehyd schmilzt nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther (1:1) bei 79 - 84°C.
709821 /1059
Durch weitere Elution der Adsorptionskolonne mit Diäthyläther/Hexan (1:4) gewinnt man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-l-al. Der erhaltene Aldehyd schmilzt bei 87 - 91°C und nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aether analysenrein bei 89 - 930C.
Beispiel 5
A) 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäuremethylester und
B) 9-(4-Methoxy-2,3f6-trimethy!phenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäureäthy!ester.
4,88 g 4- (Diäthoxyphosphinyl) ^-fluor-S-methyl-crotonsäure-äthylester werden in 20 ml 1,2-Dirnethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird unter Argon bei 230C in eine Suspension von 1,25 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 60 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (destilliert über Lithiumalurainiumhydrid) eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 10 Minuten bei 230C danach unter Argon 1 1/4 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Gemisch wird darauf innerhalb 1 Stunde auf 35 - 400C gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit 4,23 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-l-al in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Das leicht braun gefärbte Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Argon zunächst 1,5 Stunden bei 230C, danach 45 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend gekühlt und in ca. 4 00 ml Eiswasser eingetragen. Die entstehende Lösung wird durch Zugabe von 1 η wässriger Salzsäure auf ein pH von ca. 2 eingestellt und nach Zugabe von 250 ml Methylenchlorid etwa 10 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und erneut mit Methylenchlorid (3 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, fil-
709821/1059
triert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende ölige,braune 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäureäthylester wird durch Adsorption an 700 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petrolather (5:95)] gereinigt. Der erhaltene Ester schmilzt bei 76 - 830C und nach erneutem Umkristallisieren aus Petroläther bei 78 - 840C.
Durch weitere Elution der Adsorptionskolonne mit 5 - 10%igem Aether in Petroläther erhält man 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E), 8(E)-nonatetraensäure-äthylester der bei 84 - 93°C und nach Umkristallisieren aus Aether bei 92,5 - 96,5°C schmilzt.
Beispiel 6
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-7-trifluormethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-methy!ester.
750 mg 4-(Dimethoxyphosphinyl)-3-methy1-crotonsäuremethylester werden in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird bei 0° in eine Suspension von 116 mg Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 5 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon zunächst 10 Minuten bei 00C, darauf 1 Stunde bei 3000C gerührt, anschliessend innerhalb 15 Minuten in 1,0 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-2(E),4(E) pentadien-1-al in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetragen, 3 Stunden bei 230C gerührt und weitere 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Gemisch wird danach gekühlt und in 250 ml Eiswasser eingetragen. Die Lösung wird durch Zugabe von wässeriger 1 η Salzsäure auf ein pH von 4 eingestellt und mit Methylenchlorid (4 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser und mit einer Kochsalzlösung gewaschen, darauf über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende
709821/1059
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-2(E),4(E) ■ pentadien-1-al wird durch Adsorption an 25 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (5:95)] gereinigt. Die weitere Elution der Adsorptionskolonne mit 5%igem Aether in Petroläther liefert 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methy1-7-trifluormethyl-2(E)f4(E),6(E)-nonatetraensäuremethylester. Der Ester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 112 - 113,5°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 6 eingesetzte 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-2(E), 4(E)-pentadien-1-al kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) -Herstellung von
4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-2-butin-4-ol.
10,6 g Magnesiummetall in 1,0 1 trockenem Aether werden unter Argon im Verlauf einer Stunde tropfenweise mit 43,4 g Methylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und danach auf 23°C gekühlt. Das gebildete Aethylmagnesiumbromid wird mit 41,0 g Trifluorpropin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 230C unter Argon gerührt, wobei das Trifluorpropin dreimal rezyklisiert wird. Das entstehende braune ölige Trifluorpropinylmagnesiumbromid wird unter Argon im Verlauf von 30 Minuten bei 230C unter starkem Rühren mit 50 g 2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 23 - 300C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 10 g 2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-benzaldehyd in 100 ml Aether wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, danach gekühlt und unter Rühren vorsichtig in eine gesättigte wässrige Ainmoniumchloridlösung eingetragen. Die sich bildenden Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-
709821/1059
-η -
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-2-butin-4-ol schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan bei 126 - 1300C. Die analysenreine Substanz schmilzt bei 127 - 129,50C.
b) Herstellung von
4-(4-Methoxy-2, 3 ,6-trimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-3(E)-buten-2-on.
92 mg Quecksilbersulfat und 0, 05 ml konzentrierte Schwefelsäure in 5 ml Eisessig werden in eine Lösung von 277 mg 4-(4-Methoxy-2f3,6-trimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-2-butin—4-ol in 10 ml Eisessig eingetragen. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, danach in 150 ml Eiswasser eingetragen und mit Aether (3 χ 4 0 ml) extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-1,1,1-trifluor-3(E)-buten-2-on schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther bei 79 - 82°C.
c) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-3-trifluormethyl-2(E),4(E)-pentadiensäure-methy!ester.
20,08 g (Dimethoxyphosphinyl)-essigsäure-methylester in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden tropfenweise bei 00C in eine Suspension von 4,92 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetragen. Das Reaktionsgemisch
709821/1059
wird unter Argon 2 Stunden bei 230C gerührt, danach tropfenweise mit einer Lösung von 25 g 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -1, 1, l-trifluor-3(E) -buten-2-οη in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 230C gerührt, danach 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt und in 1,0 1 Eiswasser eingetragen. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 2 η wässriger Salzsäure auf pH 7 eingestellt und anschliessend mit Methylenchlorid (3 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser und mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3-trifluormethyl-2(E),4(E)-pentadiensäure-methylester wird durch Adsorption an 700 g Silicagel [Elutionsmittel: 3% Aether in Petroläther] gereinigt. Der Ester schmilzt nach dem Umkristallisieren bei -72°C aus Pentan bei 42 - 48°C.
d) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-2(E),4(E)-pentadien-l-ol.
69,5 ml einer 1,53 molaren Lösung von Dimethylisobutylaluminiumhydrid in Hexan werden innerhalb 3 0 Minuten bei -720C in eine Lösung von 17,44 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-2(E),4(E)-pentadiensäure-methylester in 500 ml trockenem Aether eingetropft. Die entstehende Lösung wird Minuten unter Argon bei -720C gerührt, danach erneut mit 25 ml Diisobutylaluminiumhydrid versetzt und weitere 30 Minuten bei -720C gerührt. Die entstehende gelbe Lösung wird mit 100 ml Methanol/Wasser 1:1 bei -72°C versetzt und unter Rühren allmählich auf 230C aufgewärmt. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit Aether gut ausgewaschen. Die Aetherphase wird abgetrennt und mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-
709821/1059
3d
trifluormethyl-2(E),4(E)-pentadien-1-ol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 69 - 71°C.
e) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-3-trifluormethyl-2(E),4(E)-pentadien-l-al.
Ein Gemisch von 78 g Mangandioxyd und 13 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-2(E),4(E)-pentadien-1-ol in 750 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Argon 15 Stunden bei 230C gerührt. Das Gemisch wird darauf über Kieselgur filtriert und mit insgesamt 1,0 1 Methylenchlorid gewaschen. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende, ölige 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-2(E),4(E)-pentadien-1-al wird durch Adsorption an 600 g Silicagel [Elutionsmittel: 5% Aether in Petroläther] gereinigt. Der Aldehyd schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 55 - 58°C.
Beispiel 7
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthy!ester.
2,37 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) werden nach Zugabe von 10 ml trockenem Dimethoxyäthan [destilliert über bis-(2-Methoxyäthoxy)-natriumaluminiumhydridj tropfenweise bei 230C mit 11,08 g (Diäthoxyphosphinyl)-essigsäureäthylester in 30 ml trockenem Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird bei 230C so lange gerührt, bis kein Wasserstoff mehr entweicht, was nach etwa 1 Stunde der Fall ist, danach tropfenweise bei 230C mit 10 g 8-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3-fluor-6-methyl-3 (Z) ,5(E),7(E)-octatrien-2-on in 75 ml Dimethoxyäthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Eintragung noch weitere 0,5 Stunden bei 230C und unter Argon weitere 2 Stunden bei 500C gerührt. Die Dünnschichten-
709821/1059
Chromatographie zeigt, dass kein Ausgangsmaterial mehr anwesend ist. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf etwa 200C gekühlt und zunächst in 200 ml kaltes Wasser, danach in Eis eingetragen. Das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt, danach dreimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Adsorption an 200 g Kieselgel [Elutionsmittel: 10% Aether/ Petroläther] gereinigt. Die Eluate werden unter vermindertem Druck bei ca. 400C eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen und nach Zugabe von 10 g Norit A 2 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, danach filtriert und mit 400 ml Methylenchlorid gewaschen. Das nach Abdampfen des Methylenchlorids bei 35 - 400C/20 - 30 Torr zurückbleibende gelbe Kristallisat wird in 25 ml Aether unter Zusatz von 1 ml Methylenchlorid gelost. Die Lösung wird mit 50 ml Petroläther (Siedebereich·. 30 - 600C) verdünnt und bleibt zunächst einige Stunden bei 230C, danach 18 Stunden bei 0 - 4°C stehen. Der auskristallisierende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl*-2(E) ,4(Z) ,6(E) ,8 (E) -nonatetraensäureäthylester wird mit 50 ml Petroläther gewaschen und getrocknet.
Das in Beispiel 7 als Ausgangsmaterial eingesetzte 8-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-fluor-6-methyl-3(Z), 5(E) ,7 (E)-octatrien-2*-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z,E),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester.
20,16 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 250 ml trockenem Dimethoxyäthan werden innerhalb 30 Minuten bei 23°C tropfenweise mit 79,92 g (Diäthoxyphosphinyl)-fluoressigsäure-äthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
709821/1059
ι%
unter Argon 1 Stunde bei 400C gerührt, darauf auf Raumtemperatur gekühlt. Das entstehende gelb-orange Gemisch wird unter Rühren und Begasen mit Argon tropfenweise mit 75 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-1-al in 500 ml trockenem Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 230C gerührt, daraufhin 2 Stunden auf 4 00C erhitzt, dann auf etwa 200C gekühlt, in 500 ml Eiswasser eingetragen und unter Rühren durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wird viermal mit je 500 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden viermal mit je 500 ml Wasser, darauf mit 50 0 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende dunkelorange gefärbte OeI wird durch Adsorption an 2,2 kg Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (10:20)] gereinigt. Der erhaltene ölige Ester besteht aus den E und Z Isomeren im Verhältnis von 3:2. Durch weitere Elution der Adsorptionskolonne mit 40% Aether erhält man unumgesetztes Ausgangsmaterial zurück. Das erhaltene Isomerengemisch der Ester wird ohne weitere Reinigung für die Herstellung von 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-2-fluor-5-methyl-2-(Z),4(E),6(E)-heptadiensäure-äthylester verwendet.
b) Herstellung von
7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester.
66,1 g 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z,E),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester (E:Z/^3:2) werden in 600 ml trockenem Aether gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit 1,4 g kristallinem Jod versetzt, 48 Stunden unter Argon bei 230C gerührt, danach dreimal mit je 20 0 ml einer 5%-igen Natriumthiosulfatlösung, anschliessend zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Aetherlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Konzentrat wird durch Adsorption an 100 g Kieselgel [Elutionsmittel: 1,5
709821 /1059
Aether] gereinigt. Die Aetherlösung wird eingedampft, der Rückstand wird erneut in 100 ml Aether gelöst. Die Lösung wird mit 600 ml Petroläther (Siedebereich·. 30 - 600C) verdünnt und bleibt nach 1 Stunde bei 230C7S Stunden bei 00C stehen. Der sich in gelben Kristallen abscheidende 7-(4-Methoxy-2f3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester schmilzt nach dem Waschen mit kaltem Petroläther bei 106 - 1100C.
Das nach Eindampfen der Mutterlauge zurückbleibende OeI wird in 750 ml Aether aufgenommen, nach Zugabe von 0,83 g Jodkristallen unter Argon 70 Stunden bei 230C gerührt und anschliessend wie oben beschrieben aufgearbeitet. Der gelbe kristalline 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester schmilzt bei 109 - 111°C.
c) Herstellung von
7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-itiethyl-2 (Z) ,4 (E) , 6 (E) -pentatriensäure.
41,5 g 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester werden in 450 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 150 ml Methanol und 40 ml einer 6 η Natriumhydroxydlösung versetzt und 15 Minuten bei 230C gerührt. Der ausfallende weisse Niederschlag wird durch Zugabe von 500 ml Wasser in Lösung gebracht. Die Lösung wird 1 Stunde bei 23°C gerührt. Die grösste Menge des Tetrahydrofurans und Methanols werden danach bei 500C unter vermindertem Druck abgedampft. Das Konzentrat wird mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Die alkalische wässerige Phase wird auf 0 - 4°C gekühlt, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 3-4 eingestellt und dreimal mit je 300 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden zweimal mit je 200 ml Wasser und einmal mit 200 ml Kochsalzlösung ge-
709821/1059
waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende gelbe kristalline 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure schmilzt bei 203 - 2100C.
d) Herstellung von
8-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-fluor-6-methyl-3(Z),5(E),7(E)-octatrien-2-on.
37,82 g 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure wird in einem Exsiccator über Phosphorpentoxyd 24 Stunden bei etwa 0,5 Torr getrocknet, danach in 4 00 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in einem Aceton/Eisbad unter Argon und intensivem Rühren tropfenweise bei -72°C mit 154 ml einer 1,61 molaren Lösung von Methyllithium in Aether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -750C unter Argon gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mit Hilfe der Dünnschichtenchromatographie verfolgt. Nach Zugabe einer weiteren Menge von 15,4 ml Methyllithium wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -750C gerührt. Danach ist keine freie Säure mehr anwesend. Nach Entfernen des Kühlbades wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 150 ml Wasser vermischt. Der grösste Anteil an Tetrahydrofuran wird bei 500C,3 0 - 50 Torr abgedampft. Die wässerige Lösung wird dreimal mit je 300 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 00 ml Hexan verdünnt. Das aus der Lösung nach insgesamt 18 Stunden auskristallisierende 8-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3 -fluor-6-methy 1-3 (Z) ,5(E),7(E)-octatrien-2-on schmilzt nach Waschen mit kaltem Hexan bei 108 - 1100C. Eine weitere Menge des orange gefärbten bei 107 - 1100C schmelzenden kristallinen Ketons kann aus Mutterlaugen gewonnen werden.
709821/1059
Beispiel 8
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-8-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E)/6(E),8(Z)-nonatetraensäure-methy!ester.
1,41 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 60 ml trockenem Dimethoxyäthan wird unter Rühren tropfenweise mit 6,06 g 4-(Dimethoxyphosphinyl)-3-methyl-crotonsäuremethylester in 30 ml Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird bis zum Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei 23°C gerührt, nach Zugabe von 6,0 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E),4(Z)-pentadien-1-al in 30 ml Dimethoxyäthan 1,6 Stunden bei 230C unter Argon gerührt und danach vorsichtig in etwa 5 00 ml Eiswasser eingetragen. Die Lösung wird durch Zugabe von 6 η Salzsäure auf pH 1 eingestellt und unmittelbar darauf mit Aether extrahiert. Der nach Aufarbeiten in üblicher Weise erhaltene 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-8-fluor-3,7-dimethyI-2(E),4(E),6(E),8(Z)-nonatetraensäure-methylester wird durch Adsorption an 500 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/ Petroläther (1:9)] gereinigt. Der aus einem Gemisch der beiden Isomeren bestehende gelbe kristalline Ester schmilzt bei 121,5°C.
Das in Beispiel 8 als Ausgangsmaterial eingesetzte 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E), 4(Z)-pentadien-1-al kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
3-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-2(Z,E) -propensäure-äthylester.
Eine Lösung von 60 g (Diäthoxyphosphinyl)-fluor-essigsäure-äthylester in 50 ml Dimethoxyäthan werden bei 230C im Verlauf von 2 Stunden in eine Suspension von 17,8 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 150 ml trockenem Dimethoxyäthan
709821/1059
eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 230C gerührt. Sobald die Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist, werden im Verlauf von 15 Minuten 44 g 2,3,6-Trimethylanisaldehyd in 50 ml trockenem Dirnethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 230C gerührt. Danach werden im Verlauf von 1,5 Stunden unter Rühren und unter Argonbegasurig portionsweise weitere 20 g (Diäthoxyphosphinyl)-fluor-essigsäureäthylester in 20 ml Dimethoxyäthan zugegeben. Nach Abkühlen des Gemisches auf etwa 300C werden 1,92 g Natriumhydrid (50% Oelsuspension) und 5,0 g (Diäthoxyphosphinyl)-fluor-essigsäure-äthylester in 10 ml Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Die Dünnschichtenchromatographie zeigt das Ende der Reaktion an. Das Gemisch wird danach auf etwa 40C gekühlt und in 1 1 Eiswasser eingetragen. Die sich bildende Lösung wird durch Zugabe von 150 ml Salzsäure auf pH 2 eingestellt, danach dreimal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden fünfmal mit je 500 ml Wasser und einmal mit 250 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende braune ölige 3-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-2(Z,E)-propensäure-äthylester wird durch Adsorption an 1,5 kg Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petrolather (1:19 - 1:9)] gereinigt.
b) Herstellung von
3-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-2-fluor-2(Z,E) -propensäure.
Eine Lösung von 78,1 g 3-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-2-fluor-2-(Z,E)-propensäure-äthylester in 150 ml Aethanol wird tropfenweise mit 97,7 ml wässriger 6 η Natriumhydroxydlösung versetzt. Es scheidet sich dabei ein dicker weisser Niederschlag ab. Das Gemisch wird intensiv 30 Minuten bei 23°C gerührt, danach mit 1 1 Eiswasser verdünnt und durch Zugabe von etwa 50 ml konzentrierter Salzsäure auf
709821 /1059
ein pH von 1 eingestellt. Der weisse Niederschlag wird dreimal mit je 400 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherauszüge werden einmal mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende weisse 3-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl)-2-fluor-2(Z,E)-propensäure schmilzt nach mehrtägigem Trocknen bei 230C über Phosphorpentoxyd bei 163 - 181°C.
c) Herstellung von
4-(4-Methoxy-2,3/6-trimethy!phenyl)-3-fluor-3(Z)-buten-2-on.
25 g 3-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-2(Z,E)-propensäure werden in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran und 250 ml wasserfreiem Aether gelöst, auf -700C in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt und unter Argon und intensivem Rühren vorsichtig mit 47,5 g einer 2,23 molaren Lösung von Methyllithium in Aether versetzt. Die Innentemperatur soll dabei zwischen -600C und -700C liegen. Das Gemisch wird unter Argon 10 Minuten bei -700C gerührt, danach mit weiteren 47,5 ml Methyllithium versetzt, erneut 1 Stunde bei -700C gerührt, nochmals mit 5 ml Methyllithium versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird danach vorsichtig in 500 ml Eiswasser eingetragen, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1 eingestellt und mit Aether extrahiert. Das nach Abdampfen des Aethers zurückbleibende ölige 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-fluor-3(Z)-buten-2-on sowie das sich mit ausscheidende weisse Ausgangsmaterial wird durch Adsorption an 1,6 kg Kieselgel [E.lutionsmittel: Aether/Petroläther (1:9)] gereinigt. Das zunächst isolierte E isomere Keton schmilzt bei 56 - 59°C. Nach weiterer Elution erhält man das Z isomere 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-fluor-3(Z)-buten-2-on.
709821/1059
d) Herstellung von
5- (4-Methoxy-2 , 3 , 6 - tr inte thy !phenyl) -3-methyl-4-f luor-2(E),4(Z)-pentadien-säureäthy!ester.
26,84 g (Diäthoxyphosphinyl)-essigsäure-äthylester werden im Verlauf von 25 Minuten in eine Suspension von 5,75 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 200 ml trockenem Dimethoxyäthan eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 23°C gerührt, nach tropfenweiser Zugabe von 23,53 g 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-fluor-3(Z)-buten-2-on in 100 ml Dimethoxyäthan 1,25 Stunden unter Argon bei 230C gerührt, danach vorsichtig in etwa 1 1 Eiswasser eingetragen und durch Zugabe von 6 η Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Aether extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet. Der erhaltene 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E),4(Z)-pentadiensäure-äthylester wird durch Adsorption an 600 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (1:19 - 1:9)] gereinigt. Der weisse kristalline Ester schmilzt bei 50 - 51OC.
e) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E),4(Z)-pentadien-l-ol.
86,5 ml einer 1,5 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan werden tropfenweise bei -650C unter Argon in eine Lösung von 14,48 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E),4(Z)-pentadieneäureäthylester in 400 ml wasserfreiem Aether eingetragen. Das Gemisch wird 5 Minuten unter Argon bei 650C gerührt, nach Zugabe von weiteren 17 ml Diisobutylaluminiumhydrid in zwei Portionen nochmals 20 Minuten bei 650C gerührt. Der Ueberschuss an Diisobutylaluminiumhydrid wird durch tropfenweise Zugabe von 85 ml Methanol/Wasser 1:1 bei etwa -300C zerstört. Das Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und
709821/1059
40 Minuten bei 100C gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und mit Aether gewaschen. Die Wasserphase wird abgetrennt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden nacheinander mit Wasser und mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 215 ml Aether aufgenommen und mit 50 ml Petroläther (Siedebereich; 30 - 600C) verdünnt. Das sich nach 20 Stunden bei -100C kristallin abscheidende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E),4(Z)-pentadienl-ol schmilzt bei 71 - 730C.
f) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3 , 6-trimethy!phenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E),4(Z)-pentadien-1-al.
13,84 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E),4(Z)-pentadien-1-ol werden in 55 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in ein Gemisch von 57,66 g Mangandioxyd in 60 ml Methylenchlorid eingetragen. Das Gemisch wird unter Lichtausschluss, unter Argon 65 Stunden gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das erhaltene 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2(E),4(Z) pentadien-1-al schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlor id/Petroläther 1:4 bei 85 - 88,5°C. Der analysenreine Aldehyd schmilzt bei 86,5 - 88,5°C.
Beispiel 9
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-7-methyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester.
9,44 g 4-(Diäthoxyphosphxnyl)-2(Z,E)-3-(trifluormethyl)-crotonsäure-äthylester in 50 ml Dimethoxyäthan werden tropfenweise in eine Suspension von 1,42 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 25 ml Dimethoxyäthan bei 00C eingetragen. Das Gemisch
7098 21/1059
wird etwa 1 Stunde bei 230C gerührt,bis die Wasserstoffentwicklung zum Stillstand kommt, danach unter Argon tropfenweise mit 6,59 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-l-al in 5Q ml Dimethoxyäthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Argon bei 230C gerührt, danach in Eiswasser eingetragen, durch Zugabe von 2 η Salzsäure auf pH 3 eingestellt und dreimal mit je 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-S-trifluormethyl-T-methyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester wird durch Adsorption an 300 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/ Petroläther (1:19) ] gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether bei 72 - 750C.
Der in Beispiel 9 als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-(Diäthoxyphosphinyl)-2(Z,E)-3-(trifluormethyl)-crotonsäureäthylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
18,48 g 3-Trifluormethyl-4-brom-2(Z,E)-butensäureäthylester und 12,95 g Triäthylphosphit werden 3 Stunden auf 1400C erhitzt. Das sich bildende Aethylbromid wird während der Reaktion laufend abdestilliert. Der erhaltene 4-(Diäthoxyphosphinyl) -2(Z,E)-3-(trifluormethyl)-crotonsäure-äthylester, ein Gemisch der beiden Isomeren,siedet nach der Rektifikation bei 110 - 113°C.
Beispiel 10
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-5-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z,E),6(Z,E),8(E)-nonatetraen-1-ol-tetrahydropyran-2(H)-2-yl-äther.
Ein Gemisch von l-Tetrahydropyran-2(H)-2-yl-oxy-3-methyl-5-fluor-5-formyl-hexa-2,4-dien und l-Tetrahydropyran-2(H)-2-yloxy-3-methyl-5-fluor-5-hydroxymethyl-hexa-2,4-dien werden in
709821/1059
«I?
200 ml Methylenchlorid gelöst und unter Argon auf ca. 40C gekühlt. Die Lösung wird unter Rühren mit 21 g 4-(4-Methoxy-2,3, 6-trimethylphenyl) -S-buten^-yl-triphenylphosphoniumchlorid in 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird nach Zugabe von 1,8 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser bei ca. 40C 10 Minuten intensiv unter Argon gerührt. Die von der organischen Phase abgetrennte wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene l-Hydroxy-2-fluor-4-methyl-2(Z,E),4(E)-hexadien-6-ol-tetrahydropyran-2(H)-2-yläther wird durch Adsorption an 200 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (1:9 - 3:17)] gereinigt. Der erhaltene Aether wird anschliessend in 40 ml Methylenchlorid gelöst und unter Argon in eine Suspension von 36 g Mangandioxyd in 100 ml Methylenchlorid eingetragen. Das Gemisch wird unter Lichtausschluss und unter Argon 18 Stunden bei 220C gerührt und danach auf -3O0C gekühlt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit je 40 ml kaltem Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Argon gekühlt. Die Dünnschichtenchromatographie-Analyse zeigt, dass sich 70% Aldehyd gebildet haben. Die Lösung wird, wie oben beschrieben, erneut bei 40C mit 21 g Phosphoniumsalz und 1,8 g Natriumhydroxyd behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Adsorption an 300 g Silicagel, wie vorstehend beschrieben, gereinigt. Man erhält 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-5-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z,E),6(Z,E), 8(E)-nonatetraen-l-ol-tetrahydropyranyl-2(H)-2-yl-äther und eine geringe Menge 2-Fluor-4-methyl-6-ol-tetrahydropyranyl-2(H)-2-yl-äther-2(Z,E)-hexan-1-ol. Das erhaltene Rohgemisch wird durch Adsorption an 300 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (1:9 - 1:4)] gereinigt. Der isolierte 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-5-fluor-3,7-dimethyl-2(E), 4(Z,E),6(Z,E),8(E)-nonatetraen-l-ol-tetrahydropyranyl-2(H)-2-yl-äther ist ein leicht gelb gefärbtes OeI.
Das in Beispiel 10 als Ausgangsverbindung eingesetzte
709821/1059
Ma
l-Tetrahydropyran-2(H)-2-yl-oxy-3-methyl-5-fluor-5-formylhexa-2,4-dien kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2-Fluor-4-ntethyl-6-acetoxy-2 (Z ,E) ,4 (E) -hexadiensäureäthylester.
Eine Lösung von 70 g (Diäthoxyphosphinyl)-fluoressigsäure-äthylester in 50 ml Dimethoxyäthan wird unter Argon und intensivem Rühren im Verlauf von 3 0 Minuten in eine Suspension von 14,28 g Natriumhydrid (50% Oeldispersion) in 50 ml trockenem Dimethoxyäthan eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Stillstand der Wasserstoffentwicklung unter Argon bei 230C gerührt, danach im Verlauf von 25 Minuten mit 3 9,8 g y-Acetoxytiglinaldehyd in 60 ml Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird weitere 17 Stunden bei 230C gerührt, danach in 500 ml Eiswasser eingetragen, durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf pH 2 eingestellt und viermal mit je 200 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende, braun gefärbte Konzentrat wird durch Vakuumdestillation bei 0,45 - 0,50 Torr gereinigt. Man erhält dabei γ-Acetoxytiglinaldehyd (Siedepunkt 600C) und 2-Fluor-4-methyl-6-acetoxy-2(Z,E),4(E)-hexadiensäureäthylester (Siedepunkt von 110 - 1150C). Der leicht gelb gefärbte Ester wird durch Adsorption an 14 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (1:9 - 1:4)] gereinigt. Die farblose Flüssigkeit siedet bei 1240C 0,6 Torr.
b) Herstellung von
2-Fluor-4-methyl-6-tetrahydropyran-2(H)-2-yl-oxy-2(Z,E), 4(E)-hexadiensäure-äthylester.
70 ml einer Natriumäthanolat-Lösung, hergestellt aus ■3,7 g Natrium und 100 ml Aethanol, wird bei 00C in eine Lösung
709821 /1059
von 34,6 g 4-Fluor-4-methyl-6-acetoxy-2(Z,E),4(E)-hexadiensäure-äthylester in 100 ml abs. Aethanol eingetropft. Die erhaltene Lösung wird 40 Minuten bei 40C gerührt, danach durch Zugabe von Eisessig auf pH 6 eingestellt, filtriert und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 2-Fluor-4-methyl-6-ol-hexadiensäure-äthylester wird durch Adsorption an 200 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/ Petroläther (1:1)] gereinigt. Die analysenreine Substanz, eine fahlgelbe Flüssigkeit, siedet bei 126 - 1300C/0,15 Torr. Der erhaltene Alkohol wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit 30 ml p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die entstehende Lösung wird 1,5 Stunden bei 230C gerührt, danach mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 2-Fluor-4-methyl-6-tetrahydropyran-2(H)-2-yl-oxy-2(Z,E),4(E)-hexadiensäure-äthylester wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (3:17)] gereinigt. Das leicht gelb gefärbte OeI hat ein Massenspektrum von m/e = 272 (M ).
c) Herstellung von
l-Tetrahydropyran-2(H)-2-yl-oxy-3-methyl-5-fluor-5-formyl-hexa-2,4-dien.
Eine auf -750C gekühlte Lösung von 21 g 2-Fluor-4-methyl-6-ol-tetrahydropyran-2(H)-2-yl-äther-2-(Z,E),4(E)-hexadiensäureäthylester in 200 ml trockenem Aether wird unter Argon tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 1,4 Stunden mit 107 ml Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Die Innentemperatur wird dabei auf -700C bis -72°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 60 ml Methanol/Wasser 1:1, danach mit 50 ml Wasser versetzt und eine Stunde bei 10 - 200C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Aether ausgewaschen. Die wässerige Phase wird mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein leicht gelb
709821/1059
265Ί979
sro
gefärbtes öliges Gemisch, bestehend aus 1-Tetrahydropyran-(H) ^-yl-oxy^-methyl-S-fluor-S-formyl-hexa^^-dien und l-Tetrahydropyran-2(H)^-yl-oxy-B-methyl-S-fluor-5-hydroxymethyl-hexa-2,4-dien. Der Aldehyd ist äusserst luftempfindlich und unbeständig.
Beispiel 11
Herstellung von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg. aus Feuchtgranulat (A)
Ingredientien;
a) Aktive Substanz [2% Ueberschuss]
b) Modifizierte Stärke
c) Vorgelatinierte Stärke
d) Mikrokristalline Cellulose
e) Wasserfreie Lactose
f) Magnesiumstearat
g) Talkum
Gesamtgewicht 38,0 mg Verfahren:
Die Bestandteile a - e werden gemischt und fein zermahlen. Durch Zugabe von Wasser wird ein feuchtes Granulat hergestellt.
Dieses wird gemahlen und auf Trockenbleche verteilt. Das Granulat wird 12 Stunden getrocknet. Das trockene Granulat wird nach Zugabe der Beischläge: f und g 5 Minuten gemischt und anschliessend zu Tabletten gepresst.
pro Tablette mg
25,5 mg
2,5 mg
2,5 mg
3,5 mg
3,0 mg
3 mg
7
709821/1059
Beispiel 12
Herstellung von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg (B)
Ingredientien:
pro Tablette
a) Aktive Substanz [2% Ueberschuss]
b) Wasserfreie Lactose
c) Mikrokristalline Cellulose
d) Stärke
e) Magnesiumstearat
Gesamtgewicht
25,5 mg
172,5 mg
25,0 mg
25,0 mg
2,0 mg
250
Verfahren:
Die Bestandteile a - d werden vermischt. Die Mischung wird mit dem Magnesiumstearat (e) versetzt, 5 Minuten gemischt und danach zu Tabletten gepresst.
709821 / 1059

Claims (1)

  1. P atentansprüche
    in der R,, R2 und R3 niederes Alkyl, R. niederes Alkoxy, Rß und Rg Methyl oder Trifluormethyl, R„ Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, niederes Alkenoxycarbonyl, niederes Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono(nieder Alkyl)carbamoyl, di(nieder Alkyl) carbamoyl, Tetrahydropvranvloxymethyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeuten, und R5, R7, R1- , R11/ R1O und R,-> Wasserstoff oder
    JLvJ _L_L X. Z* Xj
    Fluor bezeichnen>mit der Einschränkung, dass mindestens einer der Reste R1-, R7, R1n, R11/ R19
    O / -LvJ JLJL X./L
    und R13 Fluor, oder mindestens einer der Reste R6 oder Rg Trifluormethyl darstellen,
    sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ha
    709 8 21/1059
    ORfGiMAL INSPECTED
    rait einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R7 R8
    14
    IHa
    12 B Rll R
    10
    umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Hb
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel l8
    14
    IHb
    Rll B R
    10
    umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R„ Rc R
    lic
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    14
    IHc
    umsetzt,
    709821/1059
    wobei in den Formeln Ha, Hb, lic und IHa7 IHb, HIc, einer der Reste A und B die Oxogruppe, und der andere Rest entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]- Z ~, in der Y Aryl und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist, oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel -P.[X]~, in der X
    Alkoxy ist, darstellt) R,, R„, R , R., R5, R6, R7, Rq, R1n/ R-ti/ R-i ρ und R, _. die für die Formel I gegebene Bedeutung haben, R,■ Alkoxymethyl, Dialkoxyinethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl oder Tetrahydropyranyl oxymethyl bedeutet,wenn B die Oxogruppe darstellt; und R,- Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,wenn B eine Triarylphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinyl-gruppe darstellt, und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiertj einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert; eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert; einen erhaltenen Alkoholester verseift; ein erhaltenes Acetal hydrolysiert! einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester oxydiert; und dass man eine erhaltene Säure erwünschtenfalTs in ein Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter den Bedingungen der Wittigreaktion in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, wie Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel,
    709821/1059
    vorzugsweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder in Dimethylformamid durchführt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man die Umsetzung unter den Bedingungen der Hornerreaktion mit Hilfe einer Base in Gegenwart eines inerten organischen -v . . Lösungsmittels, vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydrid in ; 1,2-Dimethoxyäthan, oder mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats in einem Alkanol durchführt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3 ,6-trimethylphenyl) -3-methyl-penta-2,4-dien-l-al mit 4-(Diäthoxyphosphinyl)-2-fluor- * 3-methyl-crotonsäure-äthylester oder mit 4-(Diäthoxyphosphinyl) -2-fluor-3-methyl-crotonsäure-äthylester umsetzt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al mit 4-(Dimethoxyphosphinyl·)-3-methyl·-crotonsäure-methylester umsetzt.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-trifluormethyl-penta-2,4-dien-l-al mit 4-(Dimethoxyphosphinyl)-3-methyl-crotonsäure-methylester umsetzt. ._>;-'
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-fluor-6-methyl-3,5,7-octatrien-2-one mit (Diäthoxyphosphinyl)-essigsäure-äthylester umsetzt.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche i-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-4-fluor-2,4-pentadien-l-al mit 4-(Dimethoxyphosphinyl).-3-methyl-crotonsäure-methylester umsetzt.
    709821/1059
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2,4-pentadien-l-al mit 4-(Diethoxyphosphinyl)-3-(trifluormethyl)-crotonsäure-äthylester umsetzt.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet^ dass man 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-but-3-en-2-yl-triphenylphosphoniumchlorid mit 1-Tetrahydropyran-2(H)-2-yl-oxy-3-methyl-5-fluor-5-formyl-penta-2,4-dien. umsetzt.
    12. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Polyenverbindung der Formel I und eine verträgliche Trägersubstanz enthält.
    13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäuremethylester enthält.
    ' 709821/1059
    ■\ 4'. Polyenverbindungen der Formel
    Vx
    13 12 11
    in der R, , R~ und R-. niederes Alkyl, R. niederes Alkoxy, R,- und R0 Methyl oder
    b ο -
    Trifluormethyl, Rq Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, niederes Alkenoxycarbonyl, niederes Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono(nieder Alkyl)carbamoyl, di(nieder Alkyl)carbamoyl, Tetrahydropyranvloxymethyl· oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeuten, und Rj-, R7, R-Jn/ K-i-i/ ß-io un<3· E-.T Wasserstoff oder Fluor bezeichnenjm.it der Einschränkung, dass mindestens einer der Reste R
    Rll·' R12
    13
    5, R7, R, , oder mindestens einer
    der Reste R^ oder R0 Trifluormethyl darstellen,
    b ο
    sowie Salze dieser Verbindungen.
    15·' 9- (4-Methoxy-2 ,3 ,6 - tr ime thy !phenyl) -2-f luor-3 ,7-dimethyl-2(Z) ,4(E) ,6(Z) ,8(E)-nonatetraensäure-äthylester.
    ;:. 9- (4-Methoxy-2,3 ,6-trimethylphenyl) -2-f luor-3 ,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-äthylester.
    . 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-methy!ester.
    . 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy!phenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(Z) ,4(E) ,6(Z) ,8(E)-nonatetraensäure-methy!ester.
    709821/1059
    19 '. 9- (4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -6-f luor-3 ,7-dimethyl-2 (E) ,4 (E) ,6 (E) ,8 (E) -nonatetraensäure-methylester.
    20 . 9-(4-Methoxy-2#3r6-trimethylphenyl)-4-fluor-3/7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester.
    21 '. 9-(4-Methoxy-2/3,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3#7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester.
    22 . 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-7-trifluormethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-methylester,
    23 · 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-8-fluor-3/7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(Z)-nonatetraensäure-methylester.
    24 ■· 9- (4-Methoxy-2,3 , 6-trimethylphenyl) -3-trif luormethyl-7-methyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester.
    25 - 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-5-fluor-3,7-dimethyl-2(E)f4(Z,E),6(Z,E),8(E)-nonatetraen-1-ol-tetrahydropyran-2(H)-2-yl-äther.
    709821 / 1059
DE2651979A 1975-11-14 1976-11-15 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired DE2651979C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63202875A 1975-11-14 1975-11-14
US72293976A 1976-09-13 1976-09-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2651979A1 true DE2651979A1 (de) 1977-05-26
DE2651979C2 DE2651979C2 (de) 1985-10-31

Family

ID=27091530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2651979A Expired DE2651979C2 (de) 1975-11-14 1976-11-15 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS5265239A (de)
CH (1) CH624373A5 (de)
DE (1) DE2651979C2 (de)
FR (1) FR2331331A1 (de)
GB (1) GB1563732A (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009539A1 (de) * 1978-08-24 1980-04-16 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Fluorierte Polyene, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4231944A (en) 1975-11-14 1980-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4299995A (en) 1979-05-10 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4335248A (en) 1975-11-14 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4395575A (en) 1975-11-14 1983-07-26 Hoffmann-La Roche, Inc. 5(Halophenyl)-2-fluoro-pentadienals
DE3321662A1 (de) * 1982-06-24 1983-12-29 F. Hoffmann-La Roche & Co AG, 4002 Basel Polyenverbindungen
JPS62120393A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 ルセル−ユクラフ ホスホン酸のふっ素含有誘導体の製造法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200647A (en) * 1977-12-21 1980-04-29 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A compositions to treat rheumatic disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2414619A1 (de) * 1973-03-30 1974-10-17 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2414619A1 (de) * 1973-03-30 1974-10-17 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231944A (en) 1975-11-14 1980-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4335248A (en) 1975-11-14 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4395575A (en) 1975-11-14 1983-07-26 Hoffmann-La Roche, Inc. 5(Halophenyl)-2-fluoro-pentadienals
EP0009539A1 (de) * 1978-08-24 1980-04-16 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Fluorierte Polyene, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4299995A (en) 1979-05-10 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
DE3321662A1 (de) * 1982-06-24 1983-12-29 F. Hoffmann-La Roche & Co AG, 4002 Basel Polyenverbindungen
JPS62120393A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 ルセル−ユクラフ ホスホン酸のふっ素含有誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2331331B1 (de) 1979-06-29
JPS6160062B2 (de) 1986-12-19
JPS5265239A (en) 1977-05-30
FR2331331A1 (fr) 1977-06-10
GB1563732A (en) 1980-03-26
DE2651979C2 (de) 1985-10-31
CH624373A5 (en) 1981-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0315071B1 (de) Neue Benzocyclohepten-Derivate, deren Herstellung und Verwendung für Pharmazeutika
DE2819213C2 (de)
DE2414619C2 (de) 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-tetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3316932A1 (de) Heterocyclische verbindungen
DE2854354A1 (de) Stilbenderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3715809A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate
DE2437607A1 (de) Polyenverbindungen
DE3726806A1 (de) Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
DE2440606A1 (de) Polyenverbindungen
EP0058370A1 (de) Tetrahydronaphthalin- und Indanverbindungen, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate
DE2651979A1 (de) Polyenverbindungen
DE2542612C2 (de)
US4171318A (en) Fluorinated polyenes
DE2440525A1 (de) Polyenverbindungen
DE2756652C2 (de)
DE2929760C2 (de)
DE2651968C2 (de)
AT392780B (de) Verfahren zur herstellung von neuen saeurederivaten
DE3202065A1 (de) Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3002545A1 (de) 5-amino-tetrazol-derivate von retinsaeuren, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2039426C3 (de) 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3606431A1 (de) Thiabicycloheptan-substituierte aminoprostaglandin-analoge
DE2542601A1 (de) Polyenverbindung
US4231944A (en) Fluorinated polyenes
US4395575A (en) 5(Halophenyl)-2-fluoro-pentadienals

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification

Ipc: C07C 69/734

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, BASEL, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., 8000 MUENCHEN RIEDERER FRHR. VON PAAR ZU SCHOENAU, A., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE, 8300 LANDSHUT

8339 Ceased/non-payment of the annual fee