DE2651979C2 - 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft Jy^..
tetraensäuren, pharmazeutisch verträgliche Salze, Q-e-Alkylester und Q-e-Monoalkylamide davon, sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten C,_6-Alkylgruppen sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-MethylproGylgruppe.
Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen sind Alkalisalze, vorzugsweise Natrium- oder KaliumsaJze.
Die erfindungsgemäßen Polyenverbindungen stellen phannakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Liisionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten AfTektion verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Polyenverbindungen sind relativ untoxisch. Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest [Bollag: Europ. J. Cancer VoI 10 (1974) 732-733] regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die folgende Tabelle gibt hierüber Aufschluß.
Tabelle I Verbindung
Vitamin A-Hypervitaminose Wirksame Dosis
[mg/kg/Tagl
Anti-Papillom- Wirksamkeit
ED50
[mg/kg/Tag]
9-(4-Methoxy-2r},6-trimethylphenyl)-4-fluor- 3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäure- äthylester
9-(4-Methoxy-2r5,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäure
9-(4-Methoxy-2r3,6-trimethylphenyI)-4-fluor- 3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäure- äthylamid
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor- 3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure- methylester
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dirrtethyl-2(E),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyIphenyl)-6-fluor- 3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(Z),8(E>nonatetraensäure- äthylamid
2,7
Therapeutischer Index
50
= 12,5
25 2,7
50
50 13,8 50
13,8
50 7,1 50
7,1 '
200 -80 200
>5
= 3,6
= 7
-80
2,5
9-(4»Methoxy-23,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2 (E),4(E),6 (E),8 (E)-nonatetraensäureäthylester (Vergleich)
80
100 80
= 1,25
Als Vergleichssubstanz dient der in der DE-OS 24 14 619 erwähnte 9(4-Methoxy-2r3,6-trimethylphenyI)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester. Als therapeutischer Index ist das Verhältnis der täglichen Dosis, die deutliche Hypervitaminosesymptome erzeugt, zur täglichen Dosis, die eine 50%ige Abnahme des Durchmessers der experimentell erzeugten Papillome bewirkt (ED50), angegeben. Ein höherer therapeutischer Index bedeutet somit ein günstigeres Verhältnis zwischen antineoplastischer und toxischer Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt
Die Mittel können enieral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahtensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg, sowie nach den Bedürfhissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 25 bis 100 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granulate z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapsem können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konsenvierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Tragersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumsiearat, Talkum, G urimi arabicum, Polyalkylenglykolen, bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmäßig in Form von Salben, Tinkturen. Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen, verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremes sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen fasten oder flüssigen Trägern zumischt.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-/-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polyenverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man - jeweils in an sich bekannter Weise - eine Verbindung der allgemeinen Formel
CHj
CH3
(Ha)
CH3O CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH3
Rj
Ri R2
umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3
CH
CHj
(Db)
Ri CH3O CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
I\2 C Hj C Hj
/^ u I I I
3 1 I I
Y Y Y Y A (Dc)
/\/\ Ri Rj
CHjO CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B Rj (TOc) ,ο
umsetzt,
wobei in den Formeln Ha, lib, Hc und IHa, IHb, HIc, einer der Reste A und B die Oxogruppe, und der andere Rest entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]^Z", in der Y Aryl und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist, oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel
Dr vi
O
in der X Alkoxy ist, darstellt; einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Fluor darstellt; Rj C|-6-Alkoxycarbonyl bedeutet, wenn B die Oxogruppe darstellt; und Rj Carboxyl, Ci-6-Alkoxycarbonyl, wenn B eine Triarylphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe darstellt,
und daß man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert; einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oderamidiert und eine erhaltene Säure erwünschtenfalls in ein Salz überführt.
Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -P[YJf Ζθ mit Y bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder-Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl und p-Methoxyphenyl.
Von den anorganischen Säureanionen Z ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder das Hydrosulfot-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die in der Dialkoxyphosphinylroethylgruppe der Formel
mit X bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1 -6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy.
Von den Verbindungen der Formel II sind einige neu. Sie können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man ein entsprechend substituiertes Benzol in bekannter Weise mit einem Formylierungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt. Das entstehende 4-(subst. Phenyl)-but-3-en-2-on (Ha) wird dadurch in bekannter Weise mit (Diäithoxyphosphinyl)-essigsäureäthylester oder mit (Diäthoxyphosphinyl>fluoressigsäureäthylester zu 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-l-säureäthylester bzw. zu 2-Fluor-3-methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-l-säureäthylester umgesetzt.
Der jeweils erhaltene Carbonsäureester wird darauf in bekannter Weise mit Hilfe von Diisobutylaluminiumhydrid oder mit bis-(2-Methoxyäthoxy)-natriumaluminiumhydrid zum 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien-l-ol bzw. zum 2-Fluor-3-methyl-5-(subst. phenyl>penta-2,4-dien-l-ol reduziert und durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in die Ausgangsverbindung der Formel Hb, in der A die Oxogruppe darstellt, überführt
Ausgangsverbindungen der Formel Hb, in der A eine Triarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man 3-Methyl-5-(subst. phenyl>penta-2,4-dien-l-ol bzw. 2-Fluor-3-methyl-5-(subst phei»yl)-penta-2,4-dien-l-ol in bekannter Weise, zum Beispiel mit einem Phosphortrihalogenid oder Phosphorpentahalogenid behandelt und das jeweils erhaltene Halogenid mit einem Triarylphosphin oder einem Trialkylphosphit umsetzt.
Die Verbindungen der Formel HIb sind aus der Literatur bekannt
Die Verbindungen derr Formeln Ha, üb und Hc werden mit den Verbindungen der Formeln HIa, HIb und HIc unter den Bedingungen der Wittig- oder Homer-Reaktion zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Äthylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd. gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt
Nach der von Homer angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol,
zo μ y/y
Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalialkoholats in einem Alkenol, z.B. mit Hilfe von Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Eine Carbonsäure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Fin Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wäßriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und über ein Säurehalogenid amidiert werden.
Eine erhaltene Carbonsäure bildet, wie eingangs erwähnt, mit Basen, insbesondere mit den Alkalihydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- und Kaliumhydroxyd, Salze.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können als cis/trans-Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die eis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
Beispiel 1 A) 9-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl>6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(Z),8(E)-
nonatetraensäure-methylester
1,152 g Natriumhydrid (50% öldispersion) wird zweimal mit 50 ml Pentan gewaschen und danach mit 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan (destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) versetzt. In das Gemisch werden unter Argon 5,328 g 4-(Dimethoxyphosphinyl)-3-methyl-crotonsäure-methylester in 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan innerhalb 20 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon weitere zwei Stunden bei 23°C gerührt und danach innerhalb 35 Minuten tropfenweise mit 6,288 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-l-al in 55 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Der dunkelbraun gefärbte Sirup wird unter Argon 2,5 Stunden bei 230C gerührt, danach gekühlt, in 500 ml Eiswasser eingetragen und mit 1 η Salzsäure neutralisiert (pH 5-6). Das Gemisch wird nach Zugabe von 200 ml Methylenchlorid 5 Minuten gerührt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und erneut mit Methylenchlorid (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridextrakte werden mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(Z),8(E>nonatetraensäure-methylester wird durch Adsorption
an 300g Kieselsäuregel [Elutionsmittel: Äther/Petroläther (Siedebereich: 30-600C) (1:9)] gereinigt. Der Ester schmilzt nach fraktionierter Kristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther (1:4) oder aus Aceton bei llü_ 111 CO/-
B) 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl>6-fluor-3>7-dimethyl-2(Z),4(E),6(Z),8(E)-
nonatetraensäure-methylester
Die Mutterlauge von A wird zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende, ölige 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6(Z),8(E)-nonatetraensäure-methylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (1:1) bei 134-139,50C.
Beispiel 2
9-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl)-6-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-
nonatetraensäure-methylester
5,32 g 4-(Dimethoxyphosphinyl>3-methyl-crotonsäure-methylester werden in 25 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst Die Lösung wird in eine Suspension von 1,152 g Natriumhydrid (50% Öldispersion) in
25 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetropft Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Argon 1,5 Stunden bei 250C gerührt, danach in 6,288 g S-i^Methoxy^.torimethyl^-fluor-S-methyl^O^CEJ-pentadien-l-al in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetropft. Das Gemisch wird danach 17 Stunden bei 25°C gerührt, darauf eine weitere Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt, dann gekühlt und in 500 ml Wasser eingetragen. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 1 η wäßriger Salzsäure angesäuert (pH 3-4) und anschließend mit Methylen-
chlorid (3 χ 250 ml) extrahiert Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2^,6^tnmethylphenyl>6-fluor-3,7-dimethyI-2(E),4(E),6(E),8(E>nonatetraensäure-methylester wird durch Adsorption an 200 g Kieselsäuregel [Äther/Petroläther] gereinigt Der Ester schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther (1:4) bei 133-141°C. Eine für die Analyse bestimmte Probe des Esters schmilzt nach weiterer Umknstaiiisieniüg bei 139-143eC.
Das in Beispiel 1 als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl>2-fluor-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-l-al und das in Beispiel 2 als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-(4-Metnoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyl-2(E),4(E>pentadien-l-al können z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
5-(4~Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2(Z,E)-fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadiensäure-äthylester
14.4 g Natriumhydrid (50% Öldispersion) in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan (destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) werden unter Argon in einem Eisbad tropfenweise innerhalb 30 Minuten unter Rühren mit 72,7 g s (Diäthoxyphosphonyl)fluoressigsäure-methylester in 80 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird weitere zwei Stunden unter Argon bei 23,00C gerührt. Das sich braun färbende Gemisch wird nach Zugabe weiterer 70 ml 1,3-Dimethoxyäthan unter lebhaftem Rühren bei 230C innerhalb 40 Minuten tropfenweise mit 65,4 g 4-(4-Methoxy-2,3,6-Trimethylphenyl)-3-buten-2-on in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Dabei scheidet sich unter exothermer Reaktion ein braun gefärbtes sirupöses Präzipitat ab. Das Gemisch wird zunächst eine weitere Stunde bei 23°C und danach 4 Stunden bei 52-55°C gerührt, danach gekühlt und in 11 Eiswasser eingetragen. Die Lösung wird durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt und mit Methylenchlorid (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchoridextrakte werden mit Wasser (3 χ 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende S-^-Methoxy^S.o-trimethylphenyO^Z.E^fluorO-methyW^Ei-pentadien- i; säure-äthylester wird durch Adsorption an 800 g Kieselsäuregel [Elutionsmittel: Äther/Petroläther (5:95)] gereinigt. Der Ester ist ein gelbes Ol und besteht aus den zwei Z und zwei E Isomeren im Verhältnis von 3:2.
b) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2r3,6-trimethylphenyl)-2(Z,E)-fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadien-l-ol
57.5 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyr)-2(Z,E)-fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadiensäure-äthylester werden in 1,201 absolutem Äther gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und unter Argon in einem Aceton-Eis-Bad auf -700C gekühlt und innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer ca. 1,5 molaren Lösung von Isübutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Die Temperatur soll dabei -65 bis -700C nicht übersteigen. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtenchromatographie kontrolliert, die noch das Vorhandensein von Ausgangssubstanz anzeigt. Es werden deshalb erneut 125 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugegeben und das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt. Danach ist im Dünnschichtenchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr erkennbar. Das Gemisch wird darauf mit 500 ml Wasser/Methanol (1:1) versetzt, einige Minuten bei 5-100C gerührt, wobei sich unter exothermer Reaktion ein Präzipitat abscheidet. Dieses wird über Kieselgur abfiltriert und 4 mal mit je 800 ml Äther gewaschen. Die sich von den vereinigten Filtraten (ca. 4,5 1) abtrennende wäßrige !'hase wird mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser (3 x 800 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2(Z,E)-fluor-3-methyl-2,4(E)-pentadien-l-ol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (1:30) bei 48°C.
c) Herstellung von
5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fiuor-3-methyl-2(Z),4(E)-pentadien-l-aI und +0
5-(4-Methoxy-2v3,6-trimethylphenyl>2-fluor-3-methyl-2(E),4(E)-pentadien-l-al
53,5 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2(Z,E)-fiuor-3-methyl-2,4(E)-pentadien-l-ol werden in 300 ml Methyienchlorid gelöst. Die Lösung wird portionsweise unter Argon mit 200 g Mangandioxyd in 800 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 3 Tage gerührt, nach erneuter Zugabe von 100 g Mangandioxyd weitere 4 Tage unter Argon gerührt, danach über Kieselgur filtriert und mit ca. 1,5 1 Methylenchlorid gewaschen. Das nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck zurückbleibende leicht braun gefärbte 5-(4-Methoxy-2v3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-3-methyI-2(E),4(E)-pentadient-al wird durch Adsorption an 1,4 kg Kieselsäuregel [Elutionsmittel: Diäthyläther/Hexan (1:9)] gereinigt. Der Aldehyd schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (1:1) bei 79-84°C. so
Durch weitere Elution der Adsorptionskolonne mit Diäthyläther/Hexan (1:4) gewinnt man 5-(4-Methoxy- :!P,6-trimethylphenyl)-2-fiuor-3-methyl-2(Z,4(E)-pentadien-l-al. Der erhaltene Aldehyd schmilzt bei 87-91°C und nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther analysenrein bei 89-93°C.
Beispiel 3
A) 9-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E>,4(E),6(E),8(E)-
nonatetraensäure-methylester und
B) 9-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl>4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-
nonatetraensäure-äthylester
4,88 g4-(Diäthoxyphosphinyl)-4-nuor-3-methyl-crotonsäure-äthylester werden in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird unter Argon bei 23°C in eine Suspension von 1,25 g Natriumhydrid (50% öldispersäon) in 60 ml trockenem 1,2-Dknethoxyäthan (destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) eingetropft Das to Reaktionsgemisch wird zunächst 10 Minuten bei 23°C danach unter Argon IV4 Stunden unter Rückfiußbedin- «ungen gerührt Das Gemisch wird darauf innerhalb 1 Stunde auf 35-400C gekühlt und im Verlauf von :i0 Minuten tropfenweise mit 4,32 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-2(E),4(E>pentadien-l-al
in 20 ml 1 ^-Dimethoxyäthan versetzt. Das leicht braun gefärbte Reaktionsgemisch wird anschließend unter Argon Tunächst 1,5 Stunden bei 23°C, danach 45 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt, anschließend gekühlt und in ca. 400 ml Eiswasser eingetragen. Die entstehende Lösung wird durch Zugabe von 1 η wäßriger Salzsäure auf ein pH von ca. 2 eingestellt und nach Zugabe von 250 ml Methylenchlorid etwa 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und erneut mit Methylenchlorid (3 χ 150 rnl) extnWert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Der zurückbleibende ölige, braune 9-(4-Methoxy-23,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(E),6(E),8(E)-nonatetraensäureäthylester wird durch Adsorption an 700 g Kieselsäuregel [Elutionsmittel: Äther/Petroläther (5:95)] gereinigt
ίο Der erhaltene Ester schmilzt bei 76 -83°C und nach erneutem Umkristallisieren aus Petroläther bei 78 -840C. Durch weitere Elution der Adsorptionskolonne mit 5-10%igem Äther in Petroläther erhält man 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester der bei 84-930C und nach Umkristallisieren aus Äther bei 92,5-96,50C schmilzt.
Beispiel 4
9-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl)-4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6(E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester
237 g Natriumhydrid (50% öldispersion) werden nach Zugabe von 10 ml trockenem Dimethoxyäthan [destilliert über bis-(2-Methoxyäthoxy>natriumaluminiumhydrid] tropfenweise bei 23°C mit 11,08 g (Diäthoxyphosphinyl)-essigsäureäthylester in 30 ml trockenem Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird bei 230C so lange gerührt, bis kein Wasserstoff mehr entweicht, was nach etwa 1 Stunde der Fall ist, danach tropfenweise bei 23°C mit 10 g 8-(4-Methoxy-2ß,6-trimethylphenyl)-3-fluor-6-methyl-3(Z),5(E),7(E)-octatrien-2-on in 75 ml Dimethoxyäthan versetzt Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Eintragung noch weitere 0,5 Stunden bei 230C und unter Argon weitere 2 Stunden bei 500C gerührt Die Dünnschichtenchromatographie zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr anwesend ist Das Reaktionsgemisch wird darauf auf etwa 200C gekühlt und zunächst in 200 ml kaltes Wasser, danach in Eis eingetragen. Das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt, danach dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte wetden dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Das rohe Produkt wird durch Adsorption an 200 g Kieselsäuregel [Elutionsmittel: 10% Äther/Petroläther] gereinigt. Die Eluate werden unter vermindertem Druck bei ca. 400C eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen und nach Zugabe von 10 g Norit* A 2 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, danach filtriert und mit 400 ml Methylen chlorid gewaschen. Das nach Abdampfen des Methylenchlorids bei 35-40°C/27-40 mbar zurückbleibende gelbe Kristallisat wird in 25 ml Äther unier Zusatz von 1 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml Feiroiäther (Siedebereich: 30-6C0C) verdünnt und bleibt zunächst einige Stunden bei 23°C, danach 18 Stunden bei 0-40C stehen. Der auskristallisierende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4-fiuor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z),6 (E),8(E)-nonatetraensäure-äthylester wird mit 50 ml Petroläthe? gewaschen und getrocknet.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 8· Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-fluor-6-methyl-3(Z),5(E),7(E)-octatrien-2-on kann z.B. wie folgt herg .__.,i werden:
a) Herstellung von
7-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl>2-fluor-5-methyl-2(Z,E),4(E),6(E>heptatriensäure-äthylester
20,16 g Natriumhydrid (50% Öldispersion) in 250 ml trockenem Dimethoxyäthan werden innerhalb 30 Minuten bei 23°C tropfenweise mit 79,92 g (Diäthoxyphosphinyl)-fluoressigsäure-äthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon 1 Stunde bei 400C gerührt, darauf auf Raumtemperatur gekühlt. Das ent-
stehende gelb-orange Gemisch wird unter Rühren und Begasen mit Argon tropfenweise mit 75 g 5-(4-Methoxy-2ß,6-trimethylphenyl>3-methyl-2(E),4(E>pentadien-l-al in 500 ml ttockenem Dimethoxyäthan versetzt Das Gemisch wird 2 Stunden bei 23°C gerührt, daraufhin 2 Stunden auf 400C erhitzt, dann auf etwa 200C gekühlt, in 500 ml Eiswasw eingetragen und unter Rühren durch Zugabe von In Salzsäure auf pH 4 eingestellt Die Lösung wird viermal mit je 500 ml Äther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden viermal mit je 500 ml Wasser, darauf mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Das zurückbleibende dunkelorange gefärbte öl wird durch Adsorption an 2,2 kg Kieselsäuregel [Elutionsmittel: Äther/Petroläther (10:20)] gereinigt Der erhaltene ölige Ester besteht aus den E- und Z-Isomeren im Verhältnis von 3:2. Durch weitere Elution der Adsorptionskolonne mit 40% Äther erhält man unumgesetztes Ausgangsmaterial zurück. Das erhaltene Isomerengemisch der Ester wird ohne weitere Reinigung für die Herstellung von 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2-{Z),4(E),6(E>heptatriensäure-äthylester verwendet
b) Herstellung von
7-(4-MeihoÄy-2^,6-irim€ihylphenyl>2-früor-5-meihyi-2(Z,),4(E),6(E>hcptatriensäure-äthylester
66,1g 7-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl)-2-fiuor-5-methyl-2(Z,E),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester (E: Z ~ 3:2) werden in 600 ml trockenem Äther gelöst Die Lösung wird portionsweise mit 1,4 g kristallinem
Jod versetzt, 48 Stunden unter Argon bei 23°C gerührt, danach dreimal mit je 200 ml einer 5%igen Natriumthiosulfatlösung, anschließend zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Die Ätherlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft Das zurückbleibende Konzeptrat wird durch Adsorption an 100 g Kieselsäuregel [Elutionsmittel: 1,51 Äther] gereinigt Die Ätherlösung wird eingeilampft, der Rückstand wird erneut in 100 ml Äther gelöst Die Lösung wird mit s 600 ml Petroläther (Siedebereich: 30-600C) verdünnt und bleibt nach 1 Stunde bei 23°C, 3 Stunden bei 00C stehen. Der sich in gelben Kristallen abscheidende 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylpb.enyr>2-fluor-5-metbyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester schmilzt nach dem Waschen mit kaltem Petroläther bei 106 -1100C. Das nach Eindampfen der Mutterlauge zurückbleibende Öl wird in 750 ml Äther aufgenommen, nach Z,ugabe von 0,83 g Jodkristallen unter Argon 70 Stunden bei 23°C gerührt und anschließend wie oben beschrie- io ben aufgearbeitet Der gelbe kristalline 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl>2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure-äthylester schmilzt bei 109-1110C.
c) Herstellung von 7-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl>2-fluor-5-methyl-2(Z,),4(E),6(E)-heptatriensäure
41^ g 7-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl>2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E>heptatriensäure-äthylester wer- |
den in 450 ml Tetrahydrofuran gelöst Die Lösung wird mit 150 ml Methanol und 40 ml einer 6 η Natrium- f
hydroxyiilösUHg versetzt und 15 Minuten bei 23°C gerührt. Der ausfallende weiße Niederschlag wird durch 2ö q
Zugabe von 500 ml Wasser in Lösung gebracht Die Lösung wird 1 Stunde bei 230C gerührt. Die größte Menge %
des Tetrahydrofurans und Methanols werden danach bei 500C unter vermindertem Druck abgedampft. E'as f.
Konzentrat wird mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert Die alkalische : ;
wässerige Phase wird auf 0-40C gekühlt, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 3 -4 eän- ΐ
gestellt und dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit je 25 η 200 ml Wasser und einmal mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende gelbe kristalline 7-(4-Methoxy- 'Ψ.
2rJ,6-trimethylphenyl)-2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-hepUtriensäure schmilzt bei 203 -2100C. g
d) Herstellung von $ 8-(4-Methoxy-2ß,6-trimethylphenyl)-3-fluor-6-methyl-3(Z,),5(E),7(E)-octatrien-2-on |
37,82 g 7-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl>2-fluor-5-methyl-2(Z),4(E),6(E)-heptatriensäure wird in einem ^
Exsiccator über Phosphorpentoxyd 24 Stunden bei etwa 0,5 Torr getrocknet, danach in 400 m! trockenem 35 d Tetrahydrofuran gelöst und in einem Aceton/Eisbad unter Argon und intensivem Rühren tropfenweise bei · J
-72°C mit 154 ml einer 1,61 molaren Lösung von Methyllithium in Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch :}
wird 15 Minuten bei -75°C unter Argon gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mit Hilfe der Dünnschichtenchromatographie verfolgt. Nach Zugabe einer weiteren Menge von 15,4 ml Methyllithium wird das Reaktions- '"> gemisch 1 Stunde bei -75°C gerührt. Danach ist keine freie Säure mehr anwesend. Nach Entfernen des Kühl- 40 bades wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 150 ml Wasser vermischt. Der größte Anteil an Tetrahydrofuran , ; wird bei 500C, 40-67 mbar abgedampft. Die wässerige Lösung wird dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit je300 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 mi Methylenchlorid aufgenommen und mit 300 ml Hexan verdünnt. Das aus der Lösung nach insgesamt 18 Stunden auskristalli- 45 sierende 8-(4-Methoxy-23,6-trimethylphenyl)-3-fluor-6-methyl-3(Z),5(E),7(E)-octatrien-2-on schmilzt nach ':"< Waschen mit kaltem Hexan bei 1C8-11O°C. Eine weitere Menge des orange gefärbten bei 107-1100C schmel- '■ ^ zenden kristallinen Kretons kann aus Mutterlaugen gewonnen werden. <
Beispiel 5 Herstellung von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg aus Feuchtgranulat (A)
Ingredientien: Aktive Substanz [2% Überschuß] pro Tablette
a) Modifizierte Stärke 25,5 mg
b) Vorgelatinierte Stärke 2,5 mg
0 Mikrokristalline Cellulose 2,5 mg
d) Wasserfreie Lactose 3,5 mg
e) Magnesiumstearat 3,0 mg
0 Talkum 0,3 mg
g) Gesamtgewicht 0,7 mg
38,0 mg
Verfahren:
Die Bestandteile a—e werden eemischt und fein zermahlen. Durch Zugabe von Wasser wird ein feuchten Granulat hergestellt Dieses wird gemahlen und auf Trockenbleche verteilt Das Granulat wird 12 Stunden getrocknet Das trockene Granulat wird nach Zugabe der Beischläge fund g 5 Minuten gemischt und anschließend
zu Tabletten gepreßt
Beispiel 6 Herstellung von Tabletten mit einem Wirkstoflgehalt von 25 mg (B) Ingredientien:
a) Aktive Substanz \2% Überschuß]
b) Wasserfreie Lactose
c) Mikrokristalline Cellulose
d) Stärke
e) Magnesiumstearat Gesamtgewicht
pro Tablette
25,5 mg 172,5 mg
25,0 mg
25,0 mg
2,0 mg
250 mg
Verfahren:
Die Bestandteile a-d werden vermischt Die Mischung wird mit dem Magnesiumstearat (e) versetzt, 5 Minuten gemischt und danach zu Tabletten
gepreßt
10

Claims (7)

10 2025303540 50556065 Patentansprüche:
1.9-(4-Methoxy-2,3,6-irimethylphenyl)-4-(oder 6-)fluor-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäuren, pharmazeutisch verträgliche Salze, C1-^ Arylester und Ci-e-Monoalkylamide davon.
2. 9-(4-Methoxy-2^,6-tΓimethyIphenyl)^fluo^3J^limethyl-2(E))4(E),6(Z),8(E>nonl'.tetΓaensäuΓe-Γnethy^ ester.
3. 9-(4-Methoxy-2^,6-trime%lphenyl)-^fluor-3,7-dimethyl-2(Z),4(E),6{Z),8(E>noriatetraensäure-rnetbylester.
4. 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyIphenyl)^fluor-3,7-dimethyl-2^^ ester.
5. 9-(4-Methoxy-2ß,6-trimethylphenyl)-4-fiuor-3,7-diniethyl-2(E),4(E),6(E)>8(E)-nonatetTaensäurcäthyiester.
6. 9-(4-Methoxy-2^,6-trimethylphenyl>4-fluor-3,7-dimethyl-2(E),4(Z))6(E),8(E>nonatetraensäureäthylester.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man -jeweils in an sich bekannter Weise - eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
CHj CHj
(Oa)
CH3O CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 B Γ R3
γνΛ/
Ri Ri umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IDa)
CH3
CH3
CH3O
(Hb)
CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
R3
umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 CH3 CH3
CH3
(fflb)
Ri Ra CH3O CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V*
(nc) (mc)
umsetzt,
wobei in den Formeln Ha, Hb, lic und IHa, IHb, IHc, einer der Reste A und B die Oxogruppe, und der andere Rest entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]3 +Z", in der Y Aryl und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist, oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel
[
ο
in der X Alkoxy ist, darstellt; einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Fluor darstellt; R3 C1 _6-Alkoxycarbonyl bedeutet, wenn B die Oxogruppe darstellt; und R3 Carboxyl, C|_6-Alkoxycarbonyl, wenn B einf. Triarylphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe darstellt,
und daß man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert; einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert und eine erhaltene Säure erwünschtenfalls in ein Salz überfuhrt. 8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Therapie und Prophylaxe von Neoplasien.
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